리그난류 화합물 함유 Ｏ/Ｗ/Ｏ형 에멀션 및 그것을 함유하는 조성물

리그난류 화합물 함유 Ｏ/Ｗ/Ｏ형 에멀션 및 그것을 함유하는 조성물{O/W/O-TYPE EMULSION CONTAINING LIGNAN COMPOUND, AND COMPOSITION COMPRISING THE SAME}

본 발명은 리그난류 화합물을 함유하는 O/W/O 형 에멀션 및 그것을 함유하는 조성물에 관한 것으로, 상세하게는 리그난류 화합물의 체내 흡수량을 개선한 조성물에 관한 것이다.

리그난류 화합물에 대해 여러 가지의 생체 내 작용이 보고되어 있고, 예를 들어, USP4427694 에는 세사민이 알코올 중독이나 알코올이나 흡연의 금단 증상 완화에 유효한 것, 또 일본 공개특허공보 평2-138120호에는 세사미놀이나 에피세사미놀이 기관지 천식 등의 알레르기증의 치료·예방에 유효하다는 것이 개시되어 있다. 본 출원인들도, 리그난류 화합물의 여러 가지의 생리 작용을 확인하였으며, 현재까지 혈중 콜레스테롤 저하 작용 (일본 특허 3001589호), Δ ⁵ -불포화화 효소 저해 작용 (일본 특허 3070611호), 간 기능 개선 작용 (일본 특허 3075358호), 콜레스테롤 강하 (일본 특허 3075360호), 악취 방지 작용 (일본 특허 3124062호), 콜레스테롤 및 담즙산의 대사 저해, 콜레스테롤 저하 작용 (일본 특허 3283274호), 발암 억제 작용 (일본 특허 3183664호), 유방암 억제 작용 (일본 공개특허공보 평05-043458호) 이나, 과산화 지방질 생성 억제 작용 (일본 공개특허공보 평05-051388호), 활성 산소 제거 작용 (일본 공개특허공보 평06-227977호) 등의 효과를 밝히고 있다.

그러나, 리그난류 화합물은 물에는 거의 용해되지 않는 데다가, 의약용 또는 식용으로 사용할 수 있는 유기 용매에 대해 어느 정도 용해될 뿐이다. 이와 같은 난용성 물질은, 생체 내에서 흡수되기 어렵다는 문제를 가지고 있다.

지용성 물질의 체내 흡수성을 향상시키는 방법으로서, 지용성 물질의 미셀을 미세화 (미립자화) 시키는 방법이 제안되어 있다. 이것은, 소화관 흡수성 면에서 지용성 물질의 입자 직경이 작을수록 유리한 성질을 이용한 것이다. 구체적으로는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 2004-196781호에는, 코엔자임 Q10 과, 특정한 폴리글리세린, 지방산모노에스테르 등으로 이루어지는 조성물로, 평균 입자 직경을 110㎚ 이하로 함으로써 생체 내 흡수성이 현저하게 개선된 코엔자임 Q10 함유 수용성 조성물이 개시되어 있다. 또, 일본 공개특허공보 평9-157159호에는, 카로티노이드류를 유지에 용해시킨 유상을, 폴리글리세린지방산에스테르, 레시틴 및 다가 알코올을 함유하는 수상에 유화시킨 조성물로, 상기 유상의 평균 입자 직경이 100㎚ 이하로 함으로써 난용성 물질인 카로티노이드의 체내 흡수성을 개선한 카로티노이드류 함유 조성물이 개시되어 있다.

한편, 풍미·정미(呈味)의 향상이나, 지용성 물질의 열화 억제를 위해, 이중 유화 (O/W/O ; 유중 수중 유형 에멀션) 라는 수단이 채택되는 경우가 있다. 구 체적으로는, 예를 들어, 일본 공개특허공보 평5-130843호에는, 난황을 배합한 종래의 O/W 에멀션의 문제 (기름짐) 를 개선할 수 있는 것으로써, 수상에 난황과 당류를 배합한 유중 수중 유형 유화 유지 조성물이 개시되어 있다. 또, 일본 공개특허공보 평7-313055호에는, 쉽게 산화 열화되는 DHA 에 대해 O/W/O 형 에멀션의 내유상 (內油相) 에 DHA 를 배합시킴으로써, 유화상의 막으로 덮여져 DHA 의 품질 열화를 억제할 수 있어, 풍미·정미가 양호한 제품을 얻을 수 있다고 기재되어 있다. 또한, 일본 공개특허공보 2004-97113호에는, 지용성 비타민류의 O/W/O 형 에멀션에 의해, 비타민류의 활성이 장기간의 보존에 있어서도 유지할 수 있는 것이 기재되어 있다.

특허문헌 1 : USP4427694

특허문헌 2 : 일본 공개특허공보 평2-138120호

특허문헌 3 : 일본 특허 3001589호

특허문헌 4 : 일본 특허 3070611호

특허문헌 5 : 일본 특허 3075358호

특허문헌 6 : 일본 특허 3075360호

특허문헌 7 : 일본 특허 3124062호

특허문헌 8 : 일본 특허 3283274호

특허문헌 9 : 일본 특허 3183664호 (일본 공개특허공보 평04-159221호)

특허문헌 10 : 일본 공개특허공보 평05-043458호

특허문헌 11 : 일본 공개특허공보 평05-051388호

특허문헌 12 : 일본 공개특허공보 평06-227977호

특허문헌 13 : 일본 공개특허공보 2004-196781호

특허문헌 14 : 일본 공개특허공보 평9-157159호

특허문헌 15 : 일본 공개특허공보 평5-130843호

특허문헌 16 : 일본 공개특허공보 평7-313055호

특허문헌 17 : 일본 공개특허공보 2004-97113호

발명의 개시

발명이 해결하고자 하는 과제

본 발명자들은, 리그난류 화합물의 체내 흡수성을 높이기 위한 연구를 실시해 왔다. 그리고, 먼저, 리그난류 화합물을 용해시킨 유상을 수상에 유화시켜 얻어지는 수중 유적(油滴)형 에멀션을 경구 투여하면, 단순히 유지에 용해시킨 경우와 비교하여, 최고 혈중 농도 도달 시간 (Tmax) 이 현저하게 빨라지는 것을 알아냈다 (PCT/JP2006/306845). 이와 같은 체내 흡수 속도의 향상은, 리그난류 화합물의 효과가 섭취 후 신속하게 발휘되는 것이 바람직한 경우, 예를 들어, 악취 방지 효과나 활성 산소 제거 효과를 기대하는 경우에 특히 유용하다.

