剣山型マイクロニードルの製造方法およびマイクロニードル

本発明は、ディスペンサーと微細な多連ノズルを使用するマイクロニードルの製造方法である。 特に樹脂製のマイクロニードルや樹脂製の微小針の製造方法に関するものである。

経皮吸収型薬品の投与は、薬剤活性ための重要な経路であるが、ヒトの皮膚は、表面から厚さ約２０〜８０μｍの角質層、約３００〜４００μｍの表皮、約５００μｍの真皮で構成されている。 この中で、角質層が、多くの化学物質に対する有効な障壁となっており、そのため、皮膚を透過して体内に滲入できる薬剤活性物質の数は非常に限られている。 角質層の透過のし易さは、化合物の極性、ｌｏｇＰ、及び分子サイズ等の要因によって決まると考えられている。 一方、多くの薬剤が合成されているが、経口投与には適さないものも多数ある（例えば、胃腸管や第１経路の肝代謝における不安定さに起因する）。 従って、現在においても、経皮投与ルートは、不確かではあるが、薬剤投与の魅力的なルートとして残されている。

皮膚から内へ薬剤を滲入させる多くの試みがなされており、マイクロニードルによる経皮投与方法は、その中でもワクチン投与の方面で注目を集めており、幾つかの製造方法がこれまで報告されている。 特許文献１には、新しい試みとして、ＵＶ硬化性アクリレート接着剤を使用したマイクロニードルの作製を開示している。 この方法は、ピンの頭部に溶液を付着させ、それを平板に接触させてＵＶ照射を行い、溶液が固化し始めた段階で、平板を引き離して、鋭い針状構造体を形成するという方法である。

しかしながら、この方法では、数本の距離の離れたピンを使用した場合にはうまく行くが、１平方ｃｍ当たり５０本以上のピンを使用する場合には、溶液の表面張力で、ピン全体に溶液が付着してしまい、目的とする微小針は得られない。 従って、生体内分解性材料を使用して、品質が良好で、強度のあるマイクロニードルを製造するためには、更なる改良が求められていた。

本発明の課題は、樹脂製のマイクロニードルを工業的に量産できる製造方法とその方法で得られる強度の強いマイクロニードルを提供することを目的とする。 更に詳しくは樹脂として生体内分解性材料を用いたマイクロニードルの製造方法を提供することである。

第１発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、液体吐出装置と微細な内径の多連ノズルを使用して、樹脂製のマイクロニードルを製造する方法であって、液体吐出装置を用いて多連ノズルから微量の熔融樹脂を吐出させた状態で、多連ノズルと基板とを接近させて熔融樹脂を基板に接着し、多連ノズルと基板とを離間して接着された溶融樹脂を引き伸ばして微小針を形成することを特徴とする。
第２発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第１発明において、多連ノズルと基板とを離間させている途中で、多連ノズルから熔融樹脂を追加吐出することを特徴とする。
第３発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第２発明において、追加吐出を２回または３回行うことを特徴とする。
第４発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第１、第２または第３発明において、硬化して微小針が形成された後、液体吐出装置を用いて多連ノズルから微量の熔融樹脂を吐出して、吐出させた熔融樹脂を微小針の先端に接触させて、その後、多連ノズルと基板とを離間することを特徴とする。
第５発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第１、第２または第３発明において、硬化して微小針が形成された後、多連ノズルと基板とを接近させて微小針の先端を多連ノズルの熔融樹脂に接触させて、その後、多連ノズルと基板とを離間することを特徴とする。
第６発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第１乃至第５発明のいずれかにおいて、上記樹脂が生体内分解性樹脂であることを特徴とする。
第７発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第１乃至第６発明のいずれかにおいて、上記基板が生体内分解性樹脂製の基板であることを特徴とする。
第８発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第１乃至第７発明のいずれかにおいて、樹脂が、ＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡのいずれかであることを特徴とすることを特徴とする。
第９発明の樹脂製のマイクロニードルの製造方法は、第１乃至第８発明のいずれかにおいて、前記基板が樹脂からなり、該基板を樹脂の融点未満の温度に加熱することを特徴とする。
第１０発明の樹脂製のマイクロニードルは、基板上に複数の樹脂製の微小針が設けられた樹脂製のマイクロニードルであって、前記複数の微小針は、第１〜第９発明のいずれかに記載された方法によって製造されたものであることを特徴とする。
第１１発明の樹脂製のマイクロニードルは、第１０発明において、前記微小針は、円錐台状の底部と、該底部に積層された針状部と、を備えており、該針状部は、側面が弧状である円錐状に形成されていることを特徴とする。
第１２発明の樹脂製のマイクロニードルは、第１１発明において、前記針状部が、鋭利な円錐状に形成されている先端部分と、該先端部分と底部との間に設けられた、側面が緩やかな勾配に形成された中央部分と、を備えていることを特徴とする。
第１３発明の樹脂製のマイクロニードルは、第１０乃至第１２発明のいずれかにおいて、上記樹脂がＰＬＡ、ＰＧＡ、ＰＬＧＡのいずれかであることを特徴とする。

