通常使用施加或抹到皮肤表面上的溶液或软膏剂形式的经皮制剂 实现药物的经皮给药。人的皮肤通常包括厚度为10-30μm的具有层状结 构的角质层、厚度约70μm的表皮组织层(下文中也简单称为“表皮层”) 和厚度约2mm的真皮组织层(下文中也简单称为“真皮层”)。
角质层，即构成皮肤最外层的层状结构，用作防止各种药物穿透皮 肤的屏障。通常，皮肤约50-90％的屏障作用归功于角质层。位于角质 层下面的表皮层起到剩下10％或以上的皮肤屏障作用。同时，在表皮层 下的真皮层中，在真皮层和表皮层之间的接合处附近存在大量毛细管 网。一旦药物达到真皮的深度(即当进入真皮层时)，药物就通过该网在 更深的组织(毛囊、肌肉等)中快速扩散。然后，药物通过血液循环从毛 细管在全身扩散。
因此，为了增加药物的皮肤渗透性，必需最大化药物输送到真皮层 的效率。因此，如JP-A-2006-149818中所示，迄今为止通用的做法是使 用微针或微型注射器局部破坏角质层来强制输送药物到真皮层内。
JP-A-2006-513811公开了微针典型尺寸的几个例子，包括1-3μm的 长度和10nm-1mm的根部直径。
各种方法可用于微针生产，包括JP-A-2006-513811中公开的那些， 其中微针被模制，和JP-A-2003-501163中描述的那些，其中生产中空微 针。但是，这些公知的方法据说具有难以得到合适硬度的缺陷；生产的 一些针太软，另外一些太硬。另一个缺陷在于高的制造成本。在涉及模 具使用的方法中，在从模具中脱模微针时，微针的尖由于施加的摩擦应 力而容易碎裂。由于这个原因，得到均匀微阵列(即以阵列形式排列的大 量微针)的可靠性差。
因此，目前经皮吸收可用的微针中要解决的问题在于如何制备具有 足够强度和耐久性的生物相容性材料微针。此外，由于这类微针拟用于 一次性使用目的，因而要求它们以低成本生产。

发明要解决的问题
鉴于上述情况，本发明的一个目的是使用温度敏感性材料大规模低 成本生产微针，具体地是提供一种能大规模低成本生产微针的新方法。
本发明的另一个目的是提供一种能容易生产具有均匀尖的高规格 可靠性的微针(即单个微针具有无碎裂的均匀尖)的微针生产新方法。
本发明的再一个目的是提供具有无碎裂的均匀尖并允许平滑穿透 到皮肤内的微针，和生产它的方法。
解决问题的手段
本发明人最初试图通过浇铸树脂到模具内并脱模来制备均匀的微 针，但由于到模具内的浇铸不充分、脱模过程中的碎裂等而未能以高百 分比产率得到均匀微针。但是，本发明人发现，通过使用与模具成形相 比显然不可能产生均匀微针的可以被描述为“自发成形”的无模具方法， 可大规模低沉本、避免碎裂地生产具有均匀尖的微针。
具体地说，由随温度升高从固态变化到粘塑性态的温度敏感性材料 生产微针，其中加热钻模到高于温度敏感性材料粘塑性转变水平的温 度，并使其接触温度敏感性材料，并将钻模拉出温度敏感性材料，于是 粘结到钻模上的温度敏感性材料被拉长形成针状突起。因此，本发明人 发现，被钻模软化和拉长变成线状状态的温度敏感性材料在拉长被中断 或减速时形成针状突起，因为线由于表面张力等的作用而被切断。
生产方法的示例性过程如下：
(1)将以膜形式展开的温度敏感性材料附着到可垂直移动的支撑物 上，膜的温度敏感性材料面向下。
(2)将钻模的硅或金属微针放在支撑物正下方，并用热板、电热丝等 加热。
(3)降低支撑物至加热钻模的尖端停止在温度敏感性材料膜中的位 置。
(4)在该位置处加热钻模给定时间以软化接触钻模尖端的温度敏感 性材料的部分。
