【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】 本発明は、可能性のある反応体、触媒及び関連プロセス条件を迅速にスクリーニングする方法と装置に係り、特に、混合相反応系中の反応体と触媒を迅速にコンビナトリアルスクリーニングするための方法と装置に係る。 【０００２】 【従来の技術】 １９７０年代に導入されて以来、コンビナトリアルケミストリーは多くの分野の科学者達の間でポピュラーな研究手法となっている。 ほぼ２０年もの間生物活性のコンビナトリアルスクリーニングは製薬産業で普及しており、さらに最近ではバルクケミカル産業で改良された触媒のコンビナトリアルスクリーニングが普及しつつある。 【０００３】 液相反応のコンビナトリアルスクリーニングの初期の研究は触媒のスクリーニングに集中していた。 コンビナトリアルアプローチが応用される前には、触媒の試験は伝統的に、連続流反応器へのフィード（供給材料）を準定常状態の反応条件下で触媒と接触させるベンチスケール又はより規模の大きいパイロットプラントで行っていた。 このタイプの試験系はコンビナトリアルケミストリーに必要とされるミクロスケールで再現するのが困難である可能性がある。 反応体、触媒及び関連プロセス条件の迅速なコンビナトリアルスクリーニングでは、多数の反応又は触媒系を同時に試験する必要がある一方、それでも試験結果と生産スケール反応器での最終的な性能との間の意味のある関連が得られなければならない。 【０００４】 したがって、生産スケールの反応に対するコンビナトリアルスクリーニングの開発は遅れている。 一つの理由は、コンビナトリアル研究に必要なミクロスケールで大規模スケールの反応を模倣するのが困難であることである。 特に、物質移行速度又は流れの状態（形状）に大きく依存する反応で特別な問題が起こり得る。 例えば、反応によっては、実質的な相間移動のために液相が気体の反応体で飽和になる必要がある。 これは、小規模スケールで多数のサンプルに対して一貫して再現するのが困難であろう。 【０００５】 また、今日までほとんどのコンビナトリアル研究は「固相」反応に集中している。 広範囲の有機反応が樹脂に固定化した基質上で起こり得ることが知られている。 しかし、生産スケールの反応のほとんどは「液相」又は「混合相」であり、
通常連続流反応器系で行われる。 【０００６】 最後に、多くのコンビナトリアル系は極めて複雑であり、したがって個々の実験に対して最適化するには多大な労力と費用が必要となり得る。 多くの応用で、
ベンチトップの実験に適しており、しかも様々な反応フォーマットを用いて高スループットのケミカルスクリーニングを可能にする簡単でコンパクトな装置があると好ましいであろう。 【０００７】 【発明が解決しようとする課題】 バルクケミカルに対する要請が増大し続けているので、現存する資源でより多くの製品を生産する新規で改良された方法を市場に供給する必要がある。 しかし、これらのプロセスに有効な別の反応体と触媒系の同定は産業界で未だに達成されていない。 必要とされているのは、反応体、触媒及び関連プロセス条件の迅速なスクリーニングに適する新規で改良された方法とデバイスである。 【０００８】 【課題を解決するための手段】 したがって、本発明は、多相反応体系の迅速なスクリーニングのための方法と装置に関する。 一実施形態で、本装置は、少なくとも部分的に液体の形態をとる反応体系を受容するように適合された複数の基板リザーバを有する反応基板を含んでいる。 第一の熱源が反応体系を第一の温度に維持する。 基板リザーバの上に密閉されたヘッドスペースが形成されるように、反応基板に対してヘッドプレートが配置されている。 ヘッドプレートは第二の熱源を含んでいて、第一の温度より高い第二の温度にヘッドプレートを維持する。 【０００９】 本発明の一つの方法は、複数の基板リザーバを用意し、少なくとも部分的に液体の形態をとる反応体系を個々の基板リザーバ中に導入することを含んでいる。
