近年来，随着生活习惯的欧美化，患有与生活方式相关的疾病如糖尿病、 高血压、高脂血症、动脉硬化症的人口呈增加趋势。特别地，因心血管疾病与 脑血管疾病的死亡占到死因的约三分之一，且这个数目仍在逐年增加，因此这 个问题的解决办法成了全国性课题。这些动脉硬化性疾病随着高血压、高脂血 症、耐糖性障碍等风险因子的积聚，发病的危险度显著上升。这种风险因子的 聚积状态被称为代谢综合症，得到广泛认知。在对12万名日本企业劳动者的调 查中，即使具有轻度“肥胖”、“高血压”、“高血糖”、“高甘油三酯(中性脂肪) 血症”或“高胆固醇血症”中1种危险因子的人的心脏病发病风险也将是5倍， 具有2种上述危险因子的人的心脏病发病风险为10倍，同时具有3-4种上述危 险因子的人的心脏病发病风险将是31倍。另外，在厚生劳动省的调查中，报告 高血压患者数目为3900万人，高脂血症为2200万人，糖尿病(含潜在人数) 为1620万人，肥胖症为468万人，这些患者仍在逐年增加。
代谢综合症是脂“由内脏脂肪蓄积引起的以及合并有以其为基础的胰岛素 抵抗性、糖代谢异常、脂质代谢异常、以及高血压中的多种的多种危险因素综 合症，是易于引起动脉硬化的疾病状态”，其中内脏脂肪蓄积是其根本原因。作 为体内最大分泌组织的脂肪组织产生多种内分泌因子，参与维持生物体的动态 平衡。然而，已知内脏脂肪的过度蓄积将破坏内分泌因子的分泌平衡，继而引 起多种疾病。特别地，纤溶酶原激活物抑制因子(PAI-1)、肿瘤坏死因子(TNF- α)、瘦素(leptin)等内分泌因子随着内脏脂肪蓄积导致其分泌量增加，引起 血栓症、胰岛素抵抗性、糖代谢异常、高血压等。
另一方面，已知脂肪组织特异性分泌的脂连蛋白通常在血中以高浓度存在， 随着内脏脂肪的蓄积，其浓度将发生减少。已知脂连蛋白具有抗糖尿病、抗动 脉硬化、抗炎作用、抗高血压等多种生理功能，因此促进血中脂连蛋白浓度增 加或抑制血中脂连蛋白浓度减少对于预防和/或治疗代谢综合症非常重要。
虽然传统上已知可进行药物疗法作为解决代谢综合征的各种病症的对策， 但存在必须使用处方和伴随有副作用的问题。此外，即使能对一种病症进行治 疗，其他病症也能发展成严重的疾病，因此必须对位于这些病症上游的来自脂 肪细胞的内分泌因子的分泌平衡进行调整。因此，在由内脏脂肪蓄积引起的代 谢综合症的预防和/或治疗中，与药物疗法相比，运动疗法和食物疗法等日常生 活的改善更为重要。因此，希望开发一种能日常摄取的、且具有较高的长期摄 取安全性的、能有效预防和/或治疗由内脏脂肪蓄积引起的代谢综合症的饮食 品。

[发明要解决的问题]
本发明的问题是提供一种可日常摄取的、而且摄取后能抑制内脏脂肪蓄积、 或促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少的有效预防和/或治疗代谢综合 症的内脏脂肪蓄积抑制剂，以及促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少的 制剂，以及具有这些功能的饮食品。
[解决问题的技术方案]
本发明人锐意探索乳成分中能降低作为代谢综合症原因的内脏脂肪的成分 以及不会降低旨连蛋白浓度的成分，所述脂连蛋白在血液中的浓度一旦降低将 提高循环系统疾病的发病风险。结果发现乳脂肪中的脂肪球膜成分具有极高的 内脏脂肪蓄积抑制作用以及促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少的作 用，由此完成本发明。
脂肪球膜成分是覆盖自乳腺分泌的乳脂肪球的膜，不仅具有在乳汁中使脂 肪分散的功能，作为新生动物的食物还具有多种生理功能。牛乳的乳脂肪球膜 由约45％的蛋白质及约55％的脂质构成，蛋白质含有被称为乳黏蛋白(milk mucin)的高分子糖蛋白质，另外，脂质含有约70％的三酰甘油、约27％的磷脂、 约3％的胆固醇等。因此，已知这种乳脂肪球膜具有保护乳脂肪球、稳定乳脂肪 奶油、促进脂质消化、防御特定细菌感染等功能。
