吡罗昔康是属于广泛应用于类风湿性关节炎、骨关节炎、肌与骨骼病症中的急性痛、术后和创伤后疼痛以及痛经的非类固醇抗炎药(NSAIDs)的类型。
吡罗昔康难溶于水(在pH 5，37℃下为0.003％)并且表现出低表面湿润性(水接触角76°)和根据其熔点(198-200℃)证实的高晶格能。
由于吡罗昔康分子表现出良好的膜渗透特性，其低溶解性导致在胃肠液中的溶出速率缓慢，由此使得吸收缓慢和作用起效延迟。
溶出缓慢还可能加剧与该药物相关的局部副作用(例如胃刺激)。
操作控制吡罗昔康因其可能的互变异构转变和多晶型现象而是复杂的。所述的分子实际上可以以两种多晶型物α和β形式存在，它们具有相同的分子内结构EZE(I)和不同的分子内-和分子间氢键相互作用，并且在为两性离子形式ZZZ的水合物的假多晶型物中，其可能的共振形式之一由通式(II)表示：

用于克服与吡罗昔康低溶解度相关的问题的有效方法如EP153998中所述依赖于制备与环糊精的包合复合物。下文中的术语复合物、包合复合物和包合物作为同义词使用。
环糊精(CDs)为通过淀粉的酶降解获得的具有凸起样大环形状的天然环低聚糖类。三种主要的环糊精由6(α)，7(β)或8(γ)(1→4)D-吡喃葡糖苷单元组成。其中，βCD显示出在复合吡罗昔康方面最为有用。
从与β-环糊精按1∶2.5的优选摩尔比的包合复合物中释放的吡罗昔康在水中的增溶动力学在通过对迄今为止已知的晶型的任意工艺改良获得的任意其它吡罗昔康中是最快的。
所谓增溶动力学，我们指的是在粉末形式的包合复合物分散入水中后达到最高吡罗昔康溶出浓度的时间。
具有分子式C15H13N3O4S*2.5*C42H70O35和分子量3168.912的1∶2.5吡罗昔康：β-环糊精包合复合物(下文中的1∶2.5PβCD)也称作CHF1194。
1∶2.5PβCD包合物，如吡罗昔康一样表现出抗炎、止痛和解热特性。作为止痛药，指定它用于治疗诸如牙痛、创伤后疼痛、头痛和痛经这类疾病。将其通过口服途径，以片剂或颗粒，优选片剂的形式给药。
前期临床和临床研究已经证实吡罗昔康从1∶2.5PβCD片剂和颗粒中的口服吸收比从吡罗昔康胶囊中的口服吸收更为有效。
特别地，就前2小时内吸收的速率以及程度而言，活性组分的生物利用度得到显著提高。
作为快速吸收的结果，1∶2.5PβCD复合物中吡罗昔康的作用起效更为快速，使得该产品作为止痛药特别有效。已经观察到为了确保在给予1∶2.5PβCD片剂后吡罗昔康的溶出率和由此的快速吸收方面的最佳特性，粗粉物质在分散于水中后应能够在前15分钟内产生等于或高于0.4g/100ml(0.4％w/v)的吡罗昔康溶出浓度。
使用环糊精获得的成功结果依赖于如下事实：通过复合，能够获得稳定的非晶形结构；因为非晶形具有较大的表面积且其晶格能远低于晶体，所以吡罗昔康的湿润性和水溶性均得到增加。实际上，这样的非晶形吡罗昔康为在几小时内结晶的亚稳定形式。此外，Raman的研究也证实β-环糊精包合物中的吡罗昔康推定为带有与水合物假多晶型物(II)类似的具有离域正电荷和负电荷的两性离子结构。该结构因通过静电和氢键与β-环糊精发生化学相互作用而稳定。两性离子结构的两极性改善了吡罗昔康的增溶动力学特性和即时可溶性。
由于吡罗昔康在水中的增溶动力学特性还取决于根据在1∶2.5PβCD包合物中的吡罗昔康推定的分子内结构，相关的制备方法应能够实现两性离子形式的吡罗昔康的完全转化。
此外，该制备方法应能够使包合反应完全和整个产物的完全非晶形化。
