干粉吸入剂(DPI)是把吸入的原药粉末送达到给药部位肺泡或 支气管的药剂，为此，要求原药的粒径为0.5-5μm。过去，多是 通过粉碎来把原药调制成上述粒径，由此，因静电而导致的附着。 凝聚性变得不可忽略，存在在吸入装置上附着或粒子凝聚而形成 二次粒子等的问题。
因此，开发了以改善从装置的排放率、防止粒子的凝聚为目 的的、在载体上附着微细原药的方法(载体法)。然而，此方法把 载体以原药附着在其表面上的状态填充到装置中，进行吸入，由 于吸气而在装置内部产生紊乱气流，此紊乱气流使载体与原药分 离，虽然原药到达了标的部位，但是有时载体则沉着于口腔内等 部位。因此，通常此方法的吸入效率(肺到达率)为30％左右，很 低，而其余的70％左右则沉着于标的部位以外，有时成为产生副 作用的原因。
近年来已经发表了许多有关超临界流体及其应用方法的文献 (参见非专利文献1)。这里所述超临界流体是指处于临界温度(Tc) 和临界压力(Pc)以上的温度与压力状态的流体，已知它有如下的 性质。
(1)与通常的液体相比扩散系数大，但粘度和表面张力小。
(2)与理想气体不同，压缩性大，所以压力的些许变化就使 其流体密度有很大变化，可以自由控制溶剂化能力。
通常，在常态下，超临界流体的密度为0.1-0.9g·dm-3。
(3)由于多数超临界流体在大气温度·压力下是气体，因此不 需要过去的液体提取法中所必须的蒸发·浓缩工序。
(4)由于其惰性与在常态下的温度，多数超临界流体对热不 稳定的化合物形成了没有氧化性，即非分解性的气氛。
最常用的超临界流体是二氧化碳，其原因在于其便宜、无毒 性、不燃烧、临界温度低、容易达到超临界状态。
基于这样的物理性质，开发了使用超临界流体的提取和形成 粒子的技术，特别是两种用于形成粒子的方法引人注目。
其一是超临界溶液的快速膨胀法(RESS)，它是一种把对象溶 质溶解于超临界流体后，通过使该超临界流体快速膨胀到大气压 而使粒子晶析的方法(参照非专利文献2)。
再一是气体非溶解(GAS)重结晶法，用于对象固体在超临界流 体或改性超临界流体中不溶解的场合，或者只有极小溶解度的场 合。此方法中，对象溶质溶解于通常的溶剂中。在此溶液中导入 二氧化碳或其它的超临界流体，使此溶液的体积快速膨胀。其结 果是，在短时间内溶剂化能力急剧下降，产生了粒子晶析的契机(参 照非专利文献2)。
然而，对于采用超临界流体晶析技术来制备经粘膜、经肺给 药用的干粉制剂用载体，还未见实用化的例子的报道。

因此，本发明的课题在于提供可以以附着原药的载体或原药 自身的方式送达到作为标的部位的肺部、支气管等的、可适于用 作DPI等经粘膜、经肺给药用的药剂或药物送达介质的微细原药 或微细载体。
本发明人对于欲得到适合于干粉吸入剂的微细原药或微细载 体进行了深入的研究，结果发现，在从超临界流体的结晶晶析中， 通过调整其条件，得到了具有多个呈放射状延伸的针状部位且微 细的放射形球状晶析物。
即，本发明的第1实施方案是有多个从中心部位向外部呈放 射状延伸的针状部位的放射形球状晶析物。
本发明的第2实施方案是放射形球状晶析物，它是通过把可 以含有改良剂的超临界流体与含试样成分的溶液通过不同的流路 导入晶析容器中，使它们在向晶析容器内喷出时相接触而制成的。
本发明的第3实施方案是放射形球状晶析物的制造方法，其 特征在于把可以含有改良剂的超临界流体与含试样成分的溶液通 过不同的流路导入晶析容器中，使它们在向晶析容器内喷出时相 接触。
本发明的第4实施方案是，以将医用药物作为试样成分所制 造的放射形球状晶析物为有效成分的干粉制剂。
本发明的第5实施方案是含有将制剂用载体作为试样成分所 制造的放射形球状晶析物作为载体的干粉制剂。
发明的效果
使用本发明可以得到过去不为人知的微细放射形球状晶析 物。该放射形球状晶析物本身由药物构成时，可以直接作为DPI 用原药，或者它是制剂用载体时，可以以担载药物的形式应用于 到达肺部或粘膜的DPI载体。

