Rapid purification by the polymer support quenched |
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| 申请号 | JP53997997 | 申请日 | 1997-04-28 | 公开(公告)号 | JP2000511949A | 公开(公告)日 | 2000-09-12 |
| 申请人 | ワーナー―ランバート・コンパニー; | 发明人 | ウイルスン，マイクル・ダブリユー; ウオーマス，ジヨウゼフ・エス; クレスウエル，マーク・ダブリユー; ケネデイ，ロバート・エム; ブース，リチヤード・ジエイ; ボウルトン，ゲイリー・エル; ホツジズ，ジヨン・シー; | ||||
| 摘要 | (57)【要約】 式（Ｉ）：Ｐ−Ｌ−Ｑ（式中、Ｐは可溶性又は不溶性である低い化学反応性のポリマーであり、Ｑは不必要な副 生物 、又は過剰の反応物と選択的共有結合反応が可能な１つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、そしてＬはＰ及びＱを連結する１つ又は１つより多くの化学的に強固なリンカーである）の化合物、並びにそれらの製造方法及び有機合成、組合せ化学及び自動化された有機合成における合成中間物質及び製造物の迅速精製におけるそれらの使用方法が記述されている。 | ||||||
| 权利要求 | 【特許請求の範囲】 １． 式Ｉの化合物 Ｐ−Ｌ−Ｑ Ｉ （式中 Ｐは可溶性又は不溶性である低い化学反応性のポリマーであり、 Ｑは不必要な副生物、又は過剰の反応物と選択的に共有結合反応の可能な１ つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、そして ＬはＰ及びＱを連結する１つ又は１つより多くの化学的に強固なリンカーである。 但し式Ｉの化合物はメリフィールド樹脂（クロロメチル−ポリ（スチレン− ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンジルアミン樹脂（アミノメチル−ポリ（ スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンゾヒドリルアミン樹脂（BHA 樹脂とも称する）；４−メチル−ベンゾヒドリルアミン樹脂（ＭＢＩＩＡ樹脂とも称する）；ベンジルアルコール樹脂（ヒドロキシメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ワング樹脂（ｐ−ベンジルオキシ−ベンジルアルコール樹脂とも称する）；アルデヒド樹脂 ヒドロキシ；アミノ及びチオール樹脂、ベンジルチオール樹脂（チオメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ポリマージアゾメチレン（ポリマー支持ジフェニルジアゾメタンとも称する）；又はポリ（エチレングリコール）でないものとする）。 ２． Ｐがポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）、メタクリル酸／ジメチルアクリルアミドコポリマー、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）／ポリ（エ ポリスチレン、及びポリ（エチレングリコール）である請求項１に記載の化合物。 ３． Ｐが水性及び有機溶媒中で不溶性のポリマーである請求項１に記載の化合物。 ４． Ｐが５％未満のジビニルベンゼンと共重合したポリスチレンである請求項１ に記載の化合物。 ６． Ｑが第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボン酸、酸塩化物、ケトン、アルデヒド、環状イミド、環状無水物、ヒドロキシル、ジオール、アミノアルコール、チオール、ジチオール、 アミノチオール、チオエーテル、チオ尿素、クロロシラン、ジエン、ジエノフィル、双極子、ジポラロフィル、エノラート、エノールエーテル、アルキルスルホネート、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、アリールスルホネート、アリールボロン酸、ヒドラジン、セミカルバジド、アシルヒドラジド、ヒドロキシルアミン、及びグアニジンから選ばれるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 ７． Ｑが第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、イソシアネート、カルボン酸、アルデヒド、環状イミド、アミノアルコール、チオール、チオエーテル、 チオ尿素、アミノチオール、クロロシラン、ジエン、ジエノフィル、ジポラロフィル、アリールボロン酸、ヒドラジン、及びグアニジンから選ばれるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 ８． Ｑが多官能又は樹枝状分子である請求項１に記載の化合物。 ９． Ｑが第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、及びそれらの組み合わせから選ばれるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 10． Ｑがイソシアネートであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 11． Ｑがカルボン酸であるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 12． Ｑがアルデヒドであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 13． Ｑが環状イミドであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 14． Ｑがアミノアルコールであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 15． Ｑがチオール及びアミノチオールから選ばれるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 16． Ｑがチオエーテルであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 17． Ｑがチオ尿素であるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 18． Ｑがクロロシランであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 19． Ｑがジエンであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 20． Ｑがジエノフィル又はジポラロフィルであるクェンチ官能基を含む請求項１ に記載の化合物。 21． Ｑがアリールボロン酸であるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 22． Ｑがヒドラジンであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 23． Ｑがグアニジンであるクェンチ官能基を含む請求項１に記載の化合物。 24． Ｌが有機合成の技術分野で使用される広範囲の種々の試薬により開裂されないようにCH 2 -CH 2 、CH=CH、CH-N、CH 2 -N、CH-O、CH 2 -O、CH-S、CH 2 -S、C(=O)N、N C(=O)、NC(=O)N、N(C=O)O、OC(=O)N、及びそれらの組み合わせから選ばれる請求項１に記載の化合物。 25． Ｌが有機合成の技術分野で使用される広範囲の種々の試薬により開裂されないようにCH-N、CH 2 -N、CH 2 -S、C(=O)N、NC(=O)、NC(=O)N、N(C=O)O、OC(=O)N、 及びそれらの組み合わせから選ばれる請求項１に記載の化合物。 26． クェンチ官能基がポリマーのグラム当たり少なくとも１mmolの装填量で存在する請求項１に記載の化合物。 27． クェンチ官能基がポリマーのグラム当たり少なくとも２mmolの装填量で存在する請求項１に記載の化合物。 28． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 29． 構造式 30． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 31． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 32． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 33． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 34． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 35． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 36． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 37． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 38． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 39． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 40． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 41． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 42． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 43． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 44． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 45． