提高普拉格雷溶出度的药物组合物及其制备方法

申请号 CN201180015701.7 申请日 2011-04-22 公开(公告)号 CN102811718B 公开(公告)日 2015-01-28
申请人 孙远; 发明人 岑均达; 张春红; 张起; 吕爱锋;
摘要 一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法。所述药物组合物通过采用固体分散体技术、包合技术或加入 表面活性剂 提高了普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度。
权利要求

1.一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物,其中,所述的药物组合物为固体制剂,所述组合物中的药物为普拉格雷,所述普拉格雷以分子、离子、晶体、或无定型的形式存在于组合物中,所述组合物中含有表面活性剂,其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1:10,其中所述的表面活性剂为十二烷基硫酸钠,所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度,所述固体制剂中药物的粒径范围为90%的药物粒径小于等于75μm。
2.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的溶出度与盐酸普拉格雷相等或比之更高。
3.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的pH范围为1.0<pH≤7.0。
4.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的固体制剂特征为:
药物的粒径范围:90%的药物粒径小于等于50μm。
5.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的药物的粒径范围:90%的药物粒径小于等于10μm。
6.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的药物的粒径范围:90%的药物粒径小于等于5μm。
7.根据权利要求1所述的药物组合物,其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1:2。
8.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的固体制剂包含填充剂。
9.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或/和磷酸
10.根据权利要求8所述的药物组合物,其中所述的填充剂选自甘露醇与微晶纤维素的组合物。
11.根据权利要求1所述的药物组合物,其中所述的固体制剂包含润滑剂
12.根据权利要求11所述的药物组合物,其中所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或/和胶态
13.根据权利要求11所述的药物组合物,其中所述的润滑剂选自胶态二氧化硅和硬脂酸镁的组合物。
14.根据权利要求13所述的药物组合物,其中按固体制剂的重量为100%计,所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0%~5%。
15.根据权利要求13所述的药物组合物,其中按固体制剂的重量为100%计,所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0%~3%。
16.根据权利要求13所述的药物组合物,其中按固体制剂的重量为100%计,所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0%~2%。
17.根据权利要求13所述的药物组合物,其中按固体制剂的重量为100%计,所述的硬脂酸镁的重量百分比为0.5%~1%。

说明书全文

提高普拉格雷溶出度的药物组合物及其制备方法

技术领域

[0001] 本发明涉及一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物及其制备方法,尤其涉及通过采用固体分散体技术、包合物技术或表面活性剂技术提高了普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度的组合物及其制备方法。

