包含基环己烷衍生物和环糊精的包合物的药物组合物

申请号 CN200980118957.3 申请日 2009-06-25 公开(公告)号 CN102046204A 公开(公告)日 2011-05-04
申请人 莫茨药物股份两合公司; 发明人 K·普利特; B·普尔曼; A·斯扎雷克-福瑞尔; B·哈普特梅尔;
摘要 本 发明 涉及含有1- 氨 基环己烷衍 生物 与环糊精的药物组合物,该组合物表现有利的安全性、方便性、及剂量特性。本发明的组合物在 治疗 各种中枢神经系统(CNS)的 疾病 与病症(包括涉及认知功能损害或痴呆的那些例如阿尔茨海默病)方面具有特殊的应用。
权利要求

1.组合物,其包含选自式(I)的化合物及其光学异构体、对映异构体、合物、溶剂化物、多晶型物、和药学可接受的盐类
其中R*为-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9,
其中n+m=0、1或2,
其中R1至R7独立选自氢和C1-6烷基,其中R8和R9独立选自氢和C1-6烷基,或一起代表低级-亚烷基-(CH2)x-,其中x为2至5,包含二端值;
及药学可接受的环糊精或药学可接受的环糊精类的组合。
2.如权利要求1的组合物,其中所述组合物为水性液体组合物。
3.如权利要求1的组合物,其中所述组合物为半固体组合物。
4.如权利要求1的组合物,其中所述组合物为固体组合物。
5.如前述权利要求任一项的组合物,其中药学可接受的环糊精选自α-环糊精、β-环糊精、随意甲基化的β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精、七-(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(二甲基-β-环糊精)、乙酰化二甲基-β-环糊精、七-(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精(三甲基-β-环糊精)、2-羟基丙基-β-环糊精、磺基烷基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、O-羧甲基-O-乙基-β-环糊精、葡萄糖酸基-葡萄糖基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磷酸盐、γ-环糊精、2-羟基丙基-γ-环糊精、磺基烷基醚-β-环糊精、及磺基丁基醚-β-环糊精。
6.如权利要求1-4任一项的组合物,其中所述药学可接受的环糊精选自任选地经羟基烷基取代的β-及γ-环糊精。
7.如前述权利要求任一项的组合物,其中式(I)化合物为奈拉美生或其药学可接受的盐。
8.如前述权利要求任一项的组合物,其中环糊精与式(I)化合物的摩尔比为至少约
0.1∶1。
9.如前述权利要求任一项的组合物,其中式(I)化合物的浓度范围为约2mg/ml至约
100mg/ml。
10.如权利要求4的组合物,其中所述组合物为口服崩解剂型或用于重构的任选地以粉末、颗粒或冻干物形式的配制剂。
11.如权利要求10的组合物,其中用水性溶剂重构获得水性液体组合物。
12.含有如前述权利要求任一项的组合物的药物。
13.如权利要求1至11任一项的组合物用于制备药物的用途,所述药物用于治疗CNS功能障碍或选自以下的病症:低症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮 类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症精神分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中运动障碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍。
14.如权利要求1至11任一项的组合物,其用于治疗CNS功能障碍或选自以下的病症:
低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性症、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮 类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症、神经分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍。

说明书全文

包含基环己烷衍生物和环糊精的包合物的药物组合物

技术领域

[0001] 本发明涉及含有1-氨基环己烷衍生物和环糊精的药物组合物,该组合物表现有利的安全性、方便性、及剂量特性。本发明的组合物在治疗各种中枢神经系统(CNS)的疾病和病症(包括涉及认知功能损害或痴呆的那些,例如阿尔茨海默病)方面具有特殊的应用。

背景技术

[0002] 痴呆症通常定义为智功能及其他认知技巧的慢性退化严重到足以干扰日常生活活动的执行能力。阿尔茨海默病为一种形式的痴呆症,其特征在于“...进行性、无法改变的认知功能丧失,与大脑皮质和皮质下灰质中过多老年斑有关,该斑块还含有β-淀粉样蛋白及由τ蛋白质所组成的神经纤维缠结”(Merck Manual,2004)。阿尔茨海默病发生于女性大约为男性的二倍,且其造成老年人>65%的痴呆症病例。约15%病例同时存在血管性痴呆症与阿尔茨海默病。
[0003] 据信阿尔茨海默病代表第四种最常见的医学死亡原因。该疾病的流行性对65岁以上者为每5年会加倍(National Institute on Aging:Prevalence and costs of Alzheimer’s disease,Progress Report on Alzheimer’s Disease,NIH出版No.993616,1998年11月,Polvikoski等人,Neurology,2001,56:1690-1696)。目前阿尔茨海默病影响全球约1千5百万人(包括所有种族与人种群),且因为在人口中的老年人的相对增加,其流行性可能在未来的二十至三十年内增加。
[0004] 目前,阿尔茨海默病无法治愈,亦即无可行的治疗能有效地逆转其症状与发展。然而,有些药物可减轻与疾病相关的特定症状,并降低护理的依赖。批准用以治疗阿尔茨海默病的一线药物为胆脂酶抑制剂类的成员,例如多奈哌齐(donepezil)、加兰他敏(galantamine)、及他克林(tacrine)。
[0005] 已发现1-氨基环己烷例如奈拉美生及其药学可接受的盐可用以治疗特别是特定的神经疾病中的各种疾病,包括阿尔茨海默病。1-氨基环己烷例如奈拉美生(1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷)及其药学可接受的盐揭示于例如U.S.专利号6,034,134及