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 46． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 47． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 48． 構造式 レンでありそしてR 1は水素、フェニル、又は４−メチルフェニルである）の請求項１に記載の化合物。 49． 構造式 レンでありそしてR 1は水素、フェニル、又は４−メチルフェニルである） の請求項１に記載の化合物。 50． 構造式 レンである）の請求項１に記載の化合物。 51． (ａ)少なくとも１つの所望の化合物、未反応の出発物質及び／又は副生物を含む粗反応生成物を、少なくとも１つの式Ｉのポリマー支持クェンチ試薬 Ｐ−Ｌ−Ｑ Ｉ （式中 Ｐは可溶性又は不溶性である低い化学反応性のポリマーであり、 Ｑは不必要な副生物、又は過剰の反応物と選択的に共有結合反応の可能な１ つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、そして ＬはＰ及びＱを連結する１つ又は１つより多くの化学的に強固なリンカーである）で処理する段階、 (ｂ)ポリマー支持クェンチ試薬を未反応の出発物質及び／又は副生物と共有結合的に反応させて式IIの誘導体化された試薬 Ｐ−Ｌ−Ｑ−Ｘ II （式中 Ｘは未反応の出発物質及び／又は副生物でありそしてＰ、Ｌ及びＱは上で定義した通りである）を生成させる段階、及び (ｃ)式Ｉ及び式IIの試薬を溶液から分離しそして溶媒を除いて高められた純度の化合物を収得する段階 からなる所望の化合物の純度を高める方法。 52． 粗反応生成物がＯ−及びＮ−アシル化、Ｏ−及びＮ−スルホニル化、Ｏ−及びＮ−ホスホニル化、Ｏ−及びＮ−ホスホリル化、Ｃ−、Ｏ−、Ｎ−及びＳ−アルキル化、２つ又は２つより多い成分が関わる、縮合反応、カップリング反応、 及び環化反応から選ばれる化学変換の結果物である請求項51に記載の方法。 53． 粗反応生成物が１つ又は１つより多くの合成段階の結果物である請求項51に記載の方法。 54． 反応混合物が組合せ合成の結果物でありそして多数の所望の生成、多数の未反応出発物質、及び／又は多数の副生物を含む請求項51に記載の方法。 55． 式Ｉの不溶性化合物をイオン交換樹脂、キレート化樹脂、シリカゲル、逆相吸着剤、アルミナ、活性炭、及び不純物とは非共有結合相互作用を行うその他の物質から選ばれる１つ又は１つより多くの不溶性物質と組み合わせて使用する請求項51に記載の方法。 56． 式Ｉの不溶性化合物を使用し、そして式Ｉ及びIIの化合物を溶液から濾過により分離する請求項51に記載の方法。 57． 式Ｉの不溶性化合物を使用し、そして溶液を式Ｉ及びIIの化合物から吸引により分離する請求項51に記載の方法。 58． 式Ｉの可溶性化合物を段階(ａ)で使用し、そして式Ｉ及びIIの可溶性化合物を最初に沈殿させそして次に段階(ｃ)において濾過により除く請求項51に記載の方法。 59． 式Ｉの不溶性化合物を固相抽出カラムに充填し、そして反応混合物を少なくとも１回カラムを通過させる請求項51に記載の方法。 60． 式Ｉの不溶性化合物を毛管カラムの内表面に付着させ、そして反応混合物を少なくとも１回カラムを通過させる請求項51に記載の方法。 61． ポリマー支持クェンチ試薬をフィルターディスクの形に作り、そして反応混合物を少なくとも１回ディスクを通過させる請求項51に記載の方法。 62． ポリマー支持クェンチ試薬を膜の形に作り、そして反応混合物を少なくとも１回膜を通過させる請求項51に記載の方法。 63． 不溶性ポリマー支持クェンチ試薬を多数の粗製造物の平行精製を容易に 法。 64． ポリマー支持クェンチを潜在的な生物学的活性を有する有機分子のライブラリーの迅速精製を容易にするために使用する請求項51に記載の方法。 65． 式Ｉの化合物 Ｐ−Ｌ−Ｑ Ｉ （式中 Ｐは可溶性又は不溶性である低い化学反応性のポリマーであり、 Ｑは不必要な副生物、又は過剰の反応物と選択的共有結合反応の可能な１つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、そして ＬはＰ及びＱを連結する１つ又は１つより多くの化学的に強固なリンカーである。 但し式Ｉの化合物はメリフィールド樹脂（クロロメチル−ポリ（スチレン− ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンジルアミン樹脂（アミノメチル−ポリ（ スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンゾヒドリルアミン樹脂(BHA樹脂とも称する)；４−メチルベンゾヒドリルアミン樹脂（MBHA樹脂とも称する） ；ベンジルアルコール樹脂（ヒドロキシメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ワング樹脂（ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂とも称する）；アルデヒド樹脂（ホ ヒドロキシ；アミノ及びチオール樹脂；ベンジルチオール樹脂（チオメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ポリマージアゾメチレン（ポリマー支持ジフェニルジアゾメタンとも称する）；又はポリ （エチレングリコール）でないものとする） の製造方法であって、 １〜４つの合成段階においてポリマー出発物質を式Ｉの化合物に転化し、それぞれの合成段階の後１つ又は１つより多くの溶媒で十分に洗浄することからなる前記方法。 66． ポリマー出発物質がポリスチレン樹脂（ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；メリフィールド樹脂（クロロメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンジルアルコール樹脂（ヒドロキシメチル樹脂とも称する）；ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）／ポ 脂又はTGヒドロキシ樹脂とも称する）；ベンジルアミン樹脂（アミノメチルポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンゾヒドリルアミン樹脂（BH A樹脂とも称する）；４−メチルベンゾヒドリルアミン樹脂 する）；アルデヒド樹脂（ホルミル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；アセチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）；ベンゾイル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）；カルボキシ−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）（カルボン酸樹脂とも称する）；ベンジルチオール樹脂（チオメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）； チレン−ジビニルベンゼン）（臭素化ポリスチレンとも称する）から選ばれる請求項65に記載の方法。 67． ポリマー出発物質がポリスチレン樹脂（ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；メリフィールド樹脂（クロロメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ポリ（スチレン−ジビニルベンゼ ロキシ樹脂又はTGヒドロキシ樹脂とも称する）；ベンジルアミン樹脂（アミノメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンゾヒドリルアミン樹脂（BHA樹脂とも称する）;４−メチルベンゾヒドリルアミン樹脂（MB HA樹脂とも称する）；アルデヒド樹脂（ホルミル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）;及びベンジルチオール樹脂（チオメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）から選ばれる請求項65に記載の方法。 68． ポリマーのグラム当たり１mmolより大きい既存の官能基を有するポリマーを修飾してポリマーのグラム当たり１mmolより大きいクェンチ官能基を有する新規のポリマー支持クェンチ試薬を得る請求項65に記載の方法。 69． 結合官能基及び２つ又は２つより多くのクェンチ官能基を担持する多官能又は樹枝状分子をポリマーのグラム当たり２mmol未満の結合部位を有するポリマーに結合させ、それにより出発ポリマーの結合部位の数に比較して式Ｉの化合物のクェンチ部位の数を増加させる請求項65に記載の方法。 |