本发明提供了以乳脂肪球膜成分为有效成分的内脏脂肪蓄积抑制剂以及具 有这种功能的饮食品，还提供了以乳脂肪球膜成分为有效成分的促进血中脂连 蛋白浓度增加和/或抑制其减少的制剂以及具有这种功能的饮食品。
本发明可用的乳脂肪球膜成分优选直接使用离心分离牛等哺乳动物的奶而 得到的奶油经搅拌等处理来制造奶油颗粒时得到的酪乳。另外，例如，优选在 上述奶油中加入等量的水混合、离心分离、获得具有原始脂肪率的奶油，重复 若干次上述操作直至除去非脂肪乳成分，将得到的奶油经搅拌等处理制造奶油 颗粒，得到的酪乳可用作乳脂肪球膜成分。此外，上述经加热并离心分离奶油 颗粒来制造乳脂肪时得到的作为残渣的奶油乳清也可用作乳脂肪球膜成分。
如上所述，由于在这种酪乳或奶油乳清中含有大量乳脂肪球膜成分，因此 优选直接使用这种酪乳或奶油乳清作为乳脂肪球膜成分，但更优选使用将这种 酪乳或奶油乳清经过进一步透析、硫酸铵分级分离、凝胶过滤、等电点沉淀、 离子交换色谱、溶剂选择分离、超滤(UF)、精滤(MF)等方法精制得到的具有 高纯度的乳脂肪球膜成分。例如，为了得到具有高含量的脂肪球膜成分的组合 物，可使用通过UF膜或MF膜的分离、过滤技术。脂质极分无法透过UF膜及MF 膜，可除去蛋白质、乳糖、矿物质。UF膜的分极分子量与MF膜的孔径大小均没 有严格限制，本领域人员可基于实验设定适当的值。例如，在使用MF时，孔径 大小是1.2μm以下，优选0.2μm以下；在使用UF时，分极分子量为10000以上， 优选50000-100000以上的大致范围。既可以将过滤后的浓缩液经喷雾干燥得到 脂肪球膜成分含量高的组合物；也可以将经UF膜或MF膜处理的浓缩液经均质 化(100kg/cm2以上)后，MF或UF处理，喷雾干燥，得到脂肪球膜成分含量更 高的组合物。可如下所述得到脂肪球膜成分的粗极分。将脂肪球膜成分含量高 的组合物经乙醇、甲醇等极性溶剂或非极性溶剂与极性溶剂的组合，例如乙醚- 乙醇(1:3 v/v)、氯仿-甲醇(2:1 v/v)、氯仿-甲醇-水(1:2:0.8 v/v) 等处理提取出粗脂肪。该粗脂肪经丙酮抽提，得到富含脂肪球膜成分的丙酮不 溶极分。另外，作为由奶油制备乳脂肪时产生的残渣的奶油乳清含有较多脂肪 球膜成分，优选作为原料之一。优选使用从该奶油乳清中用乙醇提取粗脂肪再 将该粗脂肪经丙酮抽提得到的产物。或者使用己烷-乙醇-水的混合溶剂的提取 极分(特开平7-173182号公报)。另外，还可使用市售的来自牛奶的脂肪球膜 成分。
[发明效果]
本发明的具有内脏脂肪蓄积抑制作用、或者具有促进血中脂连蛋白浓度增 加和/或抑制其减少作用的制剂或饮食品可有效预防和/或治疗由于内脏脂肪蓄 积以及血中脂连蛋白低下引起的代谢综合症。另外，本发明的具有内脏脂肪蓄 积抑制作用、或具有促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少作用的制剂或 饮食品由于使用了乳脂肪球膜成分，因此具有可较廉价地大量供给，并具有极 高安全性的特征。

本发明的内脏脂肪蓄积抑制剂以及促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制 其减少的制剂以乳脂肪球膜成分为有效成分。内脏脂肪蓄积抑制剂以及促进血 中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少的制剂的剂型可以是例如片剂、胶囊剂、 颗粒剂、散剂、粉剂等。另外，本发明的具有内脏脂肪蓄积抑制作用、以及具 有促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少作用的饮食品可以是例如在牛 奶、乳饮料、咖啡饮料、果汁、果冻、饼干、面包、面条、香肠等饮食品、以 及各种奶粉、以及以婴儿、幼儿及出生低体重儿为对象的营养组合物中配合有 乳脂肪球膜成分的产品。它们均可进行日常摄取，由于它们具有内脏脂肪蓄积 抑制作用、以及促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少的作用，因此可有 效预防和/或治疗以内脏脂肪增加以及血中脂连蛋白低下为原因的代谢综合症。