한편, 본 발명자들의 검토에 의하면, 상기 서술한 수단은, 체내 흡수 속도를 향상시키는 점에서는 우수하지만, 체내 흡수량을 향상시키는 것은 아닌 것을 알 수 있었다. 즉, 리그난류 화합물을 수중 유적형 에멀션으로서 경구 투여한 경우와, 단순히 유지에 용해시켜 경구 투여한 경우에는, 혈중 농도 - 시간 곡선하면적 (area under the blood concentration-time curve, AUC) 에 있어서는 동일하였다 (본원 명세서의 [참고예] 참조).

따라서, 본 발명은 리그난류 화합물의 체내 흡수량에 특히 착안하여, 이것을 종래보다 높이는 것을 과제로 하였다.

과제를 해결하기 위한 수단

본 발명자들은 리그난류 화합물의 체내 흡수량을 높이기 위해 예의 검토를 실시한 결과, 놀랍게도, 리그난류 화합물을 O/W/O 형 에멀션의 내유상에 용해시킨 것을 경구 투여하면, 종래보다 체내 흡수량을 향상시킬 수 있는 것을 알아냈다. 종래, 이중 유화의 목적은 풍미·정미의 향상, 또는 지용성 물질의 열화 억제이고, 지용성 물질의 체내 흡수를 향상시킬 수 있는 것은 지금까지 일절 알려지지 않았다.

즉 본 발명은, 이중 유화 리그난류 화합물, 보다 상세하게는 내유상에 리그난류 화합물의 1 종 이상이 용해되어 있는 O/W/O 형 에멀션 조성물, 및 그러한 조성물에 의한 리그난류 화합물의 체내 흡수량을 향상시키는 방법을 제공한다.

본 발명은 또한, 경구 투여한 경우에, 동량의 리그난류 화합물의 1 종 이상을 내유상과 동일한 유지에 용해시키고 동일한 조건으로 경구 투여한 경우보다 큰 AUC 로 (바람직하게는 1.13 배 이상, 보다 바람직하게는 1.25 배 이상, 보다 바람직하게는 1.5 배 이상, 보다 바람직하게는 1.6 배 이상의 AUC 로) 리그난류 화합물의 흡수를 가능하게 하는 O/W/O 형 에멀션 조성물 및 그 제조 방법도 제공한다.

어느 O/W/O 형 에멀션 조성물 (시험 제제) 의 AUC 가 기준 제제보다 큰지의 여부를 확인하기 위한 시험은, 당업자라면 시험 등을 가미하여 적절히 설계할 수 있다.

도 1 은 본 발명과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.

도 2 는 본 발명과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 체내 흡수량 (AUC) 을 나타내는 그래프이다.

도 3 은 본 발명의 에멀션 (평균 입자 직경≒100㎚) 과 비교예의 조성물을 투여한 래트의 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타내는 그래프이다.

발명을 실시하기 위한 형태

이와 같은 조성물은, 이하의 공정 :

1) 리그난류 화합물의 1 종 이상을 유지에 용해시켜 리그난류 화합물 용해액을 얻는 공정 ;

2) 상기 리그난류 화합물 용해액을 수상에 유화시켜 O/W 형 에멀션을 형성시키는 공정 ; 및

3) 상기 O/W 형 에멀션을 추가로 유상에 유화시켜, O/W/O 형 에멀션을 얻는 공정 ;

을 포함하는 방법에 의해 제조할 수 있다.

리그난류 화합물

본 발명에서 사용하는 리그난류 화합물로서는, 세사민, 세사미놀, 에피세사민, 에피세사미놀, 세사모린, 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3-메톡시-4-히드록시 페닐)-3,7-디옥사비시클로[3,3,0]옥탄, 2,6-비스-(3-메톡시-4-히드록시페닐)-3,7-디옥사비시클로[3,3,0]옥탄, 또는 2-(3,4-메틸렌디옥시페닐)-6-(3-메톡시-4-히드록시페녹시)-3,7-디옥사비시클로[3,3,0]옥탄 등을 들 수 있고, 이들을 단독으로, 또는 혼합하여 사용할 수 있다.

상기 리그난류 화합물은, 그 형태나 제조 방법 등, 전혀 제한되는 것은 아니다. 예를 들어, 참기름으로부터 공지된 방법 (예를 들어, 참기름에 열 메탄올을 첨가하여 추출하고, 메탄올을 제거 후, 잔사에 아세톤을 첨가하여 추출하는 방법 (일본 공개특허공보 평4-9331호에 기재)) 에 의해 추출한 것 (리그난류 화합물고함유의 추출물 또는 정제물) 을 사용할 수도 있지만, 시판되는 참기름 (액상) 을 그대로 사용할 수도 있다. 그러나, 참기름을 사용한 경우에는, 참기름 특유의 풍미가 관능적으로 바람직하지 않다고 평가되는 경우도 있으므로, 참기름으로부터 추출된 무미 무취인 리그난류 화합물 고함유의 추출물 또는 정제물을 사용하는 것이 바람직하다. 또, 참기름을 사용한 경우, 리그난류 화합물의 함유량이 낮기 때문에, 바람직한 양의 리그난류 화합물을 배합하고자 하면, 처방되는 리그난류 화합물 함유 수중 유적형 에멀션을 함유하는 조성물의 섭취량이 지나치게 많아지기 때문에, 섭취에 문제가 생기는 경우가 있다. 따라서, 섭취량이 적어도 된다는 관점에서도 참기름으로부터의 리그난류 화합물 고함유 추출물 또는 단리 정제된 리 그난류 화합물의 정제물을 사용하는 것이 바람직하다. 또한, 리그난류 화합물고함유의 참깨 종자 등으로부터의 추출물은, 구수한 참깨의 향을 갖는 것이기 때문에, 본 발명의 동물용 음식물에 이용하면 참깨의 향도 부가할 수도 있다.

또, 합성에 의해 리그난류 화합물을 얻을 수도 있다. 그 방법으로서는, 예를 들어, 세사민, 에피세사민에 대해서는 Beroza 들의 방법 (J. Am. Chem. Soc., 78, 1242(1956)) 으로 합성할 수 있는 것 외에, 피노레시놀은 Freundenberg 들의 방법 (Chem. Ber., 86, 1157(1953)) 에 의해, 시린가레시놀은 Freundenberg 들의 방법 (Chem. Ber., 88, 16(1955)) 에 의해 합성할 수 있다.

또한, 리그난류 화합물은 배당체의 형태로 사용할 수도 있는 데다가, 이들을 단독으로, 또는 적절히 조합하여 조성물의 성분으로 할 수도 있다.