背景技术

[0002] 普拉格雷(prasugrel),其化学名为5-[(1RS)-2-环丙基-1-(2-氟苯基)-2-代乙基]-4,5,6,7-四氢噻吩[3,2-c]吡啶-2-基醋酸酯(5-(2-cyclopropyl-1-(2-fluorophenyl)-2-oxoethyl)-4,5,6,7-tetrahydrothieno[3,2-c]pyridin-2-yl acetate)。
[0003]
[0004] 分子式:C20H20FNO3S,分子量:373.44。
[0005] 普拉格雷是一种口服的血小板抑制剂,抗凝血药物。本品最初开发用于需要经皮冠状动脉介入治疗的急性冠状动脉综合症的患者,包括需要进行支架置人术的患者。研究结果显示普拉格雷比氯吡格雷更能有效地降低非致死性心脏病和卒中导致的死亡,明显降低支架内血栓险。
[0006] 礼来公司于2006年申请了普拉格雷盐酸盐的相关专利(US20080166893),并在专利中提出了给药方案。目前,盐酸普拉格雷薄膜包衣片(prasugrel,Efient)已在欧洲,美国上市,其规格为5mg、10mg,菱形片,在pH1~4中微溶,pH5中极微溶,pH6~7中不溶,单次负荷剂量60mg,10mg维持剂量,同时每天还应服用75~325mg阿司匹林。盐酸普拉格雷在较高的胃内pH下同基相比,有较高的生物利用度。根据FDA-review相关报道,单独服用盐酸普拉格雷或普拉格雷碱基时,生物利用度相近;当同服PPI或H2受体拮抗剂合用时,胃内pH升高,普拉格雷碱基的生物利用度明显低于盐酸盐。由盐酸普拉格雷及普拉格雷的溶解性可知,普拉格雷在pH1~7中溶解性均比盐酸盐差,而脂溶性碱基较盐酸盐较强。所以如果提高碱基的生物利用度,可以提高碱基在不同pH下的溶出度。
[0007] 固体分散体是指药物以分子、胶态、无定形、微晶等状态均匀分散在某一固态载体物质中所形成的分散体系。采用固体分散体技术可以增加难溶性药物的溶解度和溶出度,从而提高药物的生物利用度。固体分散体为中间产物,可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等,有利于药物制剂的进一步工业化生产。
[0008] 表面活性剂具有既亲又亲油的两亲性,通过改善药物的润湿性,防止药物粒子聚结,以及胶束增溶作用,可提高疏水性药物的溶出度,从而提高药物的生物利用度。表面活性剂的种类大体可以分为四类,阴离子型表面活性剂,阳离子型表面活性剂,两性表面活性剂以及非离子型表面活性剂。
[0009] 包合物是指一种药物分子结构被全部或部分包合入另一种物质的分子腔中而形成的独特形式的络合物。包合作用主要是一物理过程,形成条件取决于两分子间的范德华,分散力,偶极子间引力。制备包合物所采用的方法很多,如共沉淀法、研磨法、超声法、冷冻干燥法等。具有包合性能的物质主要有环糊精、环糊精衍生物和尿素等。环糊精常见的为α、β和γ三种。环糊精包合技术在药剂学中的应用日益广泛,主要用于有效增加难溶性药物溶解度,增加不稳定性药物的稳定性,掩蔽药物刺激性气味等。