ヘッドスペースを設けて、規定された圧力と雰囲気に反応体系を維持すると共に液体反応体系の加熱の際の凝縮を回避する。 気体状反応体をヘッドスペース雰囲気中に含ませ得る。 【００１０】 【発明の実施の形態】 本発明の様々な特徴、態様及び利点は以下の説明、特許請求の範囲及び添付の図面を参照するとさらに明らかとなろう。 【００１１】 本明細書で使用する用語は、それぞれ認められている意味で用いるか又は以下で定義する。 この意味で、本発明は、反応体、触媒、及び関連プロセス条件を迅速にスクリーニングする方法と装置に関する。 【００１２】 様々な濃度の単一の触媒及び様々な組合せの触媒を評価する必要性のため、試験を必要とする触媒物質の数が劇的に増加し得る。 混合相重合反応に適した触媒の発見は、他の系で立証されているようにコンビナトリアルケミストリーのアプローチを用いることによって促進することができる。 しかし、コンビナトリアルケミストリーを混合相重合反応に応用する際の一つの困難性は、大規模スケールの生産に必要とされる流れの状態と物質移行動力学を再現する必要性である。 例えば、気相を含む反応体は、反応動力学を最大にしつつ大規模スケールのバッチ反応に用いる条件を再現するようにして液相の反応体中に導入する必要がある。 【００１３】 本発明の方法と装置は、一般に、同時混合相反応を実施するのに有用である。
一実施形態において、装置は、少なくとも一部が液体の形態をとる反応体系を受容するように適合された複数のウェルを有する基板と、反応体系を第一の温度に維持するための第一の熱源と、ウェル上にヘッドスペースを形成するように基板に隣接して配置されたヘッドプレートとを含んでいる。 このヘッドプレートは第一の温度より高い第二の温度に維持するのが好ましい。 この装置のこれら要素は、装置が約５０気圧以上の高い反応圧力と２００℃以上の反応温度に耐えることができるように強い耐久性のある材料から形成するのが好ましい。 反応は、各種の分析系と適合し得るガラスバイアルで実施することができる。 【００１４】 したがって、本発明の一つの態様は装置であり、その一実施形態は、第一の温度にある１以上の基板リザーバを含む反応基板と、反応基板と連通しているサーマルユニットと、反応基板に隣接して配置されていて基板リザーバに隣接してヘッドスペースを形成している第二の温度のヘッドプレートとを含んでいる。 このヘッドプレートは約５０気圧までの圧力に対して密封ヘッドスペースを安定に固定することができる。 基板リザーバは、限定されることはないが反応管を収容するような大きさで配列された多数の反応ウェルからなっていてもよい。 ヘッドプレートはヘッドスペース中に気体を導入する入口をもっているのが好ましい。 また、温度検出器をヘッドプレート及び反応基板に設けて外部のコントロールシステムにより反応条件を正確に制御することができる。 一実施形態では、個々の基板リザーバが、少なくとも部分的に液体の形態をとる反応体系を含む。 一実施形態においては、ヘッドスペースが気体として導入される第二の反応体を含む。 【００１５】 本発明の別の態様は方法であり、その一実施形態では、複数のウェルを有する反応基板を用意し、少なくとも部分的に液体の形態をとる反応体系をウェル中に導入する。 この反応体系を第一の温度に維持する。 この方法では、さらに、ウェルの外での凝縮を実質的に防ぎつつ気相状態の追加の反応体を導入することができるヘッドスペースをウェルの上方に設ける。 液体の反応体は、反応が第二の気体状反応体の液体反応体中への物質移行に本質的に依存しないようなレベルに維持するのが好ましい。 【００１６】 別の実施形態で、本方法は、１以上の基板リザーバを含む反応基板を用意し、