6,071,966,且表征为低至中度亲和力、非竞争性NMDA-受体拮抗剂,且认为会选择性地阻断与谷氨酸盐异常传导有关的兴奋性毒素的效应,在与学习及记忆有关的神经通道中发挥不可缺少的作用的神经递质,且认为其在阿尔茨海默病中起作用。
[0006] 口服片剂或胶囊代表以口服给药剂型的最常见类型。通常其用液体吞服,例如。视特定的配制剂设计而定,其也可咀嚼或在给药前分散于液体中。片剂及胶囊被视为特别方便且具成本效益。
[0007] 用于口服使用的半固体及液体制剂提供弹性剂量及简单吞服的特别优点。这两方面对阿尔茨海默病的治疗具重要性。吞服片剂对很多年老的阿尔茨海默病患者有困难。可能建议阿尔茨海默病治疗的初期阶段用弹性剂量,且为了达到以片剂给药的剂量降低,片剂必须分成一半、四分之一或甚至更多份,此对某些病人而言有困难。
[0008] 液体配制剂也具有特定的缺点。因为液体配制剂含有已经溶解的形式的药物物质,化合物的味道与气味会比固体剂型(例如薄膜衣片)的情况更易被察觉。若药物物质的味道特别差,例如若其是苦味的或对口腔黏膜有涩或麻醉效应,该令人不快的特性对病人的感受而言,若药物配制成液体配制剂会比药物配制成薄膜衣片或胶囊更为显著。而且,胶囊化是固体剂型常用的味道遮蔽技术,要将液体配制剂形式的药物物质胶囊化在技术上很困难,特别是对具有显著水溶性的化合物而言。同样地,具有令人不悦气味的化合物也会难以配制成可口的液体制剂。视化合物的味道和/或气味的强度而定,依赖加入甜味料及调味剂可能不足以产生可接受的水性或半固体配制剂。
[0009] 同样地,固体配制剂,其并非意为直接吞服,而是分散于例如水或唾液的液体中,不能容易地与含有不好的味道或气味的活性化合物配制。
[0010] 常规的水性液体配制剂也会有其他缺点,包括其增强药物物质的化学分解的可能性,例如经由水解,因此导致降低药物产品的保质期。而且,水性液体配制剂的微生物稳定性通常比固体剂型的差,例如片剂或胶囊,所以通常需要将防腐剂掺入水性液体配制剂中。
[0011] 1-氨基环己烷类例如奈拉美生及其药学可接受的盐表现受质疑的味道及气味特性,并限制常规液体或半固体配制剂的接受性程度,且原可受益于液体配制剂的某些病人可能反而更喜欢服用片剂形式的这些药物。
[0012] 因此,对含有1-氨基环己烷衍生物的液体和/或半固体配制剂例如奈拉美生及其药学可接受的盐,存在着改善感官特性例如气味及味道的需要。
[0013] 本发明的发明人已发现含有1-氨基环己烷衍生物(包括奈拉美生及其药学可接受的盐)和一种或多种药学可接受的环糊精的组合物不表现一般与水性液体剂型有关的缺点,且该组合物因其改善的感官特性,对更多数的病人是可口且可接受的。

发明内容

[0014] 发明目的:
[0015] 本发明的目的是提供含有1-氨基环己烷衍生物(例如奈拉美生)及其药学可接受的盐与药学可接受的环糊精或药学可接受的环糊精类的组合的组合物,该组合物表现中性或甜味和稍微或无不悦味道,且非常可口。本发明的另一目的为提供1-氨基环己烷衍生物(例如奈拉美生)及其药学可接受的盐与药学可接受的环糊精或环糊精衍生物的水溶性包合物,该包合物可掺入用于口服给药的固体、半固体或特别是液体配制剂中,该配制剂是化学和微生物学上稳定的,并具有出色的可口程度。本发明的进一步目的为在治疗CNS功能障碍(包括阿尔茨海默病)中使用该组合物。而另外的目的在后将很明显,且更进一步的目的对本领域的技术人员也会很明显。
[0016] 发明概述:
[0017] 本发明涉及一种组合物,其包含选自式(I)的1-氨基环己烷衍生物及其光学异构体、对映异构体、水合物、溶剂化物、多晶型物、其药学可接受的盐类
[0018]
[0019] 其中R*为-(CH2)n-(CR6R7)m-NR8R9,
[0020] 其中n+m=0、1或2,
[0021] 其中R1至R7独立选自氢和C1-6烷基,其中R8和R9独立选自氢和C1-6烷基,或一起代表低级-亚烷基-(CH2)x-,其中x为2至5(包含二端值);
[0022] 及药学可接受的环糊精或药学可接受的环糊精类的组合。
[0023] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中药学可接受的环糊精选自药学可接受的、水溶性、天然的或衍生的环糊精,例如α-环糊精、β-环糊精、随意甲基化的β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精、七-(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(二甲基-β-环糊精)、乙酰化二甲基-β-环糊精、七-(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精(三甲基-β-环糊精)、磺基烷基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、O-羧甲基-O-乙基-β-环糊精、葡萄糖酸基-葡萄糖基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磷酸盐、γ-环糊精、磺基烷基醚-β-环糊精、及磺基丁基醚-β-环糊精、以及羟基烷基修饰的环糊精(包括羟基丙基-β-环糊精如2-羟基丙基-β-环糊精,或羟基丙基-γ-环糊精如2-羟基丙基-γ-环糊精)。
[0024] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中环糊精与1-氨基环己烷衍生物的摩尔比为至少约0.1∶1。
[0025] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中环糊精与1-氨基环己烷衍生物的摩尔比为至多50∶1(包括组合物,其中摩尔比为10∶1、5∶1、4∶1、3∶1、2∶1或1∶1),且至少约0.1∶1。
[0026] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中环糊精与1-氨基环己烷衍生物的摩尔比为3∶1。
[0027] 本发明的进一步的方面涉及水性液体组合物形式的这样的组合物,该组合物可任选地以局部和/或玻璃体内地施用于眼睛。
[0028] 本发明的进一步的方面涉及固体组合物形式的这样的组合物。
[0029] 本发明的进一步的方面涉及口服崩解剂型或用于重构的任选地以粉末、颗粒或冻干物形式的配制剂这样的组合物(包括这样的组合物,其中重构例如粉末、颗粒或冻干物的重构是用水性溶剂,获得水性液体组合物)。