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| 说明书全文 | 【発明の詳細な説明】 ポリマー支持クェンチによる迅速精製 発明の背景 本発明は新規なポリマーに支持されたクェンチ試薬(quenching reagents)、それらの製造方法、そして有機合成、組合せ化学(combinatorial chemistry)、及び自動化された有機合成の実施の際の、合成中間物質及び製造物の迅速な精製におけるそれらの使用方法に関する。 組合せ化学及び自動化された有機合成はライブラリーと称する多様な新規分子を生成させる高度に有効な手段であることが分かっている。 そのようなライブラリーの大きさが増すにつれて、それが人間、動物、及び植物の治療に使えるかも知れない有効な生物学的活性を有する個別の分子を含むことが見込まれる。 多数の多岐にわたる化合物を効率的に作りそして選別することができる研究組織は、 新しい生産物を発見しそして最適化する見込みが増大する。 医薬の発見における組合せ化学の使用に関する最近の総説についてはGallop MA等、J． Med． Chem. ，1994年、37巻、1233ページ及びGordon EM等、同上、1994年、37巻、1385ページを参照されたい。 有機合成を実施する場合、最も時間のかかる要素は典型的にはそれぞれの合成変換の後の所望の製造物の精製である。 伝統的に、自動化された有機合成及び組合せ化学は精製に当てる時間及び労働の量を減らすための数々の方法に依存して来た。 そのような方法は水溶性試薬、ポリマー支持試薬(polymer-supported rea gents)、及びポリマー支持合成(polymer-supported synthesis)を含む。 水溶性試薬(water soluble reagents)及びそれらから誘導される副生物は粗反応混合物を水（試薬及び関連する副生物を溶解する）及び有機溶媒（所望の製造物を溶解する）の間で分配することにより容易に除かれる利点がある。 有機層の分離は粗反応混合物に対して精製された形の製造物を与える。 水溶性試薬の例はＮ−エチル−N'−ジメチルアミノプロピルカルボジイミド（EDC）である。 EDCはカルボン酸とアミンとのカップリングによるアミド結合の形成に使用される試薬である。 EDC及び反応が進行する間に生成する対応するウレア（Ｎ−エチル−N'−ジメチルアミノプロピル尿素）は低いpHにおいていずれも水溶性であり、従って酸性の水層中に洗い入れることができる。 EDCの使用は水溶性でないN,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミド(DCC) のような他のカルボジイミドに対してアミド生成物の精製を大幅に簡略化する。 ポリマー支持試薬及びそれらから生じる副生物は粗反応混合物からポリマー物質を濾過することにより同様に容易に除かれる。 ポリマー支持試薬の例としてはポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）支持トリフェニルホスフィンがあり、このものはウィッティッヒオレフィン化反応に使用することができる。 この変換の副生物であるポリマー支持トリフェニルホスフィンオキシドは濾過により容易に除かれ、このことは溶液相試薬に比べて精製を大きく簡略化する。 溶液相ウィッティッヒ反応におけるトリフェニルホスフィンの使用は副生物としてトリフェニルホスフィンオキシドを生成し、このものは時間のかかるクロマトグラフィー又は反復する結晶化によらなければ完全に除くことは困難である。 ポリマー支持合成は出発物質をポリマーに結合することにより精製に要する時間を最小にする。 その後の合成変換は所望の反応をポリマー支持物質及び過剰の試薬を使用することにより完了へ向けて促進しそして溶液中の副生物はその後にポリマーを濾過しそして溶媒（１つ又は複数）で洗浄することにより除くといった方法により実行される。 合成の最後に、所望の製造物はポリマーから化学的に開裂される。 得られる製造物は典型的には、すべての段階を溶液中で実行しそして合成中間物質のクロマトグラフィー又は結晶化を実行しない場合にありうるであろう純度より高い純度で得られる。 多段階合成における精製はかくして、数回の濾過にまで大幅に簡略化されるが、慣用的方法による最終製造物の単一精製はしばしば樹脂開裂段階で生成する副生物を除くことが必要である。 かくして、水溶性試薬、ポリマー支持試薬、及びポリマー支持合成はそれぞれ自動化が容易である機械的に簡単な液−液及び固−液分離方法に精製を簡略化することによる効率の向上をもたらす。 上述の方法を使用して有機合成の自動化を可能にする単純性及び効率の向上は試薬コスト及び／又は実質的な合成進行時間の増加という犠牲を払うことになる。 水溶性試薬及びポリマー支持試薬はそれぞれの合成変換の型に応じて特別に調製しなければならない。 特定の試薬を最適化するために必要な時間は著しくそのコストを増加する。 その結果、EDCはDCCより高価になりそしてポリスチレン支持トリフェニルホスフィンはトリフェニルホスフィンより高価になる。 ポリマー支持合成は伝統的に、方法によって加えられる制約のため溶液相より長い進行時間を必要とする。 人々は最適のポリマーを選択し、合成の最終段階で逆転することができる連結戦略を開発しそして溶液相合成に適用可能な多くの慣用的分光及びクロマトグラフィー分析手段なしにそれぞれの反応について好結果をもたらす条件を見つけなければならないことになる。 かくして、現状の技術においては、上述の方法により精製の効率を高めることにより節約される時間／コストの多くが試薬のコスト及び／又は合成進行時間の増加により失われる。 ポリマー支持試薬はこれまでに文献において広範囲に概説されている。 次の引用文献はこの技術分野の現状の代表例である：Sherrington DC，Chem.Ind.，( London)1991年，1巻，15−19ページ。 固相支持合成はこれまでに文献において広範囲に概説されている。 次の２ Jung G.，Angew． Chem． Int． Ed． Engl.，1996年，35巻，17−42ページ、Thomps on LA及びEllman JA，Chem． Rev.，1996年，96巻，555−600ページ。 共有結合クロマトグラフィーと呼称される精製方法は科学文献に記述されている。 共有結合クロマトグラフィーを使用することにより、所望の物質をポリマー試薬との選択的反応、次に濾過及び洗浄により複雑な混合物から分離される。 次いで所望の物質は化学的開裂によりポリマーから遊離される。 典型的にはこの方法はタンパク質及びその他の巨大分子に対して細胞成分の複雑な混合物から単離するための方法として適用される。 この技法は植物油から低分子アレルゲンの分離にも適用され、Cheminat A.等によりTetr.Lett.，1990年、6 17−619ページに報告されている。 共有結合クロマトグラフィーは使用するポリマー物質が不純物を含む溶液中で所望の物質と共有結合的に反応することができそしてその後所望物質の回収に際して前記共有結合を開裂することができなければならない点で本発明と異なる。 本発明のポリマー 支持クェンチ法は、所望の生成物を溶液中に残しながら、有機反応の粗生成物に存在する望ましくない物質はポリマー支持体に化学的に強固なそして理想的には不可逆的に結合することに依拠している。 ポリマー試薬(polymeric reagents)は反応の過程においてRubenstein M.及びP atchornik A.，Tetr． Lett.，1975年，1445−8ページに記述されているように副反応を最小にすることにより所望の製造物の収率を高めるために使用されるが、 しかしながらこのポリマー試薬の使用は所望の製造物の慣用的な精製に対する必要がなくなることにはならない。 キレート化により溶液から金属イオンを選択的に除くポリマー試薬が報告されているが、しかしながら精製におけるポリマー試薬のこの使用は共有結合の形成を包含しない。 この技術分野の現状についての総説はAlexandratos SD及びCri ck DW，Ind． Eng． Chem． Res.，1996年，35巻，635−44ページを参照せよ。 ポリマー支持体による樹枝状ポリアミドの合成はUlrich KE等、Polymer Bul .，1991年、25巻、551−8ページに記述されている。 合成の中間物質としてポリマー支持樹枝状ポリアミンが報告されているが、このものは容易に分裂されるリンカーを含むという事実により化学的に強固なリンカーを含む本発明のそれとは構造的に別個のものである。 上述の参考文献は本明細書に開示したポリマー支持クェンチ試薬を記述又は示唆しておらず、それらは本明細書に開示したポリマー支持クェンチ試薬の製造方法を教示しておらず、そしてそれらは本明細書で説明したような自動化された有機合成及び組合せ化学の実施におけるポリマー支持クェンチの迅速精製への有用性についても教示していない。 かくして、我々は驚くべきことにそして予期しないことであったが、１つ又は１つより多くのポリマー支持試薬を有機反応の終結時に添加して過剰の試薬及び／又は不必要な副生物と共有結合的に反応させることができることを見いだした。 ポリマーに結合した不純物はその後に慣用的な固−液相分離法により容易に除かれ、粗反応混合物に対して純度の向上した所望の合成中間物質又は製造物の溶液が後に残る。 ポリマー支持クェンチによる精製はカラムクロマトグラフィー、 蒸留又は結晶化のような慣用的な精製方法に比べて機械的に単純且つ迅速である。 この精製方法は広範囲の種々の有機反応に容易に適用されそして手動及び自動両方の有機合成の環境に適応させることが可能である。 この故に、それは自動化された平行合成によるそして自動又は手動の組合せ合成による有機分子の大きなライブラリーの製造に大きな有用性を発揮する。 発明の要約 従って本発明の第一の態様は式Ｉの化合物 Ｐ−Ｌ−Ｑ Ｉ 〔式中、 Ｐは可溶性又は不溶性である低い化学反応性のポリマーであり、 Ｑは不必要な副生物、又は過剰の反応物と選択的共有結合反応の可能な１つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、そして ＬはＰ及びＱを連結する１つ又は１つより多くの化学的に強固なリンカーである。 但し式Ｉの化合物はメリフィールド樹脂（クロロメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンジルアミン樹脂（アミノメチル− ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンゾヒドリルアミン樹脂（BHA樹脂とも称する）;４−メチル−ベンゾヒドリルアミン樹脂（MBHA樹脂とも称する）；ベンジルアルコール樹脂（ヒドロキシメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ワング樹脂（ｐ−ベンジルオキシ−ベンジルアルコール樹脂とも称する）；アルデヒド樹脂（ホルミル−ポ アミノ及びチオール樹脂、ベンジルチオール樹脂（チオメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ポリマージアゾメチレン（ポリマー支持ジフェニルジアゾメタンとも称する）；又はポリ（エチレングリコール）でないものとする〕である。 本発明の第二の態様は所望の化合物の純度を高める方法であり、この方法は (ａ)少なくとも１つの所望の化合物、未反応の出発物質及び／又は副生物を含む粗反応生成物を、少なくとも１つの式Ｉのポリマー支持クェンチ試薬 Ｐ−Ｌ−Ｑ Ｉ （式中、Ｐは可溶性又は不溶性である低い化学反応性のポリマーであり、Ｑは不必要な副生物、又は過剰の反応物と選択的に共有結合反応の可能な１つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、そしてＬはＰ 及びＱを連結する１つ又は１つより多くの化学的に強固なリンカーである）で処理する段階、 (ｂ)ポリマー支持クェンチ試薬を未反応の出発物質及び／又は副生物と共有結合的に反応させて式IIの誘導体化された試薬 Ｐ−Ｌ−Ｑ−Ｘ II （式中、Ｘは未反応の出発物質及び／又は副生物でありそしてＰ、Ｌ及びＱは上で定義した通りである）を生成させる段階、及び (ｃ)式Ｉ及び式IIの試薬を溶液から分離しそして溶媒を除いて高められた純度の化合物を収得する段階からなる。 