少なくとも部分的に液体の形態をとる反応体系を基板リザーバ中に導入し、封入されたヘッドスペースを基板リザーバ上に設け、基板リザーバを規定された温度に維持し、ヘッドスペースを規定された雰囲気と圧力に維持することを含む。 一実施形態では、ヘッドプレートを反応基板の温度より高い温度に加熱して基板リザーバの外での凝縮を防止する。 温度検出器により、反応基板とヘッドプレートの温度の外部コントロールシステムによる正確な制御が可能になる。 基板リザーバは隔膜を含んで配列された一連の反応管を含んでいてもよいが、これに限定されることはない。 この方法では、ヘッドスペースを加熱し、約５０気圧までの圧力でヘッドスペースに気体を導入してもよい。 一実施形態では、この方法が、ヘッドスペース内に気体状反応体を含む。 さらに、液体反応体は、反応が気相の反応体の物質移行速度に依存しないように充分な厚さＬをもっていてもよい。 【００１７】 図１に、反応体、触媒及び反応条件を迅速にスクリーニングするための反応器２を示す。 一実施形態では、反応器２が、分析しようとする別々のサンプル又は反応体系を受容する１以上、好ましくは多くの基板リザーバ６を有する熱制御可能な反応基板４をもっている。 また、反応器２は、反応基板４の基板リザーバ６
に隣接して配置された熱制御可能なヘッドプレート１０をもっている。 ヘッドプレート１０は、基板リザーバ６に隣接して密封ヘッドスペース１２を画成する壁をもっている。 ヘッドスペース１２は、ヘッドプレート１０内の気体入口３６と反応基板４中の基板リザーバ６との間にチャンネルを形成するのが好ましい。 入口３６は、１種の気体又は反応体ガスの組合せ４６をガス供給源３８からヘッドスペース１２中に送出する。 ヘッドスペース１２は、所望の反応体ガス４６をある圧力で基板リザーバ６に送出することができるように密封する。 こうして、制御された温度において基板リザーバ６中の多数の反応体系を制御された圧力の反応体ガス４６と反応させることによって、反応器２で多数の反応体を同時に研究することができる。 【００１８】 一実施形態では基板リザーバ６がガラス製の反応バイアル２４を受容する大きさである。 例えば、ガスクロマトグラフの自動サンプル採取器として通常用いられる１．８ｍｌバイアルを使用することができる。 また、図２を参照すると、好ましい実施形態においては、反応基板４が２２のように配列された多数のウェル６を含有している。 図２の実施形態は直交する矩形（６×８）の配列を示しているが、他の形状と大きさの配列を使用してもよい。 【００１９】 反応基板４はアルミニウムなどのような実質的に剛性軽量の熱伝導性材料で形成するのが好ましい。 さらに好ましくは、温度変化をモニターするために反応基板４内部の様々な位置に１つ以上の抵抗温度検出器２６を装着する。 【００２０】 好ましい実施形態においては、反応基板４がサーマルユニット８に隣接して、
そして熱的に連通して配置される。 サーマルユニット８は反応基板４をある温度又は一連の温度に調節可能に維持することにより基板リザーバ６内のサンプル又は反応体系を加熱又は冷却する。 サーマルユニット８は熱伝導性材料及び熱源３
０と冷却源２０を含んでいて反応温度を所望の範囲内に維持する。 サーマルユニット８は反応基板４の１以上の表面に隣接しているのが好ましい。 例えば、図２