本発明の製造法によれば、微小針と基板が密着して一体となった樹脂製のマイクロニードルが容易に大量に製造できる。 規格の揃った、穿刺し易いマイクロニードルを工業的レベルで供給することができるようになった。

また、この製造方法では、これまで作り難いとされていた５００μｍを超える長さの微小針のマイクロニードルを規格品質良く作製することができ、微小針の長さと太さを必要に応じて制御することができる。

更に、樹脂として生体内分解性樹脂(例えばＰＧＡ樹脂)を使用すれば、強度が強く、先の鋭いマイクロニードルが作製できる。 このＰＧＡ製のマイクロニードルは、皮膚への穿刺が容易で、マイクロニードルの針先の折損を起こすことがない。

本発明の製造方法（熔融樹脂の１段階吐出法）の概要を示す図である。

本発明の製造方法（熔融樹脂の２段階吐出法）の概要を示す図である。

本発明の製造方法（熔融樹脂の１段階吐出法）で形成されたマイクロニードルを側面から見た図（写真）である。 多連ノズルとその下に形成されたＰＧＡ製の微小針（マイクロカバーグラス基板上）が示されている。

本発明の製造方法（熔融樹脂の２段階吐出法）で形成されたＰＧＡ製のマイクロニードルの斜視図（写真）である。

実施例３で得られたＰＧＡ製のマイクロニードルの斜視図（写真）である。

図５のマイクロニードルの微小針部分拡大写真（左図）と微小針の模式図（右図）である。

ローソク状の微小針を持つＰＧＡ製のマイクロニードルの斜視図（写真）である。

ＰＧＡ製マイクロニードルを用いたヘアレスラットの皮膚への穿刺結果を表わした図（皮膚表面の様子を示した写真）である。

２段階吐出法で作製された微小針の先端部に対して鋭利化の加工を行なって得られたＰＧＡ製マイクロニードルの斜視図（写真）である。

本発明者らは、上記課題を達成すべく鋭意検討を行い、図１〜図３に示されるように、ディスペンサーと微細な多連ノズルを使用して、新たにマイクロニードルを製造する方法を見出した。 特に、微小針の高さが大きいマイクロニードルを作製する方法として図２に示される方法が好適であることを見出した。
即ち、溶融した樹脂（例えばポリグリコール酸樹脂やポリ乳酸樹脂等の生体内分解性材料）を、ディスペンサーを用いて微細な多連ノズルから吐出させ、同時に樹脂性の基板に多連ノズルを接近させ、溶融樹脂を樹脂基板に密着固定させる。 次いで、該ノズルと基板を引き離し、更に溶融した樹脂を吐出する。 その後、更に該ノズルと基板を引き離すことによって樹脂性の一体となったマイクロニードルを製造する方法である。 このような、溶融樹脂の２段階吐出方法を見出すことにより、溶融樹脂と樹脂基板が一体化し、針の高さが大きく強度の高いマイクロニードルを得ることが出来る。
また、使用する樹脂に応じて、多連ノズルの温度、樹脂基板の温度等の条件とノズルと樹脂基板の引き離し速度や距離を適宜選択することにより、針の高さと太さを変化させることができ、所望の樹脂製のマイクロニードルを容易に製造できることを見出した。
以下、本発明を、添付図面に示された好ましい態様を参照して更に詳細に説明する。 なお、図面において、同一または相当する要素には同様の参照番号を付した。