本发明的放射形球状晶析物是多个针状物从结晶中心向外延 伸、呈大体球形形状的晶析物(参见图1、图2)。其形状的其他表 现形式可以是：在球形的壳的外面覆盖了长刺的海胆那样的“海胆 状”或栗子的“刺球状”或“绿球藻状”。
这样形状的晶析物是通过在超临界流体中以试样成分为核生 长结晶，形成多个呈放射状延伸的针状部位得到的。
本发明的放射形球状晶析物的“针状部位”数目或形状因晶析 条件等而异，还有，“针状”中也包含棒状或板状。进一步说，本 发明中的“球形”是把无论是完全的球形、近乎球形还是椭球或扁 平球体都包含在内的。
本发明的放射形球状晶析物(以下称为“晶析物”)的空气动力 学粒径为0.1-20μm左右。然而，例如将其用于经肺给药时，优选 调制成0.1-5μm左右；用于支气管等局部给药的场合，优选调制 成0.5-20μm左右。
又，所谓空气动力学粒径并不是几何学长度，而是与空气流 动场合的惯性有关的粒径，其粒度分布可以用アンダ-セン阶式碰 撞取样器、多级液体碰撞取样器等测定，作为简便的方法，也可 以使用Aerosizer等测定。
晶析物的容积密度在100mg/mL以下左右，以在30-100mg/mL 为优选。
此容积密度是把粉体以一定的方法填充到已知体积的容器 中，以包括粒子间空隙在内的体积除粉体的质量得到的值。例如， 把试样轻轻地加入到10mL量筒中，测定该试样已经填充到10mL 时的试样的质量，该质量除以10mL得到的值。
本发明的上述晶析物通过使例如通过不同的流路导入(在必 要时混合有改良剂)的超临界流体和含有试样成分的溶液从流路 向晶析容器内喷出时互相接触制得。
在上述晶析物的制造中，所谓“试样成分”是作为晶析对象的 物质，是具有不溶或几乎不溶于后述的超临界流体或超临界流体 与改良剂的混合液的性质的物质。此物质只要是具有上述性质的 物质，则没有特别的限制，但将本发明的放射形球状晶析物用作 药剂或载体时，优选是药学上允许的有效成分、赋形剂成分或它 们的混合物。
如果含有有效成分作为试样成分，调制的晶析物可以直接用 于经粘膜、经肺给药。另外，将赋形剂作为试样成分调制晶析物 的场合，可将有效成分担载于晶析物的针状部位用于经粘膜、经 肺给药。又，如果考虑作为干粉制剂用载体的用途，所选择的试 样成分优选生物适合性好的物质，例如可列举糖或糖醇，其中作 为糖可列举乳糖。
另外，本发明中的“含试样成分溶液”是使成为晶析对象的试 样成分溶解或悬浮的溶液，所选择的“溶剂”根据晶析的试样成分 的种类决定。例如，将糖或糖醇用作试样成分时，优选水。该溶 剂不要求是1种，也可是2种或以上溶剂的混合液。
进而，制造晶析物时的“超临界流体”是指处于临界压力(Pc) 和临界温度(Tc)以上的压力和温度状态的流体。实际上，超临界 流体的压力多在1.01-7.0Pc范围、温度多在1.01-4.0Tc范围内。 作为超临界流体使用的是在较低压力下容易液化、在低压低温下 达到超临界状态的物质。作为这样的物质可列举二氧化碳、亚硫 化氮、六氟化硫、氙、乙烯、乙烷、一氯三氟甲烷以及三氟甲烷， 但是从便宜、无毒、不燃烧、临界温度低、容易达到超临界状态 等理由考虑，优选使用二氧化碳。
另一方面，本发明中使用的“晶析容器”是其内部保持使得用 作超临界流体的气体或液体成为亚临界或超临界状态的流体的温 度与压力的容器，是进行试样成分的扩散、晶析的容器。
在晶析物的制造中，可以根据需要在超临界流体中混入“改良 剂”。该改良剂也称为改性剂或辅助溶剂，是具有与超临界流体混 合使临界点或其附近的超临界特性改变的性质的物质。通过改变 改良剂的流量相对于超临界流体的流量，有时使得晶析物的形状 或大小发生变化。对于该改良剂没有特别的限制，超临界流体为 二氧化碳、试样溶液为水时，可列举乙醇等醇。
相对于上述超临界流体或其与改良剂的混合液，试样成分的 溶解度小，该超临界流体等对于试样成分作为所谓不良溶剂作用。
