Fluorine-based reaction and separation system

【発明の詳細な説明】 フッ素系反応及び分離システム 関連参照文献 本出願は、１９９６年６月２８日出願の米国特許出願第０８／８７１，９４５ 号、名称「フッ素系反応システム」の一部係属出願であり、上記出願の開示内容は、本件出願明細書の記載に含まれるものとする。 発明の分野 本発明は、新規組成物及び化学反応を行うための方法に関する。 発明の背景 有機化合物は、世界中で数え切れないほどの数の研究、商業的実験室、プラント等において日々精製されている。 化学、医薬及びこれら以外の工業によって開発され、販売される有機化合物についての費用のうち、かなりの部分は、精製のためのコストが占めている。 精製のためのクロマトグラフと言った方法は、限りなく重要ではあるが、また、費用がかかり、時間を必要とする。 簡単ではあるが有効性に乏しい方法としては、相分離技術に基づく方法を挙げることができる。 気相、固相、有機相及び水相と言った２つの液相の４つの相が通常標準的な実験室的な分離のために用いられる。 相分離技術の中では、有機化合物の精製のため、液相−液相抽出が省時間の役割を担っている。 これらの抽出は、ほとんど常に有機溶媒と水を用いて行われる。 最も頻繁には、相分離は、無機化合物から有機化合物を分離（すなわち、精製）するために用いられる。 有機−水抽出において、より低い頻度であるものの、依然として重要な応用としては、酸−塩基抽出を挙げることができる。 有機合成科学者によって広く認識されているわけではないが、「第３の液相」、 すなわちフロロカーボン（又はフッ素系）相が存在する。 これらの成分は、水とも多くの有機溶媒とも混和されることがない。 例えば、フッドリッキー(Hudlick ey).M，「有機フッ素化合物の化学」、エリスホーウッド(Ellis Horwood)：チチェスター(Chichester)、１９９２年を参照されたい。 本発明で用いる用語「フッ素系液相」とは、炭素−フッ素結合のリッチな１つ以上の溶媒を指す。 フッ素系液相は、実質的に「有機相」とは混和せず、有機相と液相−液相のバイフェーズ混合物を形成する。 本発明においては、用語「フッ素系」とは、有機（炭素含有）分子に関連して用いる場合には、概ね炭素−フッ素結合のリッチなドメイン又は部分を有する有機分子、例えばフロロカーボン類、フロロハイドロカーボン類、フッ素化されたエーテル類、フッ素化されたアミン類のことを言う。 このように、このような部分は、フッ素化合物の一部を構成するか又はフッ素化合物の全体を構成する。 概ね、フッ素部分を高い重量で含有する化合物は、フッ素／有機液相２相混合物においてフッ素系液相に良好に分配される。 これについては、例えば米国特許第５ ，４６３，０８２号を参照されたい。 本発明では、用語「フロロカーボン」及び「 パーフロロカーボン」とは、炭素原子に結合したすべての水素原子が、フッ素原子によって置換された有機化合物を言う。 用語「フロロハイドロカーボン」及び「 ヒドロフロロカーボン」とは、炭素原子に結合した少なくとも１つの水素原子がフッ素原子によって置換された有機化合物を言う。 表面化学、生物学、エンジニアリングにおいては、飽和パーフロロカーボン流体が重要な用途を有している。 ほとんどの有機化合物は、フロロカーボン流体には完全に、又は実質的に溶解せず、多くの有機溶媒は、フロロカーボン流体には混和しないが、これの混和性は、ある程度フッ素系−有機系ペアリングに依存しているためである。 カーボンテトラクロリド、エーテル、ＴＨＦと言った溶媒は、フロロカーボン流体とは最も高い溶解性を有しており、これらの溶媒とフロロカーボン流体のペアリングにより、混和可能としているか又は僅かに加熱するだけで混和可能とさせている。 商品名において「フルーテック(Flutec)」（登録商標）及び「フロリネート(Fluo rinert)」（登録商標）と言った市販に広く利用できる種類のフロロカーボン流体がある。 これらの流体は、化学的又は電気化学的なフッ素化プロセスによって工業的に製造されている。 これらはほとんどが類似の沸点を有するフロロカーボンの混合物（ある場合には、フッ素化されたエーテルを含有する）である。 これらの混合物は、有機化学においてしばしば用いられる「石油エーテル」溶媒にある程度は類似している。 フッ素化されたエーテル及びフッ素化されたアミンはまた、市販のものを用いることができる。 上述したように、これらのフロロカーボン「流体」は、有効な溶媒である。 伝統的な有機合成の領域におけるフロロカーボン溶媒の第１の応用は、１９９３年にDWツ(zhu)がフロリネートフラッド（Fluorinert Fluid）(登録商標)ＦＣ− ７７（ほとんどのC ₈ F ₁₈異性体を含む混合物であり、沸点が９７℃である）において、一連のトランスエステリフィケーション(transesterification)反応を発表したことによりなされた(ツ,DW、シンセシス(Synthesis),９５３〜５４頁、 １９９３年)。 その実験に記載されているように、低沸点のアルコールは、高沸点のアルコールに置換され、２つの段階において相分離が用いられている。

まず、「インバースディーンースターク(inverse Dean-Stark)」トラップが反応混合物から低沸点アルコールを分離するために用いられ、平衡とされる。 次いで、ＦＣ−７７から、製造されたエステルが冷却により分離されている。 別の一般的なフロロカーボン流体は、ＦＣ−７２（登録商標）であり、沸点が５６℃のC

₆

F

₁₄異性体の混合物である。 ＦＣ−７２及びＦＣ−７７は、３Ｍから市販のものが利用できる。 ツ(zhu)による発表のすぐ後、ホルバス(Horvath)及びラバイ(Rabai)は、「フッ素系」フォスフィンリガンドの合成を開示し、標準的なハイドロフォルミル化のためのロジウム触媒を製造するため、これを使用することを開示している(ホルバス,IT．及びラバイ,J，サイエンス、第２６６巻、７２〜７５頁、１９９４ 年)。 また、米国特許第５，４６３，０８２号及びグラディッツ(Gladysz),JA、サイエンス第２６６巻、第５５頁、１９９４年）を参照されたい。 このハイドロフォルミレーションは、CO/H

₂雰囲気中、パーフロロメチルシクロヘキサン（フッ素系可溶溶媒）とトルエン（有機可溶溶媒の液体２相混合物中で下記のように行われる。 この生成物は、２つの液体反応相を触媒から分離し、フッ素系相から触媒が再生されて、別のハイドロフォルミレーションに連続して再使用される。 フッ素系液体相の際だった物理化学的特性は、これまでと異なった改善された生成収率、反応性及び／又は選択性と言った予期せぬ溶媒効果を効果的にもたらすために用いることができる。 同様に、フッ素系分子と有機（すなわち非フッ素系）分子の間の物理化学的差は、分離を有効とするための価値ある道具として用いることができる。 したがって、さらに別のフッ素系反応成分、反応系、反応スキーム及び分離スキームを開発することが強く望まれていた。 発明の要約 本発明で用いる結合合成に関連して用いる用語「試薬」とは、反応のためには必要とされるが、結合合成の生成物へと変化しないか、又は生成物の一部には全く寄与しない化学種のことを言う。 本発明で用いる結合合成に関連して用いる用語「反応体」とは、概ね結合合成の製造物へと変化する部分に寄与するタイプの分子を言う。 用語「反応体」と「試薬」の区別は、「通常の」(非結合)有機合成と紛らわしいが、当業者によれば、しばしば目標とする生成物に全く寄与しないか、あるいは少ししか寄与しないか、又は炭素原子を目的生成物に全く与えない反応体を試薬として引用している。 本発明においては、用語「試薬」とは、半化学量論的に用いられる場合には、触媒を含むものである。 本発明においては、用語「基質」とは、概ね合成反応の通常では前段階で製造される主要な出発材料を言う。 用語「目的生成物」とは、概ね媒質中で別の反応成分による基質との反応によって変換されるターゲット又は所望する分子（あるいは複数の分子）のことを言う。 用語「副生成物」又は「バイプロダクト」とは、概ね目的生成物ではなく、目的生成物から分離することが望ましい反応媒質中におけるいずれかの成分によって得られる生成物を言う。 用語「有機／フッ素系相分離技術」とは、概ねフッ素成分または分子のフッ素基の存在下で、フッ素基を有する化合物とフッ素基を有しない化合物を分離するための技術を言う。 このような技術としては、フッ素系液体と有機液体との簡単な抽出を含むものであるが、これに制限されるわけではない。 フッ素含有相はまた、そこから分離される液体又は固体のフッ素成分を含有する。 また、向流分配及び「固相抽出」も含有するものである。 固相抽出としては、例えば高度にフッ素化されたポリマー又は有機又は有機／水といった移動相と組み合わせた固定相を用いるものを挙げることができる。 結合された固定相を有するクロマトグラフ材料としては、例えば「S-OSi-(Me)

₂ (CH

₂ )

_n Rf」(ここで、「Ｓ」は、シリカゲルと言った標準的な担体であり、「ｎ」は、２又は３であり、Rfは、直鎖又はパーフロロアルキル基である)が知られている。 これらの固定相のいくつかのものは、( すなわちフッ素系固定相)市販の(例えばフルオリックス(Fluorix)(登録商標)カラムが、キーストーンサイエンティフィック(Keystone Scientific)社(ＵＳＡ) 及びＮＥＯＳ Ｃｏ．（日本）と言った会社からのものが利用できる。高度にフツ素化された化合物は、有機又は有機／水が移動相として流された場合に、これらのカラムによって強固に保持され、有機化合物は、通過することが知られている。例えば、HAHビレー(Biliet)等、ジャーナルオブクロマトグラフィー(JC hromat.)、第２１８巻、第４４３頁、１９８１年、及びGEベレンセン(Berends en)等、アナリティカルケミストリー(Anal．Chem.)、第５２巻、１９９０頁、１ ９８０年を参照されたい。しかしながら、フッ素系移動相による溶離は、保持されたフッ素系化合物をすべて放出させる。好ましい場合には、標準的な「通常」( シリカ、アルミナ等)又は「逆相」(Ｃｌ８)固定相を用いることができるが、この理由としては、フッ素基の存在は、フッ素基を含有しないものに比べて著しくフッ素基を含有するものの、流動性を変化させることを挙げることができる。すべての好ましい有機／フッ素系相分離技術は、フッ素系化合物と非フッ素系化合物の分離を比較的簡単にさせる。 用語「フッ素系基質(fluorous substrate)」、「フッ素化反応体(fluorous react ant)」、「フッ素化試薬(fluorous reagent)」等、(すなわち概ね「フッ素化反応成分」)とは、概ね炭素−フッ素結合のリッチな部分を含む反応成分を言う。フッ素化反応成分は、概ねフッ素含有相内に（又はフッ素含有相上に）良好に分離される。しかしながら、用語「反応成分」とは、また（１）炭素−フッ素結合がリッチな部分を有し（２）、フッ素含有相へと良好に分離されず、（３）反応中に炭素−フッ素結合がリッチな部分を含有するフッ素化生成物及び／又はバイプロダクトを形成するものをも言う。このフッ素化生成物及び／又はバイプロダクトは、フッ素含有相へと良好に分離される。用語「有機基質」、「有機反応体」、「有機試薬」等（すなわち概ね「有機反応成分」）は、概ね炭素−フッ素結合がリッチな部分を含まない反応成分を言う。有機反応成分及び有機化合物は、概ね有機（すなわち非フッ素系）相（例えば有機／フッ素系液体抽出における有機相）へと良好に分離される。 本発明者等は、これまで他により検討されたフッ素系相と非フッ素系相とを含有する液体２相反応系は、多くの反応系に用いることができないことを見出した。 実際、多くの場合には、反応成分の分配係数（すなわち、試薬、反応体、触媒） は、２相系の液相の間の相分離を生じさせ、著しく反応を禁止したり、妨げることになる。 反応プロセスと相分離（すなわち生成物の回収）とは、別々にすることが好ましいことが見出された。 したがって、本発明の１つの態様においては、本発明の反応のすべての反応成分は、「有機／フッ素系可溶化液体相」に好ましくは実質的に溶解する試薬又は反応体を含むものである。 本発明においては、用語「有機／フッ素系可溶化液体相」とは、有機反応成分及びフッ素化反応成分の双方を実質的に可溶化させるように適合又は選択された溶媒系を含有する液相を言う。 これらの反応成分が完全に上述の有機／フッ素系可溶化液相にいかなる場合にでも常時反応中に完全に溶解していることは必要ではない。 各反応成分（有機又はフッ素系）は、少なくとも約０．１ｍｍｏｌ、より好ましくは、少なくとも約１ｍｍｏｌの溶解性を有していることが好ましい。 目的生成物及び／又はどのようなバイプロダクトも、上述の有機／フッ素系可溶化液相に実質的に溶解する必要はない。 実際には、目標生成物及び／又はいかなるバイプロダクトは、例えば混和しない液相又は不溶の固相を形成しても良い。 有機／フッ素系可溶化液相内での反応のための上述の有機／フッ素系可溶化液相は、（ｉ）有機溶媒又は有機溶媒の混合物（例えば四塩化炭素、ＴＨＦ、及び／又はエーテル）；（ｉｉ）有機溶媒とフッ素系溶媒（又は複数のフッ素系溶媒）の均一混合物(又は複数の溶媒)(例えば四塩化炭素、エーテル、又はＴＨＦと混合されたＦＣ−７２)又は有機溶媒（又は複数の有機溶媒）とフッ素系溶媒（ 又は複数のフッ素系溶媒）のどちらかあるいは双方と組み合わせても用いられるハイブリッド有機／フッ素系溶媒；を含有していても良い。 上述した溶媒系は、 当業界において周知である。 有機／フッ素系可溶化液相は、有機相及びフッ素系液相に関して均一な液相のことを言う。 本発明では、用語「均一液相」とは、内部に液体−液体の物理的な界面（例えばメニスカス）が有機相とフッ素系相の間において目視できない液相のことを言う。 例えば、ＣＲＣハンドブックオブケミストリーアンドフィジックス、第６１版、Ｃ−６９１、１９８０年（界面メニスカスの観測又は不存在に基づく混和性の決定）を参照されたい。 したがって、本発明の有機／フッ素系可溶化液相には、内部にフッ素系−有機系の物理的界面は観測されない。 このような有機／フッ素系可溶化液相は、しかしながら、水が存在するとある種の反応では、水相との液相−液相の物理的界面を形成する場合もある。 本発明における用語「ハイブリッド有機／フッ素系溶媒」とは、有機（例えば炭化水素）部分又はドメイン及びフッ素系（例えばフロロカーボン又はフロロハイドロカーボン）部分又はドメインの双方を有する溶媒を言う。 概ね、有機溶媒又はフッ素系溶媒と混合された場合には、ハイブリッド有機／フッ素系溶媒は、 ２相系又は混合物を形成しない。 いくつかのハイブリッド有機／フッ素系溶媒は、有機溶媒又はフッ素系溶媒と２相混合物を形成する場合もある（例えばＦＣ− ７２及びCF

₃ CH

₂ OHは、２相混合物を形成する）が、このようなハイブリッド有機／フッ素系溶媒は、単独でも、又は別の溶媒との組み合わせにおいても有機／フツ素系可溶化液相を形成するためには有用である。 ハイブリッド有機／フッ素系溶媒の例としては、ベンゾトリフロリド(ＢＴＦ；C

₆ H

₅ CF

₃ )、トリフロロエタノール、ｐ−クロロベンゾトリフロリド（ClC

₆ H

₄ CF

₃ ）及び１，４−ビス（トリフロロメチル）ベンゼン（CF

₃ C

₆ H

₄ CF

₃ ）を挙げることができるが、これらの化合物に限定されるわけではない。 ハイブリッド有機／フッ素系溶媒と有機溶媒及び／ 又はフッ素系溶媒の本発明における均一混合物としては、ＢＴＦ／CH

₂ Cl

₂ ,H

₂ O／ ＢＴＦ／ＴＨＦ／アセトン、ＢＴＦ／ＦＣ−７２、ＢＴＦ／ＦＣ−７２／エーテルを挙げることができる。 ハイブリッド有機／フッ素系溶媒は、有機溶媒とも水とも２相混合物を形成しないハイブリッド有機／水系溶媒、例えばアルコール（ 例えば有機部分と水性（水様）部分とを有する(CH

₃ CH

₂ OH)）と幾分か類似している。 本発明は、したがって概ね溶媒系を含有する有機／フッ素系可溶化液相を形成させるステップを有する化学反応を行う方法を提供する。 この溶媒システムは、 フッ素系反応成分又は複数の反応成分（すなわちフッ素化試薬、フッ素化触媒及び／又はフッ素化反応体）を実質的に可溶化させるように選択又は適合化されている。 このフッ素系反応成分は、少なくとも式−(R)

_d (Rf)

_eを有するフッ素領域を有するように修飾されている。 (Rf)

_eは、少なくとも１つのフッ素系基でありｅは、整数である。 (R)

_dは、例えば炭化水素と言った有機スペーサ基であり、このスペーサ基は、存在していても良く又は存在していなくとも良く、ｄは、少なくともゼロに等しい整数である。 溶媒システムはまた、実質的に有機反応成分又は複数の反応成分を実質的に溶解させ、１つ以上の反応を含む反応スキーム内において有機生成物へと変換するように適合化されている。 有機／フッ素化可溶化液相内での有機生成物の合成の後、有機／フッ素系相分離技術が有機目的生成物がどのような残留フッ素系反応成分又は反応により形成されたどのようなフッ素系バイプロダクトからも分離するために用いられる。 好ましい態様においては、共溶媒(co-solvent)又は複数の共溶媒を有機／フッ素系可溶化液相へと加えて、少なくともフッ素系相と有機液体相へと相分離させることが好ましい。 固相、気相及び／又は水相はまた、存在していても良い。 いくつかの場合には、上述の共溶媒又は複数の共溶媒を添加する前に、有機／フッ素系可溶化液相の一部又は全部を留去することによって除去することもできる。 フッ素化反応成分は、したがって充分に多くのフッ素含有領域を有しており、 どのような過剰のフッ素化反応成分及びこのフッ素化反応成分から得られるフッ素含有バイプロダクトであっても容易に有機／フッ素系相分離技術によって分離できるようにされていることが好ましい。 有機／フッ素系液相抽出においては、 例えば過剰のフッ素化反応成分及び／又はフッ素含有バイプロダクトは、１回の抽出又は連続した抽出の後にフッ素系液相内に良好に分配されるようになっていることが好ましい。 有機スペーサ基(R)