(5)当以恒定速度上拉支撑物时，温度敏感性材料的软化部分被钻模 尖端拉起在温度敏感性材料膜上形成针状突起。在这种操作中，可通过 调整单个或二个步骤中的上拉速度得到所需的针状突起。
这样形成的针状突起尺寸均匀，具有几乎不变的针长度，并且在其 尖端处不会发生碎裂。
(6)冷却这样得到的温度敏感性材料微阵列，从固定基底上取下温度 敏感性材料膜，从而得到所需的温度敏感性材料微针。
按照需要，可通过切断尖端或将尖端浸在能溶解温度敏感性材料的 溶剂中使温度敏感性材料微针的尖端均匀。
本发明人还发现，可通过上面的步骤(4)至(6)制备温度敏感性材料的 中空微针，如果加热的钻模的尖端穿透温度敏感性材料膜并停止在其外 面使钻模的尖端接触步骤(3)中的气氛。
在上述实施方案中，在固定到可垂直移动支撑物上时移动温度敏感 性材料膜。本发明人发现，还可通过在固定温度敏感性材料膜的同时垂 直移动钻模得到温度敏感性材料的微针。
本文使用的术语“垂直移动”钻模或温度敏感性材料膜指在垂直(重 力)方向上的移动。
本发明人还发现，还可通过在平行于水平面的直线上排列温度敏感 性材料膜和钻模并在直线上移动膜和钻模中的至少一个得到温度敏感 性材料的微针。
上述发现与通常的观念“通过如普通成形情况下一样使用模具能够 以高百分率产率均匀成形非常小尺寸的制品”不一致。相反，本发明人 证明，可被描述为自发成形的无模具成形以高百分率产率产生均匀的微 针。
本发明人基于这些发现进行了进一步研究，并形成了本发明，特征 如下：
因此，本发明涉及：
[1]一种由表现出热塑性形变的温度敏感性材料生产微针的方法， 包括：
加热钻模到高于温度敏感性材料粘塑性转变水平的温度，使钻模接 触温度敏感性材料，然后从温度敏感性材料拉出钻模，拉长粘结到钻模 上的温度敏感性材料，形成针状突起，
[2]一种生产微针的方法，包括下面的步骤(i)至(iv)：
(i)设定钻模在高于表现出热塑性形变的温度敏感性材料的粘塑态 水平的温度下的步骤，
(ii)使钻模接触温度敏感性材料以使温度敏感性材料的接触部分呈 粘塑态的步骤，
(iii)从温度敏感性材料中拉出钻模以线的形式拉长粘塑态的温度敏 感性材料的步骤，和
(iv)中断从温度敏感性材料中拉出钻模或减速拉出速度以切断温度 敏感性材料的线并形成针状突起的步骤，
[3]上面1或2的方法，其中将温度敏感性材料和钻模中的任一个 放在垂直于水平面的直线的上部，另一个在下部，以允许在重力方向上 形成针状突起，
[4]上面1或2的方法，其中在平行于水平面的直线上并列排列温 度敏感性材料和钻模，以允许在水平方向上形成针状突起，
[5]上面[1]至[4]中任何一个的方法，其中钻模为硅或金属微针，
[6]上面[1]至[5]中任何一个所描述的方法，其中钻模温度不低于温 度敏感性材料的玻璃化转变点或熔点，
[7]上面[1]至[6]中任何一个的方法，其中用钻模加热温度敏感性材 料持续1秒到1分钟，
[8]上面[1]至[7]中任何一个的方法，其中用于拉长温度敏感性材料 成线的钻模从温度敏感性材料中拉出的速度为1mm/min至100 mm/min，
[9]上面[1]至[7]中任何一个的方法，其中用于拉长温度敏感性材料 成线的钻模从温度敏感性材料中拉出的速度为2mm/min至20mm/min，
[10]上面[2]至[9]中任何一个的方法，其中用于切断温度敏感性材 料线的钻模从温度敏感性材料中拉出的速度在0mm/min至用于拉长温 度敏感性材料成线形式的钻模从温度敏感性材料中拉出的速度的一半 的范围内，