[0030] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该组合物为快速或非常快速溶解的固体组合物,例如粉末、颗粒或冻干物。
[0031] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该组合物为快速或非常快速溶解的水溶性粉末、颗粒或冻干物。
[0032] 本发明的进一步的方面涉及半固体组合物形式的这样的组合物(包括具有可接受的粘度的凝胶、乳霜或软膏),该组合物可任选地供局部施用于眼睛。
[0033] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中式(I)化合物为奈拉美生或其药学可接受的盐。
[0034] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中式(I)化合物的浓度范围为约2mg/ml至约100mg/ml。
[0035] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该组合物进一步包含除了环糊精以外的至少一种调味剂或味道遮蔽剂。
[0036] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该组合物实质上不含防腐剂。
[0037] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该组合物进一步含有防腐剂,且该防腐剂的浓度低于需要有效保存等量的空白对照剂组合物的浓度。
[0038] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该组合物进一步包含至少一种另外的活性成分。
[0039] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该组合物进一步包含至少一种选自乙酰胆碱酶抑制剂的另外的活性成分。
[0040] 本发明的进一步的方面涉及这样的组合物,其中该药学可接受的环糊精选自药学可接受的、水溶性、天然的或衍生的环糊精,例如α-环糊精、β-环糊精、随意甲基化的β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精、七-(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(二甲基-β-环糊精)、乙酰化二甲基-β-环糊精、七-(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精(三甲基-β-环糊精)、磺基烷基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、O-羧甲基-O-乙基-β-环糊精、葡萄糖醛酸基-葡萄糖基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磷酸盐、γ-环糊精、磺基烷基醚-β-环糊精、及磺基丁基醚-β-环糊精、以及羟基烷基修饰的环糊精(包括羟基丙基-β-环糊精,例如2-羟基丙基-β-环糊精,或羟基丙基-γ-环糊精,例如2-羟基丙基-γ-环糊精)。
[0041] 本发明的进一步的方面涉及一种药物组合物,其包含任一上述组合物与一种或多种另外的药学可接受的辅料的组合。
[0042] 本发明的另一方面涉及以固体组合物形式的这样的药物组合物。
[0043] 本发明的另一方面涉及以水性液体组合物形式的这样的药物组合物。
[0044] 本发明的另一方面涉及以半固体组合物形式的这样的药物组合物。
[0045] 本发明的进一步的方面涉及包含任一上述组合物的药物。
[0046] 本发明的进一步的方面涉及上述组合物的用途,其是用于治疗CNS及其他功能障碍,包括低症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性症、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮 类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症精神分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中运动障碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍。
[0047] 本发明的进一步的方面涉及用于治疗CNS功能障碍及其他功能障碍的如上述定义的组合物,包括低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性症、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮 类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症、精神分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍。
[0048] 本发明的进一步的方面涉及对有需要的受试者的CNS功能障碍及其他功能障碍的治疗方法,包括低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性症、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮 类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症、精神分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障碍、疟疾、及病毒感染如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍,包含给予有效量的如上述的组合物。
[0049] 本发明所使用的式(I)1-氨基环己烷衍生物的非限制性实例,包括:
[0050] 1-氨基-1,3,5-三甲基环己烷、
[0051] 1-氨基-1(反),3(反),5-三甲基环己烷、
[0052] 1-氨基-1(顺),3(顺),5-三甲基环己烷、
[0053] 1-氨基-1,3,3,5-四甲基环己烷、
[0054] 1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷(奈拉美生)、
[0055] 1-氨基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基环己烷、