_dは、Ｈ及びＣを含有していても良く、又O，N，S，P，As， Siの他、追加のＨ及びＣを主鎖又は置換基に有する基を含有していても良い。 概ね、(R)

_dは、(Rf)

_eに比較して、水素原子がリッチとされていることが好ましい。 ｄは、少なくともゼロ又はどのような整数とされていることが好ましい。 ｄは、４より小さな整数であることがより好ましく、ｄは、０，１，２，３ とされていることが最も好ましい。 多くの場合には、有機スペーサグループは、 フッ素基の強い電子吸引性のため、好ましく、又必要とされる。 フッ素含有基と反応性成分との間にスペーサ基として炭化水素基（例えば-CH

₂ -CH

₂ -基）を加えることは、反応成分のフッ素含有基の電子吸引性効果を低減させる。 ある場合には、フッ素含有基の電子吸引性は、反応成分に対して全く効果を有しないか又は有用な効果を有しない。 このような場合には、上述の有機スペーサ基を用いないこともできる(すなわちｄ＝０である)。 フッ素化反応成分は、しばしば全反応成分の分子量のフッ素原子のうちのかなりの割合を占める複数のフッ素含有領域（例えばQ-[(R)

_d (Rf)

_e ]

_z 、ここに、Ｑは、標準的な反応成分であり、Ｚ＞１である。）を含んでいても良い。 このフッ素含有領域は、フッ素含有反応性成分の同一の原子に結合されていても良く、又フッ素反応性成分の別の原子に結合されていても良い。 充分なフッ素含有領域を用いて、残留するどのようなフッ素含有反応成分及び又はどのようなフッ素含有バイプロダクトでも有機／フッ素相分離技術によって有機目的生成物から分離されるようにすることが好ましい。 しかしながら、アンダーラインで示す反応性成分Ｑの化学活性は、フッ素部分(Rf)

_eの付加によってはわずか又は全く変化しないことが好ましい。 フッ素系反応成分が完全に反応しない場合には、フッ素化反応成分の全重量のうちの少なくとも約２０重量％〜約９０重量％、より好ましくは約５０重量％〜 ９０重量％がフッ素を含有することが好ましい。 このような場合すべてにおいては、充分なフッ素系成分及び適切な構造が、フッ素化反応成分が有機／フッ素系相分離技術例えば相分離後にフッ素系液相へと良好に分配できるように用いられ、有機目的生成物から分離されるようにされていることが好ましい。 フッ素化反応成分が、完全に反応してしまう量で用いられる場合には、得られるフッ素含有バイプロダクトを、有機目的生成物から分離する必要がある。 このような場合には、フッ素系バイプロダクトの全重量の少なくとも約２０重量％〜 約９０重量％、より好ましくは約５０重量％〜９０重量％が、フッ素原子を含有していることが好ましい。 当業者によれば明らかなように、フッ素化反応成分が対応するバイプロダクトのどのような有機部分に比較して大きな場合には、フッ素化反応成分のフッ素の重量％を、２０重量％未満とすることができる。 また、 当業者には明らかなように、フッ素化反応成分のフッ素含有相への良好な分配は、これらの場合には重要でない。 概ね、有機／フッ素系相分離技術によって有機化合物から分離されるどのようなフッ素化合物であっても、分離を容易にするためには少なくとも約２０重量％のフッ素を含有していることが好ましく、少なくとも５０重量％のフッ素を含有していることがより好ましい。 典型的には、知られた標準的な（非フッ素系）反応は、本発明では対応する標準的な反応条件において、本発明の１つ以上のフッ素により機能化された反応成分の存在下で反応が行われる。 本発明は、等しく適用可能であるが、新規に開発された有機反応である。 フッ素化反応成分は、別のフッ素を含有する反応成分又は全合成によって出発反応成分のフッ素化又はフッ素−官能基化によって製造される。 例えば、フッ素化されたスズ反応成分は、１ステップ又はより多くのステップによって容易に製造することができる。 フッ素化されたスズ反応体の合成の例示的な方法は、知られた求核基、例えばRfCH

₂ CH

₂ MgBrといったグリニャール試薬と知られたスズ電気吸引性基Cl

₃ SnXとを結合させることである。 このような結合は、直接的又は１つ以上の付加的な変換を通して行うことができる。 ここで、１つの基Ｘは、フッ素含有反応成分[RfCH

₂ CH

₂ ]

₃ SnXの新しい部類を生成するために置換することができる。 有機化学において、この基Ｘを互いに交換することは、当業者には周知であり、スズ前駆体において生成Ｘ基の求核性前駆体をＸ基のみを残して（例えばハロゲン又はトリフレート(triflate)）スズ前駆体（例えばアルコールのスタンニル化）により反応させる反応か、又はスズ求核体（Ｘ＝金属）を生成Ｘ基に付加又は置換する（例えばスタンニル金属とアリルハライドとを置換する）反応か、 又はスズSnX結合を多重結合に付加する反応（例えば、アルケン又はカルボニル基の水素スタンニル化）等、多くの種類によって行うことができる。 同様にして、別の求核体及びスズ吸電子体の別の部類を使用して、スズに別のフッ素置換基を試薬に関連させつつ導入することもできる。 類似の変換は、概ね関連するシリコン及びゲルマニウム反応成分の合成にも適用することができる。 本発明の方法による変換は、概ね周知の「非フッ素含有」反応成分の変換と並列に行うことができ、フッ素化反応成分及びフッ素化反応成分から導かれるいかなるフッ素化バイプロダクトであっても１回以上の有機／フッ素系相分離技術によって除去可能とする効果をもたらす(例えば有機／フッ素系液相−液相抽出)。 回収されたフッ素系反応成分は、しばしば直接再利用されたり、又再利用できる形態へと標準的な反応により再生される。 これらは、標準的な反応成分に比較して著しい効果をもたらす。 本発明の方法はまた、現在のフッ素多相反応に対して著しい有効性をもたらすものである。 これについては、米国特許第５，４６３，０８２号を参照されたい。 多相システムにおいては、触媒及びこれ以外の有機反応のいくつかのタイプが行えるという利点があるものの、有機反応の大多数は、キー反応成分が実質的に溶解性を有する液相において行われることが好ましい。 混和しないフッ素系液体相及び有機液体相へと分離することは、多くの重要な反応の部類において利点が望まれるものではなく、またしばしばながら悪影響を与えることになる。 本発明の方法においては、フッ素化反応成分と有機反応成分は、相方ともが同一の有機／フッ素系可溶化液相に実質的に可溶な条件で反応させることができる。 例えば、スズ、ゲルマニウム、シリコン試薬R

₃ MX（ここで、Ｍは、Si,Ge,Snであり、Ｘは、有機化合物との反応を行わせる原子又は基である）の有機反応は、 ルーチンとして当業者によって行われており、多くの異なった有機変換が行われている。 これらの反応成分によるほとんどの反応は、均一の液相中で行われることが好ましい。 これらの反応成分に類似のフッ素系反応体[(Rf)

_e (R)

_d ]

₃ MXは、同様に均一の液相で行われることが好ましい。 例えば、試薬[C

₆ F

₁₃ CH

₂ CH

₂ ]

₃ SiX(ここで、本発明で説明する方法において、ハイドロシリレーション及び還元(Ｘ=Ｈ )又はシリレーション(Ｃ=Cl)の反応を行うために用いるためのＸが、Ｈ及びClのものが既知であり、これらは、標準的な（非−フッ素含有）試薬R

₃ SiX（Ｘ=Ｈ 又はClであり、R=アルキル基又はシクロアルキル基である）と同様にして用いられる。同様にして、フッ素含有アリル基、ビニルスズ基、アリル基及びビニルシラン反応性分は、典型的なイオン性アリレーション及びビニレーション、フッ素含有アリル基及びビニルスズ反応成分は、典型的なラジカルアリレーション及びビニレーションと同様に用いることができる。これらは、化学的に知られたスズ、ゲルマニウム、シリコン等多くものから選択した数少ない例示にすぎない。 本発明の反応の後に残留するフッ素化合物は、例えば簡単な液相−液相抽出によって有機化合物から分離でき、多くの反応では、従来クロマトグラフィーやより望ましい技術のいくつかのものを用いて行われていた、多くの反応に対して極めて実質的な精製を行うことを可能とする。本発明は、「通常」の及び「結合」 有機合成の双方において著しい効果を奏するものである。 通常の有機合成においては、個々のステップは、最終的な目的分子又は生成物が得られるまで連続して行われる。結合有機合成においては、目的物は、単一の分子ばかりではなく、数千万の分子のライブラリとされる。多重の反応は、ともに、あるいは並列的に行われて、個々の化合物又は混合物として多数の生成物が得られる。結合化学の技術は、新規薬剤の発見又は最適化のため、医薬工業において極めて広く用いられる技術である。結合合成においては、精製の簡単な方法が有する価値は、通常の合成よりも遥かに高いともいえる。一人では数百または数千のサンプルについてクロマトグラフを行うことはできない。この理由のため、結合合成は、現在のところほとんどすべてが固相（ポリマー）相において行われており、精製は、単にろ過することによりなされている。不都合なことに、固相の精製の魅力は、合成における利点を減じてしまう。液相反応を行うことは、 ポリマーが反応溶媒に完全には溶解しないため困難な場合がある。 結合合成は、通常では自動化されている。固相におけるよりも液相において基質を用いることで、有機合成を自動化することが好ましいと言う、いくつかの特徴がある。 下記に様にこれらのうち４つについて考察を加える。 まず、利用可能な多くの相があることを挙げることができる。 三番目の相として水（中性、酸性、 塩基性）を含めると、７つの異なった相が提供される。 このため、このような手法によれば、より多くの相とより分離の可能性とがあるため、自由度が広げられることになる。 第２に、フッ素化反応成分を用いる液相の手法においては、基質は、いかなる相にも固定されていないので、「フェーズスイッチング」による生成物の精製がこの場合随意に行うことができることである。 フェーズスイッチングとは、簡単には基質を１つの相から別の相へと分配されるように修飾することをいう。 このようなフェーズスイッチングは、いくつかの異なった相の間において行うことができるとともに、合成のいかなる段階においても行うことができる。 第３に、固相へと基質を「取り付ける」又は「取り外す」必要を無くすることができることを挙げることができる。 反応条件からポリマー及びリンカの安定性についてのすべての留意点を省くことができる。 留意するべき点は、基質についてのみである。 第４番目には、多くの反応は、均一液相中で行われることにある。 これは、固相合成とは正反対のことであり、固相においては、真の均一性は決して得られることはない。 本発明は、例えばまた、有機化合物の合成及び分離のための実質的に汎用の方法を提供するものである。 これらの方法は、特に結合合成技術に対して有用であるが、どのような合成及び／又は１つの有機化合物を別の有機化合物から分離することが必要な分離において有効である。 本発明は、したがって概ね第１の有機化合物を少なくとも第２の有機化合物を含有する混合物から分離する方法を提供するものである。 この方法によれば、第１の有機化合物は、フッ素化反応成分とまず選択的に反応されて、フッ素領域又はフッ素「相タグ」が上述の第１の有機化合物へと結合されて、フッ素化された第１の化合物が与えられる。 この第１の有機化合物は、フッ素化反応成分と選択的に反応される前に、第２の有機化合物と混合することもできる。 これとは別に、第２の有機化合物は、フッ素化された化合物を形成した後に形成又は添加することもできる。 このフッ素化された領域は、充分に大きな分子量を有していて、 有機／フッ素系相分離技術によってこのフッ素化された化合物を第２の有機化合物から分離するようにされている。 このフッ素化された化合物は、その後第２の有機化合物から有機／フッ素系相分離技術により分離される。 このフッ素化された化合物は、フッ素系液体相中に分配されることで、有機／フッ素系液体−液体抽出において分離されるようになっていることが好ましい。 この分離されたフッ素化された化合物は、所望により反応されて上述した第１の有機化合物が再生されても良い。 本発明はまた、概ね有機目的分子を生成し、この有機目的分子を過剰な反応成分及び／又は有機バイプロダクトを含有する別の有機化合物から分離するための方法を提供する。 この方法によれば、第１の有機化合物は、第１のフッ素化反応成分と反応されて、第１の有機化合物にフッ素領域又はフッ素相タグが取り付けられ、第２のフッ素化反応成分が得られる。 このフッ素系領域は、充分なフッ素含有量を有していて、単一の反応又は反応のシーケンスを含む反応スキーム内でフッ素化された目的生成物が過剰な有機反応成分及び／又は有機バイプロダクトから有機／フッ素系相分離技術により分離できるようにさせている。フッ素化された目的生成物は、フッ素系液相へと良好に分配され、有機／フッ素系液相−液相抽出により分離可能とされていることが好ましい。フッ素化反応成分は、少なくとも第２の有機化合物／反応成分と反応されて、 フッ素化目的生成物が得られる。単一の「第２の」有機化合物又は別の有機化合物との多数の付加的な反応は、フッ素化された目的化合物の合成が完了する前に行うことができる。このフッ素化された目的化合物は、その後いかなる残留する第２の有機化合物及び／又はいかなる有機バイプロダクトを含有する有機化合物から有機／フッ素系相分離技術により分離される。このように分離されたフッ素化された目的化合物は、その後反応されてフッ素領域を取り外し、有機目的分子を得る。 「フッ素系相タギング」反応／分離方法は、有機／フッ素系２相混合物においても有機／フッ素系可溶化液相においても等しく有効である。本発明はまた、フッ素化反応成分及び／又はフッ素系相タグに好適に用いられるSi,Ge,Snの化合物を提供するものである。この点について言えば、本発明は、 概ね下記式の化合物 XM[(R)(Rf)]

₃

を提供するものである。上式中、Ｍは、Si,Ge,Snである。 Ｘは、H,F,Cl,Br,I,Ｎ

₃ ,OR

¹ ,OH,OOH,OOR

¹ ,SR

¹ ,SeR

¹ ,CN,NC,NR

¹ R

² ,例えばアリール基と言った環状基、 例えば置換されたアリール基と言った置換された環状基、例えばヘテロアリール基と言った置換されたヘテロ環状基、又は例えば置換されたヘテロアリール基と言った置換されたヘテロ環状基といった環状基である。このような環状基は、炭素原子が５〜２５とされていることが好ましい。 Ｘはまた、炭素数１〜１５の直鎖又は分岐鎖のアルキル基とすることができる。 ＭがSn又はGeの場合には、直鎖又は分岐鎖のアルキル基は、炭素数３〜１５とされていることが好ましい。さらに、Ｘは、置換された直鎖又は分岐鎖のアルキル基、アルケニル基、置換されたアルケニル基、アルキニル基、置換されたアルキニル基、アシル基、置換されたアシル基であっても良い。これらの基は、炭素原子数が１〜２０とされていることが好ましい。 Ｘはまた、M'((R')(Rf'))

₃ ,OM'((R')(Rf'))

₃又はOOM'((R')(Rf'))

₃であって、 M'は、Si，Ge，Snとされていることが好ましい。 R

₁及びR

₂は、それぞれの独立に同一であっても異なっていても良く、Ｈ、直鎖又は分岐鎖のアルキル基、置換された直鎖又は分岐鎖のアルキル基、環状アルキル基、置換された環状アルキル基、アルキルスルフホニルオキシ基(alkylsulfonyloxy group)、パーフロロアルキルスルホニルオキシ基(perfluoroalkylsulfonyloxy group)、アシル基、置換されたアシル基、パーフロロアシルオキシ基(perfuluoroacyloxy group)とされていても良い。 Ｒ及びR'は、それぞれ独立しており、同一でも異なっていても良く、炭素数１〜６のアルキレン基又は炭素数１〜６の置換されたアルキレン基である。 Rf及びRf'は、それぞれ独立しており、同一でも異なっていても良く、炭素数３〜２０の直鎖のパーフロロアルキル基、炭素数３〜２０の分岐鎖のパーフロロアルキル基、炭素数３〜２０のヒドロフロロアルキル基であって、このヒドロフロロアルキル基は、各フッ素原子２つあたりに１つの水素原子を含有している。用語「アルキル」、「アリール」及びその他の基については、概ね特に断らない限り、未置換又は置換された基を含むものである。アルキル基は、飽和又は不飽和であっても、分岐鎖でも分岐していなくとも良い。置換基の好適な置換体としては、C,H,Cl,F,Br,I,N,S,P,As,Siを挙げることができるがこれらのものに限定されるわけではない。用語「アルキレン」とは、環状炭素鎖のアシル又は飽炭素鎖の飽和した環状アシル基を言い、式-C

_n H

_2n -（例えば-CH

₂ CH

₂ -）であり、水素原子は、１価の置換体によって置換されていても良い。多くの好適な実施例においては、Ｍは、Snであり、Ｘは、H,F,Cl,Br,I,N

₃ ,OH, OSn(CH

₂ CH

₂ Rf)