依据本发明，为了发挥内脏脂肪蓄积抑制作用以及促进血中脂连蛋白浓度 增加和/或抑制其减少的作用，对成人来说，优选根据每日摄取乳脂肪球膜成分 0.1-5000mg来调整剂型中乳脂肪球膜成分的配合量等。
根据以下示出的实施例和试验例详细说明本发明，但这些仅仅是例证性的， 不对本发明做任何限定。
实施例1
脂肪率调整为40％的奶油经搅拌处理，分离为奶油颗粒和酪乳。随后，将得 到的酪乳冷冻干燥，得到乳脂肪球膜成分。
实施例2
在脂肪率调整为40％的奶油中加入等量水混合，用分离机分离混合物来制备 脂肪率为40％的奶油，重复3次上述操作，从奶油中除去无脂乳成分后，将该奶 油经搅拌处理，分离为奶油颗粒和酪乳。随后，将得到的酪乳冷冻干燥，得到 浓缩的乳脂肪球膜成分。
实施例3
在脂肪率调整为40％的奶油中加入等量水混合，用分离机分离混合物来制备 脂肪率为40％的奶油，重复3次上述操作，从奶油中除去无脂的乳成分后，将该 奶油经搅拌处理，分离为奶油颗粒和酪乳。然后，将该酪乳在50％饱和硫酸铵中 处理过夜后，离心分离，取上清液。随后，将得到的上清液用水透析后，冷冻 干燥，得到高浓缩乳脂肪球膜极分。
[试验例1]
(促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少的作用的确认)
使用实施例1、2、3得到的脂肪球膜成分来确认其促进血中脂连蛋白浓度 增加和/或抑制其减少的作用。将每组各8只的实验动物分成给予含有实施例1 -3得到的脂肪球膜成分的高脂肪饲料组(脂肪球膜成分食物1-3组)以及给 予不含脂肪球膜成分的高脂肪饲料组(高脂肪食物组)、用乳酪蛋白作为蛋白质 源，用乳脂肪作为脂质源调制高脂肪食物。实验动物饲养后到第4周为止给予 饲料，随后分成5组，给予高脂肪饲料、含有脂肪球膜成分的高脂肪饲料至第8 周。采取第4周、第8周的血液，用小鼠/大鼠脂连蛋白ELISA试剂盒(大冢制 药公司制)测定血中脂连蛋白的浓度。
表1示出了结果。由此可知，高脂肪食物组的血中脂连蛋白浓度随时间流 逝而减少，相对的，脂肪球膜成分食物1-3组反而增加了。换言之，认为摄取 脂肪球膜成分能促进血中脂连蛋白浓度增加或抑制其减少。
[表1]

[试验例2]
(内脏脂肪蓄积抑制作用的确认)
用实施例1、2、3得到的脂肪球膜成分确认内脏脂肪蓄积抑制作用。每组 各8只实验动物，分成给予含有脂肪球膜成分的高脂肪饲料组(脂肪球膜成分 食物1-3组)以及不含脂肪球膜成分的高脂肪饲料组(高脂肪食物组)。实验 动物饲养后至第4周为止给予高脂肪饲料，其后分成5组，给予高脂肪饲料、 含有脂肪球膜成分的高脂肪饲料至第8周。在第8周解剖，测定内脏脂肪(肠 间膜、睾丸周围、肾周围、后腹壁)的量。
表2示出了结果。由此可知，与高脂肪食物组的内脏脂肪量相比，脂肪球 膜成分食物组总体显示了较低的内脏脂肪量的值。换言之，认为摄取脂肪球膜 成分可抑制内脏脂肪蓄积。
[表2]

实施例4
根据表3示出的配方混合原料，制粒后，填充至胶囊中，制造具有内脏脂 肪蓄积抑制作用或促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少作用的胶囊剂。
[表3]
  乳脂肪球膜成分(实施例3) 20.0(重量％) 乳糖 24.5 可溶性淀粉 55.0 硬脂酸镁 0.5
实施例5
如表4所示的配方混合原料，填充至容器后，加热杀菌，制造内脏脂肪蓄 积抑制用饮料或促进血中脂连蛋白浓度增加和/或抑制其减少用的饮料。
[表4]
  乳脂肪球膜成分(实施例3) 2.5(重量％) 砂糖 7.5 柠檬酸 0.6 苹果汁 10.0 水 79.4