颗粒的制备方法

本发明涉及颗粒的制备，尤其是涉及但不仅仅是可控尺寸和/或规 定晶形的颗粒的制备。

许多行业要求其固体颗粒原料满足严格的尺寸和形状方面的规 格。有些要求非常细小的颗粒或晶粒，其尺寸和形状范围有精确的限 定。

在食品行业中，获得非常细小、尺寸分布很窄的固体粒子粉料是 有利的，以便在其所制备的食品中使食用香料更均匀地分布。

与染料或颜料染色有关的行业，需要细小、均匀、精确的颗粒物 质，以便在悬浮液或溶液中使这样的染料和颜料更好、更均匀地分布 于涂料、油墨和纺织印染介质中。    

塑料工业也需要各种聚合材料如聚苯乙烯、聚氯乙烯、聚丙烯酰 胺等非常细小的颗粒。

同质多晶现象是指尽管结晶材料的化学性质难以相互区分，但却 以各种形式或结构存在。这种结晶类型或结构可能对材料的性质有影 响。由此看来，除了控制原料的颗粒尺寸(目)，某些行业要求结晶形 状非常确定，以严格排除尺寸类似的其他形状的结晶。

化学和医药工业在很宽的应用范围内对小颗粒有特别需求。例如， 小颗粒尺寸的原料组分或中间体在促进其溶解、提高化学反应性和容 易干燥方面具有优势。

尤其是医药工业，在药品制剂中特别需要采用可控尺寸的颗粒。 有几种方法可用于控制药物释放系统。颗粒尺寸和结晶类型是影响药 物摄取性能和效率的重要性质，无论它制成片剂、粉末或悬浮液。微 晶小颗粒由于其表面积大，会比大颗粒吸收得更快，因此会更迅速生 效。反之亦然。因此，可以通过在药品制造时控制颗粒尺寸来控制有 效成分的释放速度。

在通过皮肤给药的情况下控制颗粒尺寸也是重要的，例如，用作 治疗扭伤、肌肉劳损和加速康复的止痛剂和血管舒张药，如辣椒提取 物。栓剂的效率取决于有效药物通过直肠粘膜的渗透，其已被证明是 用药的重要方式。包含或浸透药物有效成分的“膏药(skin-patches)” 具有明显优势的看法，近年来日益流行。激素取代疗法膏药和尼古丁 膏药是目前广泛使用的、通过表皮补给疗效分子的有效方法。

在某些希望延长药物释放的应用中，例如在某些普通的冷制剂中， 采用不同尺寸颗粒的混合物，可以在延长的时间内保持疗效。

传统上，为使固体材料颗粒尺寸变小，固体材料的研磨或粉碎被 认为是合适方法。微粉化又改善了这一技术，产生更微小的颗粒。

不幸的是，采用各种类型的机械粉碎、研磨、微粉化或磨碎使固 体变成粉末，都会导致结晶型式的破坏，和不可避免的固体温升造成 的热能粉末。这可能(最好)对药物学活性组分没有影响。但是，在 某些情况下会造成含活性组分制剂药效的降低。

把液氮或固体二氧化碳引到磨制物表面的方法，如大家都知道的 “冷冻研磨”等方法，使热量几乎一产生就予以脱除，可以减轻和避 免这种温升。但即便是这样的工艺也不可能不破坏材料结晶形式而完 成。

从化合物溶液制备微小颗粒的其他方法是“喷雾干燥”。这种工艺 作为生产咖啡提取液的水溶性固体小颗粒(称作速溶咖啡)的方法已 广泛应用40余年。

按照这一技术，一种含有该化合物的热(往往过热)的水溶液， 通过“喷雾器”或锐孔(orifice)高速喷入一个大室，目的是生成非常 细小的液滴。这些液滴在重力影响下降落，同时遭遇从室的基部喷入 而螺旋上升的温热干燥空气流。当温热空气向上通过该室时遇到逆流 下降的溶液液滴，互相换热，使液滴干燥。生成的干燥粉末从该室的 底部获得，以便进一步加工。

该工艺的缺点是不能广泛应用于某些化合物例如药物有效成分小 颗粒的一般制备。因为喷入溶液带来的热量可能造成药物有效成分的 分解。暴露于空气中又会导致某些组分的氧化。另外，希望采用该法 加工的所有组分都需要制备成水溶液，对某些不易溶解的组分就非常 困难。再加上该制剂的热雾化并迅速干燥会使颗粒产生静电，这就增 加了着火的危险和引起颗粒吸湿。