[0056] 1-氨基-1,5,5-三甲基-3,3-二乙基环己烷、
[0057] 1-氨基-1,5,5-三甲基-顺-3-乙基环己烷、
[0058] 1-氨基-(1S,5S)顺-3-乙基-1,5,5-三甲基环己烷、
[0059] 1-氨基-1,5,5-三甲基-反-3-乙基环己烷、
[0060] 1-氨基-(1R,5S)-反-3-乙基-1,5,5-三甲基环己烷、
[0061] 1-氨基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基环己烷、
[0062] 1-氨基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基环己烷、
[0063] N-甲基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷、
[0064] N-乙基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷、
[0065] N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)吡咯烷、
[0066] 3,3,5,5-四甲基环己基甲基胺、
[0067] 1-氨基-1-丙基-3,3,5,5-四甲基环己烷、
[0068] 1-氨基-1,3,3,5(反)-四甲基环己烷(轴向氨基)、
[0069] 3-丙基-1,3,5,5-四甲基环己基胺半水合物、
[0070] 1-氨基-1,3,5,5-四甲基-3-乙基环己烷、
[0071] 1-氨基-1,3,5-三甲基环己烷、
[0072] 1-氨基-1,3-二甲基-3-丙基环己烷、
[0073] 1-氨基-1,3(反),5(反)-三甲基-3(顺)-丙基环己烷、
[0074] 1-氨基-1,3-二甲基-3-乙基环己烷、
[0075] 1-氨基-1,3,3-三甲基环己烷、
[0076] 顺-3-乙基-1(反)-3(反)-5-三甲基环己胺、
[0077] 1-氨基-1,3(反)-二甲基环己烷、
[0078] 1,3,3-三甲基-5,5-二丙基环己胺、
[0079] 1-氨基-1-甲基-3(反)-丙基环己烷、
[0080] 1-甲基-3(顺)-丙基环己胺、
[0081] 1-氨基-1-甲基-3(反)-乙基环己烷、
[0082] 1-氨基-1,3,3-三甲基-5(顺)-乙基环己烷、
[0083] 1-氨基-1,3,3-三甲基-5(反)-乙基环己烷、
[0084] 顺-3-丙基-1,5,5-三甲基环己胺、
[0085] 反-3-丙基-1,5,5-三甲基环己胺、
[0086] N-乙基-1,3,3,5,5-五甲基环己胺、
[0087] N-甲基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷、
[0088] 1-氨基-1-甲基环己烷、
[0089] N,N-二甲基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷、
[0090] 2-(3,3,5,5-四甲基环己基)乙胺、
[0091] 2-甲基-1-(3,3,5,5-四甲基环己基)丙基-2-胺、
[0092] 2-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)-乙基胺半水合物、
[0093] N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)-吡咯烷、
[0094] 1-氨基-1,3(反),5(反)-三甲基环己烷、
[0095] 1-氨基-1,3(顺),5(顺)-三甲基环己烷、
[0096] 1-氨基-(1R,5S)反-5-乙基-1,3,3-三甲基环己烷、
[0097] 1-氨基-(1S,5S)顺-5-乙基-1,3,3-三甲基环己烷、
[0098] 1-氨基-1,5,5-三甲基-3(顺)-异丙基-环己烷、
[0099] 1-氨基-1,5,5-三甲基-3(反)-异丙基-环己烷、
[0100] 1-氨基-1-甲基-3(顺)-乙基环己烷、
[0101] 1-氨基-1-甲基-3(顺)-甲基环己烷、
[0102] 1-氨基-5,5-二乙基-1,3,3-三甲基环己烷、
[0103] 1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷、
[0104] 1-氨基-1,5,5-三甲基-3,3-二乙基环己烷、
[0105] 1-氨基-1-乙基-3,3,5,5-四甲基环己烷、
[0106] N-乙基-1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷、
[0107] N-(1,3,5-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0108] N-[1,3(反),5(反)-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0109] N-[1,3(顺),5(顺)-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0110] N-(1,3,3,5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0111] N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0112] N-(1,3,5,5-四甲基-3-乙基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0113] N-(1,5,5-三甲基-3,3-二乙基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0114] N-(1,3,3-三甲基-顺-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0115] N-[(1S,5S)顺-5-乙基-1,3,3-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0116] N-(1,3,3-三甲基-反-5-乙基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0117] N-[(1R,5S)反-5-乙基-3,3-三甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0118] N-(1-乙基-3,3,5,5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0119] N-(1-丙基-3,3,5,5-四甲基环己基)吡咯烷或哌啶、
