常规的口香糖处理技术包括在例如sigma混合器中熔融口香糖 基，和将甜味剂和香料等成分添加到熔融物中。然后挤出熔融料、卷 成片、和在辊上切成所需的形状。但是，常规的技术当应用于制备含 有活性成分的口香糖时存在几个缺点。例如，在形成熔融物时的高温 可能对含在其中的所有活性成分的化学稳定性产生不利影响。另外， 高粘度胶料(gum mass)的熔融和混合过程使得难以控制活性成分量 的准确性和均匀性，并且这种困难进一步被缺少准确形式、形状或重 量的口香糖产品所加重。另外，常规的口香糖处理技术一般不太适合 高速、低成分制造含有活性成分的口香糖制品。
几项专利涉及试图克服上述某些缺点的口香糖处理方法。例如， Mochizuki等人的美国专利No.4,000,321涉及一种制备口香糖的方 法，其中将口香糖组合物冷却到-15℃以促进破碎，并用破碎机、锤式 粉碎机、造粒机或涡轮研磨机粉碎冷却的组合物。然后将粉碎物熔融 使粉碎的碎片相互粘着，形成据说具有低比重的口香糖和软咀嚼质 地。但是，该方法存在与上述的加热、处理速度、不太确定的形式和 重量相关的所有缺点，不太适合制造含有活性成分的口香糖剂型。
Reiner等人的美国专利No.5,711,961揭示了一种片剂形式的药用 口香糖，通过冷却口香糖、在研磨机研磨口香糖和在流化床中将研磨 的口香糖制粒而制成。然后，将医用活性剂与粒状物混合，并将粒状 物压成片剂。
在Kehoe的美国专利No.4,975,270中，揭示了一种药物活性口 香糖，其通过将弹性体、活性剂、和二氧化硅在液化二氧化碳冷却并 研磨成粒子状物料。然后将粒子成形为口香糖制品。在Kehoe的方法 中，一边加热一边将口香糖和活性成分混合在一起，然后冷却混合物 并研磨成粒子。
在Cherukuri等人的美国专利No.4,753,805中，揭示了一种片剂 形式的含水率低的口香糖组合物。该片剂通过将口香糖组合物研磨， 将研磨的组合物制粒，将粒状组合物与活性成分和压缩助剂共混，并 将粒状物压制形成片剂而得到的。通常由于口香糖易于粘在研磨装置 上而造成困难的口香糖研磨方法是通过使用研磨助剂如碱金属磷酸 盐、碱土金属磷酸盐或麦芽糊精而实现的。但是，使用这样的研磨助 剂是不利的。金属磷酸盐碱性强，并且这样的碱性可能与某些活性成 分不相容。另外，研磨助剂残留在组合物中并最终残留在口香糖片剂 中，大量金属磷酸盐的存在从治疗和完全角度来看可能存在问题。
因此，需要生产不存在常规的含有活性成分的口香糖制剂的缺点 的含有活性成分的口香糖的方法。
发明概述
本发明涉及制备含有营养补给剂的口香糖片剂的方法和得到的口 香糖片剂产品。本发明的方法包括将口香糖组合物冷却到口香糖组合 物易碎的温度；和将冷却的、易碎的口香糖组合物研磨以形成口香糖 粉。该组合物在研磨之前可以通过与冷却剂，如固体二氧化碳混合而 加以冷却。口香糖粉与含有营养补给剂，如一种或多种维生素、矿物 质、或香草(herbs)混合，形成含有营养补给剂的口香糖粉。然后将 粉末和营养补给剂、以及其它任选添加剂的混合物制粒，形成含有营 养补给剂的颗粒。然后将这些颗粒压制形成口香糖片剂。
另一方面，本发明涉及一种口香糖片剂，其含有大量被压缩形成 片剂的颗粒状粒子。颗粒状粒子包含口香糖组合物和营养补给剂，以 及在处理过程中加入的任何其它成分，以形成片剂。形成片剂的颗粒 可以是适合制片方法的尺寸。
本发明的这些和其它特性从以下的描述和附带的权利要求是完全 显而易见的，或者可以通过以下本发明的实践而知悉。
发明详述