本発明の第三の態様は、式Ｉの化合物 Ｐ−Ｌ−Ｑ Ｉ 〔式中、 Ｐは可溶性又は不溶性である低い化学反応性のポリマーであり、 Ｑは不必要な副生物、又は過剰の反応物と選択的共有結合反応の可能な１つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、そして ＬはＰ及びＱを連結する１つ又は１つより多くの化学的に強固なリンカーである。 但し式Ｉの化合物はメリフィールド樹脂（クロロメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンジルアミン樹脂（アミノメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ベンゾヒドリルアミン樹脂（BHA樹脂とも称する）；４−メチルベンゾヒドリルアミン樹脂（MBHA樹脂とも称する） ；ベンジルアルコール樹脂（ヒドロキシメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）；ワング樹脂（ｐ−ベンジルオキシベンジルアルコール樹脂とも称する）；アルデヒド樹脂（ホルミル−ポリ ミノ及びチオール樹脂；ベンジルチオール樹脂（チオメチル−ポリ（スチレン− ジビニルベンゼン）とも称する）；ポリマージアゾメチレン（ポリマー支持ジフェニルジアゾメタンとも称する）；又はポリ(エチレングリコール)でないものとする〕 の製造方法であり、この方法は１〜４つの合成段階においてポリマー出発物質を式Ｉの化合物に転化し、それぞれの合成段階の後１つ又は１つより多くの溶媒で十分に洗浄することからなる。 発明の詳細な記述次の表１は本発明において使用する定義及び略語の表である。 表１ 定義及び略語用 語 定 義酸付加塩 無機酸、例えば塩酸、硝酸、リン酸、硫酸、臭化水素 酸、ヨウ化水素酸、亜リン酸などから、及び水溶性有 機酸、例えば脂肪族モノ及びジカルボン酸、フェニル 置換アルカン酸、ヒドロキシアルカン酸、芳香族酸、 脂肪族、及び芳香族スルホン酸などから得られる塩。 塩基付加塩 無機金属、例えばナトリウム、カリウム、マグネシウ ム、カルシウムなどから、及び水溶性有機アミン、例 えばＮ−メチルモルホリン、ジエタノールアミン、エ チレンジアミン、プロカインなどから得られる塩。 副生物 粗製造物の少なくとも５モル％を構成する望ましくな い反応の生成物。 本発明の範囲内にある所望の製造物 の異性体、鏡像異性体及びジアステレオマーは副生物 と考えない。 化学的に強固な 有機合成の技術分野で使用される広範囲の種々の試薬 により開裂されない。 粗反応生成物 任意の精製の前の化学反応の生成物。 粗製造物及び粗 反応混合物と同義語である。 樹枝状分子 中央コア構造から放射される端部に官能基を有する２ 又は２を超える当量の腕状構造を有する多官能分子の サブセット。 例えば、トリス（２−アミノエチル）− アミン、エチレンジアミン四酢酸、トリス（ヒドロキ シメチル）アミノメタン、及び1,3,5−ベンゼントリカ ルボン酸は樹枝状分子である。 純度向上 Ａ）単一の所望の化合物の場合、純度向上は過剰の又 は未反応の出発試薬をTLC又はNMR分光分析の検出 限界まで除去する及び／又は任意の単一副生物の 含量を溶媒を除いて10モル％未満に減らす方法を 意味する。 Ｂ）所望の化合物の組合せ混合物の場合、類似の単一 の化合物の粗反応生成物で確認された方法を使用 して過剰の又は未反応の出発試薬を除き及び／又 は副生物の含量を減らす方法を意味する。 不溶性ポリマー その構造及び高分子量のため有機及び水性溶媒並びに それらの混合物に溶解することが不可能なポリマー化 合物。 多官能分子 炭素骨格に結合した又は１つより多くの炭素骨格が散 在する２つ又は２つより多くの官能基を含む化合物。 例えば2,6−ジアミノヘキサン酸、1,8−ジアミノ− 3,6−ジアザオクタン、及び2,6−ジイソシアナトヘキ サンは多官能分子である。 クェンチ試薬 反応物と共有結合してそれをより反応性の小さなもの とする分子又であるか、又は副生物と共有結合する分 子。 樹脂 不溶性ポリマーと同義語。 樹脂膨潤性溶媒 不溶性ポリマーの細孔に浸透しそしてその体積の増加 を引き起こす溶媒。 可溶性ポリマー その構造及び低分子量のため選択した溶媒に溶解する ことが可能なポリマー化合物。 略語 構 造 基 Boc ｔ−ブトキシカルボニルFmoc ９−フルオレニルメチルオキシカルボニルPh フェニル 略語 溶媒及び試薬 AcOH(HOAc) 酢酸Ac 2 O 無水酢酸BuLi(nBuLi) ｎ−ブチルリチウムCs 2 CO 3炭酸セシウムCDI N,N'−カルボニルジイミダゾールCF 3 SO 2 H トリフルオロメタンスルホン酸DBU 1,8−ジアザビシクロ［5.4.0］ウンデカ−７−エンDCM ジクロロメタンDCC N,N'−ジシクロヘキシルカルボジイミドDCU N,N'−ジシクロヘキシル尿素DIC N,N'−ジイソプロピルカルボジイミドDIEA(iPr 2 NEt) N,N−ジイソプロピルエチルアミンDMA N,N−ジメチルアセトアミドDMAP ４−ジメチルアミノピリジンDMF N,N−ジメチルホルムアミドDTT ジチオトレイトールEDC(EDAC) Ｎ−エチル−N'−ジメチルアミノプロピルカルボジイ ミドEtOAc 酢酸エチルEt 2 O ジエチルエーテルEtOH エタノールHCl 塩酸HF フッ化水素酸HOBT １−ヒドロキシベンゾトリアゾールiBuOCOCl クロロギ酸イソブチルiPrOH イソプロパノール(iPrO) 3 B ホウ酸トリイソプロピルKOtBu カリウムｔ−ブトキシドKOAc 酢酸カリウムK 2 CO 3炭酸カリウムMCPBA ｍ−クロロ過安息香酸MeCN アセトニトリルMeI ヨードメタンMeOH メタノールMgSO 4硫酸マグネシウムNaAl(OtBu) 3 H 水素化トリ(ｔ−ブトキシ)アルミニウムナトリウムNaBH 4水素化ホウ素ナトリウムNaCNBH 3水素化シアノホウ素ナトリウムNaIO 4メタ過ヨウ素酸ナトリウムNaI ヨウ化ナトリウムNaOEt ナトリウムエトキシドNaOH 水酸化ナトリウムＮａ 2 CO 3炭酸ナトリウムNH 2 NH 2 (N 2 H 4 ) ヒドラジンNH 2 OH ヒドロキシルアミンNMP Ｎ−メチルピロリジンPhN(SO 2 CF 3 ) 2 Ｎ−フェニルトリフルオロメタンスルホンアミドP(PH) 3 I 2ジヨードトリフェニルホスホラン(Ph 3 P) 4 Pd テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(Ｏ) TEA(Et 3 N) トリエチルアミンTFA トリフルオロ酢酸THF テトラヒドロフランTMEDA N,N,N',N'−テトラメチルエチレンジアミンTMG N,N,N',N'−テトラメチルグアニジン 略語 分 析 方 法 HPLC 高速液体クロマトグラフィーIR 赤外分光法MS(CI) 化学イオン化質量分析法NMR 核磁気共鳴分析法TLC 薄層クロマトグラフィーGC ガスクロマトグラフィー 本発明の第一の態様は、次の式Ｉの化合物 Ｐ−Ｌ−Ｑ Ｉ （式中、 Ｐは不溶性ポリマー、例えば、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）、メタクリル酸／ジメチルアクリルアミドコポリマー、ポリ（スチレン−ジビニ キシ樹脂とも称する）及び可溶性ポリマー、例えば、ポリスチレン又はポリ（エチレングリコール）などを含む低い化学反応性のポリマーであり、 Ｑは少なくとも１つの官能基を含む１つ又は１つより多くのクェンチ試薬、又はそれらの酸又は塩基付加塩であり、このものは不必要な副生物、又は過剰の試薬、例えば、第一級アミン、第二級アミン、第三級アミン、イソシアネート、イソチオシアネート、カルボン酸、酸塩化物、ケトン、アルデヒド、 環状イミド、環状無水物、ヒドロキシル、ジオール、アミノアルコール、チオール、ジチオール、アミノチオール、チオエーテル、チオ尿素、クロロシラン、ジエン、ジエノフィル、双極子、ジポラロフィル、エノレート、エノールエーテル、アルキルスルホネート、ハロゲン化アルキル、ハロゲン化アリール、アリールスルホネート、アリールボロン酸、ヒドラジン、セミカルバジド、アシルヒドラジド、ヒドロキシルアミン、グアニジンなどとの選択的な共有結合反応が可能であり、そして ＬはＰ及びＱを連結するリンカー、例えば、CH 2 -CH 2 、CH=CH、CH-N、CH 2 -N、C HO、CH 2 -O、CH-S、CH 2 -S、C(=O)N、NC(=O)、NC(=O)N、N(C=O)O、OC(=O)N、それらの組み合わせなどである。 Ｌは迅速精製の条件に対して化学的に強固であるように選ばれる。 換言すると、リンカー官能性は過剰の試薬及び不必要な副生物との反応及びその後の除去の過程において開裂されないことが必要であるものである） についてのものである。 好ましいポリマー支持クェンチ試薬の包括的な説明はスキーム１〜18に示す。 最も好ましい試薬は表２に示す。 本発明の第二の態様は既知のポリマーから新規のポリマー支持クェンチ試薬を製造する方法である。 ポリマー支持クェンチ試薬は容易に入手可能な出発物質、 例えば、都合のよいリンカー官能性を含む不溶性ポリマー及び可溶性ポリマー又はそれらの誘導体、及びクェンチ工程で使用される適合性の接続官能基及び１つ又は１つより多くの官能基を担持する１つ又は１つより多くの多官能クェンチ試薬から１〜４つの合成段階で作られる。 