に示す実施形態では反応基板４が直接サーマルユニット８に接している。 サーマルユニット８は銅やアルミニウム又は他の適切な材料のような熱伝導性材料で形成するのが好ましい。 さらに好ましくは、サーマルユニット８が反応基板４と熱的に連通していて、サーマルユニット８の温度の変化が基板リザーバ６内の反応ゾーン２８に迅速に伝達されるようになっている。 図では別々の要素として示されているが、反応基板４とサーマルユニット８は一体的に形成されていてもよい。 熱源３０としてはサーマルユニット８内に水平に設置されたカートリッジ抵抗ヒーター３０があるが、他の熱源を利用してもよい。 冷却源２０としてはサーマルユニット８内の蛇管３２を介して水やフレオンのような冷却材３４を送出するポンプ１８（図２）があるが、他の冷却源を使用してもよい。 反応基板４に関して上記したように、温度変化をモニターするためにサーマルユニット８内の様々な位置に多数の抵抗温度検出器２６を設けることができる。 【００２１】 ヘッドプレート１０は、ステンレススチール、ハステロイ、ＩＮＣＯＮＥＬ（
商標）材料、チタン、タンタルその他適切な材料のような実質的に剛性の耐食材料で形成するのが好ましい。 好ましい実施形態において、熱制御可能なヘッドプレート１０は、ヘッドプレート１０を基板ウェル内の反応温度より高い温度に維持するために熱源４０を含んでいる。 許容できる熱源４０としてはヘッドプレート１０の上面４２上に設けられた表面ヒーターがあるが、他の熱源を使用してもよい。 ヘッドプレート１０の差動加熱により、反応ゾーン２８の蒸気相４４中に存在し得る反応溶媒の凝縮が実質的に低減する。 ヘッドプレート１０内に温度検出器２６を設けてヘッドプレート１０内の温度を制御しモニターするのが好ましい。 【００２２】 図１に示した実施形態では、ヘッドプレート１０は、作動中反応体が排出されるのを防ぐシール４８を含んでいる。 シール４８はヘッドプレート１０の底面６
０に隣接して配置されるのが好ましい。 さらに好ましくは、基板リザーバ４の上面６４内に溝６２を設けてシール４８を受容することができる。 シール４８はＯ
リング又は高温ガスケットその他の適当なシールの中から選択するのが好ましい。 適切なシールとしては、米国デラウェア州ＷｉｌｍｉｎｇｔｏｎのＥ． Ｉ．
ＤｕＰｏｎｔ ｄｅ Ｎｅｍｏｕｒｓ ＆ Ｃｏ． ， Ｉｎｃ． から入手できるＶＩＴＯＮ（登録商標）Ｏリングシールがある。 【００２３】 また、反応器２は、反応器の他の要素を支持するベースプレート５２を含んでいるのが好ましい。 ベースプレート５２は、炭素鋼やステンレススチール又は適当な合金のような剛性材料から形成するのが好ましい。 組み立てられた反応器２
は複数のボルト又はスタッド５４で互いに保持することができる。 ベースプレート５２上のスタッド５４はヘッドプレート１０の穴６６中に挿入するのが好ましい。 この実施形態では、スタッド５４上の締め具を締めてクランプ力を与え、反応基板４、サーマルユニット８及びヘッドプレート１０間の有効な接触を維持することができる。 図２と３に示したように、クランプは、ヘッドプレート１０とベースプレート５２の周辺に配列した複数のスタッド５４を用いて達成するのが好ましい。 このクランプ力は、ヘッドプレート１０と反応基板４の間のシールを維持すると共にサーマルユニット８、反応基板４及び基板リザーバ６の間の有効な熱伝達を確保するのに充分であるのが好ましい。 【００２４】 反応中、ヘッドスペース１２は１気圧より高い圧力に維持する。 ヘッドスペース１２は約２０気圧までの圧力に維持するのが好ましく、約４５気圧までの圧力に維持するとさらに好ましい。 さらに、ヘッドスペース１２は約５０気圧までの圧力に維持するのが最も好ましい。 【００２５】 図４を参照すると、反応器２の形状は、予め調製した反応体系を収容したバイアル２４が反応基板の基板リザーバ６中に挿入できるようになっている。 しかし、反応体系は直接基板リザーバ６に加えてもよい。 図示した実施形態の場合、ヘッドプレート１０を下げて反応基板４上に載せ、スタッド５２上の締め具５６によってクランプ力をかける。 好ましい実施形態では、釣り合い錘６０を用いてヘッドプレート１０の移動を最小の労力で行えるようにする。 サーマルユニット８