本発明の第１の態様は、マイクロニードルの製造方法に関するものである。 例えば、図１と図２にその概要を示している。 図１と図２には多連ノズルの内、一つのノズル（１）を代表的に例示している。
図１に示される製造方法（熔融樹脂の１段階吐出法）では、まず第１の段階では、樹脂（例えばＰＧＡ等の生体内分解性の樹脂）を熔融させ、ノズル（１）から熔融樹脂を少量吐出させる。 Ｚ昇降ステージ等の微小距離移動装置に設置した樹脂（例えばＰＧＡ等の生体内分解性の樹脂）の基板（２）を上昇させる。
第２の段階では、ノズル（１）と基板とで熔融樹脂を基板に密着させ、少量吐出した熔融樹脂を基板（２）に密着固定する。 この時、ノズル（１）の先端と基板（２）の間隔は、熔融樹脂の吐出量と関係するので、マイクロニードルの微小針の形成（針の高さと根元の径）に大きく影響する。 従って、この間隔は５０μｍ以上が好ましく、より好ましくは、約２００μｍ前後であれば微小針の高さが約５００μｍ前後以上の高い針が得られることが分かった。 その、微小針の根元の径は、約２００μｍ前後の幅となり、細い微小針が得られることが分かった。
第３の段階では、基板（２）を降下させ、ノズル（１）の間の熔融樹脂を伸展し冷却させる。 基板の降下速度が遅い場合（例えば１００μｍ／ｓｅｃ）、形成される微小針の高さは低く、太い針が出来る傾向にあり、基板の降下速度が速い場合（例えば５００μｍ／ｓｅｃ）、形成される微小針の高さは高く、細い針が出来る傾向にあった。
第４の段階では、熔融樹脂が糸状に伸展され、樹脂の表面張力により糸状に形成された樹脂が切断されて固化し、微小針が形成される。 基板が引き離される移動距離が小さければ（例えば６００μｍ）、微小針の高さが低くて（約３５０μｍ）、太い針が出来やすい傾向にあった。 反対に、移動距離が大きければ（例えば１０００μｍ）、微小針の高さが高くて（約５００μｍ）、細い針が出来やすい傾向にあった。
なお、基板（２）とノズル（１）はどちらが移動してもよい。 上記のように相対的な距離が変化すればよい。

図２に示される製造方法（熔融樹脂の２段階吐出法）では、まず第１の段階では、熔融樹脂をノズル（１）から少量吐出させ、直ちに樹脂基板を上昇させる。
第２の段階では、ノズル（１）と樹脂基板（２）を接近させる。 これにより、熔融樹脂と樹脂基板（２）を密着させる。 その後、樹脂基板（２）を降下させ、ノズル（１）と樹脂基板（２）の間を一定の距離だけ引き離す。
第３の段階では、更に熔融樹脂を吐出させ、引き離した距離の間を熔融樹脂で充填する。 この吐出された熔融樹脂量が、微小針の形状（高さと太さ）に大きく影響する。 例えばノズル（１）と樹脂基板（２）を約２００μｍ引き離し、その間を熔融樹脂で充填すると、長い微小針（約５００μｍ）を得ることができるようになった。
第４の段階では、図1の場合と同様に基板（２）を降下させ、ノズル（１）の間の熔融樹脂を伸展し冷却させる。 第２の段階で少量吐出され基板に密着した熔融樹脂と、第３の段階でその上に吐出された熔融樹脂が、合わせて一体として伸展される。
第５の段階では、最初に吐出された熔融樹脂がほぼ円錐台状の土台となり、その上に第２回目に吐出された熔融樹脂が糸状に伸展され、細くなった部分が熔融樹脂の表面張力で切断されて、微小針を形成ずる。 例えばノズル（１）と樹脂基板（２）を約２００μｍ引き離し、熔融樹脂の吐出量や樹脂基板の移動速度等を調整することにより、図５で示されるようなマイクロニードルが作成できる。 微小針の様子を拡大した写真が図６の左図であり、それを側面図として表したものが図６の右図である。