另一方面，非晶形活性物质在贮存过程中因存在残留的水而可能遇到结晶的风险。一旦将非晶形物质配制成诸如片剂这类固体药物制剂形式，则所述的结晶就可能产生诸如片剂的溶胀或硬度丧失的现象。因此，另外极为重要的是制备方法产生非晶形物质，其中残留水的量尽可能最低，并且就1∶2.5PβCD而言，残留水的量等于或低于5％w/w，优选等于或低于4％w/w。
概括地说，适合于制备粉末形式的1∶2.5PβCD包合物的制备方法应能够导致：
i)两种组分，即吡罗昔康和β-环糊精无显著性降解；
ii)包合反应完全；
iii)完全非晶形化；
iv)吡罗昔康完全转化成两性离子形式；
v)残留水的量等于或低于5％w/w，优选等于或低于4％w/w。
此外，该方法应提供1∶2.5PβCD，它能够在粉末分散于水中后的前15分钟内产生等于或高于0.4g/100ml(0.4％w/v)的吡罗昔康溶出浓度。
如上所述，当1∶2.5PβCD用于制备口服给药用的固体药物制剂且特别是片剂时，后者的特性对确保吡罗昔康溶出速率方面的最佳性能而言具有首要的重要性。
现有技术
可以通过固态或半固态或液态成分之间的反应制备环糊精包合复合物。
在固态方法中，可以任选地筛选两种成分以使颗粒大小均匀并且充分混合，此后将它们在高能研磨机中在任选的加热下研磨。筛选和匀化。
在半固态中，在少量合适的溶剂存在下捏合两种成分并且将所得复合物烘干，筛选和匀化。
一般而言，通过将环糊精和药物溶于合适的溶剂且随后通过结晶、蒸发、喷雾干燥或冷冻干燥(冻干)分离固态复合物而形成液态复合物制剂。
特别地，冷冻干燥和喷雾干燥为可应用于工业化规模的方法。
冷冻干燥为通过升华，即在低于其共熔温度的产品温度下从产物中除去水的方法。
在WO 03/105906中，申请人描述了通过在工业化规模上冷冻干燥制备1∶2.5PβCD的方法，其中将两种成分吡罗昔康和β-环糊精的稀水溶液在干燥前以极高速率进行冷冻过程。
尽管冷冻干燥方法因未计划加热而对诸如吡罗昔康和β-环糊精这类可能不耐热的分子而言极为便利，但是冷冻干燥包括通过升华除去大量水的相当长的时间步骤。
喷雾干燥可以构成从产品中除去水的备选方法。它可以比冷冻干燥快，但需要加热，这使得该方法在应用于诸如吡罗昔康和β-环糊精这些可能不耐热的分子时存在一定缺陷。
基本上通过将预加热的溶液(优选水溶液)雾化入喷雾干燥器装置的干燥室进行喷雾干燥，在所述的喷雾干燥器装置中，小液滴接触温度受控的热气流并且转化成粉末颗粒。当粉末被排出干燥室时，它通过粉末/气体分离器，例如旋风分离器，在那里得到进一步干燥和收集。
可以为获得具有充分确定特征的粉末而调整的参数为：i)雾化装置的类型；ii)用于干燥干燥室内喷雾物质的入口气体温度(下文称作入口温度)；iii)气体流量；和iv)进料溶液的流量(下文称作进料流量)。影响粉末的最终湿度的另一个重要参数为离开喷雾干燥室的干燥气体的温度(下文称作出口温度)。
在现有技术的几篇文件中提及了在实验室规模上通过喷雾干燥制备吡罗昔康与环糊精的包合复合物。但未披露实验条件，或尽管披露过，但它们并不适合于制备满足上述需求的1∶2.5的PβCD包合物。
EP 153998中一般性地披露了可以通过不同方式制备包括1∶1和1∶10摩尔比的吡罗昔康和环糊精复合物：
a)通过从含有两种组分的水或有机/水溶液中结晶；
b)通过蒸发水/氨溶液；
c)通过在气流(喷雾干燥)中冷冻干燥或雾化水/氨溶液。
所有实施例均指的是制备实验室规模的1∶2.5PβCD(从毫克到克)。未报导通过喷雾干燥获得产物的条件。