[11]上面[2]至[9]中任何一个的方法，其中中断从温度敏感性材料 中拉出钻模以切断温度敏感性材料的线，
[12]上面[1]至[11]中任何一个的方法，其中温度敏感性材料为可生 物降解树脂或多糖，
[13]上面[12]的方法，其中可生物降解树脂为聚脂肪酸酯，
[14]上面[13]的方法，其中聚脂肪酸酯为聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸 -乙醇酸共聚物，
[15]上面[12]的方法，其中多糖为麦芽糖，
[16]上面[1]至[15]中任何一个的方法，其中温度敏感性材料预先成 形为扁平形式，
[17]上面[1]至[16]中任何一个的方法，还包括在能溶解针状突起的 溶剂中浸没和溶解针状突起的尖端，
[18]通过上面[1]的方法得到的温度敏感性材料的微针，各自具有 根部具有对应于钻模横截面的横截面、尖端具有尖的形状和具有从尖端 到根部延伸的弧的针状突起，
[19]上面[18]的微针，其中针状突起根部的横截面是圆形的、多边 形的、U形的或S形的，
[20]权利要求17或18的微针，其中温度敏感性材料为可生物降解 树脂或多糖，
[21]上面[20]的微针，其中可生物降解树脂为聚脂肪酸酯，
[22]上面[21]的微针，其中聚脂肪酸酯为聚乳酸、聚乙醇酸或乳酸 -乙醇酸共聚物，
[23]上面[20]的微针，其中多糖为麦芽糖，
[24]上面[18]至[23]中任何一个的微针，其中针状突起被提供在扁 平基底上，
[25]上面[24]的微针，具有以阵列形式排列的大量针状突起，和
[26]上面[18]至[25]中任何一个的微针，其中针状突起为中空针状 突起。
本发明还包括下面显示的方面。
[27]一种生产中空或非中空微针的方法，其中：
(1)将钻模的硅或金属微针固定在适当位置，并用加热板、电加热丝 等加热，
(2)将拉伸成膜形式的温度敏感性材料片放到可在相对于钻模存在 的面垂直的方向上移动的支撑物上，并调整到在钻模正上方的位置，
(3)移动温度敏感性材料至加热的钻模的尖端停留在温度敏感性材 料膜内部的位置，或至加热的钻模的尖端穿透温度敏感性材料并停留在 其外面的位置，
(4)在该位置处加热钻模给定时间以软化接触钻模尖端的温度敏感 性材料部分，
(5)然后，以恒定速度从温度敏感性材料中拉出钻模使软化的温度敏 感性材料被钻模的尖端拉出，在温度敏感性材料膜上形成针状突起，和
(6)冷却在(5)中得到的温度敏感性材料的微针，并从存在温度敏感性 材料的基底上取出，得到所需微针。
[28]一种生产中空或非中空微针的方法，其中：
(1)将拉伸成膜形式的温度敏感性材料片固定在适当位置，
(2)将钻模的硅或金属微针放到可在相对于温度敏感性材料膜垂直 的方向上移动的支撑物上，并用加热板、电加热丝等加热，
(3)移动钻模至加热的钻模的尖端停留在温度敏感性材料膜内部的 位置，或至加热的钻模的尖端穿透温度敏感性材料并停留在其外面的位 置，
(4)在该位置处加热钻模给定时间以软化接触钻模尖端的温度敏感 性材料部分，
(5)然后，以恒定速度从温度敏感性材料中拉出钻模使软化的温度敏 感性材料被钻模的尖端拉出，在温度敏感性材料膜上形成针状突起，和
(6)冷却在(5)中得到的温度敏感性材料的微针，并从存在温度敏感性 材料的基底上取出，得到所需微针。
发明效果
