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包衣了脂肪酸的β‑激动剂的晶体微粒
申请号	CN201280049928.8	申请日	2012-10-09	公开(公告)号	CN103874483B	公开(公告)日	2017-09-12
申请人	奇斯药制品公司;			发明人	G·布拉姆比拉; P·哥伦布; F·布蒂尼; M·苗扎;
摘要	由包衣了C12‑C20 脂肪酸的苯烷基氨基β2‑肾上腺素能激动剂组成的晶体微粒，用于制备液化推进剂气体中的悬浮液形式的药物气雾剂制剂或粉末制剂。
权利要求	1.一种晶体微粒，其由选自福莫特罗、茚达特罗、米维特罗和奥达特罗的活性成分和数量为1.0至2.0％重量的饱和脂肪酸组成，所述饱和脂肪酸选自肉豆蔻酸(C14:0)、棕榈酸(C16:0)、硬脂酸(C18:0)和花生四烯酸(C20:0)，其中所述脂肪酸在所述微粒表面形成连续膜。 2.根据权利要求1的晶体微粒，其中所述福莫特罗是富马酸盐形式。 3.根据权利要求2的晶体微粒，其中所述福莫特罗富马酸盐为二水合物的形式。 4.根据权利要求1的晶体微粒，其中所述茚达特罗为马来酸盐的形式。 5.根据权利要求1的晶体微粒，其中所述米维特罗为盐酸盐的形式。 6.根据权利要求1-5任一项的晶体微粒，其中所述脂肪酸是肉豆蔻酸。 7.一种用于加压定量吸入器(pMDI)的药物气雾剂制剂，其在液化推进剂气体的悬浮液中包含根据权利要求1至6任一项的微粒。 8.根据权利要求7的药物气雾剂制剂，其中液化推进剂气体是1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷(HFA227)或1,1,1,2-四氟乙烷(HFA134a)，或其混合物。 9.一种干粉药物制剂，其包含权利要求1至6任一项的微粒和任选的载体。 10.一种用于制备权利要求1的微粒的方法，所述方法包括步骤： a)在β2-肾上腺素能激动剂不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C14-C20饱和脂肪酸溶液，所述推进剂选自全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷(HPFP)、全氟己烷和1H-全氟己烷； b)将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中； c)混合，以产生均匀的悬浮液；和 d)将所得到的悬浮液进行喷雾干燥，以获得包衣的微粒。 11.根据权利要求10的方法，其中氟化模型推进剂是2H,3H-全氟戊烷(HPFP)。
说明书全文	包衣了脂肪酸的β-激动剂的晶体微粒发明领域 [0001] 本发明涉及适合用于呼吸道疾病治疗的通过吸入给药的制剂中的包含β2-激动剂的晶体微粒。 [0002] 还涉及包含所述微粒的药物气雾剂制剂及其制备方法。 [0003] 发明背景 [0004] 通过吸入将药物活性成分给药至肺部是一种广泛使用的技术，尤其是用于可逆性气道梗阻、炎症和高-反应性的治疗。 [0005] 可吸入配制品包括干粉制剂、含有推进剂（如氢氟链烷（HFA））的压力定量（pMDI）制剂或通过合适装置（如喷雾器）给药的无推进剂含水制剂。 [0006] 制剂中存在的药物可以是溶解的或悬浮的。 [0007] 通过肺途径给药的一个特定组的药物是在肺部具有局部治疗作用和/或吸收至血液中后全身性治疗作用的支气管扩张剂。 [0008] 例如，广泛使用的支气管扩张剂是属于苯烷基氨基衍生物类别的β2-激动剂，如rac-(R,R)-正-[2-羟基-5-[1-羟基-2-[1-(4-甲氧基苯基)丙烷-2-基氨基]乙基]苯基]甲酰胺，也称为福莫特罗（formoterol）。 [0009] 然而，由于分子上存在的官能团（如甲酰胺和羟乙基基团）对氧化条件的易感性，福莫特罗以及属于所述类别的其他药物可能遇到化学稳定性问题。 [0010] 一些所述基团，如甲酰胺，还对溶剂分解反应敏感。 [0011] 另一方面，属于所述类别的分子还导致其悬浮制剂的物理稳定性的问题。这是因为药物在液化气体推进剂中的部分溶解性引起的。这种部分溶解性随后导致存储过程中不理想的颗粒尺寸增加和/或聚集物的形成。 [0012] 此外，HFA推进剂中的β2-激动剂的制剂易于将药物吸收至给药装置的阀的橡胶成分中。这随后引起阀粘着，导致细颗粒量降低和/或颗粒聚集，将不太能充分地渗透至细的下呼吸道，随后引起剂量不均匀性的问题。 [0013] 为了克服物理稳定性和药物吸附的问题，现有技术中已经提出了用添加剂（如，表面活性剂）包衣颗粒，并且将所述包衣的颗粒悬浮于HFA推进剂中。 [0014] 例如，WO92/08447和WO91/04011教导了通过涉及以下步骤的方法来包衣活性剂：将表面活性剂溶解于药物活性剂基本上不溶的溶剂中，将一定量的微粉化形式的药物活性剂混入表面活性剂溶液中，并且通过过滤和干燥或通过蒸发除去溶剂来分离表面活性剂包衣的活性剂的颗粒。 [0015] 然而，迄今为止尚未证明可以以这种方式制造有用的制剂。例如，难以使用这种性质的技术获得均匀的包衣，因为表面活性剂从蒸发溶剂中沉淀出来的方式是不可预测的。 [0016] WO2006/059152公开了通过机械（mechano）-融合方法用分散剂（如表面活性剂）包衣的颗粒的配制品。然而，已知以这种方式获得的颗粒主要是无定形的。另一方面，无定形或主要是无定形的材料易于比晶体材料吸收更大量的水，并且这对于易于受到水解降解的活性成分是个缺陷。 [0017] WO00/61108公开了用表面活性剂包衣并且不含任何其他包衣赋形剂的沙美特罗（salmeterol）颗粒。它们通过涉及以下步骤的方法获得：将颗粒形式的活性成分悬浮于介质，优选水中，然后分散表面活性剂，并且将悬浮液接受喷雾干燥。 [0018] 然而，还是在这种情况中，公知水的使用可能会产生一些无定形材料。此外，如果表面活性剂分散但没有溶解于所述介质中，难以获得均匀的包衣。 [0019] WO2008/152398公开了聚合物（如PVP）包衣的颗粒，但没有任何提及其化学稳定性。 [0020] US2004/101483公开了基于氢氟链烷的悬浮气雾剂制剂，其包含微粉化的活性成分颗粒以及作为固体赋形剂的棕榈酸和硬脂酸的钙盐、镁盐和锌盐。所证明的优点是所述悬浮液显示出显著提高的阀可达性。 [0021] US2004/013611悬浮气雾剂制剂，包含治疗有效量的微粉化硫酸舒喘宁，约5至15重量%的乙醇，约0.05至约0.5重量%的选自油酸和山梨聚糖三油酸酯的表面活性剂，以及基本上作为唯一推进剂的HFC227。所述制剂的特征在于它们在延长的时间段中基本上没有呈现出颗粒尺寸增长或药物晶体形态学的变化，基本上并且容易再分散，以及在再分散时，没有很快絮凝以致于妨碍药物的重复给药。关于其化学稳定性没有任何描述。 [0022] 鉴于上述内容，对如下的β2-激动剂颗粒仍然存在需求，所述β2-激动剂颗粒具有高化学稳定性以及能够产生具有缓慢沉淀速率并与装置成分的粘附降低的物理稳定悬浮液。 [0023] 通过本发明的颗粒解决了问题。 [0024] 发明概述 [0025] 在第一个方面中，本发明涉及一种晶体微粒，其由涂敷有数量为0.2至2.5%重量的C12-C20脂肪酸的苯烷基氨基β2-肾上腺素能激动剂组成。 [0026] 有利地，所述β2-激动剂选自属于通式（I）的衍生物： [0027] [0028] 其中 [0029] R1是CH2OH或NHCOR10 [0030] 附带条件为，当R1是CH2OH时，R2是氢，而当R1是NHCOR10时，R2和R10可以独立地是氢或一起形成乙烯撑（-CH=CH-）或乙氧基（-CH2-O-）基团； [0031] m是0至5的整数，优选0或5； [0032] n是0至4的整数，优选0、2或4； [0033] p是0至2的整数，优选0或1； [0034] A表示氧或键； [0035] B表示氧或键； [0036] R3和R4是氢或甲基；另外，当m是1时，n、p是0，A和B是键，并且R3是氢，R4可以与R5形成亚甲基桥-(CH2)q-，其中q是1或2，优选1； [0037] R5、R6、R7、R8和R9，相同或不同，独立地选自氢、羟基、C1-C4烷基、C1-C4烷氧基、卤素原子、SO2NH2和2-羟基-2-苯基-乙基氨基；优选它们是氢、卤素原子、C1-C4烷基和C1-C4烷氧基， [0038] 及其药物学上可接受的盐和/或溶剂化物。 [0039] 在第二个方面中，本发明提供了用于压力定量吸入器（pMDI）的药物气雾剂制剂，其在液化推进剂气体的悬浮液中包含上述微粒。 [0040] 在第三个方面中，本发明提供了一种压力定量吸入器（pMDI），其包括填充上述气雾剂药物制剂的罐，和用于传送日治疗有效剂量的活性成分的计量阀。 [0041] 在第四个方面中，本发明涉及一种干粉药物制剂，其包含上述微粒和任选的载体。 [0042] 在第五个方面中，本发明提供了一种填充有上述干粉制剂的干粉吸入器。 [0043] 在第六个方面中，本发明涉及一种用于制备本发明微粒的方法，所述方法包括步骤： [0044] a）在β2-激动剂基本上不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C12-C20脂肪酸溶液，所述推进剂选自全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷（HPFP）、全氟己烷和1H-全氟己烷，[0045] b）将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中； [0046] c）搅拌，以产生均匀的悬浮液；和 [0047] d）将所得到的悬浮液接受喷雾干燥，以获得包衣的微粒。 [0048] 在第七个方面中，本发明还涉及本发明的微粒，用于呼吸道疾病的预防和/或治疗。 [0049] 在第八个方面中，本发明进一步涉及本发明的微粒在制造用于呼吸道疾病的预防和/或治疗的药物中的用途。 [0050] 在第九个方面中，本发明提供了一种用于预防和/或治疗病人呼吸道疾病的方法，包括给药治疗有效量的本发明的微粒。 [0051] 在第十个方面中，本发明涉及晶体微粒，其由涂敷有数量为0.2至2.5%重量的C12-C20脂肪酸的苯烷基氨基β2-肾上腺素能激动剂组成，所述微粒通过包括以下步骤的方法获得： [0052] a）在所述药物基本上不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C12-C20脂肪酸溶液，所述推进剂选自全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷（HPFP）、全氟己烷和1H-全氟己烷， [0053] b）将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中； [0054] c）搅拌，以产生均匀的悬浮液；和 [0055] d）将所得到的悬浮液接受喷雾干燥，以获得包衣的微粒。 [0056] 在进一步的方面中，本发明涉及一种用于制备由C12-C20脂肪酸包衣的通过吸入给药的药物组成的晶体微粒的方法，所述方法包括步骤： [0057] a）在β2-激动剂基本上不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C12-C20脂肪酸溶液，所述推进剂选自全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷（HPFP）、全氟己烷和1H-全氟己烷， [0058] b）将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中； [0059] c）搅拌，以产生均匀的悬浮液；和 [0060] d）将所得到的悬浮液接受喷雾干燥，以获得包衣的微粒。 [0061] 本发明还涉及通过所述方法获得的晶体包衣的微粒。 [0062] 定义 [0063] 如本文中使用的术语“卤素原子”包括氟、氯、溴和碘。 [0064] 表述“C1-C4烷基”是指其中碳原子数在1至4范围内的直链和支链烷基基团。特别的烷基基团是甲基、乙基、正-丙基、异丙基和t-丁基，优选甲基和乙基。 [0065] 表述“C1-C4烷氧基”是指其中碳原子数在1至4范围内的直链和支链烷氧基基团。示例性基团是甲氧基、乙氧基和丁氧基。 [0066] 术语“包衣的”是指微粒表面被脂肪酸的连续膜包衣。 [0067] 术语“单治疗有效量”意思是pMDI或DPI吸入器启动时通过吸入一次给药的活性成分的含量。 [0068] 所述剂量可以在吸入器的一次或多次启动，优选一次启动（喷射）中传送。 [0069] 术语“启动”是指通过单次活动（例如，机械或呼吸），活性成分从装置的释放。 [0070] 对于“氟化模型推进剂”，意思是在室温和大气压是液体的并且常见β2-激动剂在其中不溶的氟化链烷衍生物。这类推进剂的典型成员是全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷、全氟己烷和1H-全氟己烷。2H,3H-全氟戊烷也称为HPFP（Rogueda P Drug Dev Ind Pharm2003，29(1)，39-49）。 [0071] “基本上不溶”是指活性成分在所需介质中具有低于1.0%w/v，优选低于0.5%，更优选低于0.1%w/v的溶解性。 [0072] 概括地，通过激光衍射，通过测量特征性等效球体直径，也称为体积直径来定量颗粒的颗粒尺寸。 [0073] 还可以通过本领域技术人员已知的合适装置和技术，如过筛，通过测量质量直径来定量颗粒尺寸。 [0074] 体积直径（VD）通过颗粒的密度与质量直径（MD）相关（假定尺寸与颗粒的密度无关）。 [0075] 在本申请中，根据质量直径来表示颗粒尺寸间隔。另外，根据以下的来表示颗粒尺寸分布：i）颗粒的体积中值直径（VMD），其分别对应于50%重量或体积的直径，例如，d(v0.5)，和ii）分别为10%和90%颗粒的以微米计的体积直径（VD），例如，d(v0.1)和d(v0.9)。 [0076] 雾化时，将颗粒尺寸表示为质量空气动力学直径（MAD），并且将颗粒尺寸分布表示为质量中值空气动力学直径（MMAD）。MAD表示作为悬浮于气流中被转运的颗粒的能力。MMAD对应于50%重量颗粒的质量空气动力学直径。 [0077] 表述“物理稳定的”是指在延长时间段内基本上没有呈现出颗粒尺寸增长或悬浮颗粒的晶体形态学改变的制剂，所述制剂是容易再分散的，并且在再分散时，没有很快絮凝以致于妨碍活性成分的重复给药。 [0078] 表述“化学稳定的”是指存储时满足涉及“现有活性物质和相关成品的稳定性测试（Stability Testing of Existing Active Substances and Related Finished Products”）的EMEA方针CPMP/QWP/122/02的要求的制剂。 [0079] 表述“可呼吸分数”是指到达病人深肺的活性颗粒的百分比指数。 [0080] 使用合适的体外装置，如新一代碰撞器（Next Generation Impactor）、多级撞击分级取样器（Multistage Cascade Impactor）或多级液体采样器（Multi Stage Liquid Impinger（MLSI），根据常用药典中记载的程序，来评价可呼吸分数，该分数也称为细颗粒分数（FPF）。 [0081] 其通过传送的剂量和细颗粒质量（之前称为细颗粒剂量）之间的比例来计算。 [0082] 从装置中的累积沉积来计算传送剂量，同时从阶段N（本文中N是整数）的沉积到对应于颗粒≤5.0微米的滤器（AF）来计算细颗粒质量。 [0083] 术语“治疗量”意思是传送给肺部时，提供所需生物作用的活性成分的含量。 [0084] 术语“预防”意思是用于降低疾病发作风险的方法。 [0085] 术语“治疗”意思是用于获得有益或所需结果，包括临床结果的方法。有益或所需临床结果可以包括，但不限于，一个或多个症状或病症的缓解或改善、疾病程度的减弱、病况的稳定（即，不再恶化）、防止疾病扩散、疾病进展的延迟或减缓、病况的改善或减轻和好转（不管是部分或是全部），不管是可检测的或不可检测的。 [0086] 附图 [0087] 附图-与富马酸福莫特罗二水合物的晶体微粒（上线）相比较的本发明的微粒的温度记录图。 [0088] 发明详述 [0089] 本发明涉及由苯烷基氨基β2-肾上腺素能激动剂及其药物学上可接受的盐和/或溶剂化物组成的晶体微粒。 [0090] 苯烷基氨基β2-肾上腺素能激动剂是具有支气管扩张剂活性的药物，并且包括例如沙丁胺醇（舒喘宁）、班布特罗、非诺特罗、丙卡特罗、沙美特罗、茚达特罗（indacaterol）和福莫特罗。 [0091] 药物学上可接受的盐包括通过将化合物的氨基基团与无机或有机酸反应形成盐获得的那些，例如，盐酸盐、氢溴酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲烷磺酸盐、樟脑磺酸盐、草酸盐、马来酸盐、富马酸盐、琥珀酸盐、柠檬酸盐、肉桂酸盐、昔萘酸盐（xinafoate）和三氟甲磺酸盐（trifenatate）。 [0092] 有利地，所述β2-激动剂选自属于通式（I）的衍生物。 [0093] 通式（I）的化合物可以含有不对称中心。因此，本发明包括其所有光学立体异构体及其混合物。 [0094] 第一类优选的化合物是其中 [0095] R1是NHCOR10且R10=H，R4是甲基，m是1，n、p是0，A和B是键，R3、R5、R6、R8和R9是H，并且R7是甲氧基。 [0096] 当酚基邻接R1时，化合物称为福莫特罗。 [0097] 因为其含有两个手性中心，福莫特罗优选以1:1(R,R),(S,S)外消旋物或(R,R)对映异构体的形式，更优选作为外消旋物来使用。 [0098] 特别优选的盐是富马酸盐二水合物。 [0099] 第二类优选的化合物是其中 [0100] R1是NHCOR10，其中R10与R2一起形成乙烯撑（-CH=CH-）基团，R4是H，R3与R5形成亚甲基桥-(CH2)q-且q=1，m是1，n、p是0，A和B是键，R6和R9是H，且R7和R8是乙基基团。 [0101] 当酚基邻接R1时，化合物称为茚达特罗。 [0102] 由于其含有手性中心，茚达特罗优选以R-对映异构体形式，更优选作为马来酸盐来使用。 [0103] 第三类优选化合物是其中： [0104] R1是CH2OH，R2、R6、R7和R8是H，R5和R9是氯原子，A和B是O，m是5，n是2，p是1。 [0105] 酚基邻接R1时，化合物称为维兰特罗（vilanterol）。维兰特罗优选以R-对映异构体形式作为三氟甲磺酸盐来使用。 [0106] 第四类优选化合物是其中： [0107] R1是NHCOR10且R10与R2一起形成乙氧基（-CH2-O-）基团，R3和R4是甲基，m=1，A和B是键，n和p是0，R5、R6、R8和R9是H，R7是甲氧基。当酚基在R1间位时，化合物称为奥达特罗（olodaterol），优选作为R-对映异构体来使用。 [0108] 第五类优选化合物是其中： [0109] R1是NHCOR10且R10=H，R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9是H，m是1，A和B是键，n和p是0，R7是2-羟基-2-苯基-乙基氨基。 [0110] 当酚基邻接R1时，化合物称为米维特罗（milveterol）。因为其含有两个手性中心，米维特罗优选以(R,R)-对映异构体的形式来使用，更优选作为盐酸盐来使用。 [0111] 第六类优选化合物是其中： [0112] R1是CH2OH，R2、R3、R4、R5、R6、R8和R9是H，m是5，n是4，p是0，A是O，并且B是键。 [0113] 当酚基邻接R1时，化合物称为沙美特罗。因为其含有一个手性中心，沙美特罗优选以外消旋形式（R,S）来使用，更优选作为昔萘酸盐来使用。 [0114] 优选，通式（I）的化合物是选自福莫特罗、沙美特罗、维兰特罗、奥达特罗、米维特罗、茚达特罗及其药物学上可接受的盐和/或溶剂化物的长效β2-激动剂。 [0115] 在特定的实施方案中，优选的化合物是其中R1是NHCOR10，R2和R10是H，并且其他取代基和指数具有上述含义的那些。 [0116] 事实上，带有所述基团的苯烷基氨基衍生物对溶剂分解反应特别敏感。 [0117] 所述类别的优选化合物是福莫特罗，优选以富马酸二水合物盐的形式。 [0118] 在另一个特定的实施方案中，优选的化合物是其中R1是CH2OH，R2是H，并且其他取代基和指数具有上述含义的那些。 [0119] 所述类别的优选化合物是沙美特罗，优选以昔萘酸盐的形式。 [0120] 所述微粒的颗粒尺寸小于15微米，优选小于10微米。有利地，至少90%的颗粒具有小于约5微米的体积直径。更有利地，不超过10%的微粒具有低于0.6微米的体积直径[d(v,0.1)]，并且不超过50%的颗粒具有低于1.5微米的体积直径[d(v,0.5)]。 [0121] 优选，[d(v,0.5)]包括1.5至3.0微米。 [0122] 可以根据已知方法通过激光衍射测量颗粒尺寸方法。 [0123] 用含量为0.2至2.5%所述颗粒重量，优选0.5至2.0%重量的C12-C20脂肪酸来包衣通式（I）的化合物的微粒。在一个实施方案中，优选的含量为1.0至2.0%重量，而在其他实施方案中，可以包括0.5至1.0%重量。 [0124] C12-C20脂肪酸有利地选自饱和和单不饱和化合物，如月桂酸（C12:0）、肉豆蔻酸（C14:0）、棕榈酸（C16:0）、棕榈油酸（C16:1）、硬脂酸（C18:0）、油酸（C18:1）和花生四烯酸（C20:0）或其混合物。 [0125] 更优选，脂肪酸是选自肉豆蔻酸、棕榈酸、硬脂酸和花生四烯酸的饱和脂肪酸。在优选的实施方案中，脂肪酸是肉豆蔻酸。实际上，在相等的百分比下，就可呼吸分数（FPF）而言，肉豆蔻酸能够产生更高的性能，如从实施例可以获知的。 [0126] 作为单不饱和脂肪酸，可以优选使用油酸。 [0127] 脂肪酸应当在微粒表面上形成连续膜。 [0128] 根据脂肪酸的含量，包衣层可以占据微粒的一部分或其全部（完全包衣），优选全部。 [0129] β2-肾上腺素能激动剂的含量将取决于单治疗有效剂量，其随后又取决于疾病的种类和严重程度以及病人的状况（体重、性别、年龄）。 [0130] 例如，在福莫特罗的情况中，单治疗有效剂量为6或12μg，作为富马酸二水合物盐计算。 [0131] 一旦本发明的微粒悬浮于液化推进剂气体中，相关悬浮液显示出随着时间是化学和物理稳定的，并且能够产生极好的可呼吸分数。出乎意料地，所述制剂显示出比相应的包含未包衣微粒的制剂慢的沉淀速度。 [0132] 因此，本发明提供了压力定量吸入器（pMDI），其包含在液化推进剂气体的悬浮液中的以上微粒。 [0133] 可以使用任何液化推进剂气体，优选氢氟链烷（HFA）推进剂。有利地，液化推进剂气体是1,1,1,2,3,3,3-七氟-正-丙烷（HFA227）或1,1,1,2-四氟乙烷（HFA134a）及其混合物。 [0134] 本发明的制剂还可以包含其他药物学上可接受的赋形剂，例如，表面活性剂。合适的表面活性剂是本领域已知的，并且包括：山梨聚糖酯，如山梨聚糖三油酸酯、山梨聚糖单月桂酸酯、山梨聚糖单油酸酯及其乙氧基化衍生物，如聚山梨酸酯20、聚山梨酸酯80；环氧乙烷/环氧丙烷共聚物和其他试剂，如天然或合成的卵磷脂、油酸、聚乙烯吡咯烷酮（PVP）和聚乙烯醇。 [0135] 可以存在于根据本发明的pMDI中的表面活性剂的含量通常为0.001至3.0%（w/w），优选0.005至1.0%（w/w）。 [0136] 根据本发明的制剂可以进一步包含用于预防和/或治疗呼吸道疾病的其他活性成分，例如，悬浮或溶解于液化推进剂气体中的皮质类固醇类或抗毒蕈碱药物。 [0137] 皮质类固醇类的实例是二丙酸倍氯米松（BDP）、丙酸氟替卡松、糠酸氟替卡松、糠酸莫米松、布地缩松和环索奈德。 [0138] 抗毒蕈碱药物的实例是异丙托溴铵、噻托溴铵、格隆溴铵和阿地溴铵。 [0139] 根据另一个方面，本发明提供了一种pMDI，其包括填充有本发明药物制剂的罐和用于传送日治疗有效剂量的活性成分的计量阀。 [0140] 根据本发明的气雾剂制剂应当装入pMDI中。 [0141] 所述pMDI包括装备有计量阀的罐。计量阀的启动允许小部分的喷雾产品释放。 [0142] 罐的部分或全部内表面由玻璃或金属制得，例如，铝或不锈钢或阳极化铝。 [0143] 或者，金属罐具有部分或全部衬有惰性有机物涂层的内表面。优选的涂层实例是乙氧基-酚树脂、全氟化聚合物，如全氟烷氧基链烷、全氟烷氧基烷撑、全氟烷撑，如聚-四氟乙烯（特氟龙）、氟化-乙烯-丙烯、聚醚砜、氟化-乙烯-丙烯（FEP）和氟化-乙烯-丙烯聚醚砜（FEP-PES）混合物，或其组合。其他合适的涂层可以是聚酰胺、聚酰亚胺、聚酰胺酰亚胺、聚苯硫醚，或其组合。 [0144] 用用于传送日治疗有效剂量活性成分的计量阀来关闭罐。 [0145] 通常，计量阀组件包括在其中形成了孔的套圈、连接套圈的容纳计量室的模体、由核心和核心延伸组成的茎干、围绕计量室的内和外密封、围绕核心的弹簧和防止推进剂通过阀泄露的垫圈。 [0146] 垫圈可以包含任何合适的弹性体材料，如，例如，低密度聚乙烯、氯丁基、黑色和白色丁二烯-丙烯腈橡胶、丁基橡胶、氯丁橡胶、EPDM（乙烯丙烯二烯单体的聚合物）和TPE（热塑性弹性体）。特别优选EPDM橡胶。 [0147] 合适的阀可以从气雾剂工业中公知的制造商商业购得，例如，Valois，France，Bespak，plc UK和3M，Neotechnic Ltd UK。 [0148] 应当通过能够传送25μl至100μl，例如，25μl、50μl、63μl或100μl体积的计量阀来驱动制剂。 [0149] 有利地，填充有制剂的MDI装置可以装备有剂量计数器。 [0150] 令人惊讶地，当通过合适的装置作为粉末给药时，本发明的微粒产生显著高于相应未包衣微粒的可呼吸分数。 [0151] 因此，本发明还提供了包含上述微粒和任选的载体的干粉药物制剂。 [0152] 载体颗粒可以由生理学上可接受的、药物学上惰性的适用于吸入使用的材料或材料组合制得。例如，载体颗粒可以由一种或多种选自糖醇；多元醇，例如山梨糖醇、甘露糖醇和木糖醇，以及晶体糖，包括单糖和双糖的材料组成。 [0153] 优选，载体颗粒由乳糖制得，更优选由α-乳糖单水合物制得。 [0154] 有利地，所述载体颗粒具有至少50微米，更有利地，高于90微米的质量直径（MD）。优选，MD包括50微米至500微米。 [0155] 在本发明的特定实施方案中，MD可以包括90至150微米。 [0156] 在其他实施方案中，MD可以包括150至400微米，并且具有优选高于175微米的MMD，更优选MD包括210至355微米。 [0157] 可以根据已知方法，通过过筛来获得所需的颗粒尺寸。 [0158] 上述粉末制剂还可以有利地包括添加剂材料，优选结合载体颗粒的表面。所述添加剂材料可以是氨基酸，优选选自亮氨酸或异亮氨酸，或水溶性表面活性材料，例如，卵磷脂，特别是大豆卵磷脂，或选自硬脂酸及其盐（如硬脂酸镁）、十二烷基硫酸钠、硬脂酰富马酸钠和硬脂醇的润滑剂。 [0159] 本文中描述的干粉制剂可以用于所有常规干粉吸入器中，如单剂量或多剂量吸入器。 [0160] 例如，所述制剂可以装入硬明胶胶囊中，随后装入单位剂量吸入器中，如可从Plastiape，意大利获得的AerolizerTM或RS01/7型。 [0161] 或者，可以装入包括粉末存储器的多剂量吸入器中，如WO2004/012801中所述的。 [0162] 本发明进一步提供了一种用于制备本发明的微粒的方法，所述方法包括步骤： [0163] a）在β2-激动剂基本上不溶于其中的氟化模型推进剂中制备C12-C20脂肪酸溶液，所述推进剂选自全氟戊烷、2H,3H-全氟戊烷（HPFP）、全氟己烷和1H-全氟己烷，[0164] b）将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中； [0165] c）搅拌，以产生均匀的悬浮液；和 [0166] d）将所得到的悬浮液接受喷雾干燥，以获得包衣的微粒。 [0167] 实际上，已经发现了，由于所用的模型推进剂的物理-化学特性，颗粒的固体特征在干燥时没有改变，并且它们基本上保持晶体。有利地，本发明的微粒具有至少90%，优选至少95%，甚至更优选至少98%表示为相对于化合物总重的晶体化合物重量%的晶体程度，根据本领域已知的方法来测定，如差示扫描量热法（DSC）、微量热法或X-射线粉末衍射法。 [0168] 此外，由于脂肪酸作为溶液加入，获得了均匀且大范围的微粒包衣。所述用脂肪酸的包衣在不存在任何其他包衣赋形剂的情况下进行。 [0169] 不希望受到理论的束缚，所述均匀且大范围的包衣可能有助于提高活性成分的化学稳定性。此外，防止一旦悬浮于液化推进剂气体中，药物的部分溶液化和聚集物形成，使得可以获得特征在于物理稳定性提高的制剂。 [0170] 认为涂层的特征解释了与未包衣的微粒相比，一旦作为粉末给药，本发明微粒更好的吸入性能。 [0171] 应当根据活性成分和脂肪酸两者的溶解性特征来选择氟化模型推进剂。 [0172] 优选，所述模型推进剂是全氟戊烷或2H,3H-全氟戊烷（HPFP），更优选2H,3H-全氟戊烷（HPFP）。 [0173] 溶液中的脂肪酸含量将根据步骤b）中添加的活性成分的含量而改变并且将进行选择，使得获得最终包衣的微粒中的百分比为0.2至2.5%重量。 [0174] 步骤（b）中制备的悬浮液中活性成分的含量可以在宽范围内改变，通常在1至40%w/v的范围内，优选2至20%w/v，更优选5至10%w/v的范围内。 [0175] 在所述步骤中，可以将微粉化药物粉末加入脂肪酸溶液中，然后用本领域已知的技术混合，例如，超声波处理或搅拌，以获得均匀的悬浮液（步骤c）。 [0176] 在步骤d）中，将所获得的维持在搅拌下的悬浮液接受合适装置中的喷雾干燥。 [0177] 装置的操作参数，如悬浮液到达干燥室的流速、喷嘴的尺寸、进口和出口温度、雾化压力和雾化空气的流速，可以通过本领域技术人员根据制造商的推荐来调节。 [0178] 合适的喷雾干燥器是，例如，Büchi191Mini Spray Dryer（Büchi Company，瑞士）。 [0179] 典型的参数如下： [0180] 进口空气温度：60-150℃，优选95-105℃，更优选100℃； [0181] 出口温度：40-110℃，优选55-65℃，更优选60℃； [0182] 空气流速：600l/h； [0183] 进料流动：4ml/min；和 [0184] 喷嘴直径：0.7mm。 [0185] 一旦收集，微粒具有小于15微米的直径。 [0186] 任选，它们可以接受常规研磨技术，以调节尺寸。 [0187] 本发明微粒的给药指征用于预防和/或治疗轻度、中度或重度急性或慢性症状，或用于预防性治疗炎症或梗阻性气道疾病，如哮喘或慢性梗阻性肺病（COPD）。 [0188] 以下实施例进一步说明了本发明。实施例 [0189] 实施例1-根据本发明的富马酸福莫特罗微粒的制备 [0190] 将5mg肉豆蔻酸在30-35℃水浴中溶解于100ml2H,3H-全氟戊烷中。加入995mg作为微粉化颗粒的富马酸福莫特罗二水合物并且分散，将悬浮液进行超声波处理，并且随后保持在搅拌下。 [0191] 由此获得的悬浮液含有99.5%富马酸福莫特罗二水合物和0.5%重量肉豆蔻酸。 [0192] 将该悬浮液在Büchi191Mini Spray Dryer中喷雾干燥，使用以下参数： [0193] 进口空气温度：100℃； [0194] 出口温度：60℃； [0195] 空气流速：600l/h； [0196] 进料流动：4ml/min；和 [0197] 喷嘴直径：0.7mm。 [0198] 该方法的产量为69.0%。 [0199] 有利地，获得了具有以下组成的富马酸福莫特罗二水合物（FF）微粒： [0200] [0201] 实施例2-实施例1的微粒的表征 [0202] 将按照实施例1获得的微粒接受以下分析。 [0203] 扫描电子显微镜检查（SEM）-使用扫描电子显微镜（SEM，Zeiss SUPRA40，Oberkochen，德国）研究了形态学特性。将每种样品小心地放置在样品架上，以确保代表性图像，并且分析，没有涂层飞溅。使用机器内安装的（i正-built）图像捕获软件获取SEM显微照片。 [0204] 获取的图像证明了本发明的微粒与未包衣的FF微粒相比没有改变它们的形态学特征。 [0205] 差示扫描量热法（DSC） [0206] 通过差示扫描量热法（DSC）进一步研究了晶体特性。 [0207] 在Mettler Toledo Instrument DSC821c，软件STARe上获得了数据。 [0208] 使用的校准标准是铟。将大约2至5mg样品放入DSC盘中，精确测量重量并记录。将盘密封。将样品在氮下以20℃/min的速率加热，从25℃至最终200℃的温度。 [0209] 图中记录的温度记录图显示了在约160℃结束的特征性吸热转变，这是晶体富马酸福莫特罗二水合物特征性的，仍然存在于本发明的微粒中，表明喷雾干燥处理没有改变药物的固体特征。 [0210] 用1.0至2.0%w/v范围含量的添加剂包衣的微粒比用较低量（即，0.5%w/v）包衣的微粒晶体更多。 [0211] 通过激光衍射的颗粒尺寸通过激光衍射（ S，Malvern Instruments，Worcestershire，UK）测量了颗粒尺寸分布。 [0212] 将粉末分散在司盘85:环己烷0.1%w/v中。 [0213] 结果记录于表1中。 [0214] 喷雾干燥后，与初始富马酸福莫特罗二水合物相比，本发明微粒的颗粒尺寸基本上未改变。 [0215] 表1-颗粒尺寸 [0216] [0217] 实施例3-包含实施例1微粒的pMDI制剂 [0218] 为了制备含有12μg标称剂量的活性成分的pMDI气雾剂悬浮液制剂，在受控气氛室中，通过连续引入2.4mg实施例1的微粒，然后引入10ml加压HFA134a气体，将铝罐填充。 [0219] 将装置配上50μl APTAR阀和0.3mm的Bespak启动器。 [0220] 为了比较的目的，还制备了包含微粉化富马酸福莫特罗二水合物的pMDI气雾剂悬浮液制剂。 [0221] 使用Turbiscan装置（Formulaction SA，法国）测定了沉淀速率。 [0222] 与比较制剂相比，用本发明微粒获得的pMDI制剂呈现出良好的均匀悬浮颗粒分布以及高水平的物理稳定性，因为颗粒沉淀更慢，并且不太容易形成聚集物。 [0223] 还就气雾剂性能表征了pMDI制剂。 [0224] 根据欧洲药典第7版，2011，部分2.9.18中描述的程序，使用新一代碰撞器（Next Generation Impactor）来评价。 [0225] 使用HPLC方法进行了富马酸福莫特罗二水合物（FF）的定量。 [0226] 测定了以下参数： [0227] i）从ACI中的累积沉积除以每次实验的启动数计算传送剂量（DD）； [0228] ii）通过药物质量沉积的累积百分比筛下料vs.截留直径的插值获得细颗粒质量（FPM）。FPM对应于直径≤5.0微米，除以每次实验的启动数。 [0229] iii）可呼吸分数（细颗粒分数=FPF），其是细颗粒质量和传送剂量之间的百分比。 [0230] iv）质量中值空气动力学直径（MMAD），其大约是发射颗粒的质量空气动力学直径相等分布的直径； [0231] 结果（作为平均±S.D.）概括于表2中。 [0232] 显然包含本发明微粒的PMDI制剂与包含未包衣微粉化FF的制剂相比，产生了极好的可呼吸分数。 [0233] 表2　pMDI制剂的气雾剂性能 [0234] [0235] 实施例4-包含根据本发明的富马酸福莫特罗微粒的粉末制剂 [0236] 为了制备粉末制剂，将实施例1的微粒FF-myr0.5和Ff-myr2.0在Turbula混合机中与作为载体的具有90至150μm质量直径的α-乳糖单水合物混合，以获得6μg药物与10mg载体的比例。 [0237] 为了比较的目的，还制备了包含微粉化富马酸福莫特罗二水合物的粉末制剂。 [0238] 将每种粉末装入硬HMPC明胶胶囊中，随后装入RS01/7单位剂量吸入器（Plastiape，意大利）中。 [0239] 根据欧洲药典第7版，2011，部分2.9.18，第281-285页中描述的程序，使用新一代碰撞器（NGI）来评价气雾剂性能。 [0240] 就传送剂量（DD）、细颗粒质量（FPM）、细颗粒分数（FPF）和质量中值空气动力学直径（MMAD）的结果（平均±S.D.）记录于表3中。 [0241] 数据证明包含本发明微粒的粉末制剂产生显著高于包含未包衣微粉化FF的可呼吸分数。 [0242] 表3-粉末制剂的气雾剂性能 [0243] [0244] 实施例5-根据本发明的昔萘酸沙美特罗微粒的制备 [0245] 将10mg肉豆蔻酸在30-35℃水浴中溶解于100ml的2H,3H-全氟戊烷中。加入990mg作为微粉化颗粒的昔萘酸沙美特罗（SX）并且分散，将悬浮液进行超声波处理，并且随后保持在搅拌下。 [0246] 由此获得的悬浮液含有99%富马酸福莫特罗二水合物和1.0%重量肉豆蔻酸。 [0247] 将该悬浮液在Büchi191Mini Spray Dryer中喷雾干燥，使用以下参数： [0248] 进口空气温度：100℃； [0249] 出口温度：64℃； [0250] 空气流速：600l/h； [0251] 进料流动：4ml/min；和 [0252] 喷嘴直径：0.7mm。 [0253] 类似地，制备了使用油酸的SX微粒。 [0254] 微粒具有以下组成： [0255] [0256] 实施例6-包含实施例5的微粒的pMDI制剂 [0257] 为了制备含有25μg标称剂量的活性成分的pMDI气雾剂悬浮液制剂，在受控气氛室中，通过连续引入3.0mg实施例5的微粒，然后引入6ml加压HFA134a气体，将涂敷FEP的罐填充。 [0258] 将装置配上50μl APTAR阀和0.3mm的Bespak启动器。 [0259] 为了比较的目的，还制备了包含微粉化昔萘酸沙美特罗的pMDI气雾剂悬浮液制剂。 [0260] 就气雾剂性能表征了pMDI制剂。 [0261] 按照实施例3中所述的进行评价。 [0262] 结果（作为平均±S.D.）概括于表4中。 [0263] 显然包含本发明微粒的PMDI制剂产生了令人满意的可呼吸分数，略优于包含未包衣微粉化的制剂。 [0264] 表4-pMDI制剂的气雾剂性能 [0265]

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