近年来，一种使用超临界二氧化碳流体作为溶剂、类似于喷雾干 燥的技术，已经在许多行业中倍受关注。

这种技术依赖于二氧化碳奇妙的性质(处于31℃临界温度之上时) 和在非常高的压力下(100～400巴)“溶解”某些药物和其他物质例如 香精油、香料和调味品。采用这种程序生产微小颗粒时，将一种溶质 (例如药物有效成分)置于能够承受超过300～500巴压力的室内。这 个室及其内容物一般加热到30～40℃，溶质在100～400巴压力下接触 并经受二氧化碳流。某些溶质“溶解”于超临界流体中。

如果使超临界溶液进入压力保持在较低水平或甚至常压的第二个 室内，则二氧化碳的溶解性降低或消失，非常细小的颗粒溶质形成雾。 有时可能得到这种雾，从而制成非常细小的溶质制剂。

这种方法的主要缺点是它的费用，各种室、泵、喷嘴、换热器等 都必须承受非常高的压力且在压力下工作，因此投资非常高。

另外，二氧化碳是一种酸性气体，在有水存在时会使溶质pH值下 降到不能接受的低水平。

本发明的目的是解决与固体颗粒生产相关的问题。

本发明所提供的制备物质颗粒的方法包括：使所述物质或含有所 述物质的调配物与包含C1～C4氟代烃(hydrofluorocarbon)的第一种 溶剂接触，然后生成的混合物到分离工序，使至少某些所述物质从第 一种溶剂中分离出来。

所述C1～C4氟代烃中优选不含有氯原子。优选其只包括一个或多 个碳、氟和氢原子。所述氟代烃优选为C1～C3、更优选为C1～C2氟代 烃，尤其优选为C2氟代烃。

所述氟代烃可以包括最多10个、优选最多8个、更优选最多6个、 尤其优选最多4个氟原子。所述氟代烃优选至少包括2个、更优选至 少3个氟原子。

所述氟代烃优选脂肪族，优选饱和烃。

所述氟代烃常压沸点可以在低于20℃，优选低于10℃，更优选低 于0℃，特别优选低于-10℃。其沸点可以高于-90℃，优选高于-70℃， 更优选高于-50℃。

优选的氟代烃是四氟乙烷，尤其优选1，1，1，2-四氟乙烷(即所谓的 HFC 134A)。HFC 134A的常压沸点在-26℃，20℃的蒸气压为5巴(表 压)。它无论对酸还是对碱都是化学惰性的，不可燃、无毒，且不消耗 臭氧。HFC 134A粘度非常低(0.22厘泊)，因此可以在高速下泵送高 度紊流，和适度应用压力使其通过非常小的锐孔转向。这种气态溶剂 很容易再压缩变回液态，通过再循环实际上完全回收利用。

虽然在某些应用中可以使用基本上纯的HFC 134A，但由于它是非 常不良的溶剂，因此可以与少量其他共溶剂混合使用以调节其溶解性。

这样，所述第一种溶剂可以包括共溶剂，共溶剂也可以、但并非 优选地采用此处所述类型的氟代烃。所述共溶剂要适当选择，以影响 C1～C4氟代烃的沸点和/或对所述物质以及包含所述物质的调配物的溶 解性。

共溶剂可以选自C2～C6烃类，可以是脂环族或者脂肪族。优选链 烷烃或环烷烃，例如乙烷、正丙烷、异丙烷、正丁烷或异丁烷。

共溶剂也可以选自烃类醚，特别是二烷基醚，例如二甲醚、甲基 乙基醚或二乙醚。

共溶剂也可以是具有极性的烃类，例如介电常数大于5的烃类。 适宜的介电性烃类共溶剂包括醇类，例如甲醇、乙醇和异丁醇，以及 酮类，例如丙酮。

适宜的所述第一种溶剂包括作为主要部分的C1～C4氟代烃。在所 述第一种溶剂中，优选至少90wt％、更优选至少93wt％、特别优选至 少97wt％由所述C1～C4氟代烃构成。其余部分可以是上述一种或多种 共溶剂。当所述第一种溶剂包括共溶剂时，可以含有1～50wt％、优选 2～30wt％、更优选2～20wt％共溶剂。