根据本发明的生产方法，温度敏感性材料被软化并在粘塑态下被拉 长从而制备温度敏感性材料的微针。因而，该方法简单并容易进行，从 而相当大地降低了制造成本。该方法还能大规模生产微针。过程简单确 保了容易保持产品规格和容易生产高规格可靠性的微针。
该方法还能容易生产其中单个微针具有无碎裂均匀尖端并且允许 平滑穿透到皮肤内的微针。
当在本发明的生产方法中使用树脂作为温度敏感性材料时，由于树 脂的软化温度不太高，因而可得到其中捏和有多种药物的微针。
附图简述
图1为硅微针钻模的示意图。
图2为温度敏感性材料层软化或溶解开始时的示意图。
图3为温度敏感性材料层软化或溶解期间的示意图。
图4为微针(针状突起)形成期间的示意图。
图5为微针(针状突起)形成结束时的示意图。
图6为形成中空微针(针状突起)时温度敏感性材料层软化或溶解开 始时的示意图。
图7为中空微针(针状突起)形成期间的示意图。
图8为中空微针(针状突起)形成结束时的示意图。
图9为显示聚乳酸微针放大图的光显微照片。
图10为显示麦芽糖微针放大图的光显微照片。
图11为其中将钻模放在上部和温度敏感性材料在下部以在重力方 向上形成针状突起的方法的示意图。
图12为其中在平行于水平面的直线上排列温度敏感性材料和钻模 以在平行于水平面的方向上形成针状突起的方法的示意图。
图13为显示通过图11的方法制备的示例性微针的放大图(全图)的 光显微照片。
图14为显示通过图11的方法制备的示例性微针的放大图(放大的部 分图)的光显微照片。
图15为显示通过图12的方法制备的示例性微针的放大图(全图)的 光显微照片。
图16为显示通过图12的方法制备的示例性微针的放大图(放大的部 分图)的光显微照片。
图17为显示根部具有正方形横截面的针状突起的放大图的光显微 照片。
图18为显示根部具有U形横截面的针状突起(多个突起)的放大图 的光显微照片。
图19为显示根部具有U形横截面的针状突起(单个突起)的放大图 的光显微照片。
[符号说明]
1：针状突起
2：基底
3：温度敏感性材料
4：热板
5：粘塑态下的温度敏感性材料
6，6’：针状突起
7：温度敏感性材料的支撑物
8：开口
9：中空部分
10A：基础
10，10’：微针
20：微阵列
实施发明的最佳方式
下文中参考优选实施方案详细描述本发明。
在本发明中，术语“表现出热塑性形变的温度敏感性材料”指“随温度 升高从固态转变到粘塑性态的温度敏感性材料”，例子有树脂、糖(尤其 是多糖)、它们的混合物等。优选的温度敏感性材料为高度生物相容性材 料；更优选地，选择可生物降解材料。通常在被成形为扁平形式如碎片、 膜或片之后使用该材料。
尽管本发明中使用的钻模可由能在温度敏感性材料表现出热塑性 形变的温度下保持固态的任何材料制成，但硅或金属钻模是优选的。根 据要生产的微针的针状突起的数量、形状等确定钻模的形状。
在本发明中，使钻模接触温度敏感性材料，使得接触部分处的温度 敏感性材料为粘塑性的，然后从接触部分拉出钻模以将粘塑态的温度敏 感性材料拉长成线，借此形成针状突起。为此，通过常用手段制备的钻 模是足够的；例如包括JP-A-2006-513811中描述的金属线切割方法、 JP-A-2003-501163中描述的模制方法、US-A-2002/0082543中描述的蚀 刻方法等。
在本发明中，对温度敏感性材料和钻模之间的位置关系没有限制。 典型的例子包括其中温度敏感性材料或钻模中的任何一个被放在垂直 于水平面即在垂直方向(重力方向)上的直线的上部和另一个在下部的方 面，和其中温度敏感性材料和钻模在平行于水平面的直线上并列排列的 方面。