O/W/O 형 에멀션 조성물

본 발명에 의해, 리그난류 화합물을 함유하는 O/W/O 형 에멀션 조성물이 제공된다. 리그난류 화합물은 적어도 내유상에 용해되어 있다. 리그난류 화합물은 내유상 및 외유상 (外油相) 에 용해시킬 수 있다.

본 명세서에서 「내유상」이라고 할 때에는, 특별한 경우를 제외하고, O/W/O 형 에멀션 조성물에 있어서의 가장 내측의 유상을 말한다. 내유상은 일반적으로는 「최내유상」이라고 표현되는 경우도 있다. 본 발명에 있어서의 「내유상」의 구체적으로서, 참기름, 참기름에 용해된 채의 상태인 참기름으로부터의 리그난류 화합물 고함유 추출물 (참기름 농축물) 외에, 참기름 추출물, 정제된 리그난류 화합물 등의 분말상 (고체상) 의 리그난류 화합물을 유지에 용해시켜 조제한 것 을 들 수 있다.

여기에서, 리그난류 화합물을 용해시키는 유지는 식품 또는 의약품에 첨가할 수 있는 유지로, 리그난류 화합물을 용해할 수 있는 것이면, 특별히 제한되지 않고 사용할 수 있고, 1 종 단독 또는 복수종 혼합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, 아몬드 오일, 사플라뤄 오일, 살구씨 오일, 아보카도 오일, 달맞이꽃 오일, 맥아유, 옥수수유, 해바라기유, 홍화유, 월넛 오일 (호두 오일), 올리브유, 캐스터 오일 (피마자유), 쿠쿠이넛 오일, 포도씨 오일, 코코아 버터, 코코넛 오일, 대두유, 평지씨기름, 낙화생유, 미강유, 참기름, 팜핵유, 팜 오일, 호호바 오일, 마카다미아넛 오일, 시아 버터, 망고 버터, 코쿰 버터, 경유(鯨油), 정어리유, 오징어유 등의 천연 유지, 마가린 등의 합성 유지를 예시할 수 있고, 상기 올리브유 등에 함유되는 디아실글리세롤을 주성분으로 하는 유지나 팜핵유 등에 함유되는 중사슬 지방산 트리글리세리드 (MCT) 를 주성분으로 하는 유지 등을 사용할 수도 있는데, 그 중에서도 포화 지방산을 많이 함유하는 유지가 산화되기 어려우므로 바람직하다. 또, 상온에서 액상인 유지뿐만 아니라, 반고체상 또는 고체상의 라드, 우지, 수소 첨가 어유, 마가린, 쇼트닝 등과 혼합한 것도 사용할 수 있다. 리그난류 화합물 및 리그난류 화합물 고함유 추출물의 유지에 용해할 때에는, 필요에 따라 가열 용해 등을 실시해도 된다.

본 명세서에서 「수상」이라고 할 때에는, 특별한 경우를 제외하고, O/W/O 형 에멀션 조성물에 있어서의 수상을 말한다. 「수상」으로서는, 수계 용매이면 특별히 한정되는 것이 아니고, 물 또는 수용액 외에, 쥬스 음료, 탄산 음료, 우 유, 두유, 곡물 음료, 커피, 녹차 등의 일반 음료, 및 알코올 음료를 비롯한 여러 가지 수성 음료를 예시할 수 있다.

또, 내유상의 함유율을 높이는 목적으로, 수상에 용해 보조제를 첨가해도 된다. 이러한 용해 보조제로서는, 예를 들어, 프로필렌글리콜, 에탄올, 모노- 및 디-사카라이드 및 당 알코올 (예를 들어 소르비톨, 자일리톨 및 만니톨) 을 들 수 있다.

본 명세서에서 「유상」이라고 할 때에는, 특별한 경우를 제외하고, O/W/O 형 에멀션 조성물에 있어서의 가장 외측의 유상을 말한다. 유상은, 일반적으로는 「최외유상」으로 표현되는 경우도 있다. 본 발명에 있어서의 「유상」으로서는, 식품 또는 의약품에 첨가할 수 있는 유지로, 내유상을 유화시킨 수상 (O/W 형 에멀션) 을 유화할 수 있는 것이면, 특별히 제한되지 않고 사용할 수 있고, 1 종 단독 또는 복수종 혼합하여 사용할 수 있다. 구체적으로는, 상기의 「내유상」의 설명에서 서술한 여러 가지의 유지를 사용할 수 있다.

본 발명의 리그난류 화합물 함유 O/W/O 형 에멀션 조성물의 제조법으로서는, 내유상에 리그난류 화합물이 용해되어 있으면, 공지된 어느 방법도 사용할 수 있는데, 2 단계 유화법에 의한 것이 바람직하다. 유상이 되는 유지 중에 미리 통상적인 방법에 의해 조제해 둔 내상 O/W 형 에멀션을 재유화함으로써, O/W/O 형 에멀션 조성물을 얻을 수 있다. 이하, 이 2 단계 유화법에 의한 O/W/O 형 에멀션 조성물의 제조법에 대해 설명한다.

[제 1 단계의 유화 처리 : O/W 형 에멀션]

본 발명의 리그난류 화합물 함유 O/W/O 형 에멀션 조성물을 조제하는 데에는, 먼저, 제 1 단계의 유화 처리를 실시하여 O/W 형 에멀션을 조제한다.

제 1 단계의 유화 처리시에는, 먼저, 리그난류 화합물의 용해액 (내유상) 을 조제한다. 상기와 같이, 참기름 등의 용해액을 그대로 이용해도 되고, 분말상의 리그난류 화합물을, 용제가 되는 유지에 첨가하여 혼합하고, 바람직하게는 가온 하에서 교반함으로써 충분히 용해시켜 조제할 수 있다. 리그난류 화합물과 유지의 배합비는, 리그난류 화합물의 종류 및 용제가 되는 유지에 따라 상이한 것을 고려하여 적절히 설정할 수 있는데, 일반적으로는 리그난류 화합물과 유지의 배합비 (중량비) 는, 리그난류 화합물 : 용제 = 1 : 15 ∼ 2000, 바람직하게는 1 : 15 ∼ 100 정도이면 리그난류 화합물은 충분히 용해된다.

이 내유상과 수상을 혼합하여 균질화를 실시함으로써 유화시켜, 수중에 유적이 분산된 O/W 형 에멀션을 얻는다.