[0120] N-(1,3,3,5,5-五甲基环己基)吡咯烷、
[0121] 及光学异构体、非对映异构体、对映异构体、水合物、其药学可接受的盐、及其混合物。
[0122] 发明详述:
[0123] 如在此所用,词语水性液体组合物意为液体的制剂,其中主要的液体成分为水。任选地,该水性液体组合物可进一步包含其它液体成分,例如药学可接受的有机溶剂和共溶剂。该其它液体成分的实例为例如乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇。可掺入与水可混溶的有机溶剂和共溶剂,例如以溶解不易水溶的成分,例如亲脂性物质。
[0124] 词语液体配制剂包括液体溶液和分散液,例如乳液及悬浮液。
[0125] 如在此所用,词语半固体组合物意为具有低粘度的制剂,其主要的液体成分为水。任选地,该半固体组合物可进一步包含其它液体成分,例如药学可接受的有机溶剂、共溶剂、粘度调节聚合物及乳化剂。该其它液体成分的实例为乙醇、甘油、丙二醇及聚乙二醇。可掺入与水可混溶的有机溶剂,例如以溶解不易水溶的成分,例如亲脂性物质。
[0126] 词语半固体组合物包括凝胶、乳霜及软膏。与液体组合物相比,这些配制剂无法自由地流动。半固体组合物的粘度可由一种聚合物或聚合物的组合加以控制,如阿拉伯胶与衍生物、藻酸与衍生物、卡波姆(carbomer)与衍生物、羧甲基纤维素与衍生物、鹿菜胶与衍生物、交联羧甲纤维素(croscarmellose)与衍生物、交联聚维与衍生物、糊精与衍生物、乙基纤维素与衍生物、明胶与衍生物、瓜尔胶与衍生物、羟基乙基纤维素与衍生物、羟丙基甲基纤维素(hypromellose)与衍生物、羟基丙基甲基纤维素与衍生物、卵磷脂与衍生物、麦芽糊精与衍生物、甲基纤维素与衍生物、泊洛沙姆(poloxamer)与衍生物、聚乙二醇与衍生物、聚甲基丙烯酸酯与衍生物、聚氧基乙基烷基醚与衍生物、聚乙烯醇、聚乙烯基吡咯烷酮与衍生物、二氧化与衍生物、淀粉甘醇酸钠与衍生物、山梨醇与衍生物、淀粉与衍生物、预胶化淀粉与衍生物、黄蓍胶与衍生物及黄原胶与衍生物。
[0127] 如在此所用,词语固体组合物包括硬胶囊、软胶囊、片剂、包衣片剂、菱形剂、圆片、颗粒、粉末、冻干物等。
[0128] 式(I)的1-氨基环己烷衍生物(例如奈拉美生,1-氨基-1,3,3,5,5-五甲基环己烷)揭示于U.S.专利No.6,034,134及6,071,966中。式(I)化合物(例如奈拉美生)可依据本发明以任何药学可接受的盐、溶剂化物、异构体、共轭物、及前药的形式使用,本说明书中对式(I)化合物(例如奈拉美生)的任何参考皆应理解为也指这样的盐、溶剂化物、异构体、共轭物、及前药。
[0129] 在此所用词语“类似物”或“衍生物”为常规的医药意义,是指结构上类似参考分子(例如奈拉美生)的分子,但已经以有目的和受控制的方式修饰,以替代性取代基将参考分子的一个或多个特定的取代基置换,由此产生结构上与参考分子相似的分子。类似物的合成与筛选(例如使用结构和/或生化分析)以鉴别已知化合物的稍微修饰的那些(其可具有改善或偏向的特征(例如对特定靶向受体类型的更高效能和/或选择性,更佳的能力以穿透哺乳动物类血-脑屏障、更少的副作用等)),为医药化学中众所周知的药物设计方法。
[0130] 药学可接受的盐包括但不限于:酸加成盐,例如以氯化氢、甲基磺酸、溴化氢、碘化氢、过氯酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、甘醇酸、乳酸、丙酮酸丙二酸琥珀酸、富酸、酒石酸柠檬酸、苯甲酸酸、肉桂酸扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、羟基乙基磺酸、苯磺酸、对-甲基苯磺酸、环己基氨基磺酸、水杨酸、对-氨基水杨酸、2-苯氧基苯甲酸及2-乙酰氧基苯甲酸所制备的。所有这些盐类(或其它类似盐类)也可用常规的方法制备。盐的性质并非关键,只要其无毒且实质上不会干扰希望的药理活性。
[0131] 环糊精为以吡喃葡糖单元所组成的寡醣。主要的未取代或天然的环糊精通常通过淀粉的酶解来制备。其是锥筒样,具有刚性结构与中心空穴的环形分子,其大小随环糊精类型而变化。环糊精的内部空穴较为疏水,且能够以包合物的形式容纳亲脂性及亲水性分子,因此,例如可使较不易溶解的药物溶于水性介质中。近来还鉴别出其他涉及环糊精的包合物类型。
[0132] 如在此所用,包合物意为通过非共价相互作用的分子缔合。溶液中发生的包合反应通常为平衡过程。然而,包合物也会在固体状态下出现。包合物为客体分子部分地或完全地包含在更大的主体分子空穴内的一种结构。
[0133] 药学可接受的环糊精的三种主要类型为α-、β-及γ-环糊精,其分别包含6、7和8个吡喃葡糖单元。此外,已开发了许多经化学修饰的环糊精,大多是出于增加水中溶解度并拓展其作为增溶辅料的用途的想法所推动。这样的衍生物的实例包括α-环糊精、β-环糊精、随意甲基化的β-环糊精、2-O-甲基-β-环糊精、七-(2,6-二-O-甲基)-β-环糊精(二甲基-β-环糊精)、乙酰化二甲基-β-环糊精、七-(2,3,6-三-O-甲基)-β-环糊精(三甲基-β-环糊精)、磺基烷基醚-β-环糊精、磺基丁基醚-β-环糊精、O-羧甲基-O-乙基-β-环糊精、葡萄糖醛酸基-葡萄糖基-β-环糊精、葡萄糖基-β-环糊精、麦芽糖基-β-环糊精、β-环糊精硫酸盐、β-环糊精磷酸盐、γ-环糊精、磺基烷基醚-β-环糊精、及磺基丁基醚-β-环糊精(SBEBCD)、以及羟基烷基修饰的环糊精(包括羟基丙基-β-环糊精,例如2-羟基丙基-β-环糊精(HPBCD),或羟基丙基-γ-环糊精,例如
2-羟基丙基-γ-环糊精(HPGCD))。如在此所用,词语“环糊精”包括天然的环糊精的修饰体。
[0134] 适当等级的羟基丙基-β-环糊精的实例为无定形、随意取代的羟基丙基-β-环糊精,其取代程度DS在约4.5的范围内(亦即介于大约4和5),例如以KleptoseTMHPB(Roquette)上市的这样的产品。要注意的是,如在此所用的DS值是定义为每个葡糖酐单元的取代羟基平均数,而非以每个环糊精分子计。可用等级的其他实例为取代程度DS分别在约5.6的范围内、或在2至4范围内、或在约5的范围内、或在约6.5的范围内的随意TM
取代的羟基丙基-β-环糊精。适当等级的羟基丙基-γ-环糊精的实例为以Cavasol W8 HP(Wacker Chemie)上市的产品。