优选共溶剂与C1～C4氟代烃形成共沸物，以致在第一种溶剂中的 比例保持恒定，即使第一种溶剂重复蒸馏多次。

当该法使用一种包括所述物质的调配物时，所述调配物可以是溶 液。这种溶液可以是真正的溶液或胶体溶液。胶体溶液可以是溶胶、 乳液、凝胶或其他胶体物质。

所述调配物可以适当含有第二种溶剂，包括有机溶剂。优选所述 物质溶解于该第二种溶剂。

适宜的第二种溶剂包括醇类、尤其是脂肪醇，例如甲醇、乙醇、1- 丙醇或2-丙醇；酮类，尤其是脂肪族酮，优选二烷基酮，例如丙酮或 甲基异丁基酮；有机酸，优选醋酸；酰胺，例如N，N′-二烷基酰胺或 烷基酰胺；羧酸衍生物，例如酸酐，象醋酸酐；氰化物衍生物，例如 氰化氢或任何烷基氰化物；氨；含硫的分子；醋酸酯，优选醋酸甲酯、 醋酸乙酯和醋酸丁酯；醚类，优选二甲醚和二乙醚；链烷烃或链烷烃 衍生物，优选二氯甲烷和二氯乙烷；四氢呋喃；甲苯、己烷、庚烷和 石油醚混合物。

第二种溶剂可以由上述两种或多种物质以任何比例联合使用。

优选第二种溶剂和第一种溶剂混溶。

也可以包括分离过程，使生成的混合物从压力P1的第一区到压力 为P2的第二区，其中P1高于P2。

所述物质或调配物与第一种溶剂的接触可以在搅拌室中实现，或 优选使包括所述物质的调配物于在线机械的或静态的混合器中接触。 适宜的在线混合器包括两个同轴管结构，调配物通过一个管进入，第 一种溶剂通过另一个管进入。适宜地，调配物通过外管进入，而第一 种溶剂通过内管进入。在线混合器出口端可以设计成使调配物和第一 种溶剂有效接触。

可以采用混合物引入第二个室的方法来控制生成颗粒物质的颗粒 尺寸。

优选混合物通过例如喷嘴或雾化器喷入第二区。混合物可以通过 细小的喷嘴喷入，在第二区产生小液滴雾。可以用产生液滴的尺寸来 控制所产生颗粒的尺寸。

优选第二区包括压力为P2的室。在这种情况下，混合物适于引入 该室的上半部。

将生成的混合物喷入与第一区相比压力降低的第二区，使C1～C4 氟代烃蒸发，因此至少使某些物质与C1～C4氟代烃分离。

如果所述物质在包括第二种溶剂的调配物中，则第二种溶剂适于 采用第一种溶剂的方法与所述物质分离。优选C1～C4氟代烃在第二种 溶剂中有效传质。因此，当C1～C4氟代烃与所述物质分离的同时，第 二种溶剂也与组分分离。这样所述物质从溶液中沉淀出来形成固体颗 粒。

适宜地，第一种溶剂大部分蒸发。优选在分离过程中第一种溶剂 基本全部与所述物质分离。如果所述物质在调配物中，适宜地，在分 离过程中，第二种溶剂大部分、优选基本全部与所述物质分离。

第一种溶剂蒸发时，可以通过向第二区或喷嘴供热(相当于第一 种溶剂的蒸发潜热)促进蒸发。

适宜地，所述物质颗粒收集在第二区室的底部。

蒸发的第一种溶剂优选通过第一个出口从第二区脱除。如果第二 区包括一个室，则第一个出口适于置于朝向该室的顶部。

如果所述物质在包括第二种溶剂的调配物中，则第二种溶剂适于 经与第一种溶剂同样的出口从第二区中脱除。或者，第二种溶剂可以 从与第一种溶剂不同的出口离开第二区。

所述物质可以不溶于或者微溶于第一种溶剂。所述物质在第一种 溶剂中的溶解度优选低于20％(m/m)，更优选低于10％(m/m)，尤 其优选低于5％(m/m)，最优选低于2％(m/m)。物质在第一种溶剂 中的溶解度优选仅达到1％，更优选仅达到0.5％，特别是仅达到0.3％， 最优选仅达到0.1％。