本发明涉及制备含有营养补给剂的口香糖片剂的方法和所得的口 香糖片剂产品。本发明的方法总的来说包括：将口香糖组合物冷却到 组合物易碎的温度，和将冷却的、易碎的口香糖组合物研磨而形成口 香糖粉。口香糖粉与含有营养补给剂，如一种或多种维生素、矿物质、 或香草混合，形成含有营养补给剂的口香糖粉。然后将粉末和营养补 给剂、以及其它任选添加剂的混合物制粒，形成含有营养补给剂的颗 粒。然后将这些颗粒压制形成口香糖片剂。这些方法的每一步骤将以 下面进行详细说明。
在本发明方法的第一步，将口香糖组合物冷却到组合物易碎的温 度。口香糖组合物可以是任意的口香糖制剂，如本领域已知的常规口 香糖组合物。一般来说，这样的口香糖组合物包括口香糖基料，在其 中可以添加常规的香料、甜味剂、着色剂和本领域已知的其它成分。 口香糖基料通常为天然或合成弹性体，如橡胶、奇可树液(chicle)、 大果柏胶(lechi caspi)、节路顿胶(jelutong)、聚异丁烯、异丁烯-异 戊二烯共聚物、苯乙烯-丁二烯共聚物、或本领域已知的其它适当的口 香糖基料。为促进随后的研磨步骤，口香糖组合物优选为碎片、团粒、 或其它较小粒子的形式。
在将口香糖组合物冷却到该组合物易碎的温度时，应当认识到即 使温和地冷却的口香糖组合物也将具有某种程度的易碎性。但是，为 适合本发明的方法，将组合物冷却到该组合物充分易碎的温度，从而 在随后研磨步骤中保持易碎性而不会粘附到研磨装置上。适当的温度 部分通过口香糖的具体组成确定，并且易于通过观察冷却的口香糖的 性状凭经验确定。因此，冷却到足够低温度的口香糖组合物可以在例 如磨式研磨机中研磨，而组合物不会粘附到研磨部件上。口香糖组合 物可以冷却到低于约-15℃的温度，优选低于约-30℃，更优选低于约- 40℃。
口香糖组合物的冷却可以通过任意冷却方法进行。口香糖组合物 可以在能够到达需要获得所需易碎性的极低温度的常规冷冻装置中进 行冷冻。但是，优选口香糖组合物通过与冷却剂接触进行冷却。冷却 剂可以是能够将口香糖组合物冷却到所需温度的任何物质，例如可以 是低温液体如液氮，冷固体如固体二氧化碳，或冷气体如来自低温液 体的气态蒸发气(boil-off)。冷却剂应这样选择：冷却剂不会与口香 糖组合物或本发明方法中使用的混合或研磨装置发生不利的相互作 用。另外，冷却剂不应产生在加热时产生这种不利相互作用的物质， 或残留对随后的处理具有不利影响的残余物，或当咀嚼口香糖片剂时 具有潜在的安全性危害的物质。例如，冷却剂如水冰，即使冷却到足 够低的温度，也不优选使用，因为熔融的水冰将形成液态水，其将被 口香糖组合物吸收。同样地，也不优选使用烃淤浆这样的冷却剂，因 为口香糖中所残留的任何烃残余物当消耗口香糖片剂存在潜在的安全 性危害。
根据本发明，并且根据特别优选的一方面，令人惊讶地发现，通 过将口香糖组合物与固体二氧化碳(干冰)混合，可以将口香糖冷却 到易碎温度而不产生上述的不利作用。在升华温度-78.5℃，固体二氧 化碳足够冷，从而确保口香糖组合物具有适当的易碎性。当然，如果 需要，固体二氧化碳可以冷却到甚至更低的温度。加热时，固体二氧 化碳升华，形成二氧化碳气体，其不与口香糖组合物反应，不被组合 物吸收，并且不与处理装置产生不利的相互作用。另外，升华产物的 气态、非反应性的性质确保了在口香糖片剂产品中不会残留令人不快 的、具有潜在危险的残余物。优选固体二氧化碳以粒状形式提供，以 有利于处理步骤。