EP 449167中披露了制备吡罗昔康与β-环糊精的包合复合物的方法，其特征在于将两种均为粉末形式的组分彼此混合，然后在其研磨室已经用蒸气饱和的高能研磨机中共同研磨。在EP 449167的实施例2中，将含有按照主张的方法制备的1∶2.5PβCD作为活性组分的片剂的溶出速率与含有通过不同方法，包括喷雾干燥获得的相同活性组分的类似药物组合物以及与市售可得的胶囊形式的吡罗昔康组合物的溶出速率进行比较。未报导通过喷雾干燥获得产物的条件。
在Acerbi D等(Drug Invest 1990，2，Suppl.4，29-36)中，示出了描绘制备1∶2.5PβCD的过程的流程图。就涉及的喷雾干燥方法而言，未报导除加入到设备中之前的βCD水溶液温度(65℃-70℃)外的其它条件。此外，正如可以从附图7中理解的，处理来自使用不同方法制备的复合物的吡罗昔康的增溶曲线，通过喷雾干燥获得的1∶2.5PβCD粉末在分散入水后在前5分钟内产生的最大吡罗昔康溶出浓度仅约为0.03g/100ml水(0.03％w/v)。
Pezoa R等(Proceedings of the 6th International Conferenceon Pharmaceutical Technology，1992年6月2-4日，Paris)报导了通过冷冻干燥和喷雾干燥方法获得的1∶1PβCD复合物的表征。既未报导冷冻干燥的实验条件，也未报导喷雾干燥的实验条件。在该论文中，一般性地描述了含有喷雾干燥的复合物的硬明胶胶囊的溶出特性在溶出率方面表现出显著增加，但低于含有冷冻干燥的复合物的那些硬胶囊。
Pavlova A V等(Analyt Lab 1995，4，87-91)涉及按照不同方式制备的1∶2.5PβCD包合复合物的分析表征。在其它方法中，报导了通过喷雾干燥制备的包合复合物，但未报导条件。
在Van Hees T等(Proceeding of the Ninth InternationalSymposium on Cyclodextrins，Kluwer，1999，211-214)中，报导了通过不同方法制备的吡罗昔康与β-环糊精的包合复合物的溶出特性的比较研究。通过超临界CO2、冷冻干燥和喷雾干燥制备复合物。未报导通过喷雾干燥获得产物的条件。在USP XXIII N.2溶出仪中使用500ml pH 1.2和pH 6.8的溶液对喷雾干燥的物质测定了溶出或增溶动力学特性。在前15分钟内，每100ml溶出了约30mg和约50mg的极少量的吡罗昔康，相当于0.03％和0.05％w/v的浓度。
在Kata M  等(Proceedings of the 10th InternationalCyclodextrin Symposium，Wacker，2000，629-634)中，使用实验室规模的仪器(Niro Minor雾化器)通过喷雾干燥制备四种不同摩尔比(2∶1，1∶1，1∶2和1∶3)的吡罗昔康：β-环糊精的包合物。将粉末混合物溶于二甲基甲酰胺和水中，并且在下列条件下进行喷雾干燥：进料流量：600ml/h(即0.6l/h)；入口气温：155℃；出口气温：90℃；压力：3atm(相当于约3巴)。
在Lin S-Y等(Int J Pharm 1989，56.249-259)中，在下列条件下通过喷雾干燥制备1∶1PβCD：入口温度：145±1℃；出口温度：75±1℃；干燥(气体)流量：0.37m3/min(即约22kg/h)；雾化气压：1.0kg/cm2(即约1巴)；样品进料(进料流量)：4.5ml/min(即0.27l/h)。产物形成非晶形物。使用USP XXI桨式溶出法以50r.p.m.的旋转速度并且在37℃温度下对使用喷雾干燥产物制备的片剂进行试验的溶出速率快于物理混合物和纯药物的溶出速率，正如可以从附图6(A)中理解的，30分钟后仅释放了约20％量的吡罗昔康。