好ましいポリマー出発物質は５％未満の橋かけ度の不溶性樹脂、例えば、ポリスチレン樹脂（ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）、メリフィールド樹脂（クロロメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）、 ベンジルアルコール樹脂（ヒドロキシメチル樹脂とも称する）、ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）／ポリ（エチレングリコール）グラフ ベンジルアミン樹脂（アミノメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）とも称する）、ベンゾヒドリルアミン樹脂(BHA樹脂とも称する)、４−メチ 脂（TGアミノ樹脂とも称する）、アルデヒド樹脂（ホルミル−ポリ（スチレン− ジビニルベンゼン）とも称する）、アセチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）、ベンゾイル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）、カルボキシ−ポリ（ スチレン−ジビニルベンゼン）（カルボン酸樹脂とも称する）、ベンジルチオール樹脂（チオメチル−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン） ロモ−ポリ（スチレン−ジビニルベンゼン）（臭素化ポリスチレン樹脂とも称する）などである。 好ましいポリマー出発物質は固相ペプチド合成の技術分野の熟練者又は固相有機合成の技術分野の熟練者によく知られている。 それらは商業的に入手可能であるか又は科学文献によって既知である。 基質負荷を通常ポリマーグラム当たり基質１mmol未満又は１mmolに制限するポリマー支持合成と対照的に、ポリマー支持クェンチ試薬はクェンチを実行する反応性基を高負荷にするのが望ましい。 好ましいポリマー支持クェンチ試薬はポリマーグラム当たり１mmolを超えるか又は１mmolの反応性基とする。 最も好ましいクェンチ試薬はポリマーグラム当たり２mmolを超える反応性基である。 大量のクェンチポリマーを使用することを条件としてポリマーグラム当たり１mmol未満の反応性基でポリマー支持クェンチ試薬を使用することもなお可能である。 この点に関して、固相ペプチド合成の技術分野の熟練者又は固相有機合成の技術分野の熟練者によく知られている多くの固相合成ポリマーは活力のあるポリマー支持クェンチ試薬であり、メリフィールド樹脂、ベンジルアミン樹脂、ベンゾヒドリルアミン樹脂、４−メチルベンゾヒドリルアミン樹脂、ベンジルアルコール樹脂、 ワング樹脂、アルデヒド樹 脂、ポリマージアゾメチレン、ポリ（エチレングリコール）などを含むが、これに限定されない。 新規のポリマー支持クェンチ試薬に誘導される好ましい出発物質の化学変換に使用する好ましい溶媒は、例えば、DMF、DMA、NMP、DCM、ジオキサン、THF、ベンゼンなどを含む。 それぞれの化学変換の後、ポリマーは溶媒の連続する循環を使用して洗浄するが、この溶媒はDCM、クロロホルム、DMF、DMA、ジオキサン、 ジエチルエーテル、THF、ベンゼン、トルエン、ヘキサン、シクロヘキサン、メタノール、エタノール、イソプロパノール、酢酸エチル、水、トリエチルアミン、Ｎ−メチルモルホリン、酢酸、トリフルオロ酢酸、それらの組み合わせなどを含むが、これに限定されない。 好ましいポリマー支持クェンチ試薬を与える好ましい方法はスキーム１〜18において説明する。 一般に、ポリマー支持体上にクェンチ官能性の好ましい高負荷が達成される２つの合成ストラテジーがある。 第一のストラテにおいては、ポリマーグラム当たり１mmolより大きい既存の官能性を有するポリマーを化学的に修飾してポリマーグラム当たり１mmolより大きいクェンチ官能性を有する新規のポリマー支持クェンチ試薬を得る。 第二のストラテジーにおいては、接続官能基及び２つ又は２つより多くのクェンチ官能基を有する多官能又は樹枝状分子をポリマーグラム当たり２mmol未満の結合部位を有するポリマーに結合させる。 このようにしてクェンチ部位の数を結合部位の数に比較して増加させる。 最も好ましいポリマー支持クェンチ試薬の選択した例である特定の方法を実施例１〜18に示す。 次の凡例はスキーム１〜18、反応式1.0〜5.0、表２、及び実施例の構造に適用される。 凡 例 スキーム１ メリフィールド樹脂からポリマー支持クェンチアミンの製造 スキーム２ 普通アミノ樹脂からポリマー支持クェンチアミンの製造 スキーム３ 普通ヒドロキシ樹脂からポリマー支持クェンチアミンの製造 スキーム４ ポリマー支持クェンチイソシアネート及びイソチオシアネートの製造 スキーム５ ポリマー支持クェンチ酸塩化物、カルボン酸、及びアルデヒドの製造 スキーム６ メリフィールド樹脂からポリマー支持クェンチアミノアルコールの製造 スキーム７ メリフィールド樹脂からポリマー支持クェンチ クロロシランの製造 スキーム８ ポリマー支持クェンチチオール及びチオエーテルの製造 スキーム９ ポリマー支持クェンチアリールボロン酸の製造 スキーム10 ポリマー支持クェンチチオ尿素の製造 スキーム11 ポリマー支持クェンチイミダゾールの製造 スキーム12 ポリマー支持クェンチジエノフィル及びジポラロフィルの製造 スキーム13 ポリマー支持クェンチジエン及び双極子の製造 スキーム14 ポリマー支持クェンチグアニジン、ヒドラジン、及びヒドロキシルアミンの製造 スキーム15 ポリマー支持クェンチカルバニオン及び エノールエーテルの製造 スキーム16 ポリマー支持クェンチアルコール、ヨウ化物及びスルホネートの製造 スキーム17 ポリマー支持クェンチ環状イミド及び環状無水物の製造 スキーム18 ポリマー支持クェンチアミノチオールの製造 本発明の第三の態様は本発明の新規のポリマー支持クェンチ試薬を含むポリマー支持クェンチ試薬及び既知の固相合成ポリマーの、有機反応の粗生成物混合物の迅速精製のための使用である。 潜在的な生物学的活性を有する有機分子のライブラリーの製造の技術を可能にするものとしてこのポリマー支持クェンチ試薬の使用は特に重要である。 ポリマー支持クェンチは自動化平行有機合成、手動組合せ合成及び自動化組合せ合成と関連して精製時間を短縮する点で効用を有する。 ポリマー支持クェンチ精製方法から利益を受ける化学変換の特定の種類はＯ−及びＮ−アシル化、Ｏ−及びＮ−スルホニル化、Ｏ−及びＮ−ホスホニル化、Ｏ− 及びＮ−ホスホリル化、Ｃ−、Ｏ−、Ｎ−及びＳ−アルキル化、２つ又は２つより多くの成分が関与する縮合反応、カップリング反応、環化反応などを含むが、 これに限定されない。 ポリマー支持クェンチの適用の範囲は下記の項目Ｉ〜IXにおいて例示する。 最も好ましいポリマー支持クェンチ試薬を使用して粗反応混合物の迅速精製が達成される特定の場合の代表的な例は実施例19〜29に記述する。 本明細書に記述したポリマー支持クェンチ試薬及び方法の有効性はこれらの実施例に記述した反応に限定されない。 反対に、本明細書に記述したポリマー支持クェンチ試薬及び方法はこれらのそして多くの他の有機反応に広く有効である。 Ｉ． 直接クェンチ（反応式１.０、１.１、及び１.２） 反応物Ａと反応物Ｂとを組み合わせてＡＢが形成される。 この反応を完了へ向けて促進するため、Ｂを過剰に使用する(反応式１.０)。 過剰の反応物はＡ類似特性を有するポリマー支持クェンチ試薬を添加することによりクェンチされる。 一旦過剰のＢがポリマーに結合すると、不溶性ポリマーを使用する場合簡単な濾過により容易且つ迅速に除かれる。 可溶性ポリマーを使用する場合、反応混合物を最初にポリマー試薬は沈殿させるが所望の製造物は沈殿させない溶媒を用いて希釈し、次いで沈殿したポリマーを濾過して除く。 溶液画分は粗製造物に対して純度の向上したＡＢを含有する。 この方法を使用する場合、化学者はＡ又はＢのいずれを過剰に使用するか、 そしてその後にＢ類似か又はＡ類似のいずれの特性のポリマー支持クェンチ試薬を使用してクェンチするかをそれぞれ選択する。 さらに、化学者は１つの出発物質を過剰に使用したにも拘わらず反応が完了に至らない場合、すべての出発物質が所望の製造物から除かれるのを確実にするためＡ類似及びＢ類似ポリマー支持クェンチ試薬の両方を添加する選択をすることもできる。 もしくは、等モル量のＡ及びＢの間の反応の結果大部分が所望の製造物ＡＢと少量の望ましくない生成物ＡＢ'とを生成することがある(反応式１.１)。 この望ましくない生成物と選択的に反応するポリマー支持クェンチ試薬を用いてこのＡ Ｂ'は除くことができる。 多様な反応物Ａ 1-Xを過剰の多様な反応物Ｂ 1-Yと反応させて可能なＡＢ結合体のすべてを形成させる類似の組合せ反応（combinatorial reaction）を実行することができる(反応式１.２)。 組合せ製造物混合物は上の単一製造物の場合のようにＡ類似特性を有する単一のポリマー支持クェンチ試薬を使用して残存するＢ 1-Yから分離される。 反応式1.0 反応式1.1 反応式1.2 II． 誘導体クェンチ（反応式２.０及び２.１） ＣはＤと反応してＣＤを形成する(反応式２.０)。 反応を完了へ向けて促進するため、Ｄは過剰に使用される。 過剰の試薬は過剰の第三の反応物Ｅを添加することにより誘導体化される。 ＤＥ及び過剰のＥはＤＥ及びＥの両方と反応するポリマー支持クェンチ試薬の大過剰を添加することによりクェンチされる。 次いでポリマー画分を濾過して除く。 溶液画分は粗製造物に対して純度の向上したＣＤを含有する。 この方法は反応物の１つが競合する副反応により分解して副生物を生じる場合に同様に適用される(反応式２.１)。 すなわち、Ｃが過剰のＤと反応しＣＤ及び副生物Ｘ Dを形成する場合、所望の製造物はＸ Dを選択的に誘導体化するポリマー支持クェンチ試薬を添加しそしてポリマー画分を濾過して除くことにより精製される。 ポリマー支持クェンチ試薬による誘導体クェンチは組合せ合成方式にも同様に適用することができる。 反応式2.0 反応式2.1 III． ポリマー支持クェンチ試薬のポリマー支持反応物との組合せ使用（反応式３.０） ２つの可溶性反応物Ｆ及びＧ並びに１つのポリマー支持反応物Ｊを使用する反応をＧ及びポリマー支持反応物Ｊを過剰に使用する仕方で実行される。 所望の製造物ＦＧは残存するＧを消費するＦ類似特性のポリマー支持クェンチ試薬の大過剰を添加しすることにより迅速に精製される。 不溶性ポリマーを使用する場合、 ポリマー支持クェンチ試薬を添加する前にポリマー支持反応物を除くための濾過を必要としないが、反応物とクェンチ試薬との間に不適合性が存在し可溶性ポリマーを使用する場合必要なことがあり得る。 ポリマー画分の濾過により粗製造物に対して純度の向上したＦＧの溶液が得られる。 ポリマー支持反応物と一緒にしたポリマー支持クェンチ試薬の使用は組合せ合成方式にも同様に適用することができる。 反応式3.0 IV． 