₃ 、アリル基、フェニル基、４−メトキシフェニル基、２−ピリジル基又は２−フリル基である。 Ｒは、炭素数１〜５の直鎖のアルキレン基であることが好ましい。 Rfは、炭素数６〜１２の直鎖のパーフロロアルキル鎖であることが好ましい。概ね、より大きな分子をフッ素系とするには、すなわち分子量をより高くするためには、フッ素含有量をより高くすることが必要である。概ね、本発明は、標準的なSn，Ge，Siといった化合物に類似のフッ素化された化合物を提供するものである。標準的な有機金属反応成分は及び反応は、デイビス(Davis)，A.等による「コンプリヘンシブ有機金属化学II」(Comprehensive Or ganometallic ChemistryII)、ペルガモンプレス、オックスフォード、第２巻、 ２１７頁〜３０４頁、１９９５年にレビューされている。図面の簡単な説明 図１は、新規な合成スキームによって還元された有機基質を示した図である。図２Ａは、現在の結合合成スキームを示した図である。図２Ｂは、本発明の結合合成の態様を示した図である。図３は、本発明による結合合成の結果を示した図である。図４Ａは、標準的なスティール(Stille)カップリングを示した図である。図４Ｂは、本発明のスティールカップリングを示した図である。図４Ｃは、収率とともに、本発明によるスティールカップリングのいくつかの実施例を示した図である。図５は、相タギングスキームを示した図である。図６は、ニトリルオキシド合成及びシクロ付加(cycloaddition)のin-situ法を示した図である。図７は、フッ素化によりタグを付けたアリルアルコールを用いたニトリルオキシドのシクロ付加を示した図である。図８は、フッ素系フェーズスイッチングの実施例を示した図である。図９は、フッ素系フェーズスイッチングによるグリニャール生成物の精製を示した図である。図１０は、残留反応成分又はバイプロダクトにフッ素系タグを行った図である。図１１は、フッ素化試薬とフッ素系相タグを結合させたところを示した図である。図１２は、フッ素系ウジ(Ugi)反応のいくつかの実施例を示した図である。図１３は、ビギネリ(Biginelli)反応に類似するフッ素系反応の実施例を示したである。図１４は、図１３の反応の手法と収率とを示した図である。発明の詳細な説明１．有機／フッ素系可溶化液相中での合成 本発明の有機フッ素系可溶化液相における合成を、一般式 XM((R)(Rf))

₃

の反応成分（堪能体、試薬、触媒）を用いた新規なフッ素系合成スキームのいくつかの実施例を用いて説明する。 この一般式中、Rfは、パーフロロ化された炭素数が３〜２０のフッ素系基であり、(XM[(R)

_d (Rf)

_e ])

_zにおいて、ｄ＝ｅ＝１及びｚ＝３であることが好ましい。 (R)は、炭化水素基であり、-CH

₂ CH

₂ -基であることが好ましい。Ｍは、シリコン、ゲルマニウム、スズを含む群から選択されることが好ましい。Ｘは、有機置換体と反応する際に含まれる原子又は基である。これらの反応成分は、合成において多くの異なった方法で用いられるとともに、後述するように有機分子を精製するために用いられる。 有機目的生成物を得るためのフッ素化試薬を用いる有機基質反応 この合成スキームにおいては、有機基質は、一般式XM((R)(Rf))

₃で与えられるフッ素化試薬と反応が行われる、この試薬は、所望により過剰に用いることができる。有機／フッ素系可溶化液相内での反応の後、適切な共溶媒を添加することにより有機−フッ素系抽出／分離を行い、有機液相中に目的生成物、及び過剰のフッ素化試薬とこれから生成した生成物をフッ素系液相中に得る。この方法は、既存の方法に対して目的生成物の精製を容易にするばかりではなく、再使用できる元の試薬へと再生するために好適な状態でフッ素化副生成物を回収することを可能とする。ある場合には、元の試薬は、直接的に再生される。したがって、 精製及び廃棄の双方のコストが低減できる。 １つの検討においては、フッ素化試薬として、トリス（２−（パーフロロヘキシル）エチル）スズヒドリド3[(C

₆ F

₁₃ CH

₂ CH

₂ )

₃ SnH]を合成した。与えられたフッ素スズヒドリド試薬３の名前は、トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７ ，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）スズヒドリドである。この試薬は、「標準的」な（すなわち非─フッ素化された）スズヒドリド試薬とラジカル還元において極めて類似した挙動を示すことが見出され、さらには著しい実際上の（及び又エコロジー的な）効果を通常用いられる化合物トリブチルスズヒドリド、トリス（トリメチルシリル）シリコンヒドリド、及びそれらに関連する試薬に対して示すことを見出した。検討を加えた反応においては、ハイブリッド有機／ フッ素系溶媒としては、ベンゾトリフルオリド(ＢＴＦ、C

₆ H

₅ CF

₃ 、トリフロロメチルトルエン)又はベンゾトリフルオリドをｔｅｒｔ−ブタノールに混合したものを用い、均一反応媒体すなわち相を得た(有機／フッ素系可溶化液相である)。 均一な液相溶媒は、有機溶媒とフッ素系溶媒とを混合したものが知られており、 また本発明の反応に用いることができる。フッ素系試薬が実質的に可溶な有機溶媒（例えばヘキサン、ＴＨＦ及び／又はエーテル）はまた、用いることができる。ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ）は、好ましい特徴及び低コストのために用いた。 下記の式は、新規なフッ素化スズヒドリド試薬３を生成するために用いる好ましい方法をまとめたものである。２−パーフロロヘキシル−１−ヨウ化エタンとフェニルトリクロロスズからのグリニャール試薬を冷却することによって式１ａ の新規な中間生成物を得た。フェニル−スズ結合のブロミノリシス(brominolysi s)及びエーテル中におけるリチウムアルミニウムヒドリドによる新規なスズ臭素化合物２の還元によって、新規なフッ素スズヒドリド試薬３を得た。この生成物は、真空蒸留による精製の後、透明な液体として全収率８２％で分離された。 典型的な有機基質を還元させる試みとして、１−ブロモアダマンタンをツによって用いられた方法と同様にして、フッ素化条件下でフッ素化スズヒドリド試薬３を用いて行ったところ、反応速度が遅く、かつ許容できないほど低収率であった。 同様に、ホルバス及びラバイにより用いられたフッ素系２相条件又はベンゼンとの様な通常の有機溶媒中では、また許容できないほど反応速度が遅く、また許容できないほど収率が低かった。 これらの反応成分の分配係数は、相分離により、ブロモアダマンタンからのラジカル連鎖を抑制してしまうためと考えている。 簡単な抽出により、分配係数のおよその見積もりが可能である。 フッ素化スズヒトリド試薬３（１．０ｇ）をＰＦＭＣ（１０ｍｌ）と有機溶媒（１０ｍｌ）の間で分配フアンネル中で５分間振トウさせることで分配した。 有機相を留去して、下記重量を得た。 ベンゼン，２２ｍｇ；MeOH，３０ｍｇ；CH

₂ Cl

₂ ，４７ｍｇ， EtOAc，１０４ｍｇ；CHCl

₃ ，１４１ｍｇである。 対照的に、フッ素化スズヒドリド試薬３の１．２ｅｕｉｖ及び１０％のＡＩＢ Ｎでヨウ化パーフロロドデシルをＰＦＭＣ乾留下処理して下記式で示される様に、収率７２％で対応する還元された化合物４を得た。 この完全にフッ素化した反応の成功により(すなわち、フッ素系溶媒、フッ素化試薬、フッ素化基質、フッ素化生成物)、均一媒質が重要であることが示された。 アダマンチルブロミドを、ＢＴＦを還流下フッ素化スズヒドリド試薬の１．２ ｅｑｕｉｖで約３時間反応かけて充分に還元させた(量論的手法である)。 ＢＴＦ の留去の後、液相−液相抽出(ＰＦＭＣ-CH

₂ Cl

₂ )により、スズ生成物を分離し、 アダマンタンを９０％の収率で単離した(ＧＣ積分値により決定した)。 この量論的な手法の下で、フッ素化スズヒドリド試薬３は、ハライドに比較して数多くの別の官能基を還元した。 これが図１に示されている。 これらの基質において、ニトロ基、フェニルセレノ基(phenylseleno)、又はキサンテン(xanthate)基は、水素により置換された。 触媒的手法を、また、１０％フッ素化スズヒドリド試薬３とＮａＣＮＢＨ

₃ １ ． ３ｅｑｉｖとを用い、ＢＴＦ及びｔｅｒ−ｔ−ブタノールの１／１混合物中において還流させて行った。 この手法は、ストーク(Stork)によって行われた非フッ素含有スズヒドリドの「標準的」反応に類似した手法である。 ストーク，Ｇ及びシェア(Sher),PM、ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティー(J.Am.Ch em.Soc.)、第１０８巻、３０３頁、１９８６年を参照されたい。 約３時間後、１ −ブロモアダマンタンの還元は完了した。 蒸留した後、生成物を３つの液相を用いて分配させることにより分離した。 水により無機塩を除去し、塩化メチレンによりアダマンタンを抽出し(９２％の収率で分離)、パーフロロメチルシクロヘキサンによりスズ生成物を抽出した。

¹ Ｈ ＮＭＲ及び

¹⁹ Ｆ ＮＭＲによる分析（検出限界の見積もりは、１〜２％である） によれば、塩化メチレン相の残査からは、いかなるフッ素化された生成物も検出されなかった。 同様に、フッ素系抽出物中には、アダマンタンは全く検出されなかった。 フッ素系抽出物の残査は、５回再利用して、触媒的作用の収率の低下を招かずにブロモアダマンタンを還元できた。 分離実験においては、フッ素化スズヒドリド試薬３の１％程度でも１−ブロモアダマンタンを良好に還元できた。 比較例としての実験では、上述した条件下で約２４時間かけても１−ブロモアダマンタンは、NaCNBH

₃単独によっては還元できなかった。 合成化学者は、トリブチルスズヒドリドのイオン性及びラジカル反応性を長い間重宝してきているが、その分離及び毒性の問題に悩まされてきた。 本検討の結果によれば、フッ素化スズヒドリド試薬３は、トリブチルススヒドリドの重宝な反応性を保持している。 しかしながら、フッ素化スズヒドリド試薬３は、液相− 液相抽出によって有機生成物から分離することができる。 フッ素化スズヒドリド試薬３を使用いた場合の触媒能力とフッ素化された残査の繰り返し使用性という能力は、大量のスズを合成したり、廃棄する必要がないために、フッ素化スズヒドリド試薬３が大スケールにおける使用又は実用的使用に好適であることを示している。 スズ試薬に関連する部類は、別の重要な有機反応に対して同様な実用的利点を提供する。 非フッ素化（標準的な）スズの反応についての総説は、ペレイレ(Pereyre),M；クインタード(Quintard),JP及びラーム(Rahm),Aによる「有機合成におけるスズ」(Tin in Organic Synthesis),ブッターワース(Butterworths )：ロンドン、１９８６年に与えられている。 フッ素化スズヒドリド試薬３といったフッ素化試薬はまた、結合合成において重要な用途を有している。 最も最近の結合合成手法は、ポリマー固体相（Ｐ）上に基質を配置し(図2A参照)、ろ過といった相分離技術によって、反応混合物を別の化合物から分離することができるようにされている。 しかしながら、基質を有機液相中に含有させることは、多くの合成上の効果を、特に比較的小さなライブラリ（例えば数十から数百の化合物）の合成といった結合合成に対して提供する。 フッ素化試薬は、これらのタイプの合成に対し、フッ素化試薬及び基質（有機可溶）が抽出と言った相分離技術によって分離できることができるため、新たな随意性を提供することができる。 これについては図2Bを参照されたい。 可能性を例示するために、「フッ素化／有機」ステップを均一液相結合合成において並列して一連のラジカル付加を行うことによりシミュレートした。 これらの結果を図３に示す。 ３つのハライドを３つのアルケンと結合させ、触媒手法によって９つの別々のバイアル中において同時に還元反応を行った。 ９つの生成物を３相液相−液相抽出によって「精製」（有機反応バイアル中で）し、蒸留した。 収率をその後内部標準の存在下においてＮＭＲスペクトルを測定することによって決定した。 粗生成物は、全く純粋であり(キャピラリＧＣにより分離される大量の出発材料を含まず、又は副生成物も全く含まない)、条件が許せばシーケンスにおける次のステップに直接用いることができた。 抽出の自動化は、並列してより多くの反応を行うことができる可能性を与えることになる。 有機液相内における基質を用いる結合合成は、すべての別の試薬が揮発性であり、水溶性であり、又は固相であればクロマトグラフを行うことなく行うことができる。 フッ素化試薬の場合においては、空間的に離れて行うことができるというように、液相結合合成の可能性が飛躍的に拡大される。 ろ過のように、抽出及び留去と言った相分離技術はまた、成分の容易な分離を可能とし、過剰に試薬を用いることが可能となる。 有機基質とフッ素化された試薬をともに用いることは、従来の（非水系を含む）全領域の反応を均一液相条件下で行うことができるとともに、生成物及び試薬が抽出によって分離できることから、特に重要性を有することが期待できる。 簡単に言えば、相分離による合成の問題点は、精製における効果により解消することができるのである。 有機目的分子を得るためのフッ素化試薬と有機基質の反応 この合成スキームの特徴は、フッ素化反応体が有機試薬成分と反応する点を除き、上述したものと類似する。 本発明の方法を、図4Bに示す結合スティーレカップリングを用いて例示する。 標準的なスティーレカップリングは、図４Ａに例示した。 図4Aに例示する標準的なスティーレ反応は、遷移金属触媒の類を用いるクロスカップリング反応において重要な要素であり、現代における有機化学に普通にに用いられているとともに、近年においては固相における結合合成にまで用いられるようになっている。 これについては、スティーレ,JK,Angew.Chem.Int.Ed.Eng l.，第２５巻、５０８頁、１９８６年；ミッチェル(Mitchell),TN,シンセシス(Synthesis)、 ８０３頁、１９９２年；デスファンデ(Desphande)，M． S.,テトラヘドロンレターズ(Tetrahedron Lett.)、第３５巻、５６１３頁、１９９４年を参照されたい。 標準的なスティーレ反応の特徴的な構成は、カップリングパートナーの１つがトリアルキルオルガノスズ化合物とされることである(図4A参照) 。 アルキル置換体は、ほとんど常にメチル基又はブチル基である。 スティーレ反応は、スズ試薬が比較的空気及び水分に対して安定で、容易に合成できるとともに精製でき保護された又は未保護の官能基の広い種類に用いることができるため、広く用いられている。 このスティーレ反応の後、スズは、トリメチルスズバイプロダクトが、容易に除去できるものの毒性があり、トリブチルスズ化合物は、 毒性は低いが除去するのが困難であるという問題を生じさせる。 本発明者等は、一般式ArSn(CH

₂ CH

₂ C

₆ F

₁₃ )

₃の構造の化合物が代表的なスティーレカップリングにおいて分配性を有しており、本発明におけるフッ素化合成スキームのすべての効果を与えながらバイアリール類及びジアリールメタン類を形成することができることを見出した。 本検討によれば、液相結合合成の明らかな分野の新規な任意性を開示することができる。 フッ素化フェニルスズ反応体１ａをスティーレカップリングのための反応体の１つとして用いた。 上述した１ａのブロミノリシスにより、スズブロミド２が得られた。 このスズブロミド２をアリールリチウム又はアリールグリニャール試薬と標準的に反応させて、ｐ−メトキシフェニル（１ｂ）、２−フリル（１ｃ） 、２−ピリジル（１ｄ）フッ素化スズ反応体のための前駆体とした。 スティーレ反応は、図4Bに示した標準的なセットを用いて行った。 これ等の条件は、フッ素化アリルスズ反応体１ａ〜ｄについて行った多くの試行実験に基づいて選択した。 スティーレ反応は、一般には２相条件では行われないため、有機基質とフッ素化スズ反応体とを双方溶解させ、かつ所定時間内で完全に変換させてしまうような溶媒系を用いた。 ＤＭＦとＴＨＦは、双方とも有効であるが、 反応は低速であった(約２日)。 ＤＭＦ／ＴＨＦを等量部用いた溶媒と、ＤＭＦ／ C

₆ H

₅ CF

₃を等量部用いた溶媒の双方を用いて均一液相反応（観測により判定した）を行わせ、８０℃において充分な反応速度を得た(＜２２時間)。 ＤＭＦ／ＴＨ Ｆ混合物（１／１）は、標準実験のために用いた。 １．２ｅｑｕｉｖのフッ素化スズ反応体（１ａ〜ｄ）、ｌｅｑｉｖのハライド又はトリフレート(５ａ〜ｅ、０．２ｍｍｏｌ)、２％PdCl

₂ (PPh

₃ )

₂ 、３ｅｑｕｉ ｖのLiClとを１／１ＤＭＦ／ＴＨＦ（１ｍＬ）中に混合し、８０℃に加熱した。 反応は、個々の容器内で５つのグループに分けて行った(すべての５つのパートナーに対して一つのスズ試薬を用いた)。 約２２時間後、各混合物をエバポレータによって溶媒を留去し、その後水（上層）ジクロロメタン（中層）ＦＣ−７２ （下層）の３相中で分配した。 ＦＣ−７２相を留去して、フッ素化スズクロリド８(C

₆ F

₁₃ CH

₂ CH

₂ )