本発明の「液体吐出装置（ディスペンサー）」とは、流体を少量吐出させる精密液体吐出装置であり、一般には印刷等のドットプリンター等で汎用されている装置である。 本発明においては、熔融樹脂をミクロなノズルから吐出させるため、樹脂の融点以上の高温で使用できることが必要である。 それ故、高温仕様のディスペンサー装置であれば特に限定されることはない。 例えば、武蔵エンジニアリング社製のディスペンサー装置を使用することが可能である。
本発明の「多連ノズル」とは、作製するマイクロニードルの微小針の位置に対応して、約３００μｍ〜１ｍｍの間隔で、微小なノズルをアレイ状に設置したものである。 例えば外径３５０〜８３０μｍ、内径約１５０〜３９０μｍのニードルを使用することができ、ニードルの本数も必要に応じて５０本〜５００本設置することができる。

本発明の「樹脂」とは、汎用の石油化学樹脂や生体内分解性樹脂のことを言う。 石油化学樹脂とは、例えばポリエチレン樹脂、ポリプロピレン樹脂、ポリスチレン樹脂、ポリメタアクリル酸樹脂、ポリアクリル酸樹脂、ポリ塩化ビニル樹脂等の合成樹脂を挙げることができる。
生体内分解性樹脂とは、生体内で分解性を有する樹脂状の高分子化合物のことであり、例えば、ポリ乳酸（ＰＬＡ）、ポリグリコール酸（ＰＧＡ）、乳酸・グリコール酸共重合体（ＰＬＧＡ）等の脂肪族ポリエステル（ポリ脂肪酸エステル）、例えばマルトース、ラクトース、スクロース、マンニトール、ソルビトール等の多糖類を挙げることができる。
中でも、ポリグリコール酸、ポリ乳酸、乳酸・グリコール酸共重合体が好ましく、ポリ乳酸、ポリグリコール酸が特に好ましい。 また、多糖類としては、マルトースが好適である。

本発明の「ポリ乳酸（ＰＬＡ）」とは、Ｌ−乳酸及び／またはＤ−乳酸を主たる単量体成分とするポリマーである。 また、ポリ乳酸は、例えば、乳酸メチル、乳酸ブチル、乳酸ヘキサデシル等の乳酸エステルとの混合、あるいは、経皮製剤として使用可能な可塑剤、酸化防止剤等の添加剤との混合によって所望の物性のものを得ることができる。

本発明の「ポリグリコール酸（ＰＧＡ）」とは、グリコール酸を主たる単量体成分とするポリマーである。 好ましくは、繰り返し単位(ＯＣＨ２ＣＯ)を７０質量％以上含む、より好ましくは９０質量％以上含む、重量平均分子量が２万から１００万の重合体である。 好ましい分子量は５万から８０万の、より好ましくは７万から５０万のものを挙げることができる。 ＰＧＡの融点は、１８０℃から２３０℃の範囲であり、好ましくは２００℃から２３０℃の範囲の重合体を挙げることができる、より好ましくは２１０〜２３０℃の融点の重合体を上げることができる。

本発明では、液体吐出装置より吐出される熔融樹脂の温度は、使用する樹脂の融点よりも１０〜２０℃高い温度を設定する。 例えば、ＰＧＡを使用する場合には、２４０〜２７０℃の温度に熔融樹脂の温度を設定することが好ましい。 より好ましくは、約２５０℃を挙げることができる。 液体吐出装置より吐出される熔融樹脂の吐出量は、熔融樹脂への吐出圧力（ＭＰａ）と吐出時間（ｓｅｃ）で設定される。 従って、吐出圧力が一定であると、吐出時間の長短で熔融樹脂の吐出量を調節することができる。
本発明の「基板」とは、金属製、Ｓｉ製、ガラス製あるいは樹脂製の水平な均一平面を持つ平板を言う。 金属製基板として、例えばステンレス製、銅製、ニッケル製、真鍮製の平板を挙げることができる。 Ｓｉ製基板としては、例えばシリコンウェハー等の平板を挙げることができる。 ガラス製基板としては、汎用のガラス平板を使用することが可能であり、例えばマイクロカバーグラス等のガラス平板を挙げることができる。 樹脂製基板としては、前述の合成樹脂や生体内分解性樹脂の平板を言う。