[0135] 环糊精在组合物中的量可考虑环糊精的类型和希望达到的活性成分浓度进行选择。活性成分的浓度可为至少约1mg/ml。若活性成分为奈拉美生化合物,例如奈拉美生碱、盐酸奈拉美生或甲磺酸奈拉美生,则浓度可在约2至约100mg/ml范围内。可替代地,药物组合物可包含2至50mg/ml范围内的奈拉美生、或其药学可接受的盐。例如可将浓度为5-10mg/ml的奈拉美生、或其药学可接受的盐配制进这样的组合物中。
[0136] 依据本发明,当选择环糊精的量以使环糊精对活性物的摩尔比至少约0.5∶1至最大为100∶1时,可获得可口的组合物(例如液体、半固体或固体组合物)。另一实施方案可包含至少约1∶1的环糊精与活性物比例。其他实施方案可包含约0.75∶1至50∶1(包括5∶1、10∶1及25∶1)的比例。环糊精与药物物质的摩尔比也可配制成约
1∶1至约10∶1,例如分别为约2∶1至约10∶1,例如约2∶1、3∶1或约6∶1、或
约7∶1、或约8∶1、或约9∶1。
[0137] 已发现该比例产生优异的高度味道遮蔽,其可能与在环糊精分子与药物物质间自发形成可溶的包合物有关。而且,特别是在奈拉美生化合物的情况下,活性化合物的不悦气味已实质降低。从活性化合物的高水溶性的方面而言,特别是在易于溶解的盐类形式、例如甲磺酸奈拉美生的情况下,味道遮蔽的程度令人惊奇。还令人惊奇的是,包合反应达到有效的味道遮蔽,而不会消除药物物质的其他特性,其据信是药物物质在水性溶剂中的溶解状态所导致的结果。在口服给药的后,例如,来自组合物的活性化合物快速被吸收,且毫无延迟地成为生物可利用的。
[0138] 若环糊精与活性化合物的摩尔比选择为提供显著但非完全的味道遮蔽(如果所选比例在上述所给范围的较低部分(例如比例为1∶1)可能发生)时,也可考虑加入一种或多种改善配制剂可口性的另外辅料。这对于在优选药物浓度范围内的甲磺酸奈拉美生溶液特别是如此。例如,可掺入一种或多种甜味料。而且,可加入选自调味料、增味剂、及味道遮蔽剂的一种或多种辅料,条件为该味道遮蔽剂不选自环糊精类。
[0139] 如在此所用,甜味料为天然或合成的化合物,其具有甜味且为生理可接受的。天然甜味料的实例包括一般的糖及糖醇类,例如蔗糖、葡萄糖、果糖、麦芽糖、麦芽糖醇、木糖醇、乳糖醇、甘露醇、及山梨醇。可使用糖醇以改善本发明组合物的味道,例如用山梨醇。对山梨醇或其他糖类及糖醇类可用的浓度范围为约5%(w/v)至约25%(w/v),也可使用10%(w/v)。
[0140] 在另一实施方案中,加上天然甜味料或取代天然甜味料,组合物中还可掺入人工甜味料。可用的人工甜味料包括糖精钠、糖精、环己烷氨基磺酸钠、丁磺氨新橙皮苷二氢查耳酮、及阿斯巴甜,以及任何其他已建立人体使用的安全性的甜味料。适当的浓度视所选择的个别甜味料而定,但也与选择特定的环糊精有关。例如,羟基丙基-β-环糊精已提供相当甜的味道,使得添加甜味剂可能无法进一步增加配制剂的可口性。
[0141] 可进一步改善含有环糊精的氨基环己烷衍生物(包括奈拉美生及其药学可接受的盐)的水性组合物味道的适当的调味料,包括葡萄、橘子、薄荷、留兰香、樱桃、甘草及茴香子。特别是薄荷味与本发明组合物的主要成分在物理化学上及感官上可良好相容,且可产生可口的配制剂。
[0142] 若使用任何油性的调味成分(例如薄荷油),还可能需要或有用的是加入能促成油在水相中增溶的辅料。例如,表面活性剂或与水可混溶的有机共溶剂也可用于此目的。当为薄荷油或其他薄荷调味产品时,可掺入丙二醇以达到增溶。
[0143] 本发明的包合物产生强烈的味道遮蔽效应,而不会抑制活性成分的保存效应,此对液体组合物可能有用处。因药物物质保留抗菌效应的结果,配制本发明的组合物可不添加任何另外的防腐剂。所以,在一实施方案中,本发明的组合物实质上确实不含防腐剂。在上下文中,词语“实质上”意为组合物中无法检测到防腐剂,或仅以一般视为与任何保存效应无关的浓度存在。
[0144] 液体组合物任选地包含至少一种防腐剂,但浓度不足以有效保存等量的空白对照剂组合物。如在此所用,等量的空白对照剂组合物是定意为实质上不含活性成分的组合物,其特性及其他成分大致与含有药物的参考组合物相同。
[0145] 可依本领域技术人员所知的测试,确定组合物是否被有效地保存,例如保存效率的测试(USP<51>),其中视产品分类而定,在一定的时间间隔下,将五种挑战生物加至测试组合物中。以适当的系列进行,也可进行该测试以确定对给定组合物的特定防腐剂的最低有效浓度,例如相当于如本发明组合物的不含药物的组合物。例如,可能发现为了有效保存含有山梨酸的特定空白对照剂组合物,防腐剂的存在浓度必须至少约0.1%(w/v)。在这种情况下,包含1-氨基环己烷衍生物的参考组合物可含有实质上更低浓度的山梨酸,例如约0.05%(w/v)或更低。在另一实施方案中,防腐剂浓度选择为不超过需要有效保存等量空白对照剂组合物浓度的约五分之一,包括不超过约十分之一。
[0146] 为了可再现的产物质量及可靠的稳定性,可通过掺入一种或多种选自生理上可接受的酸、碱、及酸性与碱性盐类的适当的辅料,将组合物调整至特定pH。例如,可使用柠檬酸与柠檬酸钠的组合,将组合物的pH缓冲至选自约pH 4至约pH 10范围内的值。特别是,可使用药学可接受的缓冲剂或混合物、例如柠檬酸盐缓冲剂,将pH调整至约pH 4.5至约pH 8的值。
[0147] 可以掺入常规用于药物配制剂中的其它看似适合将组合物调整至特殊备选药物的特定需求、或至特定用途或目标人群的进一步辅料。可能适合的辅料实例为增稠剂,例如可溶胶类,包括鹿角菜胶、藻酸盐、黄原胶、及可溶的纤维素酯类;着色剂;稳定剂,例如抗氧化剂,或结晶抑制剂,例如甘油、丙二醇、或聚乙烯基吡咯烷酮。
[0148] 任选地,组合物可进一步包含另一种非氨基环己烷衍生物的活性成分。如在此所用,活性成分为药学可接受的化合物或化合物的混合物,用于诊断、预防或治疗病症、疾病或病症。词语“活性化合物”、“活性成分”、“药物”、及“药物物质”可互换使用。另外的活性成分包括乙酰胆碱脂酶抑制剂,例如多奈哌齐、利伐斯的明(rivastigmine)、他克林、加兰他敏、毒扁豆碱、石杉碱甲(huperzine A)、扎那哌齐(zanapezil)、更斯的明(ganstigmine)、芬塞林(phenserine)、phenethylnorcymserine(PENC)、cymserine、thiacymserine、SPH1371(加兰他敏加强)、ER 127528、RS 1259、及F 3796。
[0149] 已令人惊奇地发现在奈拉美生及其药学可接受的盐与一种环糊精或环糊精组合间的包合物自发地在水性介质中形成。用所有类型的天然环糊精及环糊精衍生物,包括β-及γ-环糊精以及羟基丙基-β-或羟基丙基-γ-环糊精,都发生包合物的形成。