本发明的晶析物的制造中，晶析物的形状和大小有时与超临 界流体中所含的改良剂的量有关。例如，在选择二氧化碳为超临 界流体、乙醇为改良剂、乳糖为试样成分、水为溶解试样成分的 溶剂时，使超临界流体的流量一定，如增大改良剂流量，则粒径 逐渐变小，乙醇流量为二氧化碳流量的1/4时，产生目标放射形 球状晶析物。如进一步增加乙醇流量，则针状部位消失，以至生 成了通常的重结晶体(斧头型)(参见图12)。即使在其它体系中， 以此为参考，实验中可以得到优选的晶析物。
下面举一例本发明晶析物的制造中使用的装置进行说明。
图3是用于制造晶析物的装置的一个例子的概略图。图中，1 是恒温槽、2为晶析容器、3为喷嘴、4为吸入压力调节器、5为 试样溶液输液泵、6为超临界流体输液泵、7为改良剂输液泵、8 为试样溶液容器、9为超临界流体用介质容器、10为改良剂溶液 容器、11为混合柱(盘管)、12为废溶剂回收容器。另外，a为试 样系统配管、b为超临界流体系统配管、c为改良剂系统配管、d 为排出系统配管。
用图3所示装置制造晶析物时，首先用恒温槽1把晶析容器 2内的温度调成使超临界流体可以亚临界或超临界状态存在的温 度。然后，把超临界流体输出到晶析容器2中，调节在容器内设 置的吸入压力调节器4以保持使超临界流体可以亚临界或超临界 状态存在的压力。通过各自的配管b和c将超临界流体和改良剂 在混合柱11中混合，把该混合液输出至晶析容器2中。在此，预 先把超临界流体与改良剂的流量调整为试样形成放射形球状晶析 物的流量比，例如，二氧化碳与乙醇的场合，二氧化碳的流量调 整为最大，而乙醇流量调整为其1/4。另一方面，将悬浮或溶解 了试样成分的溶剂通过试样溶液配管a输出至晶析容器2中，通 过在进入容器内的部位处设置的喷嘴3a与同样来自于喷嘴3b的 超临界流体与改良剂的混合液相接触、混合，雾化了的试样溶液 在容器2内晶析出试样。此时使用的喷嘴3以V字型喷嘴为好(参 照H.Okamoto，S.Nishida，H.Todo，Y.Sakakura，K.Iida和 K.Danjo(2003)：Pulmonary gene delivery by chitosan-pDNA complex powder prepared with supercritical carbon dioxide. J.Pharm.Sci.92(2)：371-380)。将晶析物干燥，从容器2回收所 得到的放射形球状晶析物。
对于由本发明得到放射形球状晶析物的理由有如下考虑。即， “含试样成分溶液”与“超临界流体”或“超临界流体与改良剂的混合 液”在晶析容器2外没有接触，通过不同的流路被导入晶析容器 2中。两者被导入到晶析容器2内之后立即接触，借此之势，使 含试样成分溶液变成细雾而在晶析容器内飞散(扩散)，针状部位 以试样成分的小粒子为核生长，直至形成球形结晶。
实施例
下面列举实施例和试验例更详细地说明本发明，但本发明并 不限于这些实施例等。
实施例1
以乳糖水溶液为试样溶液，二氧化碳为超临界流体，乙醇为 改良剂，采用图3所示的超临界二氧化碳晶析装置和表1所示的 应用仪器，通过下述晶析方法制造放射形球状晶析物，并对该晶 析物进行评价。
                  表1应用仪器   仪器名称   型号   制造厂家   粒度分布计   Aerosizer   Aero-Disperser     DSP3225   3230     TSI   TSI   电子化学天平   AX205，AT261   メトラ一トレド   超临界二氧化碳晶析装   置(参照图3)   试样泵   乙醇输液泵   二氧化碳输液泵   恒温槽   吸入压力调节器       PU-1580   PU-1580   SCF-Get   GC353B   SCF-Bpg       日本分光   日本分光   日本分光   GLサイエンス   日本分光   SEM   S-2500   日立
[晶析方法]