내유상과 수상의 혼합 비율 (중량비) 은 적절히 설정할 수 있는데, 예를 들어, 내유상 : 수상 = 100 : 2 ∼ 200 으로 할 수 있고, 또 100 : 5 ∼ 50 으로 할 수 있다.

균질화를 위한 물리적 수법으로서는 전혀 제한되지 않지만, 예를 들어, 다공질막을 사용한 막유화법이나, 교반 유화기, 고압 호모지나이저, 초음파 유화기, 울트라 믹서, 콜로이드 밀 등의 장치를 사용한 교반법을 예시할 수 있다. 또, 본 발명자들의 검토에 의하면, 균질인 에멀션이 형성되어 있지 않은, 즉 에멀션 중의 유적의 분산 안정성이 나쁘면 AUC 가 저감되는 경우도 있다. 균질인 O/W 형 에 멀션을 얻는 데에는, 수상 및/또는 내유상에 계면 활성제를 첨가하면 된다. 계면 활성제는, 리그난류 화합물 및 유지의 종류나 양에 따라 적절히 선택하면 되는데,예를 들어, 글리세린지방산에스테르, 자당지방산에스테르, 자당아세트산이소부틸레이트, 소르비탄지방산에스테르, 프로필렌글리콜지방산에스테르, 스테아로일락트산칼슘, 대두 사포닌, 레시틴, 소맥 단백 분해물, 젤라틴, 카르복시메틸셀룰로오스, 카르복시메틸셀룰로오스나트륨, 아라비아검, 잔탄검, 아라비노갈락탄, 덱스트린, 카세인, 카세인나트륨 등을 단독으로 또는 혼합하여 사용할 수 있다. 발명자들은 글리세린지방산에스테르, 효소 분해 대두 레시틴을 이용하여 O/W/O 형 에멀션 조성물이 얻어지는 것, 특히 모노라우르산데카글리세린에스테르를 사용한 경우에, 균질인 O/W/O 형 에멀션 조성물이 얻어지는 것을 확인하고 있다 [실시예 1 참조].

내유상 유적의 평균 입자 직경은 경구 투여한 경우에, 동량의 리그난류 화합물의 1 종 이상을 내유상과 동일한 유지에 용해시켜 경구 투여한 경우보다 큰 AUC 로 리그난류 화합물의 흡수를 가능하게 하는 데 유효하면, 특별히 한정은 없지만, 본 발명자들의 흡수 속도에 관한 검토에 의하면, 100㎚, 130㎚, 250㎚ 의 평균 입자 직경을 갖는 어느 에멀션에 있어서도 양호한 흡수가 관찰되었다. 또, 2 단계 유화법에 의한 O/W/O 형 에멀션 조성물의 조제시에는, 최초의 유화계를 충분히 안정적인 것으로 해 두는 것이 중요하다. 이를 위해서는, 최초의 유화계에서의 내유상 유적의 평균 입자 직경을 1000㎚ 이하로 하면 된다. 또한, 재유화시에 사용하는 다공질막의 구멍 직경보다 내유상 유적의 평균 입자 직경이 작아지도록 조제하는 것이 바람직하다. 또, 일반적으로 입자 직경이 감소하는 데 수반되어 표면적이 확대되기 때문에, 정전적 안정성이 증가되어, 분산 안정성이 향상되는 것이 알려져 있다. 따라서, 균질인 에멀션을 얻는 데에는, 분산상인 유적의 입자 직경을 작게 (미세화) 하는 것도 유효하다. 구체적으로는, 유적의 평균 입자 직경이 1000㎚ 이하, 바람직하게는 500㎚ 이하, 더욱 바람직하게는 300㎚ 이하로 하면 된다. 300㎚ 이하로 하면, 실온에서 2 일간 방치한 경우에도 유상의 분리가 발생되지 않아 양호한 분산 안정성을 나타낸다.

제 1 단계의 O/W 형 에멀션은 내유상과 수상을 혼합하여 균질화를 실시함으로써 제조할 수 있는데, 상기 유적의 평균 입자 직경이 1000㎚ 이하, 바람직하게는 500㎚ 이하, 더욱 바람직하게는 300㎚ 이하의 미세화된 유적을 함유하는 에멀션을 제조하는 데에는, 균일한 구멍 직경을 갖는 다공질막을 사용한 막유화법에 의하거나, 유상과 수상을 혼합하여 예비 유화를 실시한 후, 추가로 유적의 평균 입자 직경이 상기 사이즈가 될 때까지 유화시키는 (본유화) 수단을 실시함으로써 제조할 수 있다.

막유화법이란, 다공질막을 사이에 두고 분산상 (내유상) 이 되는 액체 (a) 와 연속상 (수상) 이 되는 액체 (b) 가 존재하고, 액체 (a) 를, 막을 통하여 액체 (b) 내에 질소 가스 등에 의해 압입하는 방법에 의해 조제하는 방법이다. 다공질막은, 균일한 구멍 직경 (여기에서 「균일한 구멍 직경」이란, 다공막체의 구멍 직경이, 상대 누적 세공 분포 곡선에 있어서 세공 용적이 전체의 10% 를 차지할 때의 구멍 직경 (φ10) 을, 세공 용적이 전체의 90% 를 차지할 때의 구멍 직경 (Φ 90) 으로 나눈 값이 1 ∼ 1.5 정도의 범위 내에 있는 경우를 말한다) 을 갖고 있는 것이면 무기질 또는 유기질 중 어느 하나여도 되고, 예를 들어, 일본 특허공보 소62-25618호에 개시된 CaO-B ₂ O ₃ SiO ₂ -Al ₂ O ₃ 계 다공질 유리, 일본 공개특허공보 소61-40841호 (미국 특허 제4,657,875호 명세서) 에 개시된 CaO-B ₂ O ₃ -SiO ₂ -Al ₂ O ₃ -Na ₂ O 계 다공질 유리 및 CaO-B ₂ O ₃ -SiO ₂ -Al ₂ O ₃ -Na ₂ O-MgO 계 다공질 유리, 일본 공개특허공보2002-302414호에 개시된 미크로포러스 유리 (SPG 막 ; CaO-Al ₂ O ₃ -B ₂ O ₃ -SiO ₂ 계 다공질 유리막) 등을 사용할 수 있다. 막유화법은 용도에 맞춰 입자의 크기를 설계하는 것이 알려져 있으므로, 본 발명에 있어서는 바람직하게 사용할 수 있는 제조법이다. 또한, 막유화법에 있어서, 원통상의 유리 다공질막을 다공질막으로서 사용한 경우에는, 원통의 내측에서 액체 (b) 를 순환시켜 두고, 외측으로부터 액체 (a) 를 질소 가스 등에 의해 압입하는 방법에 의해 O/W 형 에멀션을 조제할 수도 있다.