本发明的生产方法大致包括下面描述的三个主要过程。
(第一个过程)
加热钻模至高于温度敏感性材料变成粘塑态时的水平的温度。
图1显示了钻模的实施方案，其中大量针状突起1在基底2上以阵 列形式排列形成硅或金属微阵列20，使用加热装置如热板、电热丝等将 其加热。
使用加热装置如热板加热钻模，使得要接触温度敏感性材料的钻模 部分(例如图1的微阵列20中的针状突起1)具有可软化温度敏感性材料 的温度。可使用任何公知的加热装置。
在一些情况下，接触温度敏感性材料的钻模尖端的温度优选显著高 于其玻璃化转变点以实现微针的均匀成形。但是，由于加热到温度敏感 性材料的熔化态使得难以拉出微针，所以希望适当调节钻模温度和其与 温度敏感性材料接触的持续时间。
本发明中使用的温度敏感性材料被插入到皮肤内并停留在其中，并 理想地是可生物相容的，优选既可生物相容又可生物降解。由于这个原 因，可生物降解树脂和多糖是优选的。优选可生物降解树脂的例子是脂 族聚酯(聚脂肪酸酯)如聚乳酸、聚乙醇酸和乳酸-乙醇酸共聚物，优选聚 乳酸和乳酸-乙醇酸共聚物。聚乳酸是尤其优选的。多糖的例子包括麦芽 糖、乳糖、蔗糖、甘露醇、山梨糖醇等，麦芽糖是尤其合适的。
本文提到的聚乳酸具有L-乳酸和/或D-乳酸作为主要单体组分。可 通过例如与乳酸酯如乳酸甲酯、乳酸丁酯和乳酸十六烷基酯混合或与可 在经皮制剂中使用的添加剂如增塑剂和抗氧化剂混合来得到具有所需 性质的聚乳酸。
可考虑温度敏感性材料的种类、钻模的材料和尺寸等适当设定加热 装置的温度。例如，当使用热板加热硅钻模并且加热的钻模用于加热重 均分子量为10000的聚乳酸(温度敏感性材料)时，热板的温度优选超过 60℃并低于100℃，80℃左右是尤其合适的，因为重均分子量为10000 的聚乳酸的玻璃化转变点为约55℃。当热板温度不超过60℃时，例如， 即时微针钻模的尖端达到聚乳酸的玻璃化转变点时，也会在接触温度敏 感性材料(聚乳酸)时被冷却并立即变得低于聚乳酸的玻璃化转变点，使 得难以拉出温度敏感性材料微针，因为钻模的热容小。如果热板的温度 不低于100℃，则微针钻模的尖端变得太热，使得难以拉出具有所需长 度的温度敏感性材料微针。当温度敏感性材料是熔点为108℃的麦芽糖 时，考虑钻模的热容，热板的温度优选为130-170℃，更优选约150℃。
在本发明中，当钻模加热温度被设定在相对低温度下时，可延长钻 模和温度敏感性材料接触的持续时间；当钻模加热温度被设定在相对高 温度下时，可缩短钻模和温度敏感性材料接触的持续时间。因此，通过 适当调节钻模和温度敏感性材料接触的持续时间，可形成合适粘塑态的 温度敏感性材料。
此外，通过预先增加温度敏感性材料的温度以减少与钻模温度的温 度差异，可在短时间内使温度敏感性材料呈粘塑态。因此，通过进一步 缩短钻模和温度敏感性材料接触的持续时间，可制备合适粘塑态的温度 敏感性材料。
(第二个过程)
使加热的钻模接触温度敏感性材料以使温度敏感性材料在接触部 分处呈粘塑态。例如，如图2中所示，设定温度敏感性材料使得加热的 微阵列20的针状突起1的尖端停留在以扁平形式成形的温度敏感性材 料(例如树脂层)3内部。然后加热给定时间以软化和熔化钻模周围的温 度敏感性材料使温度敏感性材料呈粘塑态。
如图3中所示，当用钻模(微阵列20的针状突起1)加热温度敏感性 材料的持续时间增加时，粘塑态的温度敏感性材料5的数量增加，和形 成温度敏感性材料微针的所需针状突起的的温度敏感性材料的数量增 加。因此，温度敏感性材料微针中所需针状突起的长度增加。