接通二氧化碳输液泵的电源，待泵冷却至-5℃。冷却结束后， 接通吸入压力调节器的电源，在设定压力、温度之后，打开二氧 化碳流路的阀门和二氧化碳储气瓶的活栓，打开二氧化碳输液开 关开始输送液体。在压力到达设定值后，打开乙醇(改良剂)输液 泵的开关开始输送液体。在容器内的温度、压力到达恒定状态后， 打开试样输液泵的开关，导入试样(20％乳糖水溶液)，开始晶析。 在晶析结束后，停止试样输液泵和改良剂输液泵，关闭阀门，连 续通入二氧化碳30min以上使柱内干燥。干燥后，停止二氧化碳 输液泵，在关闭二氧化碳储气瓶的活栓后，使吸入压力调节器的 压力慢慢降下来。最后，打开排气阀，使容器内完全恢复到常温 常压，回收柱内的晶析物。
试验例1
测定上述实施例1所得晶析物的空气动力学粒径和用SEM观 察粒子形状，研究超临界晶析装置的操作条件对粒子物性的影响。
(1)空气动力学粒径的测定
按照常规程序准备好Aerosizer及其附属PC。设定分散压力 (4.0psi)后，在样品容器中装入半微量刮勺左右的待检物，盖上 盖子，牢固地固定在样品容器的装配部上，测定空气动力学粒径。
(2)用SEM观察粒子的形状
在样品台上贴上双面胶带，在其上撒晶析物，使晶析物固定 在样品台上，用离子溅射仪蒸镀Pt-Pd后，通过SEM确认形状。
(3)超临界晶析装置的操作条件对粒子物性的影响 (试验条件及方法)
以二氧化碳流量14.0mL/min、乙醇流量0.7mL/min、试样输 液速度0.035mL/min、压力16MPa、温度35℃、试样浓度(乳糖水 溶液浓度)10％w/w为基本条件，评价各操作条件按表2所示变化 时的粒子形状(SEM)和空气动力学粒径(Aerosizer)。
                                 表2   操作项目   条件   CO2流量(mL/min.)   4.0，6.5，9.0，11.5， 14.0   EtOH流量(mL/min.)   0，0.175，0.350，0.525， 0.700   压力(MPa)   8，12， 16，20，24   温度(℃)   35，40，50，60，70   CO2和EtOH流量(mL/min.)   (EtOH流量固定为CO2流量的5％)   CO2：4.0，6.5，9.0，11.5，1 4.0   (EtOH：0.2，0.325，0.45，0.575， 0.7)
*下划线的条件为基本条件
(结果与考察)
表3归纳了各讨论条件和由该条件所得的晶析物的收率与空 气动力学粒径。
          表3晶析条件与晶析物的收率与空气动力学50％粒径   试验   号   CO2流量   (mL/min)   EtOH流量   (mL/min)   CO2和EtOH的流   量比(C/E)   压力   (MPa)   温度   (℃)   收率   (％)   50％累积直径   (μm)   1   14   0.7   20   16   35   45.6   55.62   2   4.0   0.7   5.7   16   35   63.4   18.33   3   6.5   0.7   9.3   16   35   32.2   38.96   4   9.0   0.7   12.9   16   35   34.7   53.29   5   11.5   0.7   16.4   16   35   34.2   58.19   6   14   0   -   16   35   0   -   7   14   0.175   80   16   35   4.8   42.07   8   14   0.350   40   16   35   13.0   35.13   9   14   0.525   26.7   16   35   7。