或者，冷却口香糖组合物和研磨组合物的步骤可以通过例如，冷 却研磨装置本身，如通过将研磨装置与冷却剂接触而合并为一步。例 如，在可选的方面中，研磨装置可以置于液氮或其它冷液体的冷却夹 套中。为更有效冷却，在该实施方案中，口香糖组合物优选被预冷却， 但是预冷却无需冷却到低至易碎温度的温度。应认识到即使在口香糖 组合物通过与冷却剂混合而得到冷却的实施方案中，也将研磨装置冷 却可能也是有利的。
如果需要，在研磨步骤之前，口香糖组合物可以与抗结块剂混合。 这样的抗结块剂在本领域是已知的。优选的抗结块剂是沉淀二氧化 硅。当研磨之前口香糖组合物与固体二氧化碳和抗结块剂混合时，抗 结块剂有助于防止在固体二氧化碳升华时随后研磨的口香糖粒子结 块。
如果使用冷却剂如固体二氧化碳，和其它成分如抗结块剂，可以 使用常规的混合装置如开孔的V型搅拌机将口香糖组合物和其它物质 合并。
然后，口香糖组合物与其它成分如冷却剂和抗结块剂的混合物可 以研磨而形成口香糖微粉。研磨可以使用任何常规研磨装置进行，如 磨式研磨机(mill grinder)。在一个实施方案中，提供口香糖组合物、 固体二氧化碳和沉淀二氧化硅的混合物，并将该混合物引入磨式研磨 机中。将该混合物研磨成微粉，并且在研磨过程中固体二氧化碳仍然 存在。令人惊讶地发现，通过将口香糖和固体二氧化碳一起研磨，口 香糖组合物可被研磨成微粉，而不会发生粘附到研磨装置上的不利结 果。
当口香糖组合物在整个研磨过程中保持极低温度时，可以更好地 获得口香糖组合物的所需性质。因此，在特别优选的方法中，第一步 将口香糖组合物、固体二氧化碳和沉淀二氧化硅的混合物在磨式研磨 机中进行研磨，并在研磨的混合物中加入额外的固体二氧化碳和沉淀 二氧化硅，在第二步将混合物进一步研磨。该两步研磨方法有利地保 持了口香糖组合物处于极低的温度。尽管不想受任何理论限制，但人 们认为固体二氧化碳粒子的存在除提供了必需的冷却外，还起到增强 研磨过程效率的作用。应认识到尽管这里说明了两步研磨方法，但步 骤的数目并不受特别的限制。因此，如果需要，在多个步骤中或者甚 至以慢速、连续的物流将额外的固体二氧化碳和/或沉淀二氧化硅加入 的方法也可以使用。
将混合物研磨成粉后，可以通过例如使冷却剂蒸发而除去冷却 剂。当使用固体二氧化碳时，仅通过使固体二氧化碳升华，释放无害 的二氧化碳气体和不残留不需要的污染物可以除去冷却剂。研磨的组 合物可以被储存，以使得二氧化碳气体可以逸出，就象在系得不紧的 塑料袋中一样。或者，通过在流化床反应器中处理研磨的组合物可以 更快速地除去二氧化碳。
一旦冷却剂从口香糖粉中除去，就将粉末与含有营养补给剂的活 性组合物混合，形成含有营养补给剂的粉末。该营养补给剂可以包括 一种或多种活性成分，如维生素、矿物质、香草、其它具有营养价值 的天然产品，如必需氨基酸，以及各种组合物，或其组合物。
用作营养补给剂的适当的维生素的例子包括维生素A、维生素C、 维生素D、维生素E、维生素K、维生素B6、维生素B12、硫胺、核 黄素、生物素、叶酸、烟碱酸、泛酸、及其混合物。适当的矿质营养 素的例子包括那些含有以下一种或多种元素的物质：钠、钾、钙、镁、 磷、硫、氯、铁、铜、碘、锌、硒、锰、铬、钼、氟、钴、及其组合 物。
在营养补给剂中可以使用各种香草。香草一般选自具有各种医用 或食用补给剂特性的那些。香草一般为芳香植物或可以直接使用或用 于调味的植物部分。可以在本发明的口香糖组合物中使用适当的香草 本身或者各种混合物。
如果需要，在将粉末形成片剂前，口香糖粉也可以与其它成分混 合。这样的成分可以是用于加入口香糖中并与片剂形成相容的任何已 知成分，如涂层剂、粘合剂、润滑剂、甜味剂、以及其它活性成分等。