本発明では、基板の温度は、熔融樹脂が密着して、しかも基板を引き離した時に、熔融樹脂が伸展され冷却されて、適切な微小針が形成できるように、加熱又は冷却することが適宜選択される。 熔融樹脂の融点が高温の場合、基板との温度差が大きいため、溶融樹脂が素早く冷却固化し、基板に接着しないことから、基板の温度はある程度高温でなければならない。 また、基板の温度が高温すぎる場合には、溶融樹脂が冷却固化せず、微小針が整形できない。 また、樹脂製基板を使用する場合には、熔融樹脂との密着性を向上させるためには、溶着し易い温度に設定する必要がある。 これらの温度範囲は、熔融樹脂の種類と基板の種類によって適宜選択することが出来る。 例えば、熔融樹脂としてＰＧＡを使用し、基板としてＰＧＡ製基板を使用する場合には、基板の温度が１６０℃以上になると、吐出した熔融樹脂の温度が下り切らず、針状に形成できなかった。 基板の温度を下げて行けば、次第に形成される微小針の先端まできちんと樹脂が硬化し、針が形成されやすくなった。 しかし、基板の温度が、約９５℃より下ると、熔融樹脂と基板の密着性が悪くなる傾向であった。 好ましい温度範囲としては、約９５〜１５０を挙げることができ、より好ましい温度範囲としては、約９５〜１２０の範囲であると考えられる。 また、熔融樹脂としてＰＧＡを使用し、基板としてガラス製基板を使用する場合には、１２０〜１５０℃の範囲が好ましく、より好ましくは、１３０〜１４０℃の範囲を挙げることができる。

本発明の製造方法において、熔融樹脂の１段階吐出法では、最初に熔融樹脂を吐出させて、ノズル（１）と基板（２）の間に熔融樹脂を密着させる場合、作製する微小針の大きさに依存して、ノズル（１）と基板（２）の距離を適宜選択することが出来る。 例えば約５００μｍの高さの微小針を作製する場合には、ノズル（１）と基板（２）の距離は、約２００〜５００μｍである。 好ましくは、約２００〜３００μｍを挙げることができる。
本発明の製造方法において、熔融樹脂の２段階吐出法では、第１回目と第２回目の溶融樹脂を吐出する際のノズル（１）と基板（２）の距離は、前記と同様に、作製する微小針の大きさに依存して、第１回目と第２回目の溶融樹脂吐出時のノズル（１）と基板（２）の距離を適宜選択することが出来る。 例えば約５００μｍの高さの微小針を作製する場合には、第１回目に熔融樹脂を吐出させる場合のノズル（１）と基板（２）の距離は、約５０〜３００μｍである。 好ましくは、約５０〜２５０μｍを挙げることができる。 第１回目の熔融樹脂の吐出後、ノズル（１）と基板（２）の距離を更に約２００〜５００μｍ引き離す。 好ましい引き離し距離は、約２００〜３００μｍを挙げることができる。 ノズル（１）と基板（２）の引き離しを行なうと共に、第２回目の溶融樹脂の吐出を行なって、ノズル（１）と基板（２）の間を樹脂で充填する。 第２回目の熔融樹脂を吐出させ、ノズル（１）と基板（２）の間に熔融樹脂を充填した後に、基板を降下させる。 降下させる距離は、約４００〜１０００μｍである。 好ましくは、約６００〜７００μｍを挙げることができる。 その際の基板の降下速度は、約２００〜４００μｍ／ｓｅｃが好適である。

また、次の操作を行なうことにより、微小針の先端部分の鋭利さを増すことができる。 即ち、ノズル（１）と基板（２）を４００〜６００μｍ引き離し、熔融樹脂を伸展し冷却する際、糸状に樹脂が伸展する時に、更に少量の熔融樹脂を吐出する（０．２ＭＰａ，０．０１〜１．０ｓｅｃ）。 そして、ノズル（１）と基板（２）を更に５０〜３００μｍ引き離す。
あるいは、微小針を整形後、高温に加熱した多連ノズルを微小針の先端に接触させることにより微小針の先端１０〜２００μｍを溶融させ、速度４００〜７００μｍ／ｓｅｃで引き離すことに同様の結果が得られる。 これにより、微小針の先端部分は、図９に示されるように鋭利になった。