8   51.16   10   14   0.7   20   8   35   52.4   32.59   11   14   0.7   20   12   35   38.9   59.99   12   14   0.7   20   20   35   32.2   42.66   13   14   0.7   20   24   35   19.0   51.54   14   14   0.7   20   16   40   22.1   60.90   15   14   0.7   20   16   50   24.9   70.87   16   14   0.7   20   16   60   22.7   97.73   17   14   0.7   20   16   70   26.1   53.66   18   4.0   0.200   20   16   35   0   -   19   6.5   0.325   20   16   35   12.7   39.59   20   9.0   0.450   20   16   35   28.8   45.06   21   11.5   0.575   20   16   35   35.5   58.05
另外，着眼于晶析物的形状发现，改变二氧化碳流量以外的 条件，通过SEM观察的粒子均有相似的形状(参照图4-6)，只在 改变二氧化碳流量时观察到形状的剧烈变化(参照图7)。特别是， 二氧化碳流量在6.5mL/min以下(乙醇流量与二氧化碳流量之比 C/E≤9.3)时，晶析物的形状变化显著。粒径也反映其形状变化， 二氧化碳流量小时，所得到的针状结晶的粒径小，约18μm；随着 二氧化碳流量增大，晶析物从针状结晶变至块状晶析物，粒径也 变大，约58μm(参照图7)。
但是，乙醇流量与二氧化碳流量之比(C/E)保持一定(5％)， 改变混合溶剂的流量时的粒子形状变化(参见图8)比单独改变二 氧化碳流量时小。由此表明，与二氧化碳流量对晶析物形状的影 响相比，乙醇流量与二氧化碳流量之比(C/E)有更大的影响。
当然，只改变乙醇流量时，即使改变C/E值，也未见很大的 形状的变化。即可知，在C/E≥26.7的范围时，对粒子形状没有影 响。
综合考虑以上事实可知，至少在C/E≤9.3时，晶析物的形状 变化大。
试验例2
基于上述实施例1，探讨得到放射形球状晶析物的晶析条件。
(试验条件与方法)
在讨论中为减小所得的放射形球状晶析物的空气动力学粒 径，对晶析条件进行了讨论。实验以“二氧化碳流量14.0mL/min、 乙醇流量3.5mL/min、试样输液速度0.035mL/min、压力25MPa、 温度35℃、试样浓度(乳糖水溶液浓度)20％w/w”的条件为基本条 件，评价各操作条件按表4所示改变时的粒子形状(SEM)和空气动 力学粒径(Aerosizer)。不过，仅在改变乙醇流量的实验时，以试 样浓度10％w/w、压力30MPa的条件为基本条件进行试验。
              表4放射形球状晶析物的晶析研究条件   操作条件   条件   EtOH流量(mL/min.)*   1.4，2.1，2.8， 3.5，4.2   试样输液速度(mL/min.)   0.010，0.020， 0.035，0.050   压力(MPa)   10，15，20， 25   温度(℃)   35，50，60，70
*仅在改变乙醇的实验时在30MPa压力下进行。
※下划线的条件为基本条件(CO2流量均为14mL/min)
(结果与考察)
表5归纳了各个讨论条件以及由这些条件所得的晶析物的收 率与空气动力学粒径。
表5放射形球状晶析物的晶析条件与晶析物的收率及空气动
                         力学50％粒径   试验   号   EtOH流量   (mL/min)   CO2和EtOH的   流量比(C/E)   试样溶液流量   (mL/min)   压力   (MPa)   温度   (℃)   收率   (％)   50％累积直径   (μm)   22   3.5   4   0.020   25   35   77.8   6.65   23   1.4   10   0.035   30   35   80.3   18.00   24   2.1   6.7   0.035   30   35   86.9   