₃ SnClを得た(８０〜９０％)。 フッ素化スズクロリド８の残査の１０〜２０％は、ほとんど有機相中に残留していた。 所望により、この残査量は、ＦＣ−７２によって洗浄することによって除去することが可能であった。 回収されたフッ素化スズクロリド８は、ルーチン的に再利用することができた。 有機相を留去して、粗有機生成物を得、これをさらにプレパラティブＴＬＣによって精製して主にクロスカップリングされたバイアリール体又はジアリールメタン６ をスズ反応体によって得られる対称的なバイアリール体７（５〜１０％）を少量としつつ、得ることができた。 この対称的バイアリール体は、標準的なスティーレカップリングにおける共通のバイプロダクトである。 クロスカップリングされた生成物の収率は、フッ素化スズ反応体１ａ〜１ｃについて図4Cに示されている。 これらの反応体は、極めて純粋な粗生成物を与え、 目的生成物６の単離収率は、フリルスズ反応体についての生成物が幾分か揮発性であるケースを除いて概ね高かった(＞８０％)。 ２−ピリジルトリブチルスズ試薬の標準的なスティーレカップリングの場合のように、ピリジルスス反応体１ ｄから５つの粗生成物が得られたが、これらは極めて純粋というわけではないので、これらの反応混合物は、完全には精製されたものではなかった。 これについては、グロノビッツ(Gronowitz)，Ｓ等、ジャーナルオブオルガノメタリックケミストリー(J．of Organometallic Chem.)、第４６０巻、１２７頁、１９９３年を参照されたい。 クロスカップリングされた生成物の著しい量（２５〜５０％と見積もられる）は、ｐ−ニトロフェニルトリフレート及びブロミド並びにヨウ化ベンゼンを用いて得られた。 しかしながら、純粋な生成物の収率は決定されなかった。 ０．４０ｇのｐ−ブロモニトロベンゼン(２ｍｍｏｌ)と２．９７ｇのフェニルスズ反応体１ａ(２．４ｍｍｏｌ)を用い、１０ｍＬの１／１ＤＭＦ／ＴＨＦ中で８０℃約２２時間合成反応を行った。 双方の反応体は、ＴＬＣ分析によれば消費されていた。 トルエンを用いた７５℃での共沸蒸留の後(溶媒のある程度を除去するためである)、３相抽出を上述のようにして行った。 塩化メチレン相を、その後水及びＦＣ−７２を共に用いて３回洗浄して、ＤＭＦ及びフッ素化生成物を除去した。 粗有機化合物を、フラッシュクロマトグラフイーによって精製して、 ３３７ｍｇの４−ニトロビフェニル（８５％）及び１７ｍｇのビフェニル（５％ ）を得た。 ＦＣ−７２からの粗フッ素化スズクロリド（９９％）は、フェニルマグネシウムブロミドと反応させて、中性アルミナのショートカラムを通過させて精製後、２．８５ｇの有機スズ反応体１ａ（全収率９６％）を得た。 類似のスズヒドリドを用いる従来のラジカル及びイオン反応を用いたスティーレ反応の成功は、別のフッ素化スズ反応体が一般により実際的で、かつより環境に対して影響を与えることなく有機化学におけるより広いレパートリーを提供することができることを示している。 ２． 合成及び分離におけるフッ素相タギング 下記の技術を有機分子に対して「フッ素相タギング」又は「フッ素タグ」を付加することによってフッ素化することに関連して説明する。 このフッ素タグされた有機分子は、有機（非フッ素化）分子から有機／フッ素系相分離技術を用いて分離可能である。 例えば、フッ素タグされた分子は、フッ素／有機液相−液相抽出によりフツ素系液相中に良好に分配される。 この技術は、フッ素タグが存在する又は存在しない有機分子を分離するための方法を与えることが可能である。 図５に示すように、親核部Ｎｕを有する有機分子Ｏ（又は有機分子のライブラリから選択される）には、有機分子とフッ素タグ試薬との標準的な有機反応によりフッ素相タグL[(R)

_d (Rf)

_e ]

_gに付加される。 図５は、親核置換反応により、この付加を行うのが示されている。 この例示は、単に１一例として示したものにすぎない。 標準的な別の多くの反応を用いることができる。 ある場合には、このフッ素タグはそれ自体又はタギングプロセス自体を「標準」(すなわち非フッ素系)保護基として用いることができる。 例示的な標準的保護基としては、例えばグリーネ(Greene)，T． W.及びウッツ(Wuts)，P． G． M.による「有機合成における保護基」 (Protective Groups in Organic Synthesis)、ワイリー−インターサイエンス：ニューヨーク、１９９１年に開示されているものを挙げることができる。 本発明のこのフッ素タギング法は、しかしながら上述した設計に制限されるわけではない。 例えば、別の手法においてはフッ素タグは、最終生成物中における別の原子又は基の代わりに用いることができる。 フッ素相タグL[(R)

_d (RF)

_e ]

_gは、フッ素領域(又は複数の領域)(R)

_d (Rf)

_e部分（ R，Rf，d，eは、上述したと同一であり、ｇは、１以上の整数である。）を有機分子Ｏに連結させるためのリンカＬを有している。 ある場合には、１分子あたり１つ以上のタグを有していることが望ましく、又これらのタグは同一でも異なっていても良い。 Ｒは、上述したように存在していても存在していなくとも良い。 リンカＬは、同様に存在していても存在していなくとも良いが、リンカＬの存在は、フッ素タグを付加・除去するための良好な手段となるため多くの場合に好ましい。 リンカＬは、どのような標準的な原子又は官能基とされていても良く、有機又はフッ素系でも良く、標準的な反応条件において付加又は必要に応じて除去することができることが好ましい。 フッ素化された目的生成物を得るための有機反応体とフッ素基質との反応 この合成スキームは、例えば多くの巨大分子合成及び結合合成化学に用いられているポリマーの通常の使用に代わるものである。 本発明の方法は、上述した固相技術に勝る効果を有しており、標準的な液相試薬及び反応条件をルーチン的に用いることを可能とする。 合成から説明すると、有機基質には、フッ素含有基を結合させて(例えばシリル基又はスタンニル基)、このフッ素含有基をフッ素層タグとして機能させる。 反応又は反応シーケンスを、その後行い、生成物が例えば液相−液相相分離技術(有機又は水の可溶な試薬反応体、不純物)、ろ過（ポリマー又は固体の試薬、反応体、不純物）又は蒸留（揮発性の試薬、反応体、不純物）によって精製される。 合成の最後には、目的有機生成物からは、フッ素タグが取り去られ、その後すべてのフッ素生成物から、例えば有機／フッ素系液相−液相抽出又は目的生成物が固体である場合にはろ過によって分離される。 フッ素系液相反応のための試験反応として、フッ素タグされた簡単な不飽和アルコールへのニトリルオキシドのシクロ付加(cycloaddition)を選択した。 これらの反応は、最終的にアルケン及びアルキンを高収率で与えるとともに、関心のあるヘテロ環類を生成する。 ニトリルオキシドシクロ付加は、これらが異なった試薬と、したがって異なった精製を与えるような２つの通常の方法によりニトリルオキシドが製造されるため良好な試験反応となる。 これらの２つの方法は、フィスゲン(Huisgen)法及びムカイヤマ(Mukaiyama)法であり、これらについては図６にまとめられている。 これについては、例えばカーメラ(Carmella)，P.及びグリュナンガー(Grunanger)，P.による「１，３−ダイポーラシクロアディションケミストリー」(1,3-Dipolar Cycloaddition Chemistry)、ワイリー−インターサイエンス、ニューヨーク、第１巻、２９１頁、１９８４年を参照されたい。 ニトリルオキシド前駆体が過剰に用いられると、双方の方法において生成物をニトリルオキシドダイマー（フロキサン；furoxan）から分離する必要がある。 反応混合物のより広く用いられているムカイヤマ法における精製は、２つの試薬(R

³ CH

₂

NO

₂及びPhNCO)、フロキサンダイマー、必然的に生じるsym-ジフェニル尿素(PhNH CONHPh)副生成物がすべて有機化合物であるため、特に試みる必要がある。 分離のため、クロマトグラフ法が通常用いられている。 ニトリルオキシドシクロ付加反応の実験は、アリルアルコールを例にとって図７に示してある。 全プロセスの５つの例（中間にクロマトグラフイー又はキャラクタリゼーションを用いない）は、結合合成を例にとって説明する。 全プロセスの中間クロマトグラフィー及びキャラクタリゼーションを用いる付加的な例は、 後述する実験例において説明する。 相タギング試薬９は、有機合成において通常用いられる通常のトリアルキルシリル類保護基の類似のフッ素化体として設計し、これは、容易にｇ単位で多量に利用できる。 相タギング試薬９については、Br は、有機分子を付加させるための目的で残されている基である。 リンカＬは、Si であり；Ｒは、CH

₂ CH

₂であり、ｄは、１であり；Rfは、C

₆ F

₁₃であり；ｅは、１ であり；ｇは、３である。 アリルアルコールのシリレーションは、過剰のアルコール１０（２〜４ｅｑｕ ｉｖ）をＴＨＦ中で標準的な条件下で反応させて行った。 手順及び精製は、蒸留及び水（上層)CH

₂ Cl

₂ （中層）ＦＣ−７２（下層）を用いる３相液相抽出を含むものである。 未反応のアルコールを含有する有機相及びアミンヒドロブロミド(a mine hydrobromide)(及びこれらの基質の場合には幾分かのアルコール)を含有する水相を捨て、フッ素含有相を濃縮して所望するフッ素化タグされたシリルエーテル１１を得た。 この段階で、この方法によればタグされた生成物１１からの有機基質１０の分離が容易になるが、これは、過剰のアルコールを意図的に用いるためである。 いくつかの例又は低分子量のアルコールすべてについては、過剰のアルコールは、蒸留段階において除去される。 ニトリルオキシドシクロ付加を、その後標準的なムカイヤマ法(R

³ =Pr及びMe) 又はフイスゲン法（R

³ =tBu又はPh）条件の下で行った。 完結させるために必要な及び分離の際に意図的に不純物を与えるため、すべての試薬を４倍から１０ 倍過剰に用いて行った。 フィスゲン反応は、CH

₂ Cl

₂中で行い、フッ素化された置換体１１の溶媒としては、完全に溶解させるものではないが(裸眼で観測した)、 ムカイヤマ反応では、ベンゾトリフルオリド（トリフロロメチルベンゼンC

₆ H

₅ CF

₃ ）中で行うので、基質１１は、完全に溶解していた。 反応後、３相抽出をべンゼンを有機相抽出溶媒として用いたことを除き上述したようにして行った。 水（ 中層）及び有機相（上層）を再度捨て、フッ素含有相（下層）をその後有機物（ 及び無機物）不純物が実質的に含まない状態で環状アダクト１２を得た。 フッ素タグは、その後生成物１２をEt

₂ O中室温においてHF・ピリジンにより脱シリル化して除去した。 このフッ素タグを除去した後、アンモニウムクロリド水溶液（上層）CH

₂ Cl

₂ （中層）ＦＣ−７２（下層）の最終的な３相抽出において有機相は、所望する生成物を含有していた。 CH

₂ Cl

₂相を蒸発させた後、最終生成物１３が得られ、この最終生成物１３は、高収率であるとともに、さらにどの様な精製を必要としないほど高純度であった。 全シーケンスを結晶化又はクロマトグラフィーを用いずに行い、３つの段階がシーケンスとされている１３ａ〜ｅについて分離された全収率が、それぞれの最終生成物に対して図７に示されている。 単離された後の収率は良好であり(１３ｄの場合には、低収率の原因は、材料の蒸発による損失である)、特に故意に量論的な誤りを生じさせるように大量のバイプロダクトを形成するようにしたにもかかわらずＧＣ純度は極めて良好である。 興味深いことに１３ｅについて得られたanti/syn比は、通常の（非フッ素系） トリアルキルシリルエーテルを用いるニトリルオキシドのシクロ付加において得られる比とほぼ一致した。 これについては、ホーク(Houk)，K． N． 等ジャーナルオブアメリカンケミカルソサエティー(J.Am.Che.Soc.)、第１０６巻、３８８０ 〜８２頁、１９８４年を参照されたい。 この１段階合成（層タグを取り付け取り去ることを含まない）は、１段階及び多段階のフッ素系相合成の可能性を示している。 有機合成に用いられる既存の試薬及び反応体の主要なもの及びこれらの試薬及び反応体によって形成されるバイプロダクトは、有機又は無機分子である。 基質に対してフッ素化された別部分（ すなわち、比較的容易に分離することができる）をタキングすることで、タグされた基質及びすべてのその後の生成物（タグが除去されるまで）には、反応において添加されるものはない。 このようにタグ付けすることにより、ポリマーに対して有機分子を結合させることよりも多くの重要な効果が得られる。 まず、パーフロロカーボンセグメントRfよりもより強固なタグを想定することは困難であることを挙げることができる。 パーフロロカーボンは、知られている炭素化合物のうちで最も安定である。 ( これについては、フッドリッキー、前掲を参照)。 またリンカＬ及び基Ｒは、（ 存在する場合には）フッ素化セグメントRfよりも安定である必要はなく、固相合成において必要とされるリンカは、液相合成においては必須ではない。 実際、本発明のフッ素タグは、しばしば従来の保護基と類似するように考えられる。 こ観点から言えば、上述のフッ素タグは、機能を保護するとともに、分子の相選択性を変化させるための基として双方に機能する。 したがって、タグは、合成のシーケンスにおいて有用な保護基とする様に２重の設計を行うことができる。 対照的にリンカ及び固相合成におけるポリマーは、精製のために用いられるが、しばしば実際の合成ステップにおいて問題を生じる場合がある。 固相合成では、基質の相が試薬及び反応体の相と異なるため、過剰の試薬及び反応体を基質上において反応を完結させるために用いることができる。 実際に、 基質は、生成物と同一の相とされ、したがって相分離技術では分離できないために基質を完全に消費することが重要である。 ここがすべての「単一相」を用いる技術におけるアキレス腱となる。 基質の相は、基質から得られる所望する生成物及び基質から得られるどのようなバイプロダクトの相とも同じである。 したがって、これらの化合物は、通常では単一相分離技術によっては分離できない。 「単一相」技術においては、基質上において定量的又はほぼ定量的に生じる反応における大きな分離上の問題を解決されない。 したがって、結合合成は、基体の種々の集団に対して定量的に行われるる反応の一般的な種類に対して制限でではなく例外があるという点で制限を受ける。 フッ素タグされた分子を用いたフェーズスイッチング分離 本発明者等は、この問題点を溶液に対し選択的に「有機／フッ素系相スイッチ」を用いることによって解決できることを見出した。 このプロセスにおいては、 １つの生成物の相（又は生成物の副次的な相）は、一時的に変更され、同一の相内の別の生成物から分離することができる。 この分離の後、変更された生成物の相が切り替えられ、元の有機相へと戻されるようになっている。 いわゆる酸／塩基抽出は、「フェーズスイッチング」の例として挙げることができる。 例えば、有機アミンは、他の有機巻化合物から酸で抽出することによって分離され(有機相から水相へのスイッチング)、次いで中和することで有機相へと戻されるようにされている。 不都合なことに、ｐＫａのスイッチングは、充分に一般的ではない。 この点について言えば、有機化合物の多くの類は、いかなるｐＨにおいても安定なので水によっては抽出されない。 有機／フッ素系フェーズスイッチングは、概ね一般化することができ、かつ、 有機反応又は有機化合物の混合物の精製方法として有力であることが見出された。スイッチングのトリガは、有機分子とフッ素タグの選択的な反応による。タグ付けされた生成物は、その後タグ付けされていない生成物から抽出と言った有機／フッ素系相分離技術により分離される。このフッ素タグは、その後取り外されて、所望により元の相へと精製された化合物が戻されるようになっている。この方法が、図８に示されている。フッ素系フェーズスイッチングのためのフッ素タグは、上述したと同様に一般的な特徴を有している。この実施例では例えば選択性は、目標官能基Ｘ"に基づいて行われる。有機合成における化学選択的な情報は、フッ素系フェーズスイッチングを設計するための基礎として用いることができ、これは、より一般的なことであるとともに、有機混合物の簡単な精製における従来の酸／塩基スイッチングよりも有用である。 この技術について図９に示したシーケンスにより例示的に示す。アルデヒドと１．５ｅｑｕｉｖのグリニャール試薬との標準的なグリニャール反応の後、過剰のフッ素タグ９を結合させる。フッ素化されたエーテル生成物１４は、その後３ 相抽出によって分離される。この粗生成物をフッ化セシウム(CsF)により処理して、さらに第２の３相柚出を行いアルコール生成物１５を図９に示す収率と純度で得た。これらの反応は、生成物をタグ付けしてフッ素系相へと抽出することもできるという例示としてものである。この技術による精製の特徴は、また明白である。例えば、アルデヒドがグリニャール試薬よりも過剰に用いられる場合には、その後に第１の反応における未反応のアルデヒドが有機相中に残留する。標準的な手法により、過剰にグリニャール試薬を用いる場合には、残留した試薬を等当量のシリル化試薬と反応させ、RSi(CH

₂ CH

₂ C

₆ F

₁₃ )

₃を形成するものと仮定して反応させる。このシラン体は、第１の抽出によりフッ素系相内に所望するシリルエーテルとして抽出される。しかしながら、これはCsFとは反応しないため、アルコールが有機相へとスイッチングされて、戻された場合には、第２の抽出の間はフッ素系相内に残留する。このため、シリルエーテル１４は、「一時的にフッ素化され」るが、シランは、「本来がフッ素親和性」であることによる。これらは、したがって２つの異なったトリガにより引き起こされることになる。その１ つはフッ素系相内へのスイッチングでありもう１つのフッ素系相外へのスイッチングである。シリレーションは、フッ素タグを用いることができる多くの標準的な反応のうちのただ１つでしかない。これ以外の反応としては、フッ素化されたアシル基による有機アルコール、アミン又別の基、スルホニル基又は関連する基のアシレーション(又はこの逆)、有機アルデヒド又はケトンのフッ素化されたジオールとのケタリゼーション(ketalization)(又はこの逆)、有機酸素−窒素−又は炭素を基礎とする親核基とフッ素系ハライド、メシレート(mesylate)又は関連するアルキル化試薬によるアルキレーション(又はこの逆)等多くを挙げることができる。設計に際し、所望する生成物が有機物であり、不純物がフッ素化物である場合にはフェーズスイッチングを完了させるために第２のトリガを用いる必要はない。このことが図１０に簡単なラジカル付加及びニトリルオキシドのシクロ付加反応を用いて示されている。双方の場合において、過剰のアルケンが用いられている。このようにすることによってラジカル反応においては高収率を得るために本質的ではあるが、特にニトリルオキシドのシクロ付加においては必要とされるものではない。反応が完了した後、充分な量のフッ素化スズヒドリド３をすべての未反応アルケンをヒドロスタンニレートとするために添加した。反応物は、これまでと同様に有機相とフッ素系相とに分配させて行った。双方の場合において、有機相は、未反応アルケンフリーの所望する生成物を含有する。このタイプのフッ素タグ方法は、反応成分からバイプロダクトを除去するために拡張することができることは明白である(未反応成分に相対して)。これらのフッ素タグは、フッ素化されており、第１の抽出又は第２の抽出によって有機生成物から分離されるため、過剰に用いることができる。これらのタイプのフッ素タグの実施例は、精製のためだけにのみ用いられる。しかしながら、多くのタイプの反応においては、既存の試薬を「再構成」させて、直接トリガーとしての特徴を付与することができる。このような例としては、 図１１に示されるスズアジド１６を挙げることができる。スズアジド１６は、トリブチルスズアジドとの類似しており、ニトリル類からテトラゾール類を形成するために広く用いられている。これについては、アキド(Akido),Ｋ等、ジャーナルオブオルガノメタルケミストリー(J．Organometal．Chem)、第３３巻、３３７ 頁、１９７１年を参照されたい。反応においては、有機ニトリル１７は、２倍の過剰量で用いられ(不完全な変換をシミュレートするためである)、フッ素化されたアジド１６とベンゾトリフルオリド中で８０℃１２時間反応させ、フッ素化されたテトラゾール１８を有機／フッ素系相分離（ベンゼン／ＦＣ−７２）により未反応のニトリルと別の有機バイプロダクトを除去した後に得た。フッ素化されたテトラゾール１８をエーテルを含有するHCLにより僅かに接触させ、次いでフッ素／有機抽出（アセトニトリル／ＦＣ−７２）により抽出し、有機(アセトニトリル)相を蒸留して、示されている収率で純粋なテトラゾール１９を得た。これらの収率は、試薬トリブチルスズアジドを用いる反応において期待される程度の収率である。上述した実施例は、フッ素相スイッチが定量的な収率でおいて行われない反応の場合にでも、純粋な有機生成物を与えることができることを示すものであるとともに、有機生成物からフッ素化試薬及びバイプロダクトを除去することができる能力を示す効果を有することを示している。この反応の最終的なフッ素化生成物は、(C