세공의 평균 직경은 얻고자 하는 O/W 에멀션 입자의 평균 입경에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상적으로 0.1 ∼ 10㎛ 정도, 바람직하게는 0.1 ∼ 5㎛ 정도, 더욱 바람직하게는 0.1 ∼ 0.3㎛ 정도이다. 또 일반적으로, 생성되는 에멀션의 입자 직경은 막의 세공 직경 × 3.25 가 되는 것을 고려해도 된다.

다공질막의 막두께는 특별히 한정되는 것은 아닌데, 통상적으로 0.1 ∼ 1.5㎜ 정도이다. 막유화법에 있어서, 액체 (a) 를 압입할 때의 압력은, 분산상 ( 내유상) 의 종류, 연속상 (수상) 의 종류, 계면 활성제의 종류 및 농도 등에 따라 적절히 설정할 수 있는데, 통상적으로 20kPa ∼ 5MPa 정도이다.

막유화는, 바람직하게는 가열 하에서 실시하면 된다. 예를 들어, 본 발명에 있어서는, 구멍 직경 약 0.1 ∼ 0.2㎛ 의 SPG 막을 준비하고, 이 일측에 수상 성분을 가열하면서 유동시키는 한편, 리그난류 화합물을 함유하는 유상 성분 ( 내유상) 을 약 80 ∼ 90℃ 로 가열하여, 이 가열 유상 성분에 압력을 가하면서, 약 80 ∼ 90℃ 에서 가열한 SPG 막에 압입시킴으로써, 입자 직경이 대략 0.3 ∼ 0.8㎛ 인 O/W (수중 유형) 에멀션을 얻을 수 있다. 또한, 이 리그난류 함유 에멀션은, 에멀션 입자가 결정화되거나 입자끼리가 결합되어 입자 직경이 변화하는 등의 시간 경과적 변화가 없어 매우 시간 경과적 안정성이 우수한 것이다.

교반법에 있어서는 고속으로 교반할 수 있는 것이면 특별히 제한되지 않고 사용할 수 있고, 구체적으로는, 상기의 균질화 처리와 동일하게, 교반 유화기, 고압 호모지나이저, 초음파 유화기, 울트라 믹서, 콜로이드 밀 등의 장치를 예시할 수 있다. 교반은, 장치의 종류나 형상, 교반하는 피대상물 (유상과 수상의 혼합물) 의 성질이나 양에 따라 적절히 설정하면 되는데, 통상적으로 5000 ∼ 30000rpm, 바람직하게는 6000 ∼ 20000rpm 으로 10 ∼ 30 분 정도이다.

또, 고압 호모지나이저에 의한 방법으로는, 예를 들어, 9.8MPa (100㎏f/㎠ 이상의 고압으로 호모지나이즈할 수 있는 호모지나이저 [예를 들어, 마이크로플루이다이저 (상품명) 미즈호 공업사 제조, 고린 호모지나이저 (상품명) 등] 를 이용하여 실시할 수 있다. 이들 장치를 이용하여 O/W 형 에멀션을 조제할 때의 조건은 적절히 선정하는데, 예를 들어, 9.8 ∼ 245MPa (100 ∼ 2500㎏f/㎠) 정도, 바 람직하게는 49 ∼ 196MPa (500 ∼ 2000㎏f/㎠) 정도의 압력으로 실온에서, 또는 필요에 따라 가열하면서 조제하는 것이 바람직하다.

[제 2 단계의 유화 처리 : O/W/O 형 에멀션 조성물]

본 발명의 리그난류 화합물 함유 O/W/O 형 에멀션 조성물을 조제하는 데에는, 먼저, 제 1 단계의 유화 처리에 계속해서, 제 2 단계의 유화 처리를 실시하여 O/W/O 형 에멀션을 조제한다.

제 2 단계의 유화 처리에 있어서는, 제 1 단계에서 얻어진 O/W 형 에멀션과 유상을 혼합하여 균질화를 실시함으로써 유화시켜, 유중에 O/W 형 에멀션 방울이 분산된 O/W/O 형 에멀션 조성물을 얻는다.

O/W 형 에멀션과 유상의 혼합 비율 (중량비) 은, 적절히 설정할 수 있는데, 예를 들어, O/W 형 에멀션 : 유상 = 100 : 10 ∼ 1000 으로 할 수 있고, 또 100 : 25 ∼ 500 으로 할 수 있다.

균질화를 위한 물리적 수법으로서는 전혀 제한되지 않지만, 예를 들어, 교반 유화기, 고압 호모지나이저, 초음파 유화기, 울트라 믹서, 콜로이드 밀 등의 장치 등에 의한 교반법 외에, 연속상 (외유상) 이 되는 액체 (c) 중에, 막유화법으로 유화시킴으로써 O/W/O 형 에멀션을 조제할 수 있다. 여기에서, 외유상이 되는 액체 (c) 에는, 유지 외에 리그난류 화합물, 그 밖의 첨가제 등이 첨가되어 있어도 된다. 막유화법에서는, 미리 조제한 O/W 형 에멀션을 액체 (c) 내에 상기한 바와 같은 다공질막을 통해 압입함으로써, 에멀션 입자의 입경이 균일한 O/W/O 형 에멀션이 얻어진다. 이 때, 상기한 바와 같은 균일한 구멍 직경을 갖는 다공질막 을 사용할 수 있는데, 막으로서 유리 다공질막을 사용하는 경우, 유리 다공질막은 원래 친수성이기 때문에, O/W/O 형 에멀션을 조제할 때에는 통상적으로 여러 가지의 표면 처리를 실시함으로써 그 표면을 소수성으로서 사용한다.

세공의 평균 직경은 얻고자 하는 O/W/O 형 에멀션 입자의 평균 입경에 따라 적절히 선택할 수 있는데, 통상적으로 0.15 ∼ 30㎛ 정도, 바람직하게는 0.3 ∼ 5㎛ 정도, 더욱 바람직하게는 0.5 ∼ 3㎛ 정도이다. 또, 일반적으로 생성되는 에멀션의 입자 직경은 막의 세공 직경 × 3.25 가 되는 것을 고려해도 된다.