[0150] 包合物的形成在标准室温下于水性溶液中自发地发生,其与许多其他已知的环糊精包合物的制备需要使用热和/或很长的搅拌时间有所不同。因此,组合物的制备在技术上简易、快速且具成本效益。在大多数情况,仅简单地将成分秤重,并与定量的水或共溶剂混合,接着搅拌直到发生溶解。可将混合物搅拌和/或加热。溶液可进一步通过过滤或离心处理,以去除残留的颗粒。若想要的是固体包合物,则可将溶液干燥,例如利用喷雾干燥冷冻干燥
[0151] 包合物的形成也可以利用常规的单锅湿式造粒方法或流化床造粒方法,仅使用极有限量的水性介质或有机溶剂或共溶剂或其混合物来实现。包合物也可以通过将奈拉美生环糊精溶液喷雾干燥而形成。对于常规的造粒方法,可将奈拉美生及环糊精均质地掺合,然后用水性溶液或含有水性溶液的共溶剂造粒。造粒方法也可以如下方式进行,将奈拉美生与环糊精溶液造粒,或将环糊精粉末与奈拉美生溶液造粒。仅在加入水不溶性成分的情况下才会有帮助的是,于辅料与剩余成分混合之前,先将辅料溶于某用量的表面活性剂或共溶剂中。
[0152] 通常,可使用各种方法制备该环糊精/药物包合物,例如溶液法、共沉淀法、淤浆法、捏合法、研磨法(T Loftsson,医药技术12,41-50,1999)。淤浆法及捏合法,较常用于难以溶于水的化合物的包合,而溶液法和沉淀法则可容易地既用于水溶性又用于难以溶解的化合物。
[0153] 可将本发明的液体及半固体组合物填入装有多剂量的容器中。适当的容器盛装的体积范围为约5ml或5g至约1,000ml或1,000g,以及其他容器可盛装约10ml(或g)至约500ml(或g)。考虑特定配制剂的浓度以及产物要使用的时间段来选择体积。例如,容器可选择为容纳数天、周或月所需的药物。在一优选的实施方案中,容器选择为能盛装足够至少约4周的用药。在另一实施方案中,容器选择为能盛装约50ml(或g)、约100ml(或g)、约
200ml(或g)、约250ml(或g)、或约500ml(或g)。
[0154] 适当的容器可为玻璃或适合的塑料的,例如聚丙烯或聚乙烯,且通常具有可重覆盖紧的封盖。任选地封盖系统为防护儿童的。
[0155] 容器可进一步包含用于测量和/或分配一定剂量组合物的机构。常规的测量机构例如滴管、亦即装配有橡皮球的玻璃管,其整合于封盖中,并在打开容器时移除。或是,将不可移除的滴管整合于瓶颈
[0156] 容器或容器系统也可包含计量杯,其提供指示大多数情况所取的液体量的刻度。例如,刻度范围可为约0.5ml至约10ml,及约1ml至约5ml,或可以取代体积而指示以克计的配制剂剂量,或为mg计的药物物质。量杯可为容器封盖系统的一部份,或其提供作为独立的装置提供于第二包装内,在该第二包装内有所述容器。
[0157] 本发明的组合物可为固体组合物。而且,1-氨基环己烷衍生物及环糊精可以经包合形式的固体组合物呈现,或是组合物可包含都以非包合形式的两种成分,当组合物在水性环境中使用时,包合形式自发形成。
[0158] 本发明的组合物可为用于重构的配制剂形式,例如粉末、颗粒、片剂、圆片(wafer)或冻干物,以用于制备口服给药的立即可用的液体或半固体配制剂。此时,除非组合物不包含液体,否则考虑到相同的效应与优点,组合物可以与上述在液体组合物情况下相同的方式组合。或取而代之,将该产物设计成在给药前与液体混合,例如水或水与共溶剂的混合物。与立即可用的液体组合物相比,该用于重构的固体组合物更为稳定且可表现更长的保质期,也更轻且运送与贮存的花费更低。然而,立即可用的液体配制剂对于不愿在给药前操作配制剂的病人较方便。
[0159] 用于重构的固体配制剂可用常规的医药处理步骤制备。例如,其可以与上述液体组合物类似的方式制备,并接着干燥,例如通过冻干或喷雾干燥。
[0160] 可替代地固体组合物可设计并配制用于口服给药,而不需重构。在上下文中,口服给药理解为包含所有口服用途的形式,包括口内及经口的给药。用于口内给药的剂型实例为配制剂在嘴内而非在胃液中崩解,该配制剂也已知为口服崩解剂型、速溶片剂及口服圆片。用于经口给药的配制剂实例包括常规的硬或软胶囊及片剂。
[0161] 如在此所用,与本发明的组合物有关,词语“快速溶解”意为使用桨(50rpm)或篮型(100rpm)设备在温度约37℃及体积约900ml下测定,在30分钟内,释放至少85%的1-氨基环己烷衍生物(例如奈拉美生或其药学可接受的盐),且词语“非常快速溶解”意为使用桨(50rpm)或篮型(100rpm)设备在温度约37℃及体积约900ml下测定,在15分钟内,释放至少85%的1-氨基环己烷衍生物(例如奈拉美生或其药学可接受的盐)。
[0162] 如在此所用,词语药物包括可代表组合物的药物产物,或与容器、或其他的包装机构、给药装置、用于重构的液体、或与另一以试剂盒或组合包装形式的含有药物物质的组合物组合。
[0163] 根据一些实施方案,本发明涉及将包含1-氨基环己烷衍生物(包括奈拉美生及其药学可接受的盐)的组合物给予有需要的个体。例如,本发明的组合物适用于治疗CNS功能障碍以及其他功能障碍,包括低氧症、低血糖症、肝性脑病、慢性神经变性疾病、痴呆症、阿尔茨海默病、血管性痴呆症、帕金森氏症、亨廷顿舞蹈症、多发性硬化症、肌萎缩侧索硬化、AIDS-神经变性症、AIDS相关的痴呆症、橄榄体脑桥小脑萎缩症、Tourette综合征、运动神经元病、线粒体功能异常、科尔萨科夫综合征、克-雅氏病、慢性疼痛、急性疼痛、耐药性、依赖与成瘾(例如阿片样物质、可卡因、苯二氮 类及酒精)、神经性疼痛、癫痫、忧郁症、焦虑症、精神分裂症、痉挛、眼球震颤、眼睛疾病、耳鸣、肝性脑病、多发性硬化症、中风、运动障碍、疟疾、及病毒感染例如C型肝炎与博尔纳病毒、需要免疫调节剂的病症、呕吐、药物与酒精滥用的障碍、认知障碍、小脑震颤、以及食欲障碍。
[0164] 在此所用词语“治疗”意为缓解或减轻受治疗者疾病的至少一种症状。在本发明的意义内,词语“治疗”也是指遏制、延迟发作(亦即在疾病临床表现之前的时期)和/或降低疾病发展或恶化的风险。
[0165] 用于剂量或量的词语“治疗有效的”是指化合物或药物组合物的量,其在给予有需要的哺乳动物后足以产生所希望的活性。