₆ F

₁₃ CH

₂ CH

₂ )

₃ SnCl ８であり、これは最終的なフッ素系相から容易に取り去ることができ高収率で再利用することができる。これらの反応を行うためにより通常の方法では、反応を完全に完了させるためにスズアジドをニトリル基質上で過剰に用いるものである。実際、１当量のｐ− トルニトリルは、３当量のスズアジド１６と標準的な条件においては用いられて、純粋なトルテトラゾール１９(R

⁷ =tol)がほとんど定量的に得られる。最終的にフェーズスイッチング法はまた、合成ステップのシーケンスの従来のステップにおける問題点を解決することができる。これは、簡単なドーピング実験によって例示することができる。ニトリルは、通常ではハライドから形成され、１ｅｑｕｉｖのｐ−トルニトリルに過剰な当量４−ブロモトルエンがドープされ、その後反応が行われて図１１のシーケンスによる抽出が行われる。 ４−ブロモトルエンは、スズアジド１６とは反応せず、第１の抽出において有機相中に分配される。最終的には、所望するテトラゾール１９(R

⁷ =tol)は、ブロム化物を含有しない実験とほぼ同一の収率で単離され、また純度を得ることができる。フッ素化された多成分の反応 多成分反応は、基質及び２つ以上の反応体と組み合わされて、単一のステップで生成物を与えるようにすることができる。これらの反応は、混合し種々の反応成分を適合させることによって、構造的に異なった生成物のライブラリが迅速に形成できるため、特に結合合成において重要である。本発明において説明したフッ素化技術は、容易に多成分反応へと適用することができるとともに、生成物の簡単な精製を可能とするものである。 「ウジの４成分縮合」は、異なった４つの成分を互いに結合して、アミノ酸アミド類を形成するため特に重要な多成分反応である。これについては、ウジ． I ，Angew． Chem.，Int． Ed． Engl.、第２１巻、８１０頁、１９８２年を参照されたい。ウジの４成分縮合をフッ素化して変更を加えたのが図１２に示されている。フッ素化された酸２０は、「実験例」のセクションにおいて説明するように標準的な反応セットによって形成した。フッ素化した酸２０は、別の３つの成分アミンR

⁸ NH

₂ 、アルデヒドR

⁹ CHO、イソニトリルR

¹⁰ NCよりも大過剰に（概ね１７ｅｑ ｕｉｖ）用いている(アミン及びアルデヒドは、縮合してイミンを形成することが知られており、例示のためには、予めイミンを形成しておくことも又いくつかの実施例では好適である)。次いで、２相抽出（ベンゼン／ＦＣ−７２）及びフッ素系相を蒸留してフッ素化されたウジ生成物を得た(図示せず)。未反応物又は一部が反応した成分及びバイプロダクトは、有機相中に残留させた。さらに精製することなく、フッ素化されたウジ生成物をテトラブチルアンモニウム(ＴＢＡ Ｆ)を用いて脱シリル化した。抽出精製によってフッ素化されたタグ及びこれ以外の別のフッ素化された化合物が分離され、有機ウジ生成物２１から分離され、 さらに最終的な有機相を蒸留することによって単離した。生成物のシリーズにおける収率及び純度は、図１２に示されている。これらの収率及び純度は、特に生成物２１が混合物中において全部で５２のモル当量のうち４当量しか用いられていない反応であることを考慮すれば驚くべきことである。したがって、反応成分から得られる未反応成分及びバイプロダクトは、元の粗反応生成物の主要部を占めていることになる。ビギネリ反応は、近年では固相の形態へとその従来の溶液から移行しているものの、別の重要な多成分反応である。これについては、例えばウイプフ(Wipf),P ；カニンガム(Cunningham)，A.，テトラヘドロンレターズ、第３６巻、７８１９ 頁、１９９５年を参照されたい。図１３は、フッ素タギングによってビギネリ反応を行なわせるための方法について例示している。この方法は、図１４の従来のビギネリ反応と比較する。過剰のケト−エステル(keto-ester)及びアルデヒド（ ３ｅｑｕｉｖ）を用いて従来のビギネリ反応を完了させ、最終生成物２５をクロマトグラフィーによって過剰の反応体及びバイプロダクトを除去して精製が行われている。図１３に示されるように、フッ素化したビギネリ反応ではクロマトグラフフィーは必要とされない。尿素の２２から得られる酸臭化物への付加により、必要なフッ素化基質２３が得られ、これを、フッ素／有機抽出によって精製する。ビギネリ反応を大過剰のケトエステルとアルデヒド（１０ｅｑｕｉｖ）を用いて再度行い、双方により反応を完結させて故意に分離すべき大量の有機反応成分を生じさせた。成分を５０℃で３時間HCLを含有する２／１ＴＨＦ／ＢＴＦ中で加熱した。フッ素化された生成物２４を、その後３相抽出によって分離した。テトラブチルアンモニウムフロリド(ＴＢＡＦ)により脱シリレーションを行い、次いで抽出精製を行って、通常の手法によって得られる生成物と同一の純粋な有機生成物２５を得た。従来の手法による収率（収率１）及びフッ素化した方法による収率（収率２）は、図１４に示されている。生成物の純度及び収率は、どのようなクロマトグラフィーも用いずとも異なった絶対的収率範囲において良好であった。これらの変換は、フッ素化する手法が多成分反応を行う上で効果を有することを示している。さらには、これらはまた、中間の大きさの「薬剤サイズ」の有機分子がフッ素化技術によって合成できることを示すものである。これらの多成分反応における最終的な有機生成物は、典型的には４００〜５００の分子量を有している。また、フッ素タグしたこれらの生成物の前駆体は、連続してフッ素系相へと抽出されて精製が行われる。酸２０はまた、フッ素化タグが保護基としてばかりではなく、別の原子又は基の代わりに用いられることを示す。この場合には、このタグは、最終生成物における水素の代わりとされる。上述したフッ素層タギング及び分離方法は、互いに相容れないものではなく、 多成分シーケンスにおいて容易に同時に用いることができる。例えば、有機化合物は、合成における中間段階でフッ素化が行われ、その後１つ以上の追加の変換をフッ素化基質が有機相へと戻される前に行われるようにされていても良い。本発明のフッ素化方法は、また既存の固相及び液相方法へにスムースに適用することができる。将来的には、小分子ライブラリの多段の反応シーケンスによる定量的な収率で行われなかった結合合成へと、反応混合物の精製のための簡単な方法の要求が増大するにつれて適用されることになろう。従来考慮されていた技術による精製の結果レジオ(regio)、及びステレオ制御、保護基等と言った検討を加える必要が生じていた。このような状況下において、本発明のフッ素化方法は、結合合成及びこれ以外の合成における精製に対して新たな随意性を提供することができる。実験例１．トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）フェニルスズ、（トリス（２−パーフロロヘキシルエチル） フェニルスズ）(１ａ)の製造：２−パーフロロヘキシル−１−ヨウ化エタン(１ ００ｇ、２１１ｍｍｏｌ)、マグネシウム(６．５３ｇ、２６９ｍｍｏｌ)、乾燥エーテル（１５０ｍｌ）から製造したグリニャール試薬に乾燥ベンゼン（１００ ｍＬ）に溶解させたフェニルスズトリクロリド（１５．９ｇ、５２．７ｍｍｏｌ ）を加えた。 ４時間還流させた後、２５℃で反応物を１６時間攪拌した。この反応混合物をNH

₄ Cl溶液で加水分解し、有機相を５％Na

₂ S

₂ O

₃溶液及び脱イオン水により洗浄し、その後無水MgSO

₄上で乾燥させた。この溶媒を蒸発乾固させた。主要なバイプロダクトであるビス（１，４−パーフロロヘキシル）ブタンを真空蒸留（８７〜９２℃，０．２ｍｍＨｇ）によって除去した後、得られた残査を中性アルミナを用いヘキサンによるカラムクロマトグラフィーで精製して純粋な化合物１ａ（５６．1ｇ，８６％）を無色のオイルとして得た。 ２． ブロモトリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロロオクチル）スズ、（ブロモトリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズ）(２)の製造：臭素(５．３８ｇ，３６．５ｍｍｏｌ)をエーテル（１０ ｍＬ）に加え、これを氷で冷却した１ａ（４３．０ｇ，３４．８ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル(８０ｍＬ)溶液中に滴下して加えた。 この混合物を攪拌しつつ２時間かけて２５℃へと加熱した。 エーテル、ブロモベンゼン、過剰の臭素を減圧下で蒸留して除去してオレンジのオイルを得た。 真空蒸留による精製（１５０〜１５ ２℃,０．５ｍｍＨｇ）により、化合物２(４２．４ｇ，９８％)を無色のオイルとして得た。 ３． トリス(３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル)スズヒドリド、（トリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズヒドリド）(３)の製造：LiAlH

₄ (０．８ｍＬ，０．８ｍｍｏｌ）のエーテル溶液（１Ｍ）を氷冷したトリス(２−パーフロロヘキシル）エチルスズブロミド（１．０ｇ，０．８ｍｍｏｌ）のエーテル（２０ｍＬ）溶液中に滴下して加え、 ０℃で３時間加熱したこの反応混合物を水（５ｍＬ）をゆっくり加え、続いて酒石酸ナトリウムカリウムの２０％溶液（２０ｍｌ）をゆっくり加えて冷却した。 エーテル層を分離した後、水相をエーテル（３ｘ２５ｍＬ）で抽出し、混合した抽出物を無水MgSO

₄上で乾燥させた。 蒸留によるエーテルの除去後僅かに黄色の液体が得られた。 これを減圧下で分留した。 ３ｍｍＨｇにおいて１４５〜１５０ ℃の沸点の流出成分を回収してヒドリド体３を９１０ｍｇ（９７％）で無色のオイルとして得た。 ４． フッ素化スズヒドリドの還元のための代表的な量論的実験手法：１−ブロモアダマンタン（１００ｍｇ，０．４６ｍｍｏｌ）とトリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズヒドリド（６４０ｍｇ，０．５５ｍｍｏｌ）のベンゾトリフルオリド（９．２ｍＬ）の攪拌した溶液中に、ＡＩＢＮを触媒量で添加した。 この反応混合物を還流温度において約３時間加熱した。 この溶媒を留去して粗残査をジクロロメタン（２０ｍＬ）及びパーフロロメチルシクロヘキサン（１０ｍＬ ）により分配した。 これら２つの層を濃縮して純粋な化合物としてアダマンタンを得た(５６ｍｇ，９０％)。 ５． フッ素化スズヒドリド還元のための代表的な触媒実験手法：１−ブロモアダマンタン(３４７ｍｇ，１．６０ｍｍｏｌ)，ブロモトリス２−（パーフロロヘキシル）エチルスズ(２００ｍｇ，０．１６ｍｍｏｌ)，ナトリウムシアノボロヒドリド(sodium cyanoborohydride)(１３８ｍｇ，２．１ｍｍｏｌ)，ＡＩＢＮ(触媒量)，ベンゾトリフルオリド(１．６ｍＬ)，ｔｅｒｔ−ブタノール（１．６ｍ Ｌ）の懸濁液を密閉した管内で還流させつつ３時間加熱した。 この溶媒を蒸留し、粗残査を水(１０ｍＬ)，ジクロロメタン(１５ｍＬ)，パーフロロメチルシクロヘキサン（１０ｍＬ）を用いて分配させた。 ３相が分離し、ジクロロメタン層をMgSO

₄上で乾燥させ、蒸留後純粋な化合物としてのアダマンタンを得た(２００ｍ ｇ，９２％)。 ６． フッ素化スズヒドリド還元付加のための代表的な結合化学実験手法：典型的な実験では、ヨウ化アルキル(０．１ｍｍｏｌ)，オレフィン(０．５ｍｍｏｌ) ，ブロモトリス２−（パーフロロヘキシル）エチルスズ(１２．４ｍｇ，０．０ １ｍｍｏｌ)、ソジウムシアノボロヒドリド(９．６ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)、 ＡＩＢＮ(触媒量)，ＢＴＦ(０．５ｍＬ)，ｔｅｒｔ−ブタノール（０．５ｍＬ） の懸濁物を密閉したバイアル中で１２時間還流下加熱した。 冷却した反応混合物にＰＦＭＣ（２ｍＬ）及びジクロロメタン（１ｍＬ）を添加した。 ２相に分離させた後、ジクロロメタン相をさらにＰＦＭＣ（１ｍＬ）を追加して抽出し、さらに水（１ｍＬ）により抽出した。 有機相を、中性アルミナによりろ過し蒸発させて乾固させた。 この反応による収率は、CH

₂ Cl

₂及び内部標準としてヘキサメチルジシロキサンを用いた

¹ Ｈ ＮＭＲを用いて決定した(図３ 参照)。 ７． フッ素化スズヒドリド還元的環化のための代表的な実験手法：ヘキセニルブロミド(０．３２ｍｍｏｌ)、ブロモトリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズ(４０ｍｇ，０．０３２ｍｍｏｌ)，ソジウムシアノボロヒドリド(２８ｍｇ ，０．４２ｍｍｏｌ)，ＡＩＢＮ(触媒量)，ＢＴＦ(３．２ｍＬ)、ｔｅｒｔ−ブタノール（３．２ｍＬ）の懸濁物を密閉した管内で還流下加熱した。 反応の進行は、ＴＬＣによりモニタした。 この溶媒を蒸発させて、粗残査を水(８ｍＬ)，ジクロロメタン(１５ｍＬ)，ＦＣ−７２（１２ｍＬ）を用いて分配させた。 ３相へと分離させ、ジクロロメタン相（中層）をＦＣ−７２により２度（２ｘ１０ｍＬ ）抽出し、MgSO

₄上で乾燥させて蒸発させた後、シクロペンタン誘導体を得た。 ６−ブロモ−１，１−ジフェニルヘキセン，７−ブロモヘプト−２−エンニトリルから出発し、ジフェニルメチルシクロペンタン，シクロペンタンアセトニトリルがそれぞれ７５％，６６％の収率で得られた。 ８． アルデヒドのフッ素化スズヒドリドイオン還元のための代表的手法：アルデヒド(０．１４４ｍｍｏｌ)，塩化亜鉛(３９３ｍｇ，２．８８ｍｍｏｌ)，トリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズヒドリド(１０４ｍｇ，０．０９ｍｍ ｏｌ)，エーテル（２．９ｍＬ）の溶液を密閉した管内で還流させて加熱した。 反応の進行は、ＴＬＣによってモニタした。 溶液を蒸留し、粗残査に水(２ｍＬ) ，ジクロロメタン(５ｍＬ)，ＰＦＭＣ（４ｍＬ）を加えた。 このようにして得られた３相を分離し、ジクロロメタン層（中層）をＰＦＭＣ（２ｘ５ｍＬ）で２度抽出し、MgSO

₄上で乾燥させ、シリカでろ過し、減圧下で蒸留して純粋のアルコールを得た。 このようにしてベンジルアルコール，ｐ−ニトロベンジルアルコール，３−フェニル−１−プロパノールがベンズアルデヒド，ｐ−ニトロベンズアルデヒド，３−フェニルプロパンアルデヒドからそれぞれ７８％，６４％，６８ ％の収率で得られた。 ９． トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）(４'−メトキシフェニル)スズ、（トリス（２−パーフロロヘキシルエチル）(４'−メトキシフェニル)スズ）(１ｂ)の製造：４−ブロモアニソール(６８１ｍｇ，３．６４ｍｍｏｌ)，マグネシウム(１０２ｍｇ，４． ２０ｍｍｏｌ)，乾燥エーテル（２０ｍＬ）を用いて製造したグリニャール試薬を２（３．４７ｇ，２．８０ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（１０ｍＬ）溶液に加えた。 １時間還流させた後、反応物を２５℃で１６時間攪拌した。 この反応混合物をNH

₄ Cl溶液で冷却し、エーテルで希釈し、有機相を脱イオン水で洗浄し、その後無水MgSO

₄上で乾燥させた。 その溶媒を蒸発させて乾固させた。 真空蒸留（１ ６６℃，０．２５ｍｍＨｇ）及びヘキサンを用いた中性アルミナによるカラムクロマトグラフイーによる精製の後、純粋な化合物１ｂ（５．２０ｇ，７４％）を無色のオイルとして得た。 １０． トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）(２'−フリル)スズ，（トリス（２−パーフロロヘキシルエチル）(２'−フリル)スズ（１ｃ）の製造：フラン（６６７ｍｇ，９．８０ｍ ｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（２５ｍＬ）溶液を０℃においてＬＤＡのシクロヘキサン（６．５３ｍＬ，９．８０ｍｍｏｌ）の１．５Ｍ溶液に添加した。０℃で１時間攪拌した後、得られた混合物を２（８．６７ｇ，７．００ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨ Ｆ（１５ｍＬ）溶液で処理した。この反応混合物を２５℃まで１時間かけて加熱し、その後２５℃で１６時間加熱した。この反応混合物をNH