混合ポリマー支持クェンチ（反応式４.０） 多数の反応物（Ｋ、Ｌ、Ｍなど）を使用する反応は反応物の１つを制限する仕方で実行される。 所望の製造物は各々の過剰の反応物に対するものであるポリマー支持クェンチ試薬を添加することにより未消費反応物から精製される。 不溶性ポリマー支持クェンチ試薬は順次又は同時に添加してよい。 可溶性ポリマー支持クェンチ試薬はそれらが化学的に適合性でないかぎり順次添加しそして除去しなければならない。 この理由から、不溶性ポリマー支持クェンチ試薬が組合せ使用に好ましい。 不溶性ポリマー支持クェンチ試薬は精製段階の効率を向上させるため望むなら不溶性イオン交換樹脂、キレート化樹脂、シリカゲル、逆相吸着剤、アルミナ、活性炭などと併用することもできる。 濾過により精製されたＮの溶液が分離される。 固体クェンチ反応物の混合物のそのような使用は組合せ合成方式においても同様に有効である。 反応式4.0 Ｖ． 複合したポリマー支持反応物及びクェンチ試薬（反応式５.０） ポリマー支持クェンチ試薬は１つの反応の生成物を精製しそしてポリマー支持試薬としてその後の合成変換を引き起こす二重の役割を果たすことができる。 例えばＡは過剰のＢと反応してＣを形成する。 ポリマー支持−Ｄは過剰のＢをクェンチしそして生成物Ｃを生成物Ｅに転化する。 この二重の役割は組合せ合成方式に同様に適用することができる。 化合物5.0 VI． ポリマー支持クェンチ精製による多段階合成 上の反応式１〜５に記述した方法学及びそれらの変法を使用して、個別の合成変換を順次組み合わせて線形又は輻合性の多段階合成とすることができる。 同様の反応を個別に平行配列で、手動又は液体取り扱いロボットの助けを借りて実行して単一の製造物を得るか又はそれらを組合せ方式で実行して製造物混合物を得ることができる。 ポリマー支持クェンチ精製は適当なそれぞれの中間物質段階で又は２つもしくは２つより多くの合成段階の終結時において適用することができる。 有機合成の技術分野の熟練者は１つの精製段階において２ つ又は２つより多くの段階から蓄積された副生物及び過剰の反応物の除去のためそれぞれの段階で精製するか又はポリマー支持クェンチ反応物を組み合わせるかのいずれがが最も得策であるかを決定することができる。 VII． カラムによるポリマー支持クェンチ 反応混合物にポリマー支持クェンチ反応物（１つ又は複数）を添加する代わりに、不溶性クェンチ試薬（１つ又は複数）を固相抽出カラム、例えば、この技術分野の熟練者には既知のガラス又は不活性のプラスチッククロマトグラフィーカラムなどに充填するか又は毛管カラムの内表面に付着させることができる。 粗反応混合物はカラムを通して溶離される。 カラムの体積、溶離速度、及びカラム通過の回数を最適化することにより精製された製造物（１つ又は複数）がカラムから溶離される。 VIII． ポリマー支持クェンチフィルター ポリマー支持クェンチ試薬（１つ又は複数）を反応混合物に添加する代わりに、不溶性クェンチ試薬（１つ又は複数）を多孔質フィルターディスク又は多孔質膜の形に作ることができる。 反応混合物は不純物の完全な除去がなされる速度でポリマー支持クェンチフィルターを通過させる。 単一のフィルターを使用することができ、又は数個のフィルターを直列に組み合わせることができる。 粗反応混合物は不純物の除去を完全にするため必要によりフィルターを通して再循環させることができる。 ポリマー支持クェンチによる迅速精製は不溶性ポリマーを使用することを条件として米国特許第5,324,483号(その開示は参照により本明細書に組み入 リマー支持クェンチ試薬をピンホルダーに組み入れたピンの中に充填する。 反応を個別のバイアル瓶中で実行する。 GC、TLC又はHPLCにより判断して反応が完了したらピンを反応溶液中に下げそして所定位置でクランプ締めする。 すべての過剰な反応物が消費されるまで振盪又は他の撹拌を加える。 ピンを僅かに上げ、それらのそれぞれのバイアル瓶の中に洗い流しそして除かれる。 その後バイアル瓶は精製された製造物溶液を含み、これを濃縮し及び／又はその後の変換のために分割することができる。 本発明のポリマー支持クェンチ試薬及び迅速精製方法は自動化有機合成及び組合せ化学にとって既存の方法より、例えば、次のような利点を有する。 １． 単一のポリマー支持クェンチ試薬は多くの異なる種類の反応物及び副生物を除くことができ、このため特別調製した試薬の開発時間が最小になりそしてクェンチ試薬は原末として低価格で製造することができる。 ２． 標的分子に樹脂結合部位を必要としない。 ３． 溶液相反応は固相反応よりよく知られているので溶液相合成は最小の合成開発時間で済む。 ４． 反応物の価格及び／又は反応の性質に基づいて任意の特定の反応における制限試薬を選ぶことができる。 ５． 輻合合成が可能である。 ６． 合成中間物質の溶液は液体取り扱いロボットにより自動化された平行及び組合せ合成用部分に容易に分割される。 ７． 樹脂膨潤溶媒の使用を必要としない。 ８． 反応の進行及び製造物は伝統的なクロマトグラフィー及び分光法により分析することができる。 ９． 樹脂開裂反応のないことは最終製造物中に樹脂由来不純物をなくする。 10． ポリマー支持合成に比較して所定の反応器容積でより大量の製造物を合成することができる。 11． 固体支持合成に必要な過剰に比較してより僅かな過剰の試薬の使用で反応を完了へ向けて促進することができる。 12． 反応性、揮発性、有毒な廃棄物は樹脂により無害の固体に中和され、それにより廃棄物処理は容易になる。 表２ ポリマー支持クェンチ反応物を使用する精製 実施例 １ クェンチアミン樹脂の製造 DMF(500mL)中のメリフィールド樹脂(50ｇ，1.7mmol Cl／ｇ樹脂、85mmol)の懸濁液をトリス（２−アミノエチル）アミン(50mL，342mmol)で処理した。 得られる混合物をN 2雰囲気下で65℃で６時間振盪した。 室温に冷却後、樹脂を濾過しそしてMeOH、DMF、Et 3 N、MeOH、DCM、Et 3 N、MeOH、DCM、MeOH、DCM、及びMeOHで連続して洗浄した。 得られるアミン樹脂を45℃〜50℃、20mmHgで24時間乾燥しそしてしっかりと密閉した瓶に貯蔵した。 計算値： Ｎ，8.02；Cl，0.00 実測値： Ｎ，5.96；Cl，0.42（約25％の橋かけを示す） DCM中で過剰の3,4−ジクロロフェニルイソシアネートと反応させた少量の試料は3.18mmol／ｇ樹脂のクェンチ能力を示し、これはアミン樹脂中のＮ含量の３／ ４に一致する。 計算値： Ｎ，6.51；Cl，14.15 実測値： Ｎ，6.25；Cl，13.99 実施例 ２ クェンチ酸塩化物樹脂の製造 DCM（20mL）中のベンゾヒドリルアミン塩酸樹脂（２ｇ，0.83mmol Ｎ／ｇ樹脂、1.66mmol）の懸濁液をＮ−メチルモルホリン（1.2mL，10.9mmol）で処理し、 そして短時間混合した後ベンゼン−1,3,5−トリカルボン酸クロリド（Aldrich， 0.93ｇ，3.5mmol）の溶液を添加した。 得られる混合物を室温で１時間撹拌し、D CM(200mL)で希釈し、そして濾過した。 その後樹脂をDCMで５回循環次いでEtOAc で洗浄しそして35℃〜40℃、20mmHgで24時間乾燥した。 製造物の証明は下の実施例３におけるように継続して行った。 実施例 ３ クェンチカルボン酸樹脂の製造 １時間の反応時間の終わりに、得られる混合物をジオキサン（25mL）、水（10 mL）、及びＮ−メチルモルホリン（２mL）で希釈したことを除いて実施例２を繰り返した。 室温で１時間撹拌後、樹脂を濾過して集めそしてMeOH、水、ジオキサン、DCM、（DCM中４％TFA）で４回、DCM、MeOH、DCM、MeOH、DCM、MeOH、MeOHで洗浄した。 得られる樹脂を45℃、25mmHgで60時間乾燥した。 樹脂のニンヒドリン試験は遊離アミンが陰性であった。 計算値： Ｎ，0.94；Cl，0.00 実測値： Ｎ，1.57；Cl，0.05 IR 1732（COOH） 実施例 ４ クェンチイソシアネート樹脂の製造Ａ． 低負荷イソシアネート樹脂 DCM（80mL）中のベンジルアミン（0.56mmol Ｎ／ｇ樹脂，7.5ｇ，4.2mmol）の懸濁液をEt 3 N（６mL，43mmol）及びトリホスゲン(1.3ｇ，13mmol当量のホスゲン)で処理しそして室温で６時間振盪した。 得られるイソシアネート樹脂を濾過しそして（DCM，EtOAc）で４回、Et 2 Oで洗浄した。 次いで樹脂を35℃〜40℃、25mm Hgで24時間乾燥した。 IR（KBr） 2257（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ） Ｂ． 高負荷イソシアネート樹脂 Zikos CC及びFrederigos NG,（Tetr．Lett.，1995年、36巻、3741-44ページ）の方法により製造したベンジルアミン樹脂（2.0mmol Ｎ／ｇ樹脂） を使用して低負荷イソシアネート樹脂の場合の手順を繰り返した。 IR（KBr）2257（Ｎ＝Ｃ＝Ｏ） 実施例 ５ アミン／アミノアルコール樹脂の製造 モルホリン（5.2mL，60mmol）、３−ヒドロキシメチルピペリジン（2.3ｇ，20 mmol）及びDMF（35mL）の溶液をメリフィールド樹脂（5ｇ，4.3mmol Cl／ｇ樹脂，21.5mmol）に添加した。 得られる混合物をN 2雰囲気下で65℃で６時間振盪した。 室温に冷却後、樹脂を濾過しそしてDMF、MeOH、Et 3 N、DMF、MeOH、Et 3 N、MeOH 、DCM、MeOH、DCM、EtOAc、EtOAcで連続して洗浄した。 得られるアミン／アミノアルコール樹脂を45℃〜50℃、20mmHgで24時間乾燥しそしてしっかりと密閉した瓶に貯蔵した。 計算値： Ｎ，4.83；Cl，0.00 実測値： Ｎ，4.83；Cl，0.18 小部分をDCM中で過剰の２−ブロモベンゾイルクロリドを用いて処理しそして上のように後処理した。 臭素分析は樹脂に結合したモルホリンの３−ヒドロキシメチルピペリジンに対する比が３：１であることと一致した。 計算値： Br，5.59 実測値： Br，5.54 実施例 ６ クェンチクロロシラン樹脂の製造 実施例５で製造したアミン／アミノアルコール樹脂をDCMに懸濁しそして３当量のジイソプロピル−ジクロロシランで処理した。 室温で１時間撹拌後、溶媒を濾過して除き、そして樹脂をDCMで５回洗浄し、真空下で乾燥し、そして使用前しっかりと密閉した瓶に貯蔵した。 