[다른 첨가제 등]

본 발명의 O/W/O 형 에멀션 조성물에는, 상기 리그난류 화합물, 유지, 수계 용매, 계면 활성제 외에 산화를 방지할 목적으로, 비타민 C, 비타민 E, d-α-토코페롤, 엘라그산, 에리소르빈산, 에리소르빈산나트륨, 에틸렌디아민 4 아세트산 2 나트륨, 디부틸히드록시톨루엔, L-아스코르브산나트륨, 페롤 등의 산화 방지제를 혼합해도 된다. 또한, 필요에 따라 감미료, 조미료, 산미료, pH 조정제 등을 첨가할 수도 있다.

본 발명의 O/W/O 형 에멀션 조성물에 있어서는, 유상에 고융점의 유지를 사용함으로써 보형성이 우수한 조성물을 얻을 수 있고, 내유상에 고융점의 기름을 사용하면, 내유상의 맛·냄새 등을 억제한 조성물로 할 수 있다.

용도

본 발명에 의해, 생체 내에 있어서의 리그난류 화합물의 흡수성이 향상된다. 따라서, 본 발명의 O/W/O 형 에멀션 조성물은, 리그난류의 흡수량의 향상이 바 람직한 결과를 발생시킬 수 있는 여러 가지의 식품 조성물 또는 경구용 의약 조성물의 형태로 사용할 수 있다. 본 발명의 식품 조성물은 음료의 형태인 것도 포함한다. 본 발명의 식품 조성물은 영양 기능 식품, 특정 보건용 식품, 건강 식품, 영양 보조 식품, 드링크제, 소프트 캡슐 등으로 할 수 있다.

본 발명의 O/W/O 형 에멀션 조성물의 식품 조성물 또는 경구용 의약 조성물 에 대한 배합 비율 (중량비) 은, 리그난류 화합물을 목적하는 농도·양으로 함유시키기 위해 적절히 설정할 수 있는데, 예를 들어, 1 ∼ 100 중량% 정도이다. 또, 본 발명의 식품 조성물 또는 경구 의약 조성물에는, 허용되는 여러 가지의 첨가물, 예를 들어, 부형제, 결합제, 붕괴제, 활택제, 코팅제, 현탁화제, 유화제, 안정제, 보존제, 완충제를 사용할 수 있다.

본 발명의 의약 조성물에 있어서, 유효 성분인 리그난류 화합물의 양, 투여 기간, 간격은, 목적, 증상, 대상자의 연령, 체중 등에 따라 적절하게 할 수 있다.

본 발명의 식품 조성물 또는 경구 의약 조성물의 대상은 사람 또는 동물이다. 동물이란, 산업 동물, 페트 및 실험 동물을 나타내고, 구체적으로는, 산업 동물이란, 소, 말, 돼지, 염소, 양 등의 가축, 닭, 집오리, 메추라기, 칠면조, 타조 등의 가금, 방어, 마래미, 참돔, 전갱이, 잉어, 무지개송어, 뱀장어 등의 어류 등 산업상 사육하는 것이 필요한 동물을 말하고, 페트란 개, 고양이, 마모셋, 새, 햄스터, 금붕어 등의 이른바 애완 동물, 반려 동물을 말하고, 실험 동물이란 래트, 모르모트, 비글견, 미니 돼지, 붉은털원숭이, 게잡이원숭이 등 의학, 생물학, 농학, 약학 등의 분야에서 연구에 공용되는 동물을 나타낸다.

평가 방법

리그난류 화합물을 본 발명에 의해 경구 투여한 경우, 리그난류 화합물을 단순히 유지에 용해시켜 동일한 조건으로 투여한 경우와 비교하여 AUC 의 향상이 관찰된다. 이와 같은 체내로의 흡수성의 향상은, 혈중 리그난류 화합물 농도를 시간 경과적으로 측정함으로써 평가할 수 있다.

혈중 리그난류 화합물 농도는 혈액을 채취하여 원심 분리 조작에 의해 혈장 샘플을 얻고, 내부 표준 (예를 들어, 후나코시 주식회사 제조의 유데스민) 을 첨가하여 고상 추출용 폴리머 충전제 (예를 들어, Waters Corporation 제조의 Oasis HLB) 로 고상 추출하고, 추출액을 감압 농축 후, 메탄올로 현탁시키고 필터 여과하여 LC-MS/MS 를 실시하여, 리그난류 화합물의 정량을 실시함으로써 구할 수 있다.

복수의 리그난류 화합물이 이용되고 있는 경우에는, 총합의 혈중 농도를 시간에 대해 플롯하고, AUC 를 구하여 평가할 수 있다. AUC 와 동시에, Cmax 및 Tmax 를 구해도 된다.

또한, 본 명세서에 있어서 평균 입자 직경이라고 할 때에는, 특별한 경우를 제외하고, 미디언 직경 (체상 분포 곡선의 50% 에 대응하는 입자 직경. 중위(中位) 직경, 또는 50% 입자 직경이라고도 한다) 을 말하고, 광산란식 입도 분포 측정법으로 측정할 수 있다. 동적 광산란식 입도 분포 측정법으로 측정해도 된다.

이하에, 실시예 및 비교예를 나타내어 본 발명을 구체적으로 설명하는데, 본 발명은 하기의 실시예에 제한되는 것은 아니다.

실시예 1

O/W/O 형 에멀션 조성물의 제조

세사민 (타케모토 유지 제조 ; 세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2) 0.1362g 을 80℃ 로 가열한 올리브유 100㎖ 에 현탁시키고, 20 분간 교반함으로써 세사민을 균일하게 용해하였다. 다음으로, 세사민을 용해시킨 올리브 오일 12㎖ (분산상) 를, 계면 활성제를 1.0wt% 용해한 순수 20㎖ (연속상) 에, 친수성 실라스 다공질 유리 (SPG) 막 (SPG 테크노 주식회사 제조, 세공 직경 0.2㎛) 을 이용하여 막유화법에 의해 연속적으로 유화하고, 세사민 함유 수용성 유화 조성물 (O/W 에멀션) 을 얻었다. 이 때, 압출 압력은 0.6MPa 로 하였다. 또한, 얻어진 세사민 함유 수용성 유화 조성물 15㎖ (분산상) 를, 축합 리시노레인산헥사글리세린에스테르 (선 소프트 No.818SK ; 타이요 화학 (주) 제조) 를 1.0wt% 용해시킨 올리브 오일 15㎖ (연속상) 에 소수성 SPG 막 (SPG 테크노사 제조, 세공 직경 1.3㎛) 을 이용하여 막유화법에 의해 연속적으로 유화하고, 세사민 함유 유용성 유화 조성물 30㎖ 를 얻었다. 이 때, 압출 압력은 0.4MPa 로 하였다. 또한, 여기에서 사용한 SPG (Shirasu Porous Glass) 는, 실라스 화산재로 만들어진 다공질 유리이고, 세공이 얽힌 독특한 다공 구조로 이루어진다. 그 세공 직경은 균일하고, 게다가 그 세공 직경을 컨트롤할 수 있다는 특징을 가지고 있는 것이다. 또, 분산상의 유화에 사용한 계면 활성제의 종류는, 모노라우르산데카글리세린에스테르 (선 소프트 Q-12S), 모노미리스트산데카글리세린에스테르 (선 소프트 Q-14S), 모노올레 인산펜타글리세린에스테르 (선 소프트 A-171E), 효소 분해 대두 레시틴 (선 레시틴 A-1) 의 4 종류이며, 모두 타이요 화학 (주) 에서 입수할 수 있다.