₄ Cl溶液で冷却し、 エーテルで希釈した。分離の後、有機相を脱イオン水で洗浄し、その後無水MgSO

₄上で乾燥させた。この溶媒を蒸発させて乾固した。中性アルミナによるヘキサンを用いたカラムクロマトグラフィーにより、純粋な化合物１ｃ（２．４４ｇ， ２８％）を無色のオイルとして得た。 １１． トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）(２'−ピリジル)スズ，（トリス（２−パーフロロヘキシルエチル）(２'−ピリジル)スズ（１ｄ）の製造：２−ブロモピリジン(８２２ ｍｇ，５．２０ｍｍｏｌ)，マグネシウム(１４６ｍｇ，６．２０ｍｍｏｌ)，乾燥エーテル（３０ｍＬ）により製造したグリニャール試薬を２（２．４８ｇ，２ ．００ｍｍｏｌ）の乾燥エーテル（５ｍＬ）溶液に加えた。１分間還流させた後、反応物を１７時間２５℃で攪拌した。この反応混合物をNH

₄ Cl溶液で冷却した。分離した後、エーテルで希釈し、有機相を脱イオン水で洗浄し、その後無水Mg SO

₄上で乾燥させた。溶媒を蒸発させて乾固し、得られた残差をトルエン及びＦ Ｃ−７２で分配させた。２相に分離した。このＦＣ−７２相をトルエンで洗浄し、濃縮して純粋な化合物１ｄ（２．１８ｇ，８８％）を淡黄色オイルとして得た。 １２． スティーレカップリングのための一般的な手法：窒素下で封入した管にスズ試薬(０．２４ｍｍｏｌ)，基質(０．２０ｍｍｏｌ)，リチウムクロリド(２ ５．４ｍｇ，０．６０ｍｍｏｌ)，ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン） パラジウム（ＩＩ）(２．８ｍｇ，０．００４ｍｍｏｌ)，乾燥ＤＭＦ(０．５ｍ Ｌ)，乾燥ＴＨＦ（０．５ｍＬ）を加えた。 この混合物を８０℃で２２時間加熱した。 溶媒を蒸留し、残査を水(１０ｍＬ)，ジクロロメタン(１５ｍＬ)，ＦＣ− ７２（１０ｍＬ）で分配した。 ３相に分離させ、ジクロロメタン相を無水MgSO

₄

上で乾燥させた。 ＦＣ−７２を蒸発させて、クロロトリス（３，３，４，４，５ ，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）スズ，クロロトリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズ ８を得、これをルーチン的に再利用した。 ジクロロメタン相を蒸留して粗有機生成物を得、シリカゲルプレパラティブＴＬＣにより精製してクロスカップリングされた主生成物６（図4Cを参照）及び少量（５〜１０％）の対称的なバイアリール体７とスズ反応物として得た。 １３． クロロ（トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８， ８−トリデカフロロオクチルスズ ８，（クロロトリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズ ８）： １４． スティーレカップリングのための代表的実施例：窒素下で封入した管にスズ反応体１ａ(２．９７ｇ，２．４０ｍｍｏｌ)、１−ブロモ−４−ニトロベンゼン(４０４ｍｇ，２．００ｍｍｏｌ)，リチウムクロリド(２５４ｍｇ，６．０ ０ｍｍｏｌ)，ジクロロビス（トリフェニルフォスフィン）パラジウム（ＩＩ）( ２８．１ｍｇ，０．０４ｍｍｏｌ)，乾燥ＤＭＦ(５ｍＬ)，乾燥ＴＨＦ（５ｍＬ ）を加えた。 この混合物を８０℃に加熱し、均一溶液を得た。 この混合物を８０ ℃で２２時間攪拌した。 トルエンと７５℃における共沸蒸留（ＴＨＦ及びある程度のＤＭＦを除去するため）し、得られた残査を水(４０ｍＬ)，ジクロロメタン(６０ｍＬ)，ＦＣ−７２（４０ｍＬ）に分配させた。 ３相に分離させた。 ＦＣ− ７２相を蒸留して、２．３１ｇ（１ａに対して８０．６％）のスズクロリド８を無色のオイルとして得た。 ジクロロメタン相を水（４０ｍＬ）及びＦＣ−７２（ ４０ｍＬ）で３回以上洗浄した。 混合されたＦＣ−７２相（１回目の相を含む） を蒸留して２．８５ｇ（１ａに対して９９．４％）のスズクロリド８を得た。 最後のジクロロメタン相を無水MgSO

₄上で乾燥させ蒸発させて、フッ素化反応体１ ａ及びフッ素化スズハライドを含有しない黄色結晶を得た。 粗有機生成物をさらにシリカゲルによるカラムクロマトグラフイーにより精製し、クロスリンクされた生成物４−ニトロビフェニル（３３７ｍｇ、８５％）の黄色結晶及びホモカップリングされた生成物のビフェニル（１７ｍｇ、５％）を白色結晶として得た。 １５． スズ反応体の再利用の代表的実施例：上述したスティーレカップリングの後にＦＣ−７２相を蒸発させることにより分離されたスズクロリド８（２．８ ５ｇ）をフェニルマグネシウムブロミドのエーテル（１．０４ｍＬ，３．１２ｍ ｍｏｌ）の３Ｍ溶液を用い乾燥エーテル（２５ｍＬ）中で２５℃で６時間攪拌して処理した。 この反応混合物をNH

₄ Cl溶液で加水分解し、エーテルで希釈し、この有機相を脱イオン水で洗浄して、無水MgSO

₄上で乾燥させた。 この溶液を蒸発乾固した。 中性アルミナを用いたヘキサンによるカラムクロマトグラフィーにより、純粋な１ａ（２．８５ｇ，上述のセクションにおける１ａに対して全体で９ ６％の収率）を無色のオイルとして得た。 １６． ビス[トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８ −トリデカフロロオクチル）]スズオキシド，（ビス[トリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズ]オキシド[(C

₆ F

₁₃ CH

₂ CH

₂ ）

₃ Sn]

₂ Ｏ；スズヒドリド３の製造のための別手法：８．４ｍＬの水中の水酸化ナトリウム（２５４ｍｇ，６．３３ ｍｍｏｌ）をトリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズブロミド（５．２３ ｍｇ、４．２２ｍｍｏｌ）のアセトン（５５ｍＬ）の溶液に加えた。この混合物を１２時間還流した。溶媒混合物を蒸発させた。この残査に対して無水トルエン１０ｍＬを加え、得られた溶液をディーン−スタークタイプの水トラップを取り付けた還流装置内で１２時間加熱した。トルエン溶液を蒸発させ、残査をＰ２Ｏ ５上で真空デシケータ内で１２時間乾燥させた。この残査を乾燥ヘキサンで抽出した。回収した有機物分留物を濃縮してビス[トリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズ]オキシド（３ｇ，６１％）を粘重な黄色オイルとして得た。 ビス[トリス（２−パーフロロヘキシル）エチルスズ]オキシド（３ｇ，１．２ ８ｍｍｏｌ）とポリメチルヒドロシロキサン（１９１ｍＬ；３．２２ｍｍｏｌ） の混合物を２５℃で１２時間攪拌した。 エーテルの添加後、スズヒドリドの存在は、確実なサンプルとＴＬＣで比較を行って示された。 １７． トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）アリルスズ，(トリス（２−パーフロロヘキシルエチル） アリススズ)，[(C

₆ F

₁₃ CH

₂ CH

₂ )

₃ SnCHCH

₂ ]の製造：アリルマグネシウムブロミド（ ０．１０ｍｌ，０．１０ｍｍｏｌ）の１Ｍエーテル溶液をエーテル（４ｍＬ）中の２（１００ｍＬ，０．０８ｍｍｏｌ）溶液に添加した。 この混合物を攪拌しつつ加熱還流した。 反応物を０℃に冷却し、塩化アンモニウムの飽和水溶液（３ｍ Ｌ）及びエーテル（５ｍＬ）を添加した。 ２相に分離した後、水相をエーテル（ ２ｘ１０ｍＬ）で２回抽出した。 エーテル層をMgSO

₄上で乾燥させて、蒸発させた後、アリル化誘導体（６２ｍｇ，６４％）を白色のオイルとして得た。 １８． ブロモトリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８ −トリデカフロロオクチル）シラン、（ブロモトリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン ９：トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７， ８，８，８−トリデカフロロオクチル）シラン（１．００ｇ，０．９４ｍｍｏｌ ；ジャーナルオブフロリンケミストリー(J.Fluorine Chem.)、第６０巻、２１１ 頁、１９９３年に記載）ＦＣ−７２（４ｍＬ）に２５℃においてアルゴン下溶解させた。臭素（０．０８ｍＬ，１．４１ｍｍｏｌ）をゆっくりと添加し、得られた溶液を２５℃で８時間攪拌した。この反応混合物をCH

₂ Cl

₂で２回洗浄した。フッ素含有相の蒸発により、ブロモシラン９を無色のオイルとして得た：(１．０ ８ｇ，９９％)： １９． アリルオキシ−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン（１ １）：アリルアルコール１０(０．０６ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．１３ｍＬ，０．９１ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（２ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。 ＴＨＦ（２ｍＬ）中のブロモトリス「２−（パーフロロヘキシル）エチル」シラン ９（２６０ｍｇ，０．２３ｍｍｏｌ）を上記混合物に２５℃ において徐々に添加した。 得られた混合物を２５℃で３時間攪拌した。 溶媒を除去した後、残査をＦＣ−７２(１０ｍＬ)，CH

₂ Cl

₂ (１０ｍＬ)，Ｈ

₂ Ｏ（１０ｍＬ ）により３相抽出した。 有機−水の２相に対し、さらにＦＣ−７２（１０ｍＬ） により抽出を行った。 混合されたフッ素抽出物の蒸留の後、この残査をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-Et

₂ O，５０：１）によりさらに精製を行い、 アリルオキシ−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン １１を無色のオイル（１１５ｍｇ，４５％）として得た： ２０． トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル](２−メチルアリルオキシ) シラン：２−メチル−２−プロペン−１−オール（０．４７ｍＬ，５．５９ｍｍ ｏｌ）及びトリエチルアミン（０．７９ｍＬ，５．５９ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ （１０ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。 ブロモトリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン ９（１．６０ｇ，１．３９ｍｍｏｌ）のＴＨＦ（５ｍＬ ）の混合物を徐々に上記溶液に２５℃において加えた。 得られた混合物を２５℃ で２時間攪拌した。 溶媒除去後、残査をＦＣ−７２(２０ｍＬ)，CH

₂ Cl

₂ (２０ｍ Ｌ)，H

₂ O（２０ｍＬ）で３相抽出を行った。 有機−水２相をさらにＦＣ−７２ （２０ｍＬ）により２回抽出した。 混合されたフッ素含有抽出物の蒸留の後、残査をフラッシュクロマトグラフィー（ヘキサン-Et

₂ O，５０：１）によりさらに精製し、トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]−(２−メチル−アリルオキシ)シランを無色のオイルとして得た(６０２ｍｇ，４６％)： ２１． トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル](ｐｒｏｐ−２−イニルオキシ(ynyloxy))シラン：プロパギルアルコール（０．１０ｍＬ，１．７４ｍｍｏ ｌ）とトリエチルアミン（０．２６ｍＬ，１．７４ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１ ０ｍＬ）中にアルゴン下溶解させた。 ＴＨＦ（２ｍＬ）とブロモトリス[２−（ パーフロロヘキシル）エチル]シラン ９（１．００ｇ，０．８７ｍｍｏｌ）の混合物を徐々に上述の溶液中に２５℃において加えた。 得られた懸濁物を２５℃ で３時間攪拌した。 溶媒の除去後、残査をＦＣ−７２(１５ｍＬ)，CH

₂ Cl

₂ (１５ ｍＬ)，H

₂ O（１５ｍＬ）で３相抽出を行った。 有機−水２相をさらにＦＣ−７２ （１５ｍＬ）により２回抽出した。 混合されたフッ素含有抽出物を蒸発させることにより、トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル](ｐｒｏｐ−２−イニルオキシ）シラン及びシラノールを８７：１３の比で無色のオイルとして得た(９ ６０ｍｇ，９８％)： ２２． イソオキサゾール（リン）の製造のためのムカイヤマの方法（一般的方法１）による一般的手法：ＢＴＦ（４ｍＬ）中のシリルエーテル（０．１０ｍｍ ｏｌ）溶液にニトロアルカン(０．９９ｍｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０ ．２２ｍＬ，１．９８ｍｍｏｌ）及び２滴のトリエチルアミンを加えた。 この反応混合物を２５℃において３日間攪拌した。 溶媒除去後、残査をＦＣ−７２(２ ０ｍＬ)，H

₂ O(２０ｍＬ)，及びベンゼン（２０ｍＬ）を用いて３相抽出により精製した。 有機−水２相をさらに２度ＦＣ−７２（２０ｍＬ）で抽出した。 混合したフッ素抽出物を蒸発して所望するイソオキサゾール（リン）を得た。 (小スケールの反応のため、粗反応混合物は、ベンゼンにより希釈し、３回ＦＣ−７２により抽出した。混合されたフッ素抽出物をろ過し、蒸発させた。) ２３． フィスゲンの方法によるイソオキサゾール（リン）の製造ための一般的な手法（一般手法２）：シリルエーテル（０．０９ｍｍｏｌ）とオキシム（０． ３６ｍｍｏｌ）をCH

₂ Cl

₂ （６ｍＬ）中に添加し、トリエチルアミン（０．３６ｍ ｍｏｌ）を加え、反応混合物を２５℃で２４時間攪拌した。 溶媒を除去した後、 残査をＦＣ−７２(１５ｍＬ)，H

₂ O(１５ｍＬ)，ベンゼン（１５ｍＬ）を用いた３相抽出によって精製した。 有機−水の２相をさらに２回ＦＣ−７２（１５ｍＬ ）で抽出した。 混合したフッ素を含有する抽出物を蒸留して、所望するイソオキサゾール（リン）を得た。 （小スケールの反応のため、粗反応混合物をベンゼン中に懸濁させ、３回ＦＣ−７２により抽出を行った。 ２４． ３−メチル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチル−４，５−ジヒドロキイソオキサゾール：一般的手法１にしたがって製造したアリルシリルエーテル１１(０．０５０ｇ，０．０４４ｍｍｏｌ)、 ＢＴＦ(２ｍＬ)、ニトロメタン(０．０３ｍＬ，０．４４ｍｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０．１０ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ）によりイソオキサゾリン（５ ３ｍｇ，９９％）を得た： ２５． ３−フェニル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチル４，５−ジヒドロイソオキサゾール：一般手法２にしたがって、アリルシリルエーテル１１(０．０６９ｇ，０．０６１ｍｍｏｌ)、フェニルヒドロキシイミノ酸クロリド(３８．０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．０３７ｍＬ，２５ｍｍｏｌ）を用いてCH

₂ Cl

₂ （４ｍＬ）中でイソオキサゾリン(７３ｍｇ，９６％)を得た： ２６． ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：一般手法２ にしたがって、アリルシリルエーテル１１(０．０５４ｇ，０．０４８ｍｍｏｌ) 、ｔｅｒｔ−ブチルヒドキシイミノ酸クロリド(４６．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏ ｌ)、トリエチルアミン（０．０５ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いてCH

₂ Cl

₂ （ ４ｍ Ｌ）中でイソオキサゾリン（５９ｍｇ，９９％）を得た： ２７． ３−プロピル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：アリルシリルエーテル１１(０．１１１ｇ，０．０９９ｍｍｏｌ)、ＢＴＦ(４ｍＬ)、ニトロブタン(０ ．１０ｍＬ，０．９９ｍｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０．２２ｍＬ，１ ．９８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手法１にしたがい、イソオキサゾリン(１２５ ｍｇ，９９％)を得た： ２８． ３，５−ジメチル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：アリルシリルエーテル(０．１０７ｇ，０．０９４ｍｍｏｌ)、ＢＴＦ(４ｍＬ)、ニトロエタン(０ ．０７ｍＬ，０．９４ｍｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０．２０ｍＬ，１ ．８８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手法１にしたがい、イソオキサゾリン(１１２ ｍ ｇ，９９％)を得た： ２９． ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]−シラニルオキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：アリルシリルエーテル(０．１０４ｇ，０．０９１ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシイミノ酸クロリド(５０．０ｍｇ，０．３６ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．０５４ｍＬ，０．３６４ｍｍｏｌ）を用い、CH

₂ Cl

₂ （４ｍＬ）中で一般的手法２にしたがい、イソオキサゾリン（１１５ｍｇ，９９％）を得た： ３０． ５−メチル−３−プロピル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル） エチル]−シラニルオキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：アリルシリルエーテル(０．１００ｇ，０．０８８ｍｍｏｌ)、ＢＴＦ(４ｍＬ)、ニトロブタン(０．０９ｍＬ，０．８８ｍｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０．１９ ｍＬ，１．７６ｍｍｏｌ）を用いて一般的手法１にしたがい、イソオキサゾリン及び出発物質のシラン（比９４：６，１０６ｍｇ）を得た： ３１． ５−メチル−３−フェニル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル） エチル]−シラニルオキシメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール：アリルシリルエーテル(０．０９８ｇ，０．０８６ｍｍｏｌ)、フェニルヒドロキシイミノ酸クロリド(５３．０ｍｇ，０．３４ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．０５ １ｍＬ，０．３４ｍｍｏｌ）を用いてCH

₂ Cl

₂ （４ｍＬ）中で一般的手法２にしたがい、イソオキサゾリン及びシラン(比９７：３)を得た： ３２． ３−メチル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチルイソオキサゾール：プロパギルシリルエーテル(０．１００ｇ， ０．０８９ｍｍｏｌ)、ＢＴＦ(６ｍＬ)、ニトロエタン(０．０６４ｍＬ，０．８ ９ｍｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０．１８ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手法１にしたがい、イソオキサゾリン（１０５ｍｇ，９９％）を得た： ３３． ３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチルイソオキサゾール：プロパギルシリルエーテル(０． １００ｇ，０．０８９ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシイミノ酸クロリド(９７．０ｍｇ，０．７２ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０． ７２ｍｍｏｌ）を用いてCH