尽管接触时间依据钻模的材料(热容)和形状、加热温度和温度敏感 性材料的选择而不同，但优选保持钻模和温度敏感性材料彼此接触1秒 到1分钟(优选5秒到1分钟，更优选5-30秒)。因此，当钻模为微阵列 20时，微阵列20的针状突起1优选被保留在温度敏感性材料(例如树脂 层)3中约1秒到1分钟(优选5秒到1分钟，更优选5-30秒)。
(第三个过程)
从温度敏感性材料中拉出钻模以将温度敏感性材料拉长成线形式。
具体地，例如，如图4所示，通过以恒定速度拉起温度敏感性材料 (例如树脂层)3(或通过降低微阵列20)，粘塑态的温度敏感性材料5被 微阵列20的针状突起1的尖端拉出并被拉长为线形式。
然后，进一步加宽温度敏感性材料(例如树脂层)3和微阵列20之间 的距离。如图5中所示，切断被拉长成线形式的粘塑态的温度敏感性材 料5，完成具有针状突起6的微针10。
图2-5显示了温度敏感性材料3被放在水平面垂直方向(垂直方向) 上的直线上部和微阵列20在下部的实施方案，并在重力方向上形成针 状突起6。但是，如图11中所示，还可以放置钻模(微阵列20)在垂直于 水平面的直线的上部，和温度敏感性材料3在下部，并从温度敏感性材 料3拉开钻模(微阵列20)以在重力方向上形成针状突起6。
图13和14为显示通过上述方法制备的可生物降解树脂微针放大图 的光显微照片(图13：全图，图14：放大的部分图)。
如图12所示，还可以通过在平行于水平面的直线上放置温度敏感 性材料3和钻模(微阵列20)并在直线上移动温度敏感性材料3和钻模(微 阵列20)的任一个以分开它们来形成温度敏感性材料的针状突起6。
图15和16为显示通过上述方法制备的可生物降解树脂微针放大图 的光显微照片(图15：全图，图16：放大的部分图)。
在图11和12中，同图2-5一样，从每个图上端到下端的方向被视 为重力方向，其中符号4代表热板，符号7代表支撑温度敏感性材料3 的支撑元件，箭头代表温度敏感性材料3的移动方向。
在水平面的竖直(垂直)方向上和水平面的平行方向上，可通过移动 它们二个来拉开钻模和温度敏感性材料。
从温度敏感性材料拉出钻模以拉长温度敏感性材料成线形式的速 度随温度敏感性材料的选择、形成的针状突起的形状和尺寸等变化。速 度通常为约1mm/min至约100mm/min，下限优选为约2mm/min或以 上，更优选约5mm/min或以上，尤其优选约10mm/min或以上，上限 优选为约50mm/min或以下，更优选约20mm/min或以下。在尤其优选 的方面中，速度为约2至约20mm/min或约10mm/min至约50mm/min。
当钻模和温度敏感性材料继续以恒定速度被拉开时，被拉长成线形 式的粘塑态的温度敏感性材料被切断形成针状突起。通过拉长粘塑态的 温度敏感性材料成预定长度的线形式，然后中断从温度敏感性材料拉出 钻模或对拉出减速，被拉长成线形式的温度敏感性材料被平滑切断，从 而确保了在其尖端更精确地形成无碎裂针状突起，并且尖端形变较少。 在这种操作中，从温度敏感性材料中拉出钻模的速度优选在0mm/min 至在拉长温度敏感性材料成线形式期间钻模从温度敏感性材料中拉出 的速度的一半的范围内。当速度太快超过这个范围时，就不可能提供促 进切断被拉长成线形式的温度敏感性材料的作用。当停止从温度敏感性 材料中拉出钻模时，由于温度敏感性材料的表面张力等自发切断材料， 并作为针状突起沉下，但静止时间随温度敏感性材料的种类变化。例如， 当温度敏感性材料为脂族聚酯如聚乳酸时，并且保持材料静止约1到10 秒时，线形式的温度敏感性材料被切断，并沉下成针状突起。