本発明の第２の態様は、樹脂性微小針が樹脂基板に密着固定されたマイクロニードルに関するものである。
本発明のマイクロニードルは、熔融樹脂の１回以上の吐出方法によって得られるものであり、形成される微小針は、熔融樹脂の吐出回数に対応して、以下のような特徴を有している。 即ち、吐出回数が１回（１段階吐出法）の場合、図１の最終段階図に示されるように側面が急な弧状の円錐状の微小針が基板に設置される。
吐出回数が２回（２段階吐出法）の場合、図６の右図に示されるような側面図の形状を持ち、図６の左図（微小針の拡大写真）で示される。 微小針の形状は、多連ノズル(１)と基板（２）の距離、熔融樹脂の吐出量、基板の移動速度、外部温度等で影響を受けるが、特徴的な形状としては、例えば、生体内分解性樹脂の基板上に、同じ生体内分解性樹脂の微小針が２段重ねの形状を持っている。 該微小針の２段重ねの底部の形状は、円錐台状であり、その上に設置される該微小針の上部の形状は、側面が急な弧状の円錐状である。 そして全体的に見て、ほぼ一体となった微小針が伸展方法で形成されている。
吐出方法が３回（３段階吐出法）の場合、２段階吐出法と同じであり、同様に多連ノズル(１)と基板（２）の距離、熔融樹脂の吐出量、基板の移動速度、外部温度等で影響を受ける。 これらのパラメーターを選択することにより、例えば図９に示されるように、３個の部分で構成されている微小針を製造することができる。 即ち、基板に密着する底部は円錐台状となっており、中央部は緩やかな円錐状から円柱状となっている。 上部の先端部は、鋭い円錐状となっており、先端部の径は約１０μｍと鋭利になっている。 従って、微小針の皮膚への穿刺性を向上させるため、この手法を用いて、微小針の先端部の鋭利化を図ることが出来る。

微小針の長さは、約１００μｍ〜１ｍｍの長さがあれば充分であり、好適には、針の長さが約２００〜６００μｍである。 微小針の長さは、痛みを生じる神経が真皮に存在するので、ここまで到達しない範囲の長さであればよい。 従って、約５００μｍの長さがあれば好適と考えられる。 また、微小針の太さは、皮膚に孔を開けて薬剤を注入する必要量と皮膚の損傷の程度によって変化するが、なるべく皮膚の損傷を軽減させるために径の幅は小さい方が好ましい。 微小針の先端部の径としては、約３０〜２００μｍであり、好ましくは１００μｍ以下が挙げられる。

本発明の製造方法では、以上のように使用する樹脂の粘弾性、樹脂の吐出量、吐出回数及び引き離し速度やノズルと基板との距離、更には基板の温度、装置の環境温度等の変数を適宜選択することにより、マイクロニードルの微小針の高さを必要に応じて増減させ、また、微小針の先端直径を変えることができる。
更に、基板として、ガラス基板等の非樹脂製の基板を使用することにより、作製された微小針を冷却し、衝撃等を与えることにより、容易に基板から微小針を剥離することができる。 これにより、微小針のみを取得することができる。