₂ Cl

₂ （６ｍＬ）中で一般的手法２にしたがい、イソオキサゾリン（１０８ｍｇ，９９％）を得た： ３４． ３−プロピル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチルイソオキサゾール：プロパギルシリルエーテル(０．１００ｇ ，０．０８９ｍｍｏｌ)、ＢＴＦ(６ｍＬ)、ニトロブタン(０．０９ｍＬ，０．８ ９ｍｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０．１８ｍＬ，１．７８ｍｍｏｌ）を用いて一般的手法１にしたがい、イソオキサゾリン（１０７ｍｇ，９９％）を得た： ３５． ３−フェニル−５−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラニル−オキシメチルイソオキサゾール：プロパギルシリルエーテル(０．１００ｇ ，０．０８９ｍｍｏｌ)、フェニルヒドロキシイミノ酸クロリド(１１０ｍｇ，０ ．７１ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．１１ｍＬ，０．７１ｍｍｏｌ）を用いてCH

₂ Cl

₂ （６ｍＬ）中で一般的手法２にしたがい、イソオキサゾリン及びシラノール（1H NMRにより４０％がシラノールと決定された）を得た。 ３６． シリル基切断の一般的方法（一般手法３）シリル化されたイソオキサゾール（リン）(０．０７９ｍｍｏｌ)をEt

₂ O（ＴＨＦ）(３ｍＬ)に２５℃で溶解した。 ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を添加し、この溶液を２５℃で１時間攪拌した。 溶媒除去後、残査をCH

₂ Cl

₂ （２０ｍＬ）に溶解させた。 飽和NH

₄ Cl（１０ｍ Ｌ）水溶液を加え、有機一水２相をＦＣ−７２（１０ｍＬ）によって２回洗浄した。 相を分離した後、水相をCH

₂ Cl

₂で２回抽出した。 混合した有機相を乾燥させて（MgSO

₄ ）蒸発させた後、保護基が切断されたイソオキサゾール（リン）を得た。 純度はＧＣ分析によって決定した。 ３７． （３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メタノール：イソオキサゾリン(０．０９７ｇ，０．０７８ｍｍｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いてＴＨＦ（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（１３．６ｍｇ，９９％）を９５％の純度で得た。 物理的データは、文献に報告されたデータと一致した。 ３８． （３−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メタノール：シリルイソオキサゾリン(０．３００ｇ，０．２５４ｍｍｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．２ｍＬ）を用いてEt

₂ O（６ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（８．５ｍｇ，２９％）を９３％の純度で得た。 物理的データは、文献に報告されたデータと一致した。 ３９． （３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メタノール(１３ａ)：シリルイソオキサゾリン(０．０８５ｇ，０．０６９ ｍｍｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いてＴＨＦ（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（１０．６ｍｇ，９９％）を９１％の純度で得た。 物理的データは、文献に報告されたデータと一致した。 ４０． （３−プロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メタノール(１３ｂ)：シリルイソオキサゾリン(０．０９６ｇ，０．０７９ｍｍｏｌ) 、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いてＴＨＦ（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（５．４ｍｇ，４８％）を９４％の純度で得た： ４１． （３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル） メタノール(１３ｄ)：シリルイソオキサゾリン(０．１２０ｇ，０．１００ｍｍ ｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いてＴＨＦ（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（４ｍｇ，３１％）を９９％の純度で得た： ４２． （３−ｔｅｒｔ−ブチル−５−メチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メタノール：シリルイソオキサゾリン(０．１１３ｇ，０．０ ９１ｍｍｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いてEt

₂ O（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（１５．６ｍｇ，９９％）を９９％ の純度で得た。 ４３． （５−メチル−３−プロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５ −イル）メタノール：シリルイソオキサゾリン(０．０６２ｇ，０．０５１ｍｍ ｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いてEt

₂ Ｏ（３ｍＬ）中で一般手法３ にしたがい抽出後イソオキサゾリン（８ｍｇ，９９％）を９９％の純度で得た： ４４． （５−メチル−３−フェニル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５ −イル）メタノール：シリルイソオキサゾリン(０．０８０ｇ，０．０６４ｍｍ ｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いてＴＨＦ（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（１１．５ｍｇ，９５％）を９８％の純度で得た。 物理的データは、文献のデータと一致した。 ４５． （３−ｔｅｒｔ−ブチルィソオキサゾール−５−イル）メタノール：シリルイソオキサゾール(０．０９９ｇ，０．０７３ｍｍｏｌ、約１０％がシラノール)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いEt

₂ O（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾール（１１．４ｍｇ，９９％）を９９％の純度で得た： ４６． （３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノール（１３ｃ）： シリルイソオキサゾール(０．１０２ｇ，０．０７６ｍｍｏｌ、約１０％がシラノール)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いEt

₂ O（３ｍＬ）中で一般手法３ にしたがい抽出後イソオキサゾール（１０．７ｍｇ，９９％）を９７％の純度で得た。 物理データは、文献に報告された値と一致した。 ４７． （３−メチルイソオキサゾール−５−イル）メタノール：シリルイソオキサゾール(０．０９８ｇ，０．０７５ｍｍｏｌ、約１０％がシラノール)、ＨＦ ・ピリジン（０．１ｍＬ）を用いEt

₂ O（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾール（８．５ｍｇ，９９％）を９９％の純度で得た。 物理データは、文献に報告された値と一致した。 ４８． （３−フェニルイソオキサゾール−５−イル）メタノール：シリルイソオキサゾール(０．０５ｇ，０．０４ｍｍｏｌ)、ＨＦ・ピリジン（０．１ｍＬ） を用いEt

₂ O（３ｍＬ）中で一般手法３にしたがい抽出後イソオキサゾリン（６． ８ｍｇ，９９％）を９８％の純度で得た。 物理データは、文献に報告された値と一致した。 ４９． 中間体のキャラクタリゼーションを行わない結合合成のシミュレーション： ５０． （３−ｔｅｒｔ−ブチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メタノール(１３ａ)：アリルシリルエーテル１１を上述したように０．６５ ｍｍｏｌのブロモトリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン９を用いて製造した。 一般手法２にしたがってシクロ付加をｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシイミノ酸クロリド(４４０ｍｇ，３．２０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．４８ ｍＬ，３．２０ｍｍｏｌ）をCH

₂ Cl

₂ （２０ｍＬ）中で行いイソオキサゾリンを得た。 シリル基の切断は、一般手法３にしたがって、ＨＦ・ピリジン（０．５ｍＬ ）を用いてEt

₂ O（２０ｍＬ）中で行い、抽出後イソオキサゾリン（６８ｍｇ、６ ６％）を９９％の純度で得た。 ５１． （３−プロピル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル）メタノール（１３ｂ）：アリルシリルエーテルを上述したように０．３８ｍｍｏｌのブロモトリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン９を用いて製造した。 一般手法１にしたがってシクロ付加をニトロブタン(０．３８ｍＬ，３．８０ｍ ｍｏｌ)、フェニルイソシアネート（０．７３ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）をＢＴ Ｆ（１５ｍＬ）中で行ってイソオキサゾリンを得た。 シリル基の切断は、一般手法３にしたがって、ＨＦ・ピリジン（０．４ｍＬ）を用いてEt

₂ O（１２ｍＬ）中で行い、抽出後イソオキサゾリン（３９．５ｍｇ、７３％）を９４％の純度で得た。 ５２． （３，５−ジメチル−４，５−ジヒドロイソオキサゾール−５−イル） メタノール(１３ｄ)：アリルシリルエーテルを上述したように０．３８ｍｍｏ１ のブロモトリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン９を用いて製造した。 一般手法１にしたがってシクロ付加をニトロエタン（０．２７ｍＬ，３．８０ ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（０．７３ｍＬ，７．２０ｍｍｏｌ）をＢＴＦ（１５ｍＬ）中で行ってイソオキサゾリンを得た。 シリル基の切断は、 一般手法３にしたがって、ＨＦ・ピリジン（０．４ｍＬ）を用いてEt

₂ O（１２ｍ Ｌ）中で行い、抽出後イソオキサゾリン（１５．５ｍｇ、３２％）を９９％の純度で得た。 ５３． （３−プロピルイソオキサゾール−５−イル）メタノール(１３ｃ)：シリルプロパギルエーテルを上述したように０．３１ｍｍｏｌのブロモトリス[２ −（パーフロロヘキシル）エチル]シラン９を用いて製造した。 一般手法１にしたがってシクロ付加をニトロブタン（０．３１ｍＬ，３．１０ｍｍｏｌ）及びフェニルイソシアネート（０．６３ｍＬ，６．２０ｍｍｏｌ）をＢＴＦ（１５ｍＬ ）中で行ってイソオキサゾールを得た。 シリル基の切断は、一般手法３にしたがって、ＨＦ・ピリジン（０．５ｍＬ）を用いEt

₂ O（１０ｍＬ）中で行い、抽出後イソオキサゾリン（３７．３ｍｇ、８３％）を９７％の純度で得た。 ５４． エリトロ／トレオ−ａ−メチル−３−フェニル−２−イソオキサゾリン）−５−メタノール(１３ｅ)：ｒａｃ−３−ブテン−２−オール(０．０８３ｍ Ｌ，０．９６０ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．１４ｍＬ，０．９６ｍｍｏ ｌ）を乾燥ＴＨＦ（４ｍＬ）にアルゴン下で溶解させた。 ブロモトリス[２−（ パーフロロヘキシル）エチル]シラン９（２７５ｍｇ，０．２４ｍｍｏｌ）のＴ ＨＦ（２ｍＬ）中の混合物を徐々に上述の溶液へと２５℃で添加した。 得られた懸濁物を２５℃で３時間攪拌した。 アリルシリルエーテルの製造に関して上述した手順により粗ｒａｃ−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル１−（１− メチル−アリルオキシ）シランを得た。 シクロ付加を一般手法２にしたがい、ｒ ａｃ−トリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]−（１−メチル−アリルオキシ）シラン(１００ｍｇ)、フェニルヒドロキシイミノ酸クロリド(５３ｍｇ，０ ．３５ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（０．０５５ｍＬ，０．３７ｍｍｏｌ）をC H

₂ Cl

₂ （６ｍＬ）中で行ってイソオキサゾリンを得た。 シリル基の切断を一般手法３にしたがって、ＨＦ・ピリジン（０．５ｍＬ）を用いEt

₂ O（２０ｍＬ）中で行い、抽出後エリトロ／トレオ−ａ−メチル−３−フェニル−２−イソオキサゾリン−５−メタノール（１０．４ｍｇ，６２％）を７０：３０のジアステレオマー混合物として９７％の純度で得た。 ジアステレオマーの比は、

¹ H NMR 分析で決定した。 ５５． フッ素系フェーズスイッチ。 グリニャール反応／シリレーションの代表的な実験手法：グリニャール試薬（エーテル中３Ｍ，０．７５ｍｍｏｌ，０．２ ５ｍＬ）を０℃においてカルボニル誘導体（０．５ｍｍｏｌ）の乾燥ＴＨＦ（５ ｍＬ）溶液中に加えた。 この混合物を０℃で１５ｍｉｎ.攪拌し、その後３０ｍ ｉｎ.２５℃で攪拌した。 ＦＣ−７２（６ｍｌ）中にブロモトリス[２−（パーフロロヘキシル）エチル]シラン（９）(１ｍｍｏｌ，約１０〜１５％のC

₆ F

₁₃ (CH

₂ )

₄ C

₆ F

₁₃を含有）を上述の混合物中に加えた。 １４時間後、残査を蒸留し、水（２ ０ｍＬ）クロロホルム(２０ｍＬ)、ＦＣ−７２（１ｘ１５ｍＬ及び２ｘ１０ｍＬ ）によって３相抽出した。 この混合した有機相をクロロホルム（１ｘ１０ｍ）で洗浄した。 クロロホルム抽出物を分離した後、残った水相をクロロホルム（１ｘ １０ｍＬ）で洗浄した。 混合した有機相（CHCl

₃ ）をMgSO

₄で乾燥し、蒸発させた。 得られた残査をアセトニトリル（１５ｍＬ）で抽出し、２相抽出すべくＦＣ− ７２（１ｘ１０ｍＬ、その後（２ｘ５ｍＬ）で洗浄した。３相及び２相抽出によって得られたフッ素含有相を混合し、蒸発させた後、この残査を１：１ＴＨＦ： ベンゾトリフルオリド（１０ｍＬ）で希釈した。KHCO

₃ (１００ｍｇ)、フッ化セシウム（２ｍｍｏｌ、２ｍＬの１ＭＭｅＯＨ）を２５℃で加え、この混合物を２ 時間攪拌した。残査を蒸留の後に得、水(２０ｍＬ)、ＦＣ−７２(２０ｍＬ)、クロロホルム（３ｘ１５ｍＬ）で抽出した。フッ素含有相をアセトニトリル（１ｘ １０ｍＬ）によって洗浄した。混合された有機相（クロロホルム及びアセトニトリル）相をMgSO

₄で乾燥させ、蒸発させた。残査をアセトニトリル（１５ｍＬ） で希釈し、これをＦＣ−７２（１ｘ１０ｍＬ、その後２ｘ５ｍｌ）で洗浄した。 アセトニトリル溶液を蒸発させ、対応するアルコール１５を得た。すべてのアルコールは既知化合物である。 ５６． バイプロダクトのフッ素タギング。ラジカル付加及びハイドロスタンニレーションのための一般的な手法：１ヨウ化アダマンタン(２６．２ｍｇ，０． １ｍｍｏｌ)、ベンジルアクリレート(８１．１ｍｇ，０．５ｍｍｏｌ)、トリス（２−パーフロロヘキシルエチル）スズヒドリド（３）(１１．６ｍｇ，０．０ １ｍｍｏｌ)、ソジウムシアノボロヒドリド(sodium cyanoborohydride)(９．６ ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ)、ＢＴＦ（０．５ｍＬ）中触媒のＡＩＢＮ及びｔ−ブタノール（０．５ｍＬ）の懸濁物を窒素下１２時間還流させた。冷却後、トリス（２−パーフロロヘキシルエチル）スズヒドリド（６９６ｍｇ，０．６ｍｍｏｌ ）及びＢＴＦ（０．２ｍＬ）中触媒のＡＩＢＮの混合物を反応混合物中に添加した。その後この混合物を９０℃に窒素下で２４時間加熱した。冷却後、反応混合物をクロロホルム（１０ｍＬ）に溶解させ、ＦＣ−７２（１０ｍＬ）によって３ 回抽出した。有機相を中性アルミナによってろ過し、減圧下で蒸留してアルケンを含まない生成物（２４６ｍｇ，８２％）を得た。 ５７． １，３−ダイポーラシクロ付加及びハイドロスタンニレーションの一般的手法：スチレン(３１．３ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン（１２． １ｍｇ，０．１３ｍｍｏｌ）ジクロロメタン（１ｍＬ）の溶液にジクロロメタン（１ｍＬ）で希釈したｔｅｒｔ−ブチルヒドロキシイミノ酸クロリド（１３．６ ｍｇ，０．１ｍｍｏｌ）を２５℃で滴下した。 この混合物を１２時間攪拌した。 溶媒を蒸発させた後、トリス（２−パーフロロヘキシルエチル）スズヒドリド３ （３４８ｍｇ，０．３ｍｍｏｌ）及び触媒としてのＡＩＢＮをＢＴＦ（１ｍＬ） に溶解して粗残査に添加し、この混合物を窒素下で２４時間９０℃に加熱した。 冷却後、この反応混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で希釈し、これをＦＣ− ７２（１０ｍＬ）で３回抽出した。 この有機層を減圧下で蒸留してアルケンを含まない生成物（２０ｍｇ，９９％）を得た。 ５８． トリス（２−（パーフロロヘキシル）エチル）スズアジド（１６）；トリス（３，３，４，４，５，５，６，６，７，７，８，８，８−トリデカフロロオクチル）スズアジド：トリス（２−（パーフロロヘキシル）エチル）スズブロミド（２）(１０ｇ，８．０６ｍｍｏｌ)のエーテル（１４ｍＬ）溶液に、水（２ ｍｌ）中のナトリウムアジド（６２９ｍｇ，９．６７ｍｍｏｌ）溶液を加えた。 エーテル(２０ｍＬ)、水（２０ｍＬ）をこの反応混合物に加えた。 得られた２相を分離し、エーテル相を水（３ｘ２０ｍＬ）で洗浄し、無水MgSO

₄上で乾燥させた。 溶媒を蒸発させて乾固し、スズアジド（９．４ｇ、９７％収率）を無色のオイルとして得た： ５９． ５−置換のテトラゾール１９の製造のための代表的な実験手法：トリス（２−（パーフロロヘキシル）エチル）スズアジド１６(０．５ｇ，０．４１６ ｍｍｏｌ)、ｐ−トルニトリル(９７．５ｍｇ，０．８３２ｍｍｏｌ)、ベンゾトリフルオリド（ＢＴＦ，０．８４ｍＬ）を、密閉した管内で８０℃で１２時間加熱した。 このＢＴＦを蒸留し、粗生成物をベンゼンとＦＣ−７２（それぞれ１０ ｍＬ）に分配した。 ２層を分離した後、ベンゼン相をＦＣ−７２中で２回洗浄した(１０ｍＬ)。 ベンゼン相の蒸発によって未反応のｐ−トルニトリルを得た。 フッ素を含有する相を蒸発させ、飽和したエーテルのHCL溶液（１０ｍＬ）を残査に加えた。 この混合物を１２時間２５℃で攪拌した。 エーテルの蒸発後、残査をＦＣ−７２及びアセトニトリル（各１０ｍＬ）に溶解した。 ２層を分離した後、有機相をＦＣ−７２（３ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。 アセトニトリル相を蒸発させて５−ｐ−トリルテトラゾール（４１ｍｇ，収率６１％）を得、確実な試料と物理的データ及びスペクトルデータを比較して同定した。 （製造した別のテトラゾールはまた、既知の化合物である。）ＦＣ−７２相を同様にして蒸発させて、 トリス（２−（パーフロロヘキシル）エチル）スズクロリド８（４４９ｍｇ，９ ０％）を無色のオイルとして得た。 ６０． トリス[２−（パーフロロデシル）エチル]シラン：マグネシウム粉末（ ０．４５ｇ，１８．５ｍｍｏｌ）を乾燥Et