发明内容

[0010] 本发明的目的在于提供一种含有普拉格雷及其盐的药物组合物,其中所述的普拉格雷及其盐以分子、离子、晶体、或无定型的形式存在于组合物中,其中:
[0011] 所述药物组合物能够提高普拉格雷及其盐在较高pH值条件下的溶出度;
[0012] 所述的溶出度与盐酸普拉格雷相近或比之更高;
[0013] 所述的pH范围为1.0<pH≤7.0;
[0014] 所述的组合物含有表面活性剂;
[0015] 所述的普拉格雷及其盐以包合物形式存在,所述的包合物含有环糊精及其衍生物,所述的环糊精选自β-CD或HP-β-CD,优选β-CD,其中普拉格雷及其盐同β-CD的质量比为1∶0.5~1∶30,优选1∶1~1∶15,更优选1∶1~1∶5。
[0016] 所述的普拉格雷及其盐以固体分散体形式存在,其中所述的组合物还含有亲水性载体材料,该亲水性载体材料选自聚维(PVP)类、聚乙二醇类、甘露醇、纤维素类和/或环糊精及其衍生物,优选PVP类、纤维素类和/或甘露醇,更优选PVP类,最优选PVP-K12或PVP-K30;其中普拉格雷及其盐同载体材料的重量比选自1∶1~1∶20,优选1∶1~1∶10,更优选1∶3~1∶5;
[0017] 所述的药物组合物为固体制剂,其特征为:
[0018] (1)药物的粒径范围:90%的药物粒径小于等于75μm;
[0019] (2)在制剂中含有一定量的表面活性剂。
[0020] 其中所述的粒径范围小于等于50μm;所述的粒径范围小于等于10μm,优选小于等于5μm;所述的表面活性剂选自十二烷基硫酸钠、胆盐,吐温类、司盘、聚氧乙烯型或/和泊洛沙姆,优选十二烷基硫酸钠、胆盐或/和泊洛沙姆,更优选十二烷基硫酸钠;其中普拉格雷及其盐同表面活性剂的质量比小于等于1∶20,优选小于等于1∶10,更优选小于等于1∶2;所述的固体制剂包可含填充剂,所述的填充剂选自甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖或/和磷酸,优选甘露醇与微晶纤维素的组合物;所述的固体制剂包含润滑剂,所述的润滑剂选自硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉或/和胶态二氧化,优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物;按固体制剂的重量为100%计,所述的胶态二氧化硅的重量百分比为0%~5%,优选0%~3%,更优选0%~2%;按固体制剂的重量为100%计,所述的硬脂酸镁的重量百分比为0.5%~1%;
[0021] 本发明的另一目的在于提供一种制备所述的包合物的方法,该方法选自共沉淀法、捏合法、超声法、冷冻干燥法或喷雾干燥法优选共沉淀法、捏合法或冷冻干燥法,更优选共沉淀法或捏合法;其中采用的包合材料为环糊精及其衍生物,优选β-CD及其衍生物,最优选β-CD;
[0022] 本发明的另一目的在于提供一种制备所述固体分散体的方法,其选自溶剂法、熔融法、溶剂-熔融法或研磨法,优选溶剂法或研磨法,更优选溶剂法;其中所述溶剂选自丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯、二氯甲烷、氯仿、DMF或/和乙醚,优选丙酮、乙醇、甲醇、乙酸乙酯或/和二氯甲烷,更优选丙酮或/和乙醇。
[0023] 单纯的采用药物微粉化处理后发现,药物在pH4.5,pH6.8条件下溶出度有所提高,但是与盐酸盐微粉化制剂相比仍有差距,故需采用其他的方法。