以下、実施例を示して本発明をより具体的に説明する。 但し、本発明は以下の実施例になんら限定されるものではない。

（実施例１）熔融樹脂の１段階吐出法によるマイクロニードルの製造 図１に示されるように、本発明の製造プロセスは、以下のプロセスからなっている。 まず、ステンレス製の多連ノズル（１）（１０本×１０本）をマイクロカバーガラス基板（２）に対して、約３００μｍ程度の間隔を置いて垂直に設置する。 また、Ｚ昇降ステージ（中央精機製ＡＬＶ−６００−Ｈ１Ｍ）の水平表面上に１３５℃のホットプレートを設置し、ホットプレート上にマイクロカバーガラス基板（２）を設置した。 次いで、溶融したＰＧＡをディスペンサーを用いてノズル（１）から吐出させながら、ガラス基板（２）を上昇させて多連ノズル（１）に近づけ、基板（２）とノズル（１）の距離が２００μｍ以下になるように設定した。 その後、基板（２）を降下させ（移動速度５００μｍ／ｓｅｃ以下、移動距離７００μｍ以上）、溶融ＰＧＡを冷却し、引き伸ばしながら微小針の形成を行なった。
得られた微小針を図３に示す。 この結果から、微小針を形成する場合、ノズルと基板の間隔と、引き離す時の移動距離が大きく影響することが分かった。 また、移動速度は微小針のテーパーに影響することが分かった。 移動距離は、微小針の高さに大きく影響する。 例えば、吐出する熔融樹脂の量が一定の場合、上記間隔が５０μｍ以下であれば基板に熔融樹脂が押し広げられるため、微小針の根元の径が約３００〜４００μｍと幅広くなり、微小針の高さも、約３５０μｍ前後と低くなっている。 一方、上記間隔が２００μｍ前後であれば、基板に熔融樹脂が押し広げられずに接着するため、微小針の根元の径は約２００μｍ前後と細くなっており、微小針の高さも約５００μｍ以上のシャープな微小針が出来るようになった。

（実施例２）熔融樹脂の１段階吐出法によるＰＧＡ製マイクロニードルの製造 細く長い微小針を有するＰＧＡマイクロニードルを作製するために、溶融したＰＧＡをＰＧＡ基板に密着固定させる必要がある。 そこで、ＰＧＡ基板の温度とその他の微小針の形状に関する条件の検討をおこなった。
溶融ＰＧＡを吐出するノズル(１)の温度は、２５０℃とし、吐出量（吐出圧力を０.２ＭＰａ、吐出時間を４ｓｅｃ）を固定した。
ＰＧＡ基板（２）の温度を１５０℃から徐々に下げ、微小針の先端まできちんと材料が硬化し、針形状が整形できるＰＧＡ基板の温度域を測定した。 ＰＧＡ基板の温度を下げていくに従って、徐々に吐出後の溶融ＰＧＡが固まりやすくなった。 基板温度が９５℃以下になると溶融ＰＧＡの密着性も悪くなることが分かった。
以上の結果、ＰＧＡ基板の温度を９５℃付近に設定すると、溶融ＰＧＡがＰＧＡ基板に密着して、しかも良好な形状の微小針が得られることが分かった。
また、溶融ＰＧＡをノズル（１）から吐出させた時に、溶融ＰＧＡをノズル（１）とＰＧＡ基板（２）とで密着させると、生成した微小針は基板（２）に強く密着することが分かった。 しかし、ノズルと基板とで熔融ＰＧＡ樹脂を接着させて引き延ばすだけでは５００μｍ以上の高い針を得ることが難しかった。 その理由として、ノズルと基板とで熔融ＰＧＡ樹脂を接着させだけでは溶融ＰＧＡが横に広がり、高さ方向の材料が得られないためであると考えられた。

（実施例３）熔融樹脂の２段階吐出法によるマイクロニードルの製造 溶融したＰＧＡをＰＧＡ基板に密着固定させ、また５００μｍ以上の高い微小針を作製するために、実施例２の条件に準じて、次の２段階の吐出プロセスを採用した。 即ち、ステンレス製の多連ノズル（１）からＰＧＡを吐出させると同時に、多連ノズルをＰＧＡ基板（２）に接着させる。 これにより、ＰＧＡ基板に溶解したＰＧＡを密着させる。 次に該ノズルと基板を２００μｍほど引き離し、更に溶融したＰＧＡを吐出する。 その後、更に該ノズルと基板を引き離すことによって、図４〜図６で示されるマイクロニードルが得られた。
図４から、マイクロニードルの微小針は、高さが約５００μｍ、微小針の先端部の太さは約１００μｍ以下、微小針の根元の太さは約１５０μｍであることが分かった。
なお、同じ操作を繰り返してＰＧＡマイクロニードルの製造を行なったが、安定した微小針の製造が実施できた。 微小針の高さの変動も２０％以内であった。