実施例 ７ クェンチチオール樹脂の製造 Frechet JM等、Polymer，1979年、20巻、675-80ページに記述のように製造した。 実施例 ８ クェンチアミノチオール樹脂の製造 シスタミン二塩酸（3.8ｇ，16.9mmol）を１ＮのNaOH（34mL）に溶解した。 溶液をジクロロメタン（10×25mL）で繰り返し抽出した。 合体した有機抽出液をMg SO 4で乾燥しそして蒸発させて油状物（2.3ｇ）を得た。 この油状物をDMF(30mL) に溶解しそしてメリフィールド樹脂(1.7mmol Cl／ｇ樹脂、３ｇ)に添加した。 得られたスラリーをN 2雰囲気下で、回転するフラスコ中で65℃に４時間加温した。 樹脂を濾過して集めそしてDCM、MeOH、Et 3 N、DCM、Et 3 N、MeOH、DCM、MeOH、DCM 、MeOHで連続して洗浄した。 樹脂を40℃〜45℃、20 mmHgで一晩乾燥し、次いで一部（２ｇ）をDMF(20mL)に懸濁した。 懸濁液をジチオトレイトール(3.6ｇ)で処理しそしてフラスコを排気して脱酸素しそしてN 2ガスで数回再加圧した。 混合物を65℃に２時間加温し、次いで室温でN 2ガス下で一晩静置した。 樹脂を濾過して集めそしてMeOH、DCM、MeOH、DCM、MeOH、DCM、DCM 、ヘキサン、ヘキサンで洗浄し、次いで40℃〜45℃、20mmHgで24時間乾燥した。 計算値： Ｎ，2.22；Ｓ，5.08 実測値： Ｎ，2.01；Ｓ，4.44 実施例 ９ クェンチチオエーテル樹脂の製造 DMF（40mL）中のメリフィールド樹脂（５ｇ，4.3mmol Cl／ｇ樹脂、21.5mmol ）の懸濁液をチオモルホリン（６mL，59.7mmol）で処理した。 得られる混合物をN 2雰囲気下で65℃で４時間振盪し、次いで室温で一晩静置した。 Et 3 N（２mL）を添加し、そしてスラリーを65℃で２時間振盪した。 室温に冷却後、樹脂を濾過しそしてMeOH、DMF、Et 3 N、DCM、MeOH、Et 3 N、DCM、MeOH、DCM、MeOH、DCM、及びM eOHで連続して洗浄した。 得られるチオモルホリン樹脂を45℃〜50℃、20mmHgで4 8時間乾燥しそしてしっかりと密閉した瓶に貯蔵した。 計算値： Ｎ，4.70；Ｓ，10.74；Cl，0.00 実測値： Ｎ，4.59；Ｓ，10.77；Cl，0.17 実施例 10 クェンチグアニジン樹脂の製造Ａ． 低負荷グアニジン樹脂 DMF（100mL）中のメリフィールド樹脂（５ｇ，1.7mmol Cl／ｇ樹脂）の懸濁液にグアニジン塩酸(５ｇ)及びTHF(50mL)中のKOtBuの１Ｍ溶液を添加する。 反応混合物を90℃〜100℃で24時間加熱する。 一旦冷却し、樹脂を濾過しそしてDMF／DB U（70／30）、DMF、ジオキサン、水、THF、及びEt 2 Oで洗浄する。 樹脂を真空下で乾燥する。 その後この手順を繰り返して所望の製造物を得る。 Ｂ． 高負荷グアニジン樹脂 DMF(100mL)中のチオ尿素（90mmol）の溶液をMeI（85mmol）で処理しそして室温で２時間撹拌する。 得られる溶液を実施例１からのアミン樹脂（10ｇ，31.8mm ol）及びEt 3 N（90mmol）で処理する。 反応混合物を80℃に４時間加温し次いで室温に冷却し、その後濾過しそしてMeOH、DMF、Et 3 N、MeOH、DCM、Et 3 N、MeOH、DC M、MeOH、DCM、MeOH、MeOHで洗浄する。 得られるグアニジン樹脂を45℃、25mmHg で24時間乾燥しそしてしっかりと密閉した瓶に貯蔵する。 実施例 11 クェンチアミノジオール樹脂の製造 DMF(20mL)中のメリフィールド樹脂(２ｇ，4.3mmol Cl／ｇ樹脂、8.6mmol)の懸濁液をジエタノールアミン（1.5ｇ，14.3mmol）及びモルホリン（1.2ｇ，14.3mm ol）で処理する。 得られる混合物をN 2雰囲気下で65℃で６時間振盪する。 室温に冷却後、樹脂を濾過しそしてMeOH、DMF、Et 3 N、MeOH、DCM、Et 3 N、MeOH、DCM、M eOH、DCM、及びMeOHで連続して洗浄する。 得られるアミノジオール樹脂を45℃〜 50℃、20mmHgで24時間乾燥しそしてしっかりと密閉した瓶に貯蔵する。 実施例 12 クェンチジアゾメタン樹脂の製造 「ポリマージアゾメタン」はChapman PH及びWalker D.，J． Chem． Soc.，Chem ． Commun.，1975年、690-1ページの方法により製造する。 実施例 13 ポリマー支持Ｎ−メチルモルホリン DMF(100mL)中のメリフィールド樹脂(20ｇ，4.3mmol Cl／ｇ樹脂、86mmol)の懸濁液をモルホリン(20mL，229mmol)で処理した。 得られる混合物をN 2雰囲気下で65℃で６時間振盪し、次いで室温で24時間静置した。 室温に冷却後、樹脂を濾過しそしてMeOH、DMF、MeOH、Et 3 N、DCM、MeOH、Et 3 N、DCM、MeOH、EtOAc 、及びヘキサンで連続して洗浄した。 得られるＮ−メチルモルホリン樹脂を45℃ 〜50℃、20mmHgで48時間乾燥しそしてしっかりと密閉した瓶に貯蔵した。 計算値： Ｎ，4.83；Cl，0.00 実測値： Ｎ，4.98；Cl，0.21 実施例 14 クェンチカルボン酸樹脂の製造 Zikos CC及びFrederigos NG,（Tetr．Lett.，1995年、36巻、3741-44ページ）の方法をアミノ−メチルポリスチレン(3.66mmol Ｎ／ｇ樹脂)を製造するために使用した。 この樹脂（1.0ｇ）を無水コハク酸(1.1ｇ，11mmol)、DMF（５mL ）、及びDCM（10mL）からなる溶液で処理した。 得られるスラリーを室温で４時間混合した。 樹脂を濾過して集め、MeOH及びDCMで交替させながら４回洗浄し、 ヘキサンで洗浄しそして40℃、20mmHgで一晩乾燥した。 樹脂はニンヒドリン試験陰性である。 実施例 15 クェンチフェノール樹脂の製造 Zikos CC及びFrederigos NG,（Tetr．Lett.，1995年、36巻、3741-44ページ）の方法をアミノメチルポリスチレン（4.5mmol Ｎ／ｇ樹脂）を製造するために使用した。 この樹脂（1.0ｇ）を３−（４−ヒドロキシフェニル）プロピオン酸（2.2ｇ，13.3mmol）、EDC(2.5ｇ，13mmol)、HOBT． H 2 O（1.8ｇ）及びDMF(20m L)からなる溶液で処理した。 得られるスラリーを室温で36時間混合した。 樹脂を濾過して集めた。 次にこれをDCM、MeOH、MeOH−飽和NH 4 OH（１：１）、DMF、DCM 、MeOH、DCM、ヘキサン、ヘキサンで連続して洗浄した。 これを40℃、20mmHgで一晩乾燥した。 樹脂はニンヒドリン試験陰性である。 実施例 16 クェンチチオ尿素樹脂の製造 Zikos CC及びFrederigos NG,（Tetr．Lett.，1995年、36巻、3741-44ページ）の方法をアミノメチルポリスチレン(3.66mmol Ｎ／ｇ樹脂)を製造するために使用した。 この樹脂（2.0ｇ）をトルエン（20mL）に懸濁しそしてｔ−ブチルイソチオシアネート(2.5ｇ，21.7mmol)で処理しそして70℃で一晩加熱した。 樹脂を濾過しそしてトルエンで洗浄した。 次いで同じ条件にさらに2.5時間付した。 樹脂を濾過して集めそしてDCMで５回次にMeOHで洗浄した。 45℃〜50℃、20mmH gで一晩乾燥した。 樹脂はニンヒドリン試験陰性であった。 乾燥した樹脂をフェノール（１ｇ）と合わせそしてTFA(20mL)で処理し、室温で7.5時間混合した。 得られる樹脂を濾過して集め、DCM、Et 3 N、 MeOH、DCM、MeOH、DCM、ヘキサンで連続して洗浄しそして前のように乾燥した。 計算値： Ｎ，8.43；Ｓ，9.63 実測値： Ｎ，6.22；Ｓ，6.96 実施例 17 アルデヒドクェンチ樹脂の製造 DMF（100mL）中のメリフィールド樹脂（4.3mmol Cl／ｇ樹脂、５ｇ）の懸濁液を３−ヒドロキシ−ベンゾアルデヒド（４ｇ，32.7mmol）及びCs 2 CO 3 （10.7ｇ， 32.7mmol）で処理した。 得られる混合物をN 2雰囲気下で70℃〜75℃で24時間フラスコ中で回転させた。 冷却後、樹脂を濾過して集めそして水（３回）、MeOH、水、ジオキサン、MeOH、DCM、DCM、ヘキサン、ヘキサンで連続して洗浄しそして55 ℃、20mmHgで一晩乾燥して6.88ｇのアルデヒド樹脂を得た。 計算値： Cl，0.00 実測値： Cl，0.02 実施例 18 アミノトリアゾールクェンチ樹脂の製造 トリエチルアミン（１ｇ）及びジフェニルシアノカーボンイミデート(2.4 ｇ)をジクロロメタン（20mL）に溶解した。 アミン樹脂（実施例１から、２ｇ，1 .5mmol NH 2 ／ｇ樹脂）をゆっくり添加しそして混合物を室温で２時間撹拌した。 樹脂を濾過しそしてDCM次にMeOH（それぞれ３回）、DCM、及びヘキサンで洗浄した。 次いでこれを風乾した。 得られる樹脂をエタノール（40mL）に懸濁しそしてヒドラジン一水和物（１ｇ）を添加した。 混合物を30分間還流し、次いで熱い内に濾過した。 樹脂をMeOH次にDCMで（それぞれ３回）洗浄し、次にヘキサンで洗浄しそして風乾した。 出発樹脂のＮ含量(Ｎ 5.94％)と最終樹脂のそれ（Ｎ 15.3 6％）とを比較すると出発樹脂の第一級アミンにおけるアミノトリアゾールの形成と一致した。 実施例 19 アミン及びイソシアネートから尿素の合成 DCM（２mL）中の１−ピペロニルピペラジン(0.36mmol)の溶液にｍ−トリルイソシアネート(0.4mmol)を添加した。 反応混合物を２時間振盪し、次いでポリマー支持クェンチ試薬(100mg)を添加した。 ３時間振盪後、反応混合物を一晩静置した。 濾過しそして濃縮して精製した製造物を得た。 MS（CI）：353（M+） 実施例 20 アミン及び酸塩化物からアミドの合成Ａ． ポリマー支持アミンでクェンチされた過剰の酸塩化物 DCM（１mL）中のＮ−ベンジルメチルアミン（0.4mmol）の溶液にEt 3 N（３mmol ）及び２−ブロモベンゾイルクロリド(0.6mmol)を添加した。 反応混合物を４時間振盪し、次いでポリマー支持クェンチ試薬(100mg)を添加した。 ２時間振盪後、反応混合物を一晩静置した。 濾過し、濃縮しそしてNaOH水溶液及びEtOAcの間で分配して精製した製造物を得た。 