[0024] 本发明目的通过以下技术方案实现的:
[0025] 1、固体分散体制备
[0026] 本发明所提及的亲水性载体材料包括PVP类,聚乙二醇类,表面活性剂,甘露醇,纤维素类和环糊精及其衍生物。PVP类材料,按照粘度不同,分为PVP-K12,PVP-K-17,PVP-K25,PVP-K29/32,PVP-K90,PVPP以及共聚维酮。被用作固体分散体的聚乙二醇,按照分子量的不同,分为PEG4000,PEG6000,PEG12000,PEG20000。所使用的表面活性剂,按照所带电荷分为阳离子型、阴离子型、两性离子表面活性剂。其中,阴离子型号表面活性剂包含十二烷基硫酸钠,硬脂酸钠,十六醇硫酸钠,二乙基琥珀酸磺酸钠,十二烷基苯磺酸钠以及胆盐。非离子型表面活性剂包含司盘类,吐温类,聚氧乙烯型,泊洛沙姆等。
[0027] 由于药物溶解性差,制备固体分散体需采用非水溶剂。本发明对常用有机溶剂如:丙酮、乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿、乙酸乙酯、甲醇,DMF、乙醚进行了研究。
[0028] (1)溶剂法制备固体分散体:取载体材料和药物投料比为1∶1~1∶20,分别加入适当有机溶剂搅拌溶解,溶液混合均匀,旋转蒸发,水浴25-65℃,蒸发0.1-5h,真空干燥5-30h,温度为25-60℃,干燥后研磨过60目-120目筛。
[0029] (2)喷雾干燥法制备固体分散体:取载体材料和药物投料比为1∶1~1∶20,分别加入适当有机溶剂搅拌溶解,将溶解后的有机溶剂混合均匀后喷雾干燥。
[0030] (3)研磨法制备固体分散体:取载体材料和药物投料比为1∶1~1∶20,混匀,置于研钵,球磨机或胶体磨中,共研磨,取出,过80-100目筛。
[0031] 所得的固体分散体可制备成片剂、胶囊剂、颗粒剂等,其中制备片剂或胶囊剂,可加入助流剂和润滑剂,包括滑石粉,聚乙二醇,胶体二氧化硅,硬脂酸镁,十二烷基硫酸钠的混合物,用量为片重或胶囊的0.1%~5%,可加入崩解剂,包括交联羧甲基纤维素钠,交联聚维酮,羧甲基淀粉钠,可加入填充剂包括淀粉、改性淀粉、甘露醇、微晶纤维素。
[0032] 2、药物组合物中加入表面活性剂
[0033] 单纯的采用原料微粉化处理后发现,同盐酸普拉格雷制剂溶出度进行比较,溶出度提高较明显,而在pH6.8条件下溶出度低于盐酸普拉格雷,通过加入一定比例的表面活性剂,使微粉化原料的溶出度在高pH值下,能达到同盐酸盐微粉化制剂相同或是更高的溶出度。
[0034] 表面活性剂为本领域技术人所熟知的,分为阴离子表面活性剂十二烷基硫酸钠、胆盐;非离子型表面活性剂吐温类、司盘、聚氧乙烯型、泊洛沙姆。本发明在筛选过程中发现所用的表面活性剂中,对于普拉格雷增溶的效果优选十二烷基硫酸钠、胆盐、泊洛沙姆,更优选十二烷基硫酸钠和胆盐,最优选十二烷基硫酸钠。
[0035] 对于药物粒径,本发明亦进行了研究。药物粒径发现药物粒径越小,越有利于药物的溶出。药物粒径范围小于等于75μm,优选小于等于50μm,更优选小于等于10μm,最优选小于等于5μm。
[0036] 关于表面活性剂用量,本发明亦进行了筛选,实验发现药物同表面活性剂用量比例范围小于等于1∶20,对药物的增溶效果比较好,该范围内优选小于等于1∶10,更优选小于等于1∶2。