如果所述物质仅贫溶于第二种溶剂和/或第一种溶剂，那么喷入第 二区的混合物每一个液滴都仅包括有限量的物质。因此，从每一个液 滴沉淀出来的物质颗粒都将是小尺寸的。

通过进一步供应第一种溶剂洗涤分出的物质，随后干燥，可以提 供颗粒尺寸范围非常窄的、具有特定的形态上分离的结构和形状的、 结晶粉末形式的物质。

所述工艺可以广泛应用于制备含有多种不同物质的颗粒。所述物 质优选自调味品、香料、塑料、颜料、染料和生物活性化合物例如药 品、合成或半合成的药物和农药。

所述工艺方法也可以做到从结晶产品和洗涤产物中简单、有效和 完全脱除回收、循环再利用所有氟代烃和/或所述第一种溶剂的共溶剂。 另外，原来用于溶解物质的第二种溶剂也可以从获得结晶的澄清液、 滤液和洗涤液中全部回收并继续使用。物质的分离可以通过一步或多 步接触和分离来进行。各种改变物理参数的方法，例如改变温度、透 明度(sheer)、第一种溶剂的数量、溶质/溶剂的相对浓度、溶剂混合 物的相对组成以及第二种溶剂与第一种溶剂之比，都可以在任何一种 或所有步骤中任选使用。

按照本发明可以生产小到2μm的颗粒。但是，通过改变和控制以 下参数，可以影响按照本发明方法生产的颗粒的尺寸，从而获得任何 所希望尺寸的颗粒，例如：

1、调配物中物质的浓度；

2、第一种溶剂的组成；

3、所述物质或调配物与第一种溶剂之比；

4、第一种溶剂的蒸发速度；

5、温度；

6、第一区和第二区之间的压差；

7、液体流速；

8、喷嘴和雾化器的设计以及室的形状。

控制下列参数也会影响结晶类型、尺寸和均匀度：

1、温度；

4、搅拌方法和效率；

5、调配物中所述物质的浓度；

6、共溶剂类型和浓度；

7、流速；

8、流量比。

本发明能以有利的方式生产控制晶癖(crystal habit)的颗粒。本 发明也提供了一种生产小颗粒的方法。

本发明也延伸到以所述方法制备物质颗粒。这种颗粒可以包括痕 量残留的第一种溶剂。这样，本发明就进一步延伸到如上所述包括痕 量所述第一种溶剂的物质颗粒。

现在通过实施例参照下列附图对本发明加以说明：

图1是实施本发明的设施的第一种实施方案的示意图；

图2是实施本发明的设施的第二种实施方案的示意图。

图1表示上端具有入口4、下端具有出口6的第一个容器。在出口 6上方适当地放置过滤栅板(未示出)。容器2也配备有马达驱动的搅 拌器(未示出)，或其他适宜的搅拌设施。

第一个容器2的出口连接到第二个容器8的入口9，入口9配备有 喷嘴10。

压缩机16的安装是以其入口连接到第二个容器8的出口18，出口 18位于第二个容器8的顶部。压缩机16的出口连接到第一个容器2的 入口4。

整个设备通过管道、压力和温度表、流量和压力控制阀以及冷凝 器的网络连接，可以方便地选择、保持设施每一部分的最佳关键参数 流量、温度和压力。

图1设施可以用于制备物质小颗粒。为此，物质送入容器2与HFC 混合制成溶液或浆液。然后过滤混合物，使其通过出口6离开容器2。 再通过喷嘴10以液滴细雾形式(一般以附图标记14表示)喷入第二 个容器8的室12。

由于第二个容器8降压的结果，HFC从每个液滴蒸发，留下沉淀 的物质细粒(一般以附图标记20表示)，落到容器8底部被收集。

蒸发的HFC从第二个容器8经出口18脱除并压缩循环。

该工艺可以半连续进行，或并入备用容器成为完全连续的过程。

任选通过容器8的器壁传热或喷嘴10向容器8供热。或者，可以 引入微波能或直接再注入一小股过热气流到室中加热室12。适宜的热 气流很容易从压缩机出口获得。

容器2和8都配备夹套以控制温度。

图2表示第一个容器102通过压缩机106和在线混合器108与第 二个容器104连接。

图2设施操作时，HFC计量进入第一个容器102。然后在压缩机106 帮助下通过蒸发连续循环。在这方面，液化的HFC通过在线混合器108 的喷嘴100进入容器104，并通过容器104的出口112返回容器102， 构成连续循环。