MS（CI）：306，304（M+1） Ｂ． ポリマー支持イソシアネートでクェンチされた過剰のアミン DCM（２mL）中の実施例１からのアミン樹脂(0.63mmol)の懸濁液にＮ−メチルベンジルアミン（0.23mmol）及び２−ブロモベンゾイルクロリド(0.146mmol)を添加した。 反応混合物を５時間振盪した。 実施例４からのイソシアネート樹脂（ 0.2ｇ）次いでDCM（１mL）を添加し、その後反応混合物を16時間振盪した。 実施例１からのアミン樹脂（0.08ｇ）及びDCM(１mL)を添加し、30分後濾過しそして濃縮して精製した製造物を得た。 MS（CI）：304，306（M+1） 実施例 21 アミン及びスルホニルクロリドからスルホンアミドの合成 DCM(１mL)中のＮ−メチル−１−ナフタレンメチルアミン塩酸（0.4mmol）の溶液にEt 3 N(３mmol)及びDCM（１ｍＬ）中の４−ｔ−ブチルベンゼンスルホニルクロリド(0.6mmol)の溶液を添加した。 反応混合物を４時間振盪し、次いでポリマー支持クェンチ試薬（100mg）を添加した。 ２時間振盪後、反応混合物を一晩静置した。 濾過し、濃縮しそして水酸化ナトリウム水溶液及びDCMの間で分配して精製した製造物を得た。 MS（CI）：368（M+1） 実施例 22 スルホンアミドのＮ−アルキル化及び脱スルホニル化 DMF（0.5mL）中の２−ニトロフェニルスルホンアミド(0.082mmol)の溶液に炭酸セシウム（0.34mmol）及び４−ブロモベンジルブロミド(0.1mmol)を添加した。 反応混合物を１時間振盪し、次いでポリマー支持クェンチ試薬（100mg）及びD MF（0.5mL）を添加した。 反応混合物を２時間振盪した。 濾過し、濃縮しそして水及びEtOAcの間で分配して精製した製造物を得た。 この場合、ポリマー支持クェンチ試薬は過剰の４−ブロモベンジルブロミドを除き、併せて２−ニトロフェニルスルホニル保護基を開裂したことに注意されたい。 MS（CI）：292，290（M+1） 実施例 23 アミン及びカルボン酸からアミドの合成 カルボン酸(0.23mmol)、ポリマー支持Ｎ−メチルモルホリン(0.99mmol)、及びDCM（２mL）の混合物をクロロギ酸イソブチル(0.23mmol)で処理しそして室温で3 0分間撹拌した後DCM（１mL）中のアミン(0.20mmol)の溶液を添加した。 反応を２ 時間撹拌し、次いでポリマー支持クェンチ試薬(100mg)を添加した。 得られるスラリーを室温で３時間撹拌し、次いで濾過しそして固体をDCMで洗浄した。 合わせた濾液及び洗浄液を蒸発させてアミド製造物を油状物として得、これを静置すると結晶化した。 シリカゲルのTLC（CHCl 3 ）はヨウ素蒸気で染色するとR f ＝0.3 に１つのスポットを示す。 MS（CI）：456（M+1） 実施例 24 ヘテロ−ディールス−アルダ−反応 アセトニトリル（1.2mL）中の４−メトキシベンジリデンアニリン（0.10mmol ）、１−メトキシ−３−トリメチルシリルオキシ−1,3−ブタジエン(0.12mmol) 、及びトリフルオロメタンスルホン酸イッテルビウム(III)（0.01mmol）の溶液を撹拌した（室温、30分間）。 実施例１からのアミン樹脂(100mg)を添加し、そして得られるスラリーを撹拌した（室温、２時間）。 得られたスラリーを濾過しそして濾液を濃縮した。 残留物をEtOAc及び１Ｎ HClの間で分配した。 有機相をブラインで洗浄し、乾燥し(MgSO 4 )、そして濃縮して精製したジヒドロピリドンを得た。 1 H NMR（CDCl 3 ）:δ7.58(d，J=8Hz，1H)，7.27-6.75(m，9H)，5.21(d，J=8Hz ，1H)，5.17(dd，J=4及び7Hz，1H)，3.71(s，3H)，3.19(dd，J=7及び16Hz，1H) ，2.69(dd，J=4及び16Hz，1H) 実施例 25 スズキカップリング 1.5mLの新しく蒸留したベンゼン中のヨウ化物(0.23mmol)及びビニルボロン酸（0.28mmol）の溶液を、新しく調製し脱気したEtOH中のNaOEt（〜１Ｍ，0.68mmo l）でアルゴン雰囲気下で処理する。 テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（13mg，0.01mmol）を添加し、そして反応を還流しながら３時間加熱する。 黒色の混合物を室温に冷却し、実施例10からのアミノジオール樹脂（200mg ）で処理し、そして２時間撹拌する。 Et 2 O−ヘキサン（１：１，４mL）及びシリカゲル（200mg）を添加し、そして反応混合物を濾過し、固体をEt 2 O−ヘキサン（１：１，４mL）で洗浄する。 濾液を蒸発させると精製したジエンが油状物として得られる。 実施例 26 ２成分縮合−ピラゾールの合成 MeOH（２mL）中のポリマー支持モルホリン（実施例12）、１−フェニル−1,3 −ブタンジオン（81.5mg，0.5mmol）及び４−カルボキシフェニルヒドラジン塩酸(113mg，0.6mmol)の懸濁液を2.5時間振盪した。 メタノールをN 2気流下で吹き払った。 DCM（４mL）及びポリマー支持イソシアネート（実施例４Ａ，350mg）を添加しそして反応混合物を16時間振盪した。 追加のポリマー支持イソシアネート（120mg）を添加した。 ４時間後樹脂を濾過しそしてDCM（２×1.5mL）で洗浄した。 合わせた有機相を濃縮し乾燥して４−（３−メチル−５−フェニルピラゾール−１−イル）安息香酸（67mg，48％）を得た。 mp159〜162℃。 (C 17 H 14 N 2 O 2 ＋H) +の質量予測値：278.1055 HRMS（CI）による実測値：278.1055 実施例 27 ３成分縮合−チアゾリジノンの合成 ４−メチルベンジルアミン（0.10mmol）、４−メトキシベンゾアルデヒド（0. 11mmol）、チオグリコール酸（0.25mmol）、トルエン（５mL）、及び２Ａモレキュラーシーブ（0.1ｇ）の混合物を100℃で１時間加熱した。 室温に冷却後、クェンチアミン樹脂（実施例１、100mg）及び塩基性アルミナ（100mg）を添加した。 得られるスラリーを室温で２時間振盪した。 固体を濾過して除き、DC Mで洗浄した。 溶媒を温空気流で吹き払って１−((４−メチルフェニル)メチル) −２−（４−メトキシフェニル）−チアゾリジノンを得た。 MS（CI）：301（M+1） 実施例 28 Ｓ−アルキル化によるチオエーテル THF（６mL）中の４−（(４−カルボキサミドフェニル)メチル）−５−フェニル−３−メルカプト−1,2,4−トリアゾール（0.1mmol）の溶液をアンバーライト樹脂（OH -型、0.1mmol OH - ）及び臭化ベンジル（0.15mmol）で処理した。 得られる混合物をTLCが出発チオールが消費されたことを示すまで室温で振盪した。 アミノチオール樹脂（実施例13、100mg）を添加しそして混合物を室温で１時間振盪した。 TLCは過剰の臭化ベンジルが消費されたことを示した。 固体を濾過して除きそしてDCMで洗浄した。 合わせた濾液を蒸発させて４−((４−カルボキサミドフェニル)メチル)−５−フェニル−３−（フェニルメチル）チオ1,2,4−トリアゾールを得た。 実施例 29 ２成分縮合−２−（４−ヨードフェニル）−［1,2,4］トリアゾロ［2,3-d］ピリジンの合成 ３−アミノ−1,2,4−トリアゾール（88mg，１mmol）及び１−ジメチルアミノ−３−ヨードフェニル−１−プロペン−３−オン（450mg，1.5mmol）を酢酸（５ mL）中で半時間還流した。 アミノトリアゾール樹脂（実施例17から、１mmol）を添加しそして混合物をさらに１時間還流した。 樹脂を濾過しそして酢酸を真空下で除いた。 プロトンNMRは純粋な２−（４−ヨードフェニル）［1,2,4］トリアゾロ［2,3-d］ピリジンを示した。 MS（CI）：323（M+1） ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 211/29 Ｃ０７Ｃ 211/29 231/02 231/02 233/66 233/66 235/34 235/34 303/44 303/44 311/16 311/16 Ｃ０８Ｆ 12/08 Ｃ０８Ｆ 12/08 Ｃ０８Ｇ 85/00 Ｃ０８Ｇ 85/00 // Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 Ａ Ｃ０７Ｄ 211/88 Ｃ０７Ｄ 211/88 231/12 231/12 Ｄ 249/12 ５１１ 249/12 ５１１ 317/58 317/58 487/04 １４６ 487/04 １４６ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＵ，ＢＡ，ＢＢ ，ＢＧ，ＢＲ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＥ，ＧＨ， ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＲ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，Ｌ Ｔ，ＬＶ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ ，ＲＯ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ， ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ (72)発明者 クレスウエル，マーク・ダブリユー アメリカ合衆国ミシガン州 48118． チエ ルシー． イーストミドルストリート131 (72)発明者 ホツジズ，ジヨン・シー アメリカ合衆国ミシガン州 48105． アン アーバー． ウオールデンドライブ4307 (72)発明者 ウオーマス，ジヨウゼフ・エス アメリカ合衆国ミシガン州 48108． アン アーバー． ウエストブルツクドライヴ4093 (72)発明者 ウイルスン，マイクル・ダブリユー アメリカ合衆国ミシガン州 48105． アン アーバー． プレイリーストリート2560 (72)発明者 ケネデイ，ロバート・エム アメリカ合衆国ミシガン州 48103． アン アーバー． バンデラドライヴ1080 |
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