[0037] 填充剂为甘露醇、淀粉、改性淀粉、微晶纤维素、乳糖、磷酸氢钙中的一种或几种的组合物,优选甘露醇与微晶纤维素的组合物。
[0038] 润滑剂为硬脂酸金属盐、硬脂酸、氢化植物油、滑石粉、胶态二氧化硅中的一种或几种的组合物,优选胶态二氧化硅、硬脂酸镁的组合物。所述的微粉硅胶的重量百分比为0%~5%,优选0%~3%,更优选0~2%。硬脂酸镁的重量百分比为0.5%~1%。
[0039] 该方法的制备工艺可以为干法制粒技术,把除润滑剂外的所有成分,包括活性成分和表面活性剂,预先混合在一起,然后通过用筛选、压缩、筛分颗粒大小,加入润滑剂,再通过压片或直接填充胶囊。如果表面活性剂为油状,半固体可以先用微晶纤维素或用微粉硅胶混合,过筛后再同药物混合,干法制粒。
[0040] 制备工艺也可以为湿法制粒。通过湿法制粒,把除润滑剂外的所有成分,包括活性成分和表面活性剂,混合在一起,用纯化水进行润湿、干燥,亦可以将表面活性剂加入纯化水中,以其作为润湿剂,制粒干燥。润滑剂混合后,压片或填充胶囊。
[0041] 还可以采用直接进行压片法:混合除了润滑剂外的所有成分,进行过筛混合均匀后,加入润滑剂,最后直接压片或直接填充入胶囊中。
[0042] 3、包合物制备
[0043] (1)饱和水溶液法制备包合物:配置包合材料的饱和溶液,控制溶液温度为40℃,将药物溶于丙酮,搅拌下,滴入到饱和溶液中,恒温搅拌8h,冷却析固,将混浊液用布氏漏斗过滤,选用乙醚作为良溶剂,洗涤滤饼后,减压干燥除去水分及有机溶剂。
[0044] (2)研磨法制备包合物:包合材料置于研钵中,加入适量水,先将研磨均匀后,将微粉化药物置于研钵中共研磨,研磨成糊状,干燥,洗涤,减压干燥。
[0045] 其中所述包合材料为β-环糊精(β-CD)及其β-环糊精的衍生物,优选β-环糊精。所述溶剂为丙酮、无水乙醇、二氯甲烷、甲醇、氯仿等。
[0046] 同时,本发明也研究了采用非均相体系包合,但结果发现包合效果较差。
[0047] 通过本发明制备得到的普拉格雷固体分散体及包合物,均为制剂中间体,亦可制备成相应的胶囊剂或片剂。
[0048] 将固体分散体或包合物作为制剂中间体,制备的胶囊剂或片剂可含有填充剂,选用甘露醇,淀粉,改性淀粉,微晶纤维素,山梨糖醇,蔗糖。除活性成分和填充剂以外,药用固体单元剂型可以含有多种其他常规的赋形剂,如崩解剂和少量的润滑剂。润滑剂包括硬脂酸金属盐(镁、钙、钠),硬脂酸,蜡,氢化蓖麻油,滑石粉和胶质二氧化硅。崩解剂包括羧甲基淀粉钠,交联羧甲基纤维素钠,交联聚乙烯吡咯烷酮(PVPP),低取代羟丙基纤维素,改性玉米淀粉、预胶化淀粉和天然淀粉。
[0049] 普拉格雷固体分散体及包合物的制剂工艺,可以采用粉末直接压片工艺,或干法制粒工艺进行制备。
[0050] 本发明是以普拉格雷和亲水性载体材料为材料,分别采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术以及包合物技术,提高普拉格雷碱基及其盐制剂在高pH值中的溶出度,从而提高普拉格雷碱基在高pH值的生物利用度,该发明具有以下优点:
[0051] (1)采用加入表面活性剂的方法、固体分散体技术及包合技术制备普拉格雷碱基制剂,可以提高普拉格雷碱基在较高pH值中的生物利用度,可以提高到和普拉格雷盐酸盐在较高pH值中的将近或更高的溶出度,从而提高生物利用度。
[0052] (2)制备的普拉格雷固体分散体及包合物为中间产物,可以根据需要进一步制成胶囊剂、片剂等,有利于药物制剂的进一步工业化生产。