（実施例４）マイクロニードル（２段階吐出法）の微小針先端部の鋭利化加工 実施例３と同様にして、ＰＧＡの２段階吐出法により、多連ノズル（１）とＰＧＡ基板（２）の間に充填された熔融ＰＧＡを引き離し、糸状に伸展した時に、更に熔融ＰＧＡを０．２ＭＰａ，０．１ｓｅｃの量を吐出する。 その後、更に基板を約１００μｍ、移動速度５００μｍ／ｓｅｃで引き離す。
あるいは、微小針を整形後、高温に加熱した多連ノズルを微小針に接触させることにより微小針の先端１００μｍを溶融させ、速度５００μｍ／ｓｅｃで引き離す。
以上の操作により、微小針が鋭利になったマイクロニードルを製造することができた。 例えば、後者の方法を用いて微小針の先端の鋭利化加工を施した結果、図９で示されるマイクロニードルが得られた。
得られた微小針の形状は、図９に示されるように、微小針は吐出された熔融樹脂の回数により３つの部分で構成されている。 微小針の下部を構成する円錐台状の部分は、根元の径が約２００μｍであり、上部の径が約１５０μｍである。 中央部は径が約７０〜８０μｍの緩やかな円錐状となっている。 上部の先端部は、鋭い円錐状となっており、先端部の径は約１０μｍとなっていた。 微小針全体の高さも、約８００μｍとなっていた。

（実施例５）種々の形状の微小針を持つＰＧＡ製マイクロニードル（１）細く伸びた円錐状微小針：
実施例３で得られた微小針は、図６の拡大写真に示されるように、製造方法（溶融ＰＧＡの２段階吐出工程）を反映した形状を示している。 微小針の根元部分は、多連ノズルをＰＧＡ基板に接近させた際に、溶融したＰＧＡが挟まれて少し溢れ出したことを示す形状（少し変形した円錐台状）となっている。 その上に、２度目の溶融ＰＧＡの吐出とＰＧＡの引き伸ばし工程によって形成された細く伸びた円錐状の微小針が形成されている。
上記円錐台の形状は、平均（±３０μｍ）として下部が約４００μｍであり、上部が約３００μｍであった。 また、その上に形成される細く伸びた円錐状の微小針は、下部が約２００〜２５０μｍであり、急速に細くなっている。 下部から円錐の長さの１／３の所で、微小針の幅は、約１００μｍとなっている。 微小針の先端部は約５０〜９０μｍであった。
（２）ローソク状微小針：
実施例１に準じて、溶融ＰＧＡの吐出量を増加させ、多連ノズルとガラス基板の引き離し速度を遅くすることにより、図７に示されるローソク状の微小針を製造することができた。

（試験例１）ＰＧＡマイクロニードルの穿刺性評価試験 実施例３と同様の方法で、ＰＧＡ製のマイクロニードルデバイスとＰＬＡ製のマイクロニードルを作製し、これらマイクロニードルの穿刺性を評価した。 へアレスラットを用いて、各マイクロニードルをヘアレスラットの皮膚に設置し、各マイクロニードルを指で皮膚に押し付けた。 その後、各マイクロニードルを除去した後、該当部分をゲンチアナバイオレット溶液で染色した。 皮膚が穿刺された部分は、青く染まるので、穿刺された個所が読み取れることになる。
ＰＧＡ製のマイクロニードルを用いた場合の皮膚穿刺の結果を図８に示した。 これで示されるように、へアレスラットの皮膚には、微小針に対応する形で穿刺された箇所が規則正しい青色のスポットとして現れている。 また、使用前後でのＰＧＡ製のマイクロニードルの変化をチェックしたが、微小針が折れているところはなかった。 このように、本発明方法（ディスペンサー方法）で作製されたマイクロニードルは、充分実用可能であることが示された。
また、ＰＬＡ製のマイクロニードルについて同様の評価試験を行ったが、その結果、ＰＧＡの方が、ＰＬＡよりも充分強いことが明らかとなった。

本発明の製造方法により、生体内分解性樹脂（ＰＧＡ、ＰＬＡ）製のマイクロニードルを容易に大量製造することが出来るようになった。 また、製造されたマイクロニードルの微小針は、品質的にも針の長さが揃っており、また、折損する微小針もない。 従って、工業的に製造可能で、強度のあるマイクロニードルが供給できるようになった。

１ 多連ノズル １０ マイクロニードルの基板 ２０ 熔融樹脂