上述方法能够生产高规格可靠性的微针，其中单个针状突起具有无 碎裂的均匀尖端。
在形成针状突起后，可按照需要冷却温度敏感性材料。
在本发明中，为了校正针状突起尖端的任何不规则性、调节它们的 长度和其它目的，可以将针状突起的尖端浸在能溶解温度敏感性材料的 溶剂中，以均匀切断针状突起的尖端，或提高钻模温度以熔化和切断温 度敏感性材料，同时在从温度敏感性材料中拉出钻模时形成的针状突起 接触钻模(即处于温度敏感性材料被拉长成线形式的状态)等。
可使用任何溶剂，只要它能在将针状突起尖端浸渍于其中期间溶解 温度敏感性材料即可。当温度敏感性材料为树脂时，有用溶剂的例子包 括卤化烃如氯仿和二氯甲烷，有机溶剂如乙酸乙酯、丙酮、四氢呋喃、 己烷和甲苯，以及水。溶解温度可为低于所用溶剂沸点的任何水平，优 选室温。
图6-8显示了生产具有中空针状突起的微针的方面。图6显示了第 二个过程，其中加热的钻模的尖端(微阵列20的针状突起1的尖端)穿透 温度敏感性材料3的层并停留在其外面，尖端的顶点暴露于外部气氛。 由于这个原因，如图7所示，第三个过程的步骤在从温度敏感性材料中 拉出钻模期间抑制了粘塑态的温度敏感性材料粘着到微阵列20的针状 突起1的顶点上。结果，如图8所示，可得到具有中空针状突起6’的微 针10’。因此，存在与其上存在针状突起6’的基底10A的面相对的开口 8，中空部分9从每个开口进入到形成的每个针状突起6’内。
在本发明的微针生产方法中，可任选地通过调节加热钻模和温度敏 感性材料接触的持续时间(加热时间)、钻模尺寸(接触温度敏感性材料的 面积)、从温度敏感性材料的拉出速度等来调节针状突起的长度和厚度。 通常，优选设定针状突起长度(纵向长度)在100和500μm之间。尽管对 各个针状突起根部的厚度(外径)没有限制，但它受钻模尺寸影响较大。 因此，希望适当调节钻模尺寸。
对于形成的针状突起，至少其各自的根部具有对应于钻模针状突起 横截面的横截面，并且尖端具有尖的形状，和具有从尖端到根部延伸的 弧(见图14(b)等)。从而，突起的形状确保了其容易插入到皮肤内，能按 照需要局部破坏角质层。
尽管至少一个针状突起是足够的，但可按照需要形成多个突起。
如图5和8中所示，本发明的方法能容易地生产高规格可靠性的微 针10、10’，其中大量针状突起被排列在扁平基底上(尤其是其中大量针 状突起以阵列形式排列的微针)，和其中单个针状突起具有无碎裂的均匀 尖端。
在本发明的生产方法中，钻模的外部形状通常为圆柱、棱柱、圆锥、 角锥、截头圆锥、截头角锥等，但钻模可具有U形或S形横截面。在本 发明的生产方法中使用这类钻模，可生产具有针状突起的微针，至少针 状突起的根部具有圆形、多边形(例如三角形、正方形(图17)等)、U形(图 18、19)、S形或其它横截面。图17为由可生物降解树脂形成的根部具 有正方形横截面的针状突起的光显微照片。图18和19为由可生物降解 树脂形成的根部具有U形横截面的针状突起的光显微照片。
本文使用的术语“微针或钻模的针状突起的横截面形状”是指垂直 于突起轴线的横截面的形状。