在Kata M和Lin S-Y的方法中，出口温度为90℃或90℃以下。
正如本申请第4页上报导的，用于制备诸如片剂这类药物制剂的1∶2.5PβCD固体物质应当具有等于或低于5％w/w的残留水。
根据本申请人的发现，诸如在上述论文中报导的这类出口温度对获得满足所述规格的产品而言过低。
因此，Kata M和Lin S-Y披露了不适合于制备在残留水和增溶动力学特性方面满足上述要求的1∶2.5PβCD的条件。
Van Hees T等在Pharm Res 1999，16，1864-1870中研究了超临界二氧化碳在制备1∶2.5PβCD包合物中的应用。为了比较，还使用实验室规模的仪器″Niro便携式小型(TM)喷雾干燥器″，通过应用下列条件制备了1∶2.5PβCD：入口温度175℃，进料流量15ml/min(即0.9l/h)和喷雾压力0.2-0.3MPa(相当于2-3巴)。
在表II中，所述喷雾干燥的1∶2.5PβCD的结果证明包括4.4％量的水。然而，所述论文中未提及有关的气体流量和出口温度，而这些参数在获得能够确保吡罗昔康的所需增溶动力学特性的1∶2.5PβCD复合物中具有首要的重要性。
根据现有技术，高度有利的是提供以中间工厂规模或工业化规模应用的方式通过喷雾干燥制备1∶2.5PβCD包合物的方法，所述的方法能够产生：
i)两种组分，即吡罗昔康和β-环糊精无显著性降解；
ii)包合反应完全；
iii)完全非晶形化；
iv)吡罗昔康完全转化成两性离子形式；
v)残留水的量等于或低于5％w/w，优选等于或低于4％w/w。
此外，甚至更有利的是提供产生1∶2.5PβCD包合物的喷雾干燥方法，所述的1∶2.5PβCD包合物能够在粉末分散入水中后在前15分钟内产生等于或高于0.4g/100ml(0.4％w/v)的吡罗昔康溶出浓度。
发明目的
本发明涉及通过喷雾干燥制备1∶2.5吡罗昔康∶β-环糊精(1∶2.5PβCD)包合物的方法，该方法包括下列步骤：
i.将吡罗昔康和β-环糊精按1∶2.5的摩尔比溶于有氢氧化铵存在的热水中；
ii.将所得水溶液通过雾化装置形成液滴而输送入喷雾干燥器的干燥室；
iii.将预热的干燥气流导干燥室而形成粉末颗粒；
iv.进一步干燥并且分离粉末颗粒与湿气；
其特征在于在步骤iii)中，入口干燥气体的温度(入口温度)包括165℃-200℃且出口干燥气体温度(出口温度)包括105℃-130℃。
我们已经发现，为了获得满足上述要求的1∶2.5PβCD包合物，必需严格控制干燥室内的入口和出口温度。
特别地，我们已经发现通过施加高于200℃的入口温度，在1∶2.5PβCD粉末分散入水中后的前15分钟内不可能获得等于或高于0.4g/100ml的吡罗昔康溶出浓度。另一方面，我们发现如果出口温度低于105℃，那么不能获得低于5％w/w的残留水量。因此，应将入口温度设定在至少165℃，并且在适当调整其它参数，诸如进料水溶液的流量和气体流量后，干燥室内的出口温度应等于或高于105℃的临界值。
通过在本发明的温度范围内操作，吡罗昔康保持了化学稳定性并且未观察到1∶2.5PβCD的明显降解产物。
本发明还涉及含有可通过上述方法获得的1∶2.5PβCD包合物作为活性组分的药物组合物。
发明详述
本发明用于以中间工厂规模或工业化规模，通过喷雾干燥方式制备1∶2.5PβCD包合物的方法的特征从下列详细描述中将更显而易见。