12.06   25   2.8   5   0.035   30   35   81.1   8.91   26   3.5   4   0.035   30   35   73.9   8.26   27   4.2   3.3   0.035   30   35   94.1   33.72   28   3.5   4   0.010   25   35   60.1   7.30   29   3.5   4   0.035   25   35   78.1   7.07   30   3.5   4   0.050   25   35   75.5   7.03   31   3.5   4   0.020   10   35   74.2   7.29   32   3.5   4   0.020   15   35   56.9   7.62   33   3.5   4   0.020   20   35   62.5   8.45   34   3.5   4   0.020   25   50   66.9   5.24   35   3.5   4   0.020   25   60   65.3   6.96   36   3.5   4   0.020   25   70   64.5   13.76
*仅本试验是在试样浓度为10％w/w、试样溶液流量0.035mL/min、压力30MPa 条件下进行的。
另一方面，着眼于晶析物的形状，改变乙醇流量以外的条件， 均得到放射形球状晶析物，未见剧烈的形状变化(参照图9-11)。
与此相对，改变乙醇流量时，随乙醇流量变大，看到其形状 出现针状结晶集合体→针状晶析物→放射形球状晶析物→斧头状 与放射形球状的混合晶析物这样的剧烈变化(参照图12)。关于粒 径，与形状一样，在乙醇流量变化下在约7-34μm范围，粒子形状 有大的变化。对于温度变化，看到粒径多少有变化，但几乎没有 看到形状变化。因此，未见乙醇流量变化那样程度的粒径变化， 粒径变化在约5-14μm的范围。关于其它的晶析条件，几乎未见形 状的变化，粒径在6-8μm附近，几乎没有变化。
由上所述，确认了乙醇流量变化所致的剧烈的形状变化，因 此，如在上述试验例1中所考察的那样，确认晶析物的形状变化 大大依赖于乙醇流量与二氧化碳流量之比(C/E)。空气动力学50 ％累积直径在试验号34中最小，为5.2μm。
[晶析条件与形状]
以上，通过实验例1和实验例2可知，不取决于温度、压力 的不同，乙醇流量与二氧化碳流量之比(C/E)大体上决定晶析物的 形状。C/E的关系如图13所示。关于放射形球状晶析物，可在C/E 为4时调制。
以乳糖作为试样，讨论了超临界二氧化碳晶析的操作条件的 变化对晶析粒子物性的影响，结果表明，乙醇流量与二氧化碳流 量之比(C/E)对粒子形状与粒径有大的影响。
另外，为了把放射形球状晶析物用于担载药物直接到肺的DPI 载体，对减小粒径的晶析条件进行了研究，得到了空气动力学50 ％累积直径为5.2μm的晶析物。
实施例2
DPI制剂：
如下所述制备硫酸舒喘宁的DPI制剂，评价其体外的吸入特 性。以用市售的乳糖制造的DPI作为比较物。其结果如表6所示。
(制造方法)
将过250M筛的硫酸舒喘宁和同样过250M筛的放射形球状晶 析物(表5记载的试验号22的晶析物)按3∶7的比例混合，得到 本发明制剂(本发明制剂1)。该制剂测定6次的定量结果表明， 它是含量29.2％、RSD为3.6％的有良好混合均匀性的制剂。又， 作为比较物，使用过250M筛的硫酸舒喘宁与同样过250M筛的市 售乳糖LH200(Borculo-Domo社制)的3∶7比例的混合物(比较制 剂1)。此比较制剂测定6次的定量结果表明，它是含量28.8％、RSD 为1.6％的有良好混合均匀性的制剂。
(吸入特性评价试验)