[0166] 在此所用词语“眼球震颤”包含先天及获得型疾病,包括其亚型。词语眼球震颤还包括病理型疾病及因毒性或代谢原因所致的眼球震颤,包括其亚型。词语眼球震颤也包括眼部震颤或振动幻视。而且,眼球震颤也包括下视性眼球震颤、上视性眼球震颤、跷跷板样眼球震颤、周期性交替眼球震颤、获得性振动性眼球震颤。落在“先天性眼球震颤”类别中提及的病症/疾病包括但不限于特发性疾病、白化症、无虹膜症、Leber先天性黑蒙、双侧视神经发育不全、双侧先天白内障、杆状细胞单色型色觉、视神经或黄斑疾病、续存晶状体血管膜、隐性眼球震颤及眼球震颤阻滞综合征。落于“病理性眼球震颤”定义中的疾病/病症实例包括但不限于外周眼球震颤、位置性眼球震颤、注视诱发的眼球震颤、摇头后眼球震颤、自发性眼球震颤以及中枢性眼球震颤。落于“获得性眼球震颤”定义中的病症/功能障碍的实例包括但不限于良性的阵发位置眩晕、头部外伤、中风、梅尼埃尔氏症(M énière’s disease)及其它平衡功能障碍、多发性硬化症、脑瘤、韦尼克氏综合征(Wernieke-科尔萨科夫syndrome)、脑病、延髓背外侧综合征、视神经发育不全、努安综合征(Nooan syndrome)、佩-梅病(Pelizaeus-Merzbacher disease)、上半规管裂隙综合征(superior canal dehiscence syndrome)、tullio现象、霍纳综合征(Horner’ssyndrome)。落于“因毒性或代谢原因所致的眼球震颤”定义中的病症/功能障碍实例包括但不限于因酒精、锂、巴比妥盐、苯妥英、水杨酸盐、苯二氮 类、LSD、苯基环己啶(phenylcyclidine)、氨基糖苷类、抗惊厥剂、镇静剂、亚甲二氧基甲基安非他命、韦尼克脑病(Wernicke’s encephalopathy)、硫胺缺乏而中毒。
[0167] 如在此所用的词语“眼睛疾病”包括高眼压、青光眼、低压青光眼、糖尿病视网膜病变、与年龄相关的黄斑退化、糖尿病黄斑水肿、缺血性视神经病变、视神经创伤、视神经炎、视网膜静脉阻塞、视网膜动脉阻塞、视网膜水肿、视网膜缺血、因例如光凝固术及意外的激光伤害导致的视网膜损害。
[0168] 与本发明组合物有关所用的词语“药学可接受的”是指该组合物的分子实体及其它成分为生理上可接受的,且当给予哺乳动物(例如人)时,通常不会产生难以对付的反应。词语“药学可接受的”也可意为通过联邦或州政府的管理机构批准、或列于美国药典(U.S.Pharmacopeia)、或其它一般公认的药典,用于哺乳动物、且更特别是人类。
[0169] 词语“约”或“大约”通常意为给定的值或范围的20%以内,可替代地10%以内,包括5%以内。可替代地,特别是在生物系统中,词语“约”意为在一个对数的范围内(亦即一个阶乘的数量级),包括在给定值的二倍或二分之一以内。
[0170] 本发明的组合物可用以制备用于治疗至少一种所提及的功能障碍的药物,其中是使该药物或适当地制备用于如在此所揭示的特定给药(例如每天一次、每天二次给药、或每天三次给药)。为此目的,供病人使用的说明书包含相应的信息。
[0171] 实施方式
[0172] 以下实施例阐明本发明,但非用以限制其范围。
[0173] 实施例1
[0174] 在甲磺酸奈拉美生与羟基丙基-β-环糊精(HPBCD;等级:KleptoseTMHPB)或羟基TM丙基-γ-环糊精(HPGCD;等级:Cavasol W8 HPPharma)间形成包合物,并以等温滴定量热法(ITC)检测。实验在Microcal MCS-ITC仪器上进行。该过程由以下构成:经由电动微升注射器,反复将少量测试溶液(在此为甲磺酸奈拉美生溶液)添加至位于量热计中的接受溶液(在此为环糊精溶液)。当包合时,产生放热或吸热信号,其代表所有热事件的总和,包括包合本身,但也包括稀释或(去)质子化的热。以用于滴定量热测定评估的原始数据评估模块,利用Microcal Origin软件V2.9评估滴定曲线。
[0175] 使用pH 6的磷酸盐缓冲水溶液作为溶剂进行实验。制备各种浓度的甲磺酸奈拉美生、HPBCD、及HPGCD溶液,使用不同最大摩尔比的奈拉美生与环糊精(在药物物质完全添加之后),范围为1.25至5,进行许多滴定。进行以溶剂溶液单用以及与环糊精溶液的组合的滴定,以获得指示稀释热的曲线,其可作为校正包合曲线的基线数据。
[0176] 在所有情况下,包合皆自发发生。在HPBCD的情况下,为放热事件,而在HPGCD的情况下则为吸热。此外,键合的化学计量以及所计算的平衡常数取决于奈拉美生与环糊精的最终(最大)摩尔比。在HPBCD情况下,例如在最终摩尔比为5时,键合的化学计量(每-1个环糊精分子的奈拉美生)为0.84,平衡常数为788M ,而在最终摩尔比为1.25时,化学计-1
量为0.4,平衡常数为413M 。用HPGCD以最终摩尔比1.8获得的结果的实例得到化学计量-1
为0.93,平衡常数为112M 。
[0177] 实施例2
[0178] 等摩尔量的甲磺酸奈拉美生与羟基丙基-β-环糊精(HPBCD;等级:TM TM
Kleptose HPB)、羟基丙基-γ-环糊精(HPGCD;等级:Cavasol W8 HPPharma)或未取代的TM
β-环糊精(BCD;等级:Kleptose )一起溶于水中,随后在Rotavapor设备中通过真空蒸发干燥。通过固态NMR(核磁共振)光谱法分析所得物质的样品,其中一些样品也通过XRD(X线衍射)分析。简言之,通过NMR光谱法可显示样品确实包含药物物质与环糊精的真实包合物,通过XRD证实用HPBCD的包合物为无定形,但用BCD则为结晶。
[0179] 也以一维及二维固态NMR进行NMR实验,其中二维技术为双量子/单量子相关光谱法,如SP Brown及HW Spiess(用于说明分子、大分子、及超分子系统的结构及动力的高等固态NMR方法,Chemical Review101,4125-4155,2001)所述。在实验系列中,以a.m.样品比较甲磺酸奈拉美生与相应的环糊精物理混合物。以双量子激发时间(22及44μs)测量光谱。在测试样品(将奈拉美生/环糊精溶液干燥而得)的情况下,观察到清楚的交叉峰,其指示至少一些甲磺酸奈拉美生的甲基质子(1.1ppm)相对于环糊精的某些质子的位置必然非常靠近(例如对BCD的4.2ppm)。在奈拉美生-BCD包合物的情况下,对于这二种激发时间,这些交叉峰于单量子维度中位于约1ppm,且于双量子维度中位于约5ppm。相反地,即使是在更长的激发时间下,相应的物理混合物的相对应图谱没有任何交叉峰的证据。因此,包合物的交叉峰指示真正包合,而非因宽波峰的重叠所致的伪像。
[0180] 实施例3
[0181] 通过将已秤重量的活性化合物及环糊精在已测量的灭菌水中溶解,制备包含甲磺TM酸奈拉美生与羟基丙基-β-环糊精(HPBCD;等级:Kleptose HPB)的水性液体组合物。随后,在搅拌下加入剩下的辅料。然后加入灭菌水,直至达到最终体积。将溶液盛入5ml玻璃瓶中。另外,为了比较的目的,制备不含环糊精的溶液。表1显示测试溶液的组成,除非另外说明,所有量皆以g计。
[0182] 测试溶液A展示环糊精/奈拉美生的摩尔比为1∶1,测试溶液B的比例则为2∶1。
[0183] 表1
[0184]
[0185] 实施例4
[0186] 实施例3制备的测试溶液样品为盲样,并由18个人测试可口性。评分尺度为1至
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