所谓中间工厂规模或工业化规模，我们指的是制备至少10kg，优选10kg-300kg批量。
可以使用作为商品供应商提供的各种大小和结构的喷雾干燥器设备。附图1中的示意图表示典型喷雾干燥设备的示意图。
在第一步中，将吡罗昔康和β-环糊精按照1∶2.5的摩尔比与氢氧化铵一起加入到使温度高于60℃，优选高于70℃，更优选70-80℃的含水的罐中，然后混合至溶解。有利的是吡罗昔康在水中的浓度应约为2％w/v且β-环糊精的浓度应约为17％w/v。有利的是加入浓氢氧化铵，优选浓度28-30％w/w且与吡罗昔康的比例为1∶1。
在第二步中，用流体泵(附图1中的1)通过雾化装置(2)将热溶液加载入喷雾干燥器的干燥室(7)。
在本发明的实施例中，使用压力雾化装置并且相应地调整喷雾干燥器的加工参数，以便获得105℃-130℃的出口温度。
压力雾化装置可以由单或多喷嘴组成，通过它们溶液被泵压缩而分散成液滴。当使用由单喷嘴构成的压力雾化装置时，有利的是喷嘴压力包括10-350巴，优选20-200巴。一般来说，喷嘴应具有0.5-0.7mm的内径。
就喷雾方法而言，可以使用其它类型的雾化装置，诸如旋转(离心)雾化装置或其它合适的装置。本领域技术人员可以采用相应的各种工艺条件和参数。
例如，旋转(离心)雾化装置为一种装配了以高速旋转的放射状或弯曲板的旋转圆盘，所述的高速通常包括15000-25000r.p.m。将溶液递送至接近中心并且在两个板之间铺展，在其以液滴形式脱离圆盘之前将其加速至高线性速度。
在干燥室中，液滴遇到热气流且它们极为快速地失去了其水分，同时仍然悬浮于干燥气体中。尽管对用于干燥所述喷雾溶液的气体没有具体的限定，但是有利的是使用空气、氮气或惰性气体，优选空气，更优选残留水分含量等于或低于7000p.p.m。将气体进行电加热(5)并且可以通过合适的分配器(6)导入。
加热的气流可以与液滴同时流动，但还能够使用对流、错流或其它气流形态。
有利的是，喷雾干燥器的干燥室内的入口温度在165℃-200℃，更有利的是170℃-200℃，优选175℃-195℃，更优选178℃-182℃之间改变。
干燥室内的出口温度应包括105℃-130℃，优选110-120℃，甚至更优选112℃-115℃。
为了制备约10kg量的包合复合物，通过应用至少12kg/h(约12l/h)的进料流量实施本发明的喷雾干燥法。为了较高的量，进料流量应包括12kg/h-200吨/h，优选12kg/h-300kg/h。
有利的是，干燥气体的流量至少为80Kg/h，优选100Kg/h，更优选300Kg/h，甚至更优选至少600kg/h。
为了较高的量，气体流量应包括600kg/h-30吨/h。
一旦确定了本发明提供的入口和出口温度，其它工艺参数应适当并且由本领域技术人员基于批量大小相互调整。
在如下的实施例中，就约10kg 1∶2.5PβCD的批量而言，使用178℃-182℃的入口温度，具有21巴压力的0.5mm喷嘴，12kg/h流量(约12l/h)和600kg/h空气流量，以便获得112℃-115℃的合适的出口温度。
有利的是入口与出口温度之差包括45℃-95℃，优选65℃-75℃。
干燥粉末并且在旋转分离器(8)中通过离心作用与湿气体分离。在粉末颗粒与气体混合物进入旋转分离器时，离心作用因气体速度显著增加而产生。致密的粉末颗粒被压向旋转分离器壁并且通过排出装置，诸如旋转阀在旋转分离器中的容器(9)上收集产物。通过抽吸器(10)经排气管抽吸出较轻的加湿气体颗粒。
或者，通过使用过滤介质，诸如膜介质(滤袋)、烧结金属纤维滤膜等进行分离。