把本发明制剂1和比较制剂1各3mg填充入明胶胶囊中。使 用吸入器作为吸入用装置。通过口罩把吸入器装在アンダ-セン阶 式碰撞取样器(ACI)上，用真空泵以40.0L/min抽吸6秒。每1次 测定喷雾2次(3mg胶囊×2)。抽吸后，把沉着在台0-7和喉部、 装置的各段的试样用溶剂洗至容量瓶中，作为试样溶液。用HPLC 法对沉着于各段的制剂中的硫酸舒喘宁进行定量，求出相对于胶 囊填充量的肺到达率。各制剂均测定2次。结果如表6所示。
                        表6

实施例3
用20％硫酸舒喘宁水溶液作为试样溶液，二氧化碳为超临界 流体，乙醇为改良剂，用图3所示的超临界二氧化碳晶析装置，按 下面的晶析方法制造放射形球状晶析物。此外，用下述方法对所得 的晶析物进行评价。又，制造与评价使用的仪器与实施例1的表 1相同。
<晶析方法>
除了试样溶液用的是20％硫酸舒喘宁水溶液之外，与实施例 1同样制造该物质的放射形球状晶析物白色粉体。晶析条件如表7 所示。
                   表7   操作项目   条件   CO2流量(mL/min)   14   EtOH流量(mL/min)   2.8   试样溶液流量(mL/min)   0.020   压力(MPa)   25   温度(℃)   35
<晶析物的评价>
与试验例1(2)一样，用SEM观察粒子形状。其结果如图14所 示。
产业上的应用可能性
这样得到的本发明的放射形球状晶析物被考虑在各种用途中 使用，作为其中的一例，可列举用于DPI制剂等的医药。即，可通 过把药物按本发明制成放射形球状晶析物，采用将其吸入等手段 送达到给药部位肺泡或支气管。
另外，通过把制剂用载体按本发明制成放射形球状晶析物， 就可以得到比过去的DPI载体有更高含药量，例如30％或以上的 含量，得到优异的体外吸入特性。
附图说明
图1：放射形球状晶析物(乳糖)的电子显微镜照片。
图2：放射形球状晶析物(乳糖)的电子显微镜照片。
图3：超临界流体晶析装置的概略图。
图4：乙醇流量对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图5：压力对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图6：温度对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图7：二氧化碳流量对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图8：乙醇流量与二氧化碳流量之比(5％)对粒径和形状变化 的影响的曲线图。
图9：试样溶液流量对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图10：压力对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图11：温度对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图12：乙醇流量对粒径和形状变化的影响的曲线图。
图13：晶析物的粒子形状与乙醇流量和二氧化碳流量之比(C/E) 的关系模式图。
图14：放射形球状晶析物(硫酸舒喘宁)的电子显微镜照片。
符号说明
1恒温槽
2晶析容器
3喷嘴
4吸入压力调节器
5试样溶液输液泵
6超临界流体输液泵
7改良剂输液泵
8试样溶液容器
9超临界流体用介质容器
10改良剂溶液容器
11混合柱(盘管)
12废溶剂回收容器
a试样系统配管
b超临界流体系统配管
c改良剂系统配管
d排出系统配管
[非专利文献1]
Jasco Report《超临界技术特集号》，日本分光社，平成9 年5月8日发行
[非专利文献2]
Peter York，“Strategies for particle using supercritical fluid technologies”，Pharmaceutical Science & Technology Today，Vol.2，No.11，第425-467页，1999年