이와 같이 하여 얻어진 세사민 함유 유용성 유화 조성물의 균질성을 현미경으로 확인한 결과, 어느 계면 활성제를 사용한 경우에도 O/W/O 형 에멀션의 형성을 확인할 수 있었다. 특히, 계면 활성제로서 모노라우르산데카글리세린에스테르를 사용한 경우에 있어서, 입경이 작고 균일성이 높은 O/W/O 형 에멀션이 얻어졌다.

실시예 2

O/W/O 형 에멀션의 세사민 체내 흡수성 시험

실시예 1 에서 제조한 O/W/O 형 에멀션 중, 모노라우르산데카글리세린에스테르를 계면 활성제로서 제조한 세사민 함유 O/W/O 형 에멀션을 이용하여, 세사민의 체내 흡수성 시험을 실시하였다 (시험 시료).

비교예로서 세사민 (타케모토 유지 제조) 0.1g 을 80℃ 로 가열한 올리브유 99.9g 에 현탁시키고 20 분간 교반하여 세사민을 균일하게 용해시킨 용해액을 사용하였다 (비교 시료).

SD (IGS) 계 수컷 래트 (9 주령) 를 니혼 찰스 리버사에서 구입하고, 1 주일 시험 환경에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 보인 동물을 시험에 제공하였다. 하룻밤 절식시킨 래트를 각 군 6 마리로 이루어지는 2 군으로 나누고, 시험 시료의 미세화 리그난류 함유 수용액 또는 비교 시료의 세사민의 올리브 용해 유지를 9㎎/10㎖/㎏ 의 용량으로 존데를 이용하여 경구 투여하였다. 투여 개시 후, 1, 3, 5, 7, 9 시간 후 및 24 시간 후에 꼬리 정맥에서 헤파린 채혈관에 혈액을 채취하고, 원심 분리 조작 (8,000rpm, 10min) 에 의해 혈장 샘플을 얻었다. 내부 표준을 첨가하여 Oasis HLB 로 고상 추출하고, 추출액을 감압 농축 후, 메탄올로 현탁시키고 필터 여과하여 LC-MS/MS 를 실시하여 세사민 및 그 이성체인 에피세사민의 정량을 실시하였다. 세사민 및 에피세사민량은, 통상적인 방법에 따라, 세사민 및 에피세사민의 피크 면적과 내부 표준으로서 사용한 유데스민 (후나코시 주식회사) 의 피크 면적의 비에 따라 결정하였다. LC-MS/MS 분석 조건을 이하에 나타낸다.

(HPLC)

칼럼 : Develosil C30-UG-5 (5㎛, 2.0Φ×50㎜, 노무라 화학사 제조)

이동상 : A ; 증류수, B 메탄올, D ; 100mM 아세트산암모늄수용액

유속 : 0.25㎖/min

그래디언트 : B 액이 55%, D 액이 10% 로 2 분간, 그 후, 3 분간 B 액이 55% 내지 60%, D 액이 10%, 2 분간 B 액이 60% 내지 85%, D 액이 10% 가 되는 리니어 그래디언트 (MS/MS)

측정 모드 : 선택 반응 모니터링

검출 : 세사민 (유지 시간 약 5.0 분) ; 전구 이온 m/z=372([M+NH4]+), 생성 이온 m/z=233

: 에피세사민 (유지 시간 약 5.4 분) ; 전구 이온 m/z=372([M+NH4]+), 생성 이온 m/z=233

: 유데스민 (유지 시간 약 2.6 분) ; 전구 이온 m/z=369([M+NH4]+), 생성 이온 m/z=298

이온화법 : ESI 법

도 1 에 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타낸다. 혈중 세사민 + 에피세사민 농도의 최대값 (Cmax) 은, 비교 시료 섭취군에서는 20ng/㎖ 인데 반해, 시험 시료 섭취군에서는 35ng/㎖ 였다. 최대값 (Cmax) 까지 필요로 하는 시간 (Tmax) 은, 시험 시료 섭취군, 비교 시료 섭취군 모두 약 5 시간이었다. 또한, 도 1 로부터 체내 흡수량 (AUC) 을 구하면, 시험 시료 섭취군은, 비교 시료 섭취군에 대해 약 1.6 배 상승되었다.

이상으로부터, 시험 시료 (본 발명의 조성물) 섭취군에서는, 세사민의 흡수성이 높아져 효율적으로 세사민을 섭취할 수 있는 것이 시사되었다.

[참조예 : 흡수성 시험-1]

시료

세사민 (타케모토 유지 제조 ; 세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2) 1g 을 80℃ 로 가열한 올리브유 50g 에 현탁시키고 20 분간 교반하여 세사민을 균일하게 용해시켰다. 이 용액을 약 70℃ 까지 냉각시키고, 효소 분해 레시틴 (선 레시틴 VA-1 ; 타이요 화학 (주) 제조 ; 유효 성분 33.3% ; 원료 대두) 25g 을 70℃ 로 가온시킨 물 1000㎖ 에 혼합 용해한 수용액에 교반 주입하고, 디스트로믹스 (ATEC 재팬 (주) 제조) 로 6000rpm, 15 분간 유화 처리를 실시하였다. 또한, 이 유화 액을 50 ∼ 60℃ 로 보온하고, 고속 교반 유화기 (M 테크닉 (주) 제조 클리어 믹스 W-모션) 로 로터부 20000rpm, 스크린부 12500rpm 으로 40 분간 처리하여, 세사민을 함유하는 수용성 유화 조성물 (세사민 함유 수중 유적형 에멀션) 을 얻었다 (시료 1). 또, 얻어진 세사민 함유 수중 유적형 에멀션의 평균 입자 직경은 호리바 제작소 주식회사 제조 동적 광산란식 입도 분포 측정 장치 LB-550 에 의해 측정하고, 그 결과는 97.8㎚ 이었다.