在可通过本发明方法获得的非晶形1∶2.5PβCD包合物中，吡罗昔康完全以两性离子形式存在并且可以如PCT申请WO 03/105906中报导的由其拉曼光谱、X-射线粉末衍射图案和热特性来表征。
通过简单填装粉末入杯获得的FT-拉曼光谱显示了如下在1650-1000cm-1范围内的特征性主峰(精确度±1cm-1)：1613cm-1(sh)，1593(s)，1578(s h)，1561(w)，1525(br)，1519(br)，1464(m)，1436(m)，1394(s)，1331(brm)/1306(sh)，1280(w)，1260(w)，1234(w)，1217(vw)，1186(w)，1158(m)，1119(m)，1083(w)，1053(w)，1036(w)，992(w)，947(brw)。
图：sh＝肩峰；s＝强；m＝中等；w＝弱；vw＝极弱；br＝宽峰，brm＝中等宽峰，brw＝弱宽峰。
可以通过Karl-Fisher法测定可通过本发明方法获得的1∶2.5PβCD中残留水的量并且它应等于或低于5％w/w，优选等于或低于4％w/w。因为1∶2.5PβCD趋向于吸水，所以一旦获得产物，就应进行测定并且在任何情况下都要防止湿气进入。
应按照下文实施例2中报导的分散粉末法测定来自1∶2.5PβCD的吡罗昔康增溶动力学特性。
有利的是，前15分钟内吡罗昔康的溶出浓度应等于或高于0.4％w/v，优选等于或高于0.5％w/v。
可以有利地使用以本发明方法获得的1∶2.5PβCD制备具有止痛、抗炎和抗风湿活性的药物组合物，就口服给药而言，优选片剂、泡腾片或口服给药用小药囊形式，更优选片剂形式。
有利的是，口服给药用片剂每单位剂量含有50mg-200mg 1∶2.5PβCD复合物，优选95.6mg或191.2mg(分别相当于10和20mg吡罗昔康)，其中混合有适当的赋形剂，诸如乳糖、交聚维酮、羟基乙酸淀粉钠、二氧化硅、淀粉和硬脂酸镁。
下列实施例将更好地解释本发明。
实施例1    通过喷雾干燥制备1∶2.5PβCD
将约50升水倾入罐并且加热至73℃-75℃的温度。
将8.6kg(7.57摩尔)的β-环糊精、1kg(3.02摩尔)的吡罗昔康和1kg的28％氢氧化铵依次加入并且将该混合物搅拌30分钟。使用55μm滤膜过滤该溶液并且加载入喷雾干燥器Niro。使用下列工艺参数：喷嘴直径：0.5mm；喷嘴压力：21巴；气体流量：600kg/h；进料流量：12kg/h(约12l/h)；入口温度：182℃；出口温度：113℃。
在旋转分离器中通过旋转阀收集自由流动粉末形式的1∶2.5PβCD产物。
所得产物表现出分别在附图2和3中报导的热量曲线和拉曼光谱，它们以1∶2.5PβCD为典型，其中完全的包合复合物反应已经发生并且吡罗昔康以两性离子形式存在。粉末X-射线分析显示了以非晶形产物为典型的扩散衍射图案。在HPLC分析后，未检测到明显量吡罗昔康的降解产物。
残留的水量用Karl Fischer法测定为3.8％w/w。
实施例2-来自实施例1中制备的1∶2.5PβCD中的吡罗昔康的增 溶动力学特性
按照分散粉末法测定增溶动力学特性。
在溶出试验仪Sotax A76中，导入250ml水并且将温度设定在37℃±0.5℃。然后加入相当于约2g吡罗昔康的实施例1中获得的20g PβCD，并且将所得分散液维持在125r.p.m搅拌下。15分钟后，抽取该溶液的等分部分并且过滤。通过UV分光光度法测定的吡罗昔康溶出浓度达到0.5g/100ml，即0.5％w/v。