通过本发明的方法得到的微针为用作药物经皮给药中辅助设备的 元件。药物的选择不限于疾病用治疗药物，而是通常包括在活生物体内 表现出生物活性的物质。例子包括但不限于抗生素、抗病毒剂、镇痛药、 麻醉剂、食欲抑制剂、抗关节炎剂、抗抑郁药、安定药、抗组胺剂、抗 炎剂、抗肿瘤剂、疫苗包括DNA疫苗、佐药、变应性抗原、生物制品、 蛋白质、肽及其片段等。当以通过在溶剂中溶解或分散药物制备的液体 的形式给药药物时，溶剂可任选选自生物相容性溶剂。例子包括但不限 于蒸馏水、生理盐水、葡萄糖水溶液、醇、丙二醇、植物油等，和它们 的组合。此外，还可加入添加剂，如增溶剂(例如聚乙二醇、丙二醇、 D-甘露醇、乙醇等)、表面活性剂(例如十二烷基硫酸钠等)、等渗剂(例 如氯化钠等)、缓冲剂(例如磷酸、乙酸等)和防腐剂(例如对羟基苯甲酸酯 等)。
当通过本发明的方法得到的微针具有其中至少其根部的横截面形 状为U形或S形的针状突起时，在根部侧面中形成细凹陷(槽)(见图18 和19)，从而在药物给药期间在该凹陷(槽)中形成药物储器，能更有效地 给药药物。
当通过本发明的生产方法得到的微针具有中空针状突起时，更有效 的药物给药是可能的，因为中空部分可保留药物。
可通过预先在温度敏感性材料中混合药物并按上面所述制备微针 来制备含药物的微针。这种含药物的微针能通过穿透到身体(皮肤)内从 微针中释放药物。特别地，利用可生物降解树脂(聚乳酸、聚乙醇酸、乳 酸-乙醇酸共聚物等)或多糖作为温度敏感性材料，当穿透到身体(皮肤) 内时微针被分解，于是药物被平稳释放到身体内。
下文中借助下面的实施例更详细地描述本发明。本发明不受实施例 限制，而且可利用落到本文描述的本发明范围内的改进来实施，所有这 些都包括在本发明的技术范围内。
实施例
实施例1(聚乳酸树脂微针的生产)
将硅微针(其中12×12个100μm侧面、300μm长度的棱柱微针以阵 列形式被放在7mm×7mm正方形基底上的钻模)放在热板上并在80℃ 下加热。
在铝基底上热熔聚乳酸(Mw：10000)并冷却产生扁平片。
将聚乳酸片顶向下放在Shimadzu流变仪(EZ-TEST)支撑柱上。推倒 支撑柱使钻模接触片以便使接触部分的温度敏感性材料成粘塑态。支撑 柱在该位置保持5秒，然后以5mm/min的速度拉起。
但树脂片被拉起时，得到具有300μm的几乎均匀长度的针状突起 的树脂微阵列(微针)(图9)。
实施例2(麦芽糖微针的生产)
在铝基底上热熔麦芽糖并冷却产生扁平片。使用这个片，按照与实 施例1相同的方法制备微阵列(微针)。热板加热温度为150℃，钻模与 片的接触持续时间为5秒，支撑柱提升速度为约50mm/min。
当树脂片被拉起时，得到具有均匀长度的微针的麦芽糖微阵列(图 10)。
实施例3(聚乳酸树脂微针的生产)
将硅微针(其中12×12个100μm侧面、300μm长度的四棱柱微针以 阵列形式被放在7mm×7mm正方形基底上的钻模)放在热板上并在 80℃下加热。
在铝基底上热熔聚乳酸(Mw：10000)并冷却产生扁平片。
将聚乳酸片顶向上放在Shimadzu流变仪(EZ-TEST)支撑柱上。推倒 支撑柱使钻模接触片，并保持支撑柱在该位置7秒。随后，以10mm/min 的速度拉起支撑柱约2mm以在柱和钻模之间形成线状聚乳酸树脂。随 后，保持支撑柱不动约3秒；线状聚乳酸树脂变得更薄和切断，并沉下 成针状突起。结果，得到具有约150μm的均匀长度的针状突起的树脂 微阵列(微针)。
工业实用性
本发明的微阵列或微针生产方法因其能使用各种生物相容性树脂 制备所需微针的简单性而具有高的实用价值。此外，该方法通过添加药 物到生物相容性树脂(尤其是可生物降解树脂)内能容易地生产具有高经 皮吸收能力的制剂。
本申请基于在日本提交的专利申请2007-018006，本文引入其全文 内容作为参考。