₂ O（２０ｍＬ）に懸濁させ、１−ヨウ化−１Ｈ，１Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフロロドデカン（０．５０ｇ，０．７７ｍｍ ｏｌ）を添加した。 得られた懸濁物を３０ｍｉｎ.超音波処理した。 １−ヨウ化１Ｈ，４Ｈ，２Ｈ，２Ｈ−パーフロロドデカン（９．５０ｇ，１４．７ｍｍｏｌ ）のEt

₂ O（７０ｍＬ）溶液を徐々に添加した。 この混合物を２時間還流下加熱した。 トリクロロシラン（０．４０ｍＬ，３．８７ｍｍｏｌ）を徐々に加え、反応混合物を還流下で１６時間攪拌した。 ２５℃に冷却した後、飽和NH

₄ Cl水溶液及びCH

₂ Cl

₂を加えた。 濁った２相を５回ＦＣ−７２で抽出した。 混合したフッ素抽出物を蒸発させて白色固体として粗生成物を得た。 バルブ−バルブ蒸留（０．５ Ｔｏｒｒ， ２１０℃）により不純物（ダイマー，ウルツカップリング生成物）を除去してトリス[2−（パーフロロドデシル）エチル]シランを白色固体として得た(４．７ｇ ，７６％)を得た:mp 76−78℃; ６１． ブロモトリス[２−（パーフロロドデシル）エチル]シラン：トリス[２ −（パーフロロドデシル）エチル]シラン（０．５６ｇ，０．３４ｍｍｏｌ）をＦＣ−７２（１０ｍＬ）中にアルゴン下で溶解させた。 臭素（０．０３ｍＬ，０ ．５０ｍｍｏｌ）を加え、この混合物を２５℃で１２時間攪拌させた。 ＦＣ−７ ２（４０ｍＬ）を加え、フッ素相をCH

₂ Cl

₂で洗浄した。 フッ素層の蒸発の後、ブロモトリス[２−（パーフロロデシル）エチル]シランを白色固体（５８６ｍｇ， ９９％）として得た：mp 80−81℃; ６２． トリプロピル４−ブロモオルトチオベンゾエート：４−ブロモ安息香酸（２．００ｇ，９．９５ｍｍｏｌ）をチオニルクロリド（３ｍＬ，４１．２ｍｍ ｏｌ）に懸濁させ、６０ｍｉｎ.加熱下で還流させた。 過剰のチオニルクロリドを除去し、真空乾燥を行って４−ブロモベンゾイルクロリドを無色の固体として得た。 プロパンチオール（１０ｍＬ，１０９ｍｍｏｌ）を徐々に４−ブロモ安息香酸クロリド及び無水AlCl

₃ (5．３０ｇ，３９．７ｍｍｏｌ）の混合物に加えた。 この混合物を６０℃で４８時間加熱し、冷却して、氷冷し攪拌した４Ｎ NaOH水溶液（７５ｍＬ）中にゆっくり注いだ。 エーテルで抽出し、有機相を食塩水で洗浄して乾燥後(MgSO

₄ )粗生成物を赤色オイルとして得た。 フラッシュカラムクロマトグラフィー（SiO

₂ ，NEt

₃を１％含有するヘキサン）により無色のオイルとしてオルトチオベンゾエート(１．７８ｇ，４５％）を得た： ６３． ４−トリス[２−（パーフロロデシル）エチル]シリル−チオベンゾイックＳ−プロピルエステル２２：トリプロピル４−ブロモオルトチオベンゾエート（２５０ｍｇ，０．６６ｍｍｏｌ）をアルゴン下でEt

₂ O（７．５ｍＬ）中に溶解させ−７８℃に冷却した。 ｔ−BuLi（ペンタン中１．７モル、０．８２ｍＬ，１ ．３９ｍｍｏｌ）をゆっくりと加え、得られた黄色の溶液を上記の温度で４５ｍ ｉｎ.攪拌した。 黄色のアリールリチウム相液をその後カニューレを通じてＢＴ Ｆ(１５ｍＬ)，ＦＣ−７２（２．５ｍＬ）中のブロモトリス[２−（パーフロロドデシル）エチル]シラン（５００ｍｇ，０．２９ｍｍｏｌ）へと２５℃で移した。 反応混合物を３０ｍｉｎ.２５℃で攪拌させた。 H

₂ Oの添加後、この反応混合物をCH

₂ Cl

₂で３回抽出した。 混合した有機相を乾燥(MgSO

₄ )し、蒸発させて得られたオイルをＦＣ−７２により抽出し、ベンゼンで洗浄した。 このベンゼン層をさらに２回ＦＣ−７２で抽出した。 混合したフッ素含有層を蒸発させて粗オルトチオエステルを得、これをＢＴＦ(７．５ｍＬ)，ＴＨＦ(７．５ｍＬ)，アセトン(５ｍＬ)，H

₂ O（０．５ｍＬ）に２５℃で溶解させた。 AgNO

₃ （１３５ｍｇ，０． ８０ｍｍｏｌ）を加え、得られた懸濁物を２５℃で１２時間攪拌した。 ろ過及びろ過物の蒸発後、この粗生成物をフラッシュカラムクロマトグラフィー(SiO

₂ ，E t

₂ O／ヘキサン；１／４０）で精製し、４−トリス[２−（パーフロロデシル）エチル]シリルチオベンゾイックＳ−プロピルエステルを無色の固体（３１９ｍｇ ，６０％）として得た：mp 69-71℃; ６４． ４−トリス[２−（パーフロロデシル）エチル]シリル安息香酸 ２０： ４−トリス[２−（パーフロロデシル）エチル]シリル−チオベンゾイックＳ−プロピルエステル（２１０ｍｇ，０．１１ｍｍｏｌ）をＦＣ−７２（１５ｍＬ）に溶解した。 臭素（０．０５ｍＬ，０．８３ｍｍｏｌ）を２５℃で加え、この混合物を３時間攪拌した。 ＦＣ−７２（１５ｍＬ）の添加後CH

₂ Cl

₂で洗浄し、フッ素含有層を蒸発させて４−トリス[２−（パーフロロドデシル）エチル]シリル安息香酸ブロミドを無色の固体として得た。 この酸ブロミドをＴＨＦ(１２ｍＬ)，Ｂ ＴＦ（３ｍＬ）中に溶解した。 H

₂ O（１．５ｍＬ）を加え、溶液を２５℃で１２ 時間攪拌した。 溶媒の蒸発後、４−トリス[２−（パーフロロドデシル）エチル] シリル安息香酸を無色の固体として得た(１９６ｍｇ，９７％)。 mp 134-136℃; ６５． ウジの４成分縮合の一般的手法：４−トリス[２−（パーフロロデシル）エチル］シリル安息香酸（２０）(２６．２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ)、アミン(０．２５ｍｍｏｌ)、アルデヒド(０．２５ｍｍｏｌ)、イソシアナイド(isocy anide)（０．２５ｍｍｏｌ）を密封した管内にCF

₃ CH

₂ OH（０．３ｍＬ）とともに加えた。 (いくつかの例では、予め形成したイミンを用いた)。 この懸濁物をアルゴン下で９０℃４８時間加熱した。 溶媒を除去した後、残査をＦＣ−７２中（１ ５ｍＬ）に溶解し、ベンゼン（１５ｍＬ）で洗浄した。 このベンゼン層をさらにＦＣ−７２（１５ｍＬ）によって２回洗浄した。 混合したフッ素含有相を蒸発させてパーフロロシリレート化されたアミノ酸アミドを得た。 このアミノ酸アミドの脱シリル化をするため、ＴＨＦ（２ｍＬ）に２５℃で溶解し、ＴＢＡＦ（ＴＨ Ｆ中１モル，０．２２ｍＬ，０．２２ｍｍｏｌ）を加え、得られた溶液を２５℃ で３０ｍｉｎ.攪拌した。 溶媒除去後、残査をベンゼン（３０ｍＬ）で抽出し、 ＦＣ−７２（１５ｍＬ）で２回洗浄した。 Et

₂ O（３０ｍＬ）をこの有機相に加え，０．１Ｎ HCL，飽和Na

₂ CO

₃水溶液，食塩水（各１５ｍＬ）で洗浄した。 得られた有機相を乾燥(MgSO

₄ )させ、蒸発させて、ベンゾイル化されたアミノ酸アミドを得た。 純度は、ＧＣ分析によって確認した。 ６６． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−フェニルグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２６．２ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ) ,ベンジルベンジリデンアミン(５１ｍｇ，０．２５ｍｍｏ１)、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナイド（３０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用いて、シリル化されたアミノ酸を得た： 上述した一般手法による脱シリル化をＴＨＦ（２ｍＬ）中でＴＢＡＦ（０．０２ ２ｍＬ，０．０２２ｍｍｏｌ）を用いて行い、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル− フェニルグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド(５．０ｍｇ，８３％)を８５％の純度で得た： ６７． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−４−メトキシフェニルグリシン−ｔｅ ｒｔ−ブチルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２６．１ｍｇ，０．０ １５ｍｍｏ１)，ベンジルアミン(２７ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、アニスアルデヒド(３０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナイド（３０ｍ Ｌ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、脱シリル化後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−４−メトキシフェニルグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（５．１ｍｇ，８１ ％）を87％の純度で得た： ６８． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジルシクロヘキシルグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２４．０ｍｇ，０．０１３ｍｍ ｏｌ)，ベンジルアミン(２７ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(carboxaldehyde)(３０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、ｔｅｒｔ−ブチルイソシアナイド（３０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、脱シリル化後、Ｎ −ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−シクロヘキシルグリシン−ｔｅｒｔ−ブチルアミド（１．７ｍｇ，３２％）を８９％の純度で得た： ６９． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−プロピル−シクロヘキシルグリシン−シクロヘキシルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２６．４ｍｇ，０．０１５ｍｍ ｏｌ)，プロピルアミン(２１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(３０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、シクロヘキシルイソシアナイド（３１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、脱シリル化後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ −プロピル−シクロヘキシルグリシン−シクロヘキシルアミド（５．７ｍｇ，９ ９％）を＞９５％の純度で得た：mp 110-112℃; ７０． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジルフェニルグリシン−シクロヘキシルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２７．１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ)，ベンジルベンジリデンアミン(５１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、シクロヘキシルイソシアナイド(３１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、を用い、脱シリル化後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−フェニルグリシン−シクロヘキシルアミド（５．２ｍｇ， ９２％）を８０％の純度で得た： ７１． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−プロピルバリン−シクロヘキシルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２５．８ｍｇ，０．０１４ｍｍｏｌ)，プロピルアミン(２１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、イソブチルアルデヒド(２３ｍＬ，０．２５ ｍｍｏｌ)シクロヘキシルイソシアナイド（３１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、脱シリル化後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−プロピルバリン−シクロヘキシルアミド（３．５ｍｇ，７１％）を＞９５％の純度で得た。 物理データは、文献によって報告されたデータと一致した。 ７２． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジルバリン−シクロヘキシルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２６．１ｍｇ，０．０１５ｍｍｏｌ)，ベンジルアミン(２７ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、イソブチルアルデヒド(２３ｍＬ，０．２５ ｍｍｏｌ)、シクロヘキシルイソシアナイド（３１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、脱シリル化後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジルバリン−シクロヘキシルアミド（３．５ｍｇ，６１％）を＞９５％の純度で得た：mp 131-133℃; ７３． Ｎ−ベンゾイル−Ｎ−ベンジル−シクロヘキシルグリシン−シクロヘキシルアミド：一般手法に従って得た酸（２０）(２６．２ｍｇ，０．０１５ｍｍ ｏｌ)，ベンジルアミン(２７ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、シクロヘキサンカルボキシアルデヒド(３０ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ)、シクロヘキシルイソシアナイド（３１ｍＬ，０．２５ｍｍｏｌ）を用い、脱シリル化後、Ｎ−ベンゾイル−Ｎ− ベンジルシクロヘキシルグリシン−シクロヘキシルアミド（５．３ｍｇ，８４％ ）を＞９５％の純度で得た：mp 181-182℃; ７４． 従来のビギネリ反応の一般的手法：１７４ｍｇ（０．８４ｍｍｏｌ）のベンゾイルオキシエチル尿素のＴＨＦ（５ｍＬ）溶液を３ｅｑｕｉｖのβ−ケトエステル、３ｅｑｕｉｖのアルデヒド、conc.HCL（２５μＬ）で処理した。 この溶液反応が完結するまで攪拌し(ＴＬＣ)、真空中で濃縮してSiO

₂ （酢酸エチル／ ヘキサン１：１）のクロマトグラフィーで精製した。 ７５． １−（ベンゾイルオキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル：mp 129℃; ７６． １−（ベンゾイルオキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−４−（２ −ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル： ７７． １−（ベンゾイルオキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−４−（４ −メトキシフェニル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル：mp 75℃; ７８． １−（ベンゾイルオキシエチル）−６−メチル−２−オキソ−４−（２ −ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸メチルエステル：mp 116℃; ７９． １−（ベンゾイルオキシエチル）−６−エチル−２−オキソ−４−（２ −ナフチル）−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル： ８０． １−（ベンゾイルオキシエチル）−６−エチル−２−オキソ−４−フェニル−１，２，３，４−テトラヒドロピリミジン−５−カルボン酸エチルエステル：mp 111℃; ８１． ４−（トリス（パーフロロデシルエチル）シリル）ベンゾイルオキシエチル尿素 ２３：４−（トリス（パーフロロデシルエチル）シリル）安息香酸プロピルチオエステル２２（８８ｍｇ，４７．６μｍｏｌ）のＦＣ−７２（６ｍＬ ９溶液を臭素（３０μｍＬ，０．５８ｍｍｏｌ）で処理した。５時間後、この混合物をジクロロメタン（１０ｍＬ）で抽出した。ジクロロメタン相をＦＣ−７２ （３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。混合したフッ素含有相を蒸留した。このジクロロメタン相をＦＣ−７２（３ｘ１０ｍＬ）で抽出した。得られた酸ブロミド（８８ ｍｇ）をＢＴＦ（１ｍＬ）希釈し、ヒドロキシエチル尿素(２７ｍｇ，０．２６ ｍｍｏｌ)、トリエチルアミン(３６μＬ，０．２６ｍｍｏｌ)、４−ジメチルアミノピリジン（３ｍｇ，２５μｍｏｌ）の乾燥ジオキサン（０．５０ｍＬ）懸濁液に３５℃で加えた。３５℃で２２時間攪拌した後、揮発成分を真空中で除去し、ＦＣ−７２(２０ｍＬ)、水(１０ｍＬ)、トルエン（５ｍＬ）を加えた。混合した水／トルエン相をＦＣ−７２（５ｘ１０ｍＬ）で洗浄した。混合したフッ素含有相をろ別し、濃縮して白色固体として２３を得た(７９ｍｇ，８９％): ８２． ビギネリ反応のための一般的手法。 ＴＨＦ／ＢＴＦ（２／１，０．７５ ｍＬ）の２３（１８ｍｇ、９．６μｍｏｌ）の溶液を２５℃で１０ｅｑｕｉｖのβ−ケトエステル、１０ｅｑｕｉｖのアルデヒド、conc.HCL（１μＬ）で処理した。 ５０℃で３日後、揮発分を真空中で除去し、ＦＣ−８４、トルエン（それぞれ１０ｍＬ）を加えた。 トルエン相をＦＣ−８４（５ｘ５ｍＬ）で抽出した。 混合したフッ素含有相をろ別し、濃縮した。 得られた白色固体２４をＴＨＦ／ＢＴ Ｆ（１：１，０．５０ｍＬ）によって希釈し、１Ｍトリブチルアンモニウムフロリド（ＴＢＡＦ）のＴＨＦ（１０μＬ，１０μｍｏｌ）溶液を滴下して処理した。 ２５℃で０．５時間攪拌した後、揮発分を真空中で除去し、ＦＣ−８４とトルエンを加えた(それぞれ１０ｍＬ)。 フッ素含有相をトルエン（３ｘ５ｍＬ）で抽出した。 混合したトルエン相を飽和NaHCO

₃水溶液（３ｘ１０ｍＬ）及び食塩水（ ３ｘ１０ｍＬ）で抽出し、乾燥後（Na

₂ SO

₄ ）ろ別し濃縮した。 得られた生成物２ ５（図１４）は、分光法(1H NMR）により従来の手法によって製造された製造物と同一であった。 上述の実施例に関連させて本発明を詳細に説明してきたが、これらは例示のために挙げたにすぎず、当業者によれば、請求の範囲により制限される本発明の趣旨を離れることなく変更を加えることができることが理解されよう。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｃ 231/10 Ｃ０７Ｃ 231/10 233/81 233/81 Ｃ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｄ 261/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｂ 7/22 7/22 Ｆ Ｇ 7/30 7/30 Ａ Ｂ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，Ｌ Ｕ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ， ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，Ｓ Ｄ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ， ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，Ｆ Ｉ，ＧＢ，ＧＥ，ＨＵ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ， ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，Ｎ Ｏ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ ，ＳＩ，ＳＫ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ， ＵＺ，ＶＮ (72)発明者 ハシノ マサヒデ 栃木県宇都宮市豊郷台２―34―４ (72)発明者 シュトゥーデル アルミド スイス ツェーハー5430 ヴェッティンゲ ン ハルトシュトラーセ 55 (72)発明者 ウィプフ ピーター アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 15213 ピッツバーグ テックヴィュー テラス 135 (72)発明者 イェーガー パトリック スイス ツェーハー5600 レンツブルク ノイマートシュトラーセ 13 (72)発明者 キム スン ヨウン アメリカ合衆国 ペンシルバニア州 15213 ピッツバーグ メルウッド アベ ニュー ナンバー 403―222 (72)発明者 フェルリット ラファエル イタリー イ―37138 ヴェローナ ヴィ ア パラディオ 24