包括制成小颗粒的物质与有机溶剂的调配物溶液通过泵114送入 在线混合器108。HFC和调配物在在线混合器108中的接触，就发生 在即将通过喷嘴100排出之前。发现HFC对有机溶剂高度亲和。因此 当两种物质接触时，立即发生调配物中有机溶剂与HFC传质。

混合物通过喷嘴100以液滴细雾形式(一般以附图标记118表示) 喷入容器104的室116。在进入室116的降压环境时，HFC和有机溶 剂蒸发，而物质从溶液中沉淀出来。

物质颗粒收集在过滤器120中，而HFC/有机溶剂通过过滤器。

如上所述，HFC循环，而有机溶剂收集在容器102中。

运转结束时，可以维持预定时间的HFC循环，以有效洗涤所收集 的固体，脱除调配物携带的任何有机溶剂微量污染物。

下面所述实施例1和2采用的设备和工艺分别是基于图1和2的

实施方案。

                    实施例1

苯乙酸(10g)送入配备有搅拌器和连接到底部出口的玻璃烧结物 的第一个容器。

保持第一个容器下部出口关闭，再将1，1，1，2-四氟乙烷(2kg)注 入第一个容器。然后搅拌形成的浆液使苯乙酸溶解在四氟乙烷中。

气体压缩机入口装配在第二个(蒸发)容器上，其出口通过冷却 换热器装配在储存四氟乙烷的容器上。启动气体压缩机。

苯乙酸在四氟乙烷中的混合物通过限流设施，例如小孔喷嘴，从 第一个容器流到第二个容器。控制第一、第二个容器每一个的溶液流 量和温度，使第一个容器的压力保持在大约6巴(表压)，第二个容器 的压力保持在大约0.75巴(表压)。

小孔喷嘴使苯乙酸和四氟乙烷混合物以细雾状喷入第二个容器。 由于混合物是从压力较高的第一区到压力较低的第二区，液态四氟乙 烷的蒸发使苯乙酸小颗粒落入第二个容器底部被收集。

                     实施例2

第一个5L不锈钢容器通过气体压缩机连接到液/液混合流动室。 第二个5L不锈钢容器在出口处装配一层烧结玻璃构成的过滤器元件连 接。该容器入口连接到液/液混合流动室。

氟代烃134A(HFC)(2kg)注入第一个容器。启动压缩机，使HFC 连续循环。HFC循环速度保持在300g/min。

在第三个容器中制备月桂酸(50g)溶解在丙酮(1L)中的溶液。 采用齿轮泵以30mL/min速度将月桂酸溶液送入混合室。

在离开混合室时，HFC接触月桂酸溶液。该混合物通过混合室喷 入第二个容器。在接触月桂酸溶液时，通过传质将丙酮转移到HFC中。 在进入第二个容器时(比第一个容器压力低)，HFC和丙酮混合物蒸发， 产生月桂酸小颗粒，落入第二个容器底部被收集。

整个试验中，温度、压力和流量等关键参数保持恒定。

在整批月桂酸溶液计量进入第二个容器之后再继续通入HFC 5分 钟。然后通过分流将HFC回收入储气钢瓶。丙酮单独回收。卸下设备， 回收已以干燥、尺寸均匀的颗粒收集在第二个容器底部的月桂酸。

读者应注意与本申请相关说明书同时或事先立卷的、和与该说明 书一起公开备查的所有报告和文献，此处均已作为参考文献。

说明书中披露的所有特点(包括权利要求书、摘要和附图)，和/或 披露的任何方法或工艺的所有步骤，可以任意组合，除非这些特点和 步骤至少某些互相排斥。

该说明书中披露的每个技术特征(包括权利要求书、摘要和附图)， 都可以被可以起到同样、等同或类似作用的其他技术特征所代替，除 非另外特别说明。这样，除特别说明外，所披露的每个技术特征都只 是一系列等同或类似技术特征的一个例子。

本发明不限于前述实施方案的细节。本发明可以扩展到说明书中 所披露技术特征(包括权利要求书、摘要和附图)中任一新特征或其 任一新组合，或者所披露的方法或工艺中任一新步骤或其新组合。