비교예로서, 세사민 (타케모토 유지 제조 ; 세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2) 50㎎ 을 80℃ 로 가열한 올리브유 50㎖ 에 현탁시키고 20 분간 교반하여 세사민을 균일하게 용해시킨 용해액을 사용하였다 (비교 시료).

세사민 체내 흡수성 시험

SD (IGS) 계 수컷 래트 (9 주령) 를 니혼 찰스 리버사에서 구입하여 1 주일 시험 환경에서 순화시킨 후, 순조로운 발육을 보인 동물을 시험에 제공하였다. 하룻밤 절식시킨 래트를 각 군 4 마리로 이루어지는 2 군으로 나누고, 시료 1 의 세사민 함유 수중 유적형 에멀션 또는 비교 시료의 세사민의 올리브 용해 유지를, 10㎎/10㎖/㎏ 의 용량으로, 존데를 이용하여 경구 투여하였다. 투여 개시 후, 1, 3, 5, 7, 9 시간 후 및 25 시간 후에 꼬리 정맥에서 헤파린 채혈관에 혈액을 채취하고, 원심 분리 조작 (8000rpm, 10min) 에 의해 혈장 샘플을 얻었다. 내부 표준을 첨가하고 Oasis HLB 로 고상 추출하여 추출액을 감압 농축 후, 메탄올로 현탁시키고 필터 여과하여 LC-MS/MS 를 실시하여, 세사민 및 그 이성체인 에피세사민의 정량을 실시하였다. 세사민 및 에피세사민량은 통상적인 방법에 따라, 세사 민 및 에피세사민의 피크 면적과 내부 표준으로서 사용한 유데스민 (후나코시 주식회사) 의 피크 면적의 비에 따라 결정하였다. LC-MS/MS 분석 조건을 이하에 나타낸다.

(HPLC)

칼럼 : Develosil C30-UG-5 (5㎛, 2.0Φ×50㎜, 노무라 화학사 제조)

이동상 : A ; 증류수, B ; 메탄올, D ; 100mM 아세트산암모늄 수용액

유속 : 0.25㎖/min

그래디언트 : B 액이 55%, D 액이 10% 로 2 분간, 그 후, 3 분간 B 액이 55% 내지 60%, D 액이 10%, 2 분간 B 액이 60% 내지 85%, D 액이 10% 가 되는 리니어그래디언트 (MS/MS)

측정 모드 : 선택 반응 모니터링

검출 : 세사민 (유지 시간 약 5.2 분) ; 전구 이온 m/z=372([M+NH4]+), 생성 이온 m/z=233

: 에피세사민 (유지 시간 약 5.6 분) ; 전구 이온 m/z=372([M+NH4]+), 생성 이온 m/z=233

: 유데스민 (유지 시간 약 2.8 분) ; 전구 이온 m/z=404([M+NH4]+), 생성 이온 m/z=249

이온화법 : ESI 법

도 3 에 혈중 세사민 농도 및 에피세사민 농도의 총합 (세사민 + 에피세사민 농도) 의 시간 경과적 변화를 나타낸다. 혈중 세사민 + 에피세사민 농도의 최 대값 (Cmax) 은, 시료 1 섭취군에서는 48ng/㎖ 인데 반해, 비교 시료 섭취군에서는 20ng/㎖ 였다. 또, 최대값 (Cmax) 까지 필요로 하는 시간 (Tmax) 은, 시료 1 섭취군에서는 약 1 시간, 비교 시료 섭취군에서는 약 9 시간이었다. 또한, 도 3 으로부터 체내 흡수량 (AUC) 을 구하면 흡수량에는 차이가 없었다.

실시예 3

처방예

(제제예 1) 캡슐제

젤라틴 60.0%

글리세린 30.0%

파라옥시벤조산메틸 0.15%

파라옥시벤조산프로필 0.51%

물 적당량

세사민 (타케모토 유지 제조 ; 세사민 : 에피세사민 = 51.1 : 48.2) 1.362g 을 80℃ 로 가열한 올리브유 100㎖ 에 현탁시키는 것 이외에는 실시예 1 에 기재된 시료 조제 방법에 따라, 1% 의 세사민 함유 유용성 유화 조성물 (O/W/O 에멀션) 30㎖ 를 얻었다. 이것을 상기 성분으로 이루어지는 소프트 캡슐제 껍질 속에 통상적인 방법에 의해 충전하여 1 알 250㎎ 의 소프트 캡슐을 얻었다. 이와 같이 하여 얻어진 소프트 캡슐은 세사민을 1 알 2.5㎎ 함유한다.

(제제예 2) 마요네즈

난황 10 개

염 16g

마스타드 25g

후추 3g

식초 150cc

상기 성분을 충분히 교반시킨 후, 0.1% 의 세사민 함유 유용성 유화 조성물 (O/W/O 에멀션) 1000cc 및 식용 식물유 500cc 를 수상에 교반 적하시키고, 그리고 교반기를 이용하여 균질화시켜 세사민 함유 마요네즈를 얻었다.

(제제예 3) 버터

1% 세사민 함유 유용성 유화 조성물 (O/W/O 에멀션) 5g

버터 지방 95g

아세트산토코페롤 1.2g

버터 제조 공정의 교반 조작 (처닝) 으로 버터 밀크가 제거된 버터 지방 95g 에 1% 의 세사민 함유 유용성 유화 조성물 (O/W/O 에멀션) 을 5g, 그리고 아세트산토코페롤을 1.2g 을 첨가하여 연압(練壓) 조작 (워킹) 을 실시하여 균등한 조직으로서 본 발명 조성물 함유의 버터를 얻었다.

(제제예 4) 마가린

식물 유지 (대두유의 경화유, 면실유의 혼합물) 72 중량%

1% 세사민 함유 유용성 유화 조성물 (O/W/O 에멀션) 10 중량%

글리세린지방산에스테르 0.2 중량%

탈지 분유 0.5 중량%

물 17 중량%

식염 0.8 중량%

융해시킨 식물 유지에, 1% 의 세사민 함유 유용성 유화 조성물 (O/W/O 에멀션) 과 글리세린지방산에스테르를 첨가하여 교반한 후, 탈지 분유와 식염을 물에 용해시킨 것을 서서히 첨가하여, 50 ∼ 60℃ 에서 가온시키면서 교반하여 혼합하였다. 급냉 가소화를 실시하여, 본 발명의 조성물을 함유한 마가린을 얻었다.