前述成分可以通过在例如sigma磨或在高剪切混合机中混合而与 口香糖粉合并。如果使用常规的混合装置，该粉末组合物可以包括足 够量的粘合剂以使得可以有效处理混合物。本领域已知的这种粘合剂 通常是水性的，并且不优选使得可以由混合的混合物制片剂所需的大 量水性粘合剂，因为混合物易于膨胀，并易于出现不利的粘性，使制 片剂过程效率低。但是，尽管不优选，这样的混合方法仍然可以用于 本发明的方法中。
在优选的方法中，令人惊讶地发现，通过以上方法制造的粉状的 口香糖可以在流化床反应器中与其它成分如营养补给剂和其它添加剂 合并。使用流化床反应器特别有利，因为反应器中进行的方法部分地 将粉末重建为颗粒，以及将粉末粒子包覆和/或如果使用具有包覆剂的 颗粒，会因此将不希望的粒子积聚减到最小程度。在该实施方案中， 过程温度应受控制。如果温度太低，混合物(“共混物”)将粘附，因 为当粘合液喷涂在混合物上时蒸发速度低。然后，出现的颗粒太大而 不利于随后的片剂化。如果温度太高，混合物可能变软，伴随同样的 不利结果。考虑到这些情况，本领域的技术人员通过观察所制颗粒的 性质并将其最佳化，可以轻易地确定适当的过程温度。为减少处理时 间，在加入粉末混合物之前，流化床造粒机可以预热到选定的处理温 度。造粒后，可以将颗粒排出到筛上，可以除去所有过大的颗粒。
在优选的方法中，将含有粉状口香糖组合物、营养补给剂和其它 添加剂的粉末混合物称量成流化床造粒机的单个“加载量”。在如上 所述的处理、和过筛后，优选将单个加载量再合并，并在V型搅拌机 中混合，然后将所得的“共混物”通过筛子排出，再次除去过大的所 有颗粒。特别有利的是通过从排出的物流中取多个试样，对共混的排 出物进行取样，以分析营养补给剂。因此，在分析多个试样的同时可 以储存排出混合物，确保了具有所需浓度的营养补给剂和营养补给剂 浓度的均匀性。然后如果需要，可以在混合物中加入额外量的营养补 给剂。
再次将排出混合物置于V型搅拌机中，加入所有额外的营养补给 剂。另外，优选此时加入抗粘着剂，以及所有其它所需的赋形剂或非 活性成分。优选的抗粘着剂为滑石。然后可以排出该混合物，再次过 筛，并准备进行压片。
压缩颗粒形成片剂可以通过任何常规方法进行，如冲压法 (punching)。当然，必须对冲压法进行监测以发现粘着到冲上的迹象， 并且如果需要，可以清洁该装置和/或用额外的抗粘着剂涂布。
通过在将口香糖粉与营养补给剂混合后将口香糖粉造粒，口香糖 粉和营养补给剂在颗粒中结合在一起，这防止了营养补给剂在制片过 程中从口香糖粉中分离出来。因此，在成形的口香糖片剂中存在口香 糖粒子和营养补给剂的更均匀混合物。
本发明的方法产生的口香糖片剂是以确定的形状和重量精确、均 匀形成的。制备口香糖片剂的方法也可以在高速和有效的制造设备中 进行。
另一方面，本发明涉及含有大量被压缩而形成片剂的颗粒状粒子 的口香糖片剂。颗粒状粒子含有口香糖组合物和营养补给剂，以及在 处理形成片剂时添加的任何其它成分。形成片剂的颗粒可以是适合压 片的任意尺寸，通常为约15目至约30目，优选约20目至约25目。 本发明的口香糖片剂可以通过上述的任何方法制造。片剂不含有研磨 助剂，如常规方法中使用的碱性磷酸盐的任何残余物是有利的。
本发明可以在不背离本发明基本特征精神的情况下可以通过其它 具体实施加以具体表达。所述的实施方案应视为在所有方面中，仅是 作为示例而非限制。因此，本发明的范围是由权利要求书而不是由前 面的说明指示的。在权利要求书的含义和等价物范围内的所有变化都 包括在其范围内。