具体实施方式

[0053] 以下将结合实施例具体说明本发明,本发明的实施例仅用于说明本发明的技术方案,并非限定本发明的实质。
[0054] 实施例1
[0055] 药物组合物:
[0056]
[0057] 工艺:
[0058] 将药物(普拉格雷)微粉化处理,同十二烷基硫酸钠同药物混合,加入处方量微粉硅胶,等量递增依次加入微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素混合,过60目筛5次,最后加入硬脂酸镁(过60目筛预处理)混合均匀,压片。
[0059] 实施例2:
[0060] 药物组合物:
[0061]
[0062] 工艺:
[0063] 将药物(普拉格雷)微粉化处理,同除表面活性剂、润滑剂外其它辅料混合均匀。将处方量十二烷基硫酸钠溶解于适量纯化水中,以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中,制备软材,过30目筛制粒,烘干,40目整粒后混入硬脂酸镁,压片。
[0064] 实施例3:
[0065] 药物组合物:
[0066]
[0067]
[0068] 工艺:
[0069] 将药物(普拉格雷)微粉化处理,同除表面活性剂、润滑剂外其它辅料混合均匀。将处方量泊洛沙姆溶解于适量纯化水中,以其作为润湿剂。加入至混合后的辅料中,制备软材,过30目筛制粒,烘干,40目整粒后混入硬脂酸镁,压片。
[0070] 实施例4
[0071] 药物组合物:
[0072]
[0073] 工艺:
[0074] 称取处方量药物(普拉格雷)溶于丙酮中,PVPK30为载体材料,溶于无水乙醇中,将丙酮和乙醇混合均匀,水浴40℃旋转蒸发,40℃真空干燥24h,研磨过80目筛,即得普拉格雷固体分散体。
[0075] 实施例5
[0076] 药物组合物:
[0077]
[0078] 工艺:
[0079] 称取处方量药物(普拉格雷)溶于丙酮中,PVPK30为载体材料,溶于无水乙醇中,将PVPK30醇溶液加入至丙酮溶液中,混合均匀。以混合溶液作粘合剂,加入PVPP中,分散均匀,水浴40℃旋转蒸发,40℃真空干燥24h,研磨过80目筛,即得普拉格雷固体分散体。
[0080] 实施例6
[0081]
[0082] 工艺:
[0083] 称取处方量药物(普拉格雷)溶于丙酮中,PVPK30为载体材料,溶于无水乙醇中,将两种溶剂混匀,喷雾干燥得普拉格雷固体分散体。
[0084] 实施例7
[0085] 药物组合物:
[0086] 药物(普拉格雷) 1g
[0087] 丙酮 50ml
[0088] PEG6000 3g
[0089] 工艺:
[0090] 称取处方量PEG6000,40℃条件下,溶于丙酮中,冷却后加入主药,迅速搅拌至均匀,冷却后析固。
[0091] 实施例8
[0092] 药物组合物:
[0093] 药物(普拉格雷) 1g
[0094] 甘露醇 15g
[0095] 工艺:
[0096] 称取处方量微粉化药物(普拉格雷)和甘露醇,置于球磨机中,研磨6h,取出,过80目筛,即得普拉格雷固体分散体。
[0097] 实施例9
[0098] 药物组合物:
[0099] 药物(普拉格雷) 1g
[0100] 甘露醇 10g
[0101] 微晶纤维素 5g
[0102] 工艺:
[0103] 称取处方量药物(普拉格雷)、甘露醇和微晶纤维素,置于球磨机中,研磨6h,取出,过80目筛,即得普拉格雷固体分散体。
[0104] 实施例10
[0105] 药物组合物:
[0106]
[0107] 工艺:
[0108] 40℃条件下,β-CD配置成饱和溶液,药物(普拉格雷)溶解于丙酮,搅拌下滴入β-CD饱和溶液中,分散8h,保持温度40℃。冷却析固,抽滤,用乙醚洗涤,烘干即得普拉格雷包合物。
[0109] 实施例11
[0110] 药物组合物:
[0111]
[0112] 工艺:
[0113] 称取处方量β-CD置于研钵中,加入三倍量水,称取药物(普拉格雷)置于研钵中共研磨,研磨成糊状。干燥,洗涤,烘干即得普拉格雷包合物。
[0114] 试验例1
[0115] 采用PVP为载体材料,溶剂法制备固体分散体(药物∶载体=1∶10),体外溶出度评价方法为:
[0116] (1)称取含相当碱基5mg药物的固体分散体,照溶出度测定方法(附录XC第一法),以1000ml pH4.5磷酸缓冲液为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,于5min,10min,15min,20min,30min取溶液5ml,滤过,同时补充5ml溶出介质,取续滤液作为供试品溶液,液相测定。
[0117] (2)称取含相当碱基5mg药物的固体分散体,照溶出度测定方法(附录XC第一法),以1000ml pH6.8磷酸缓冲溶液为溶出介质,转速为每分钟50转,依法操作,经5min、15min、30min、45min、60min取溶液5ml,滤过,同时补充5ml溶出介质,取续滤液作为供试品溶液,送于液相室测定。
[0118] (3)制备阳性药物(盐酸普拉格雷)片剂处方如下
[0119]
[0120] 工艺:
[0121] 将阳性药物盐酸普拉格雷微粉化处理,依次加入微晶纤维素、甘露醇、交联羧甲基纤维素钠、羟丙甲基纤维素等量混合,过60目筛5次,最后加入硬脂酸镁(过60目筛预处理)混合均匀,压片。
[0122] 实施例1-11的溶出度评价依次采用上述评价体系,溶出度结果显示,普拉格雷碱基固体制剂在高pH值下的溶出度明显提高,在此陈列实施例1、实施例5、实施例10产物与阳性药物(盐酸普拉格雷)片剂在pH4.5及pH6.8中溶出度对比数据,其他的就不再赘述。
[0123] pH4.5磷酸缓冲液中的溶出度评价:
[0124] 表1:盐酸普拉格雷与实施例1产物的对比
[0125]
[0126] 表2:盐酸普拉格雷与实施例5产物的对比
[0127]
[0128] 表3:盐酸普拉格雷与实施例10产物的对比
[0129]
[0130]
[0131] pH6.8磷酸缓冲液中的溶出度评价:
[0132] 表4:盐酸普拉格雷与实施例1产物的对比
[0133]
[0134] 表5:盐酸普拉格雷与实施例5产物的对比
[0135]
[0136] 表6:盐酸普拉格雷与实施例10产物的对比
[0137]
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