は適当な温度に調節することができ、気体４６は密封ヘッドスペース１２中にポンプで導入することができる。 反応器２がコンピューターに基づく自動化制御系７０をもっているのが好ましく、この系がヘッドスペース１２への気体の供給とガス抜き、及びヘッドプレート１０、サーマルユニット８及び反応基板４の加熱・冷却機能のような様々な操作をモニターし制御する。 ヘッドプレート１０、反応基板４及びサーマルユニット８の上に配置された温度検出器２６が制御系７０
と連通しているのが好ましい。 さらに好ましくは、制御系７０が各反応に対する温度と圧力を自動的に記録する。 【００２６】 別の実施形態において、本発明は、複数の反応容器を有する微小反応器を用いて多相重合反応を行うコンビナトリアル法に関する。 本発明の一つの態様では、
各容器が、少なくとも部分的に液体の形態をとる第一の反応体系と、少なくとも部分的に気体の形態をとる第二の反応体系とを収容している。 この液体は、均一化学反応の反応速度が第二の反応体系の液体中への物質移行速度に本質的に依存しないようにできる充分な厚さＬを有する膜を形成するのが好ましい。 反応容器を反応基板のウェル内に入れる。 ヘッドプレートを反応基板に締め付けて、反応容器の上方に密封ヘッドスペースを形成する。 好ましい実施形態では、第二の気体状反応体系を加圧下で反応ゾーンに提供する。 ヘッドプレートを反応温度より高い温度に維持して反応容器の外側での凝縮を阻止する。 【００２７】 したがって、本発明は、その一つの態様において、反応体、触媒及び反応条件を迅速にスクリーニングする方法からなる。 図５に示されているように、一実施形態の本方法では、（１）１以上の基板リザーバ６を有する反応基板４を用意し、（２）少なくとも部分的に液体の形態をとる反応体系２８を基板リザーバ６中に導入し、（３）基板リザーバ６の上方に包囲されたヘッドスペース１２を用意し、（４）基板リザーバ６を所定の温度に維持し、（５）所定の圧力の気体４６
をポンプでガス供給源３８から供給することによりヘッドスペース１２を所定の雰囲気に維持し、そして（６）ヘッドプレート１０上のヒーター４０を反応基板４の温度より高い温度に加熱することにより基板リザーバ６の外側での凝縮を実質的に防止する。 【００２８】 特に断らない限り、「反応体系」という用語は、反応体、溶媒、担体、触媒、
及び存在するとその反応体系の１つ以上の成分の物理的性質に影響を及ぼす化学的に不活性な物質を含むことができる。 この点、液体はそれ自体が第一の反応体系の成分であることができ、同様に、気体は第二の反応体系の成分であることができる。 別の実施形態では、第一の反応体系が液体に溶解又は懸濁していることができるし、第二の反応体系が気体に溶解していることができる。 他の実施形態では第一の反応体系が液体中に浸漬されていたり、又は伴出されたりすることができる。 【００２９】 好ましい実施形態においては、再び図４を参照すると、基板リザーバ６がウェルからなる。 基板リザーバ６は反応管２４を収容できる大きさであるとさらに好ましい。 さらに一層好ましくは、これらの管がその一端に隔膜キャップ７２をもっている。 したがって、この方法では、反応器のヘッドスペース１２中に気体４
６を導入すると、ヘッドスペース１２内の高い圧力のため、気体４６は、反応管２４の外側のヘッドスペース１２から隔膜キャップ７２中の開口７４を通って反応管２４の内側のヘッドスペース７６中に駆動される。 反応器のヘッドスペース１２中の雰囲気は反応管２４の内側のヘッドスペース７６と平衡になるのが好ましい。 【００３０】 したがって、一実施形態において、反応器のヘッドスペース１２は、ヘッドスペース１２中の高い圧力に対して安定な高圧シールを含んでいる。 反応器のヘッドスペース１２は１気圧より高い圧力からなるのが好ましい。 さらに好ましくはヘッドスペース１２を２０気圧までの圧力に維持する。 さらに一層好ましくは、
ヘッドスペース１２を４５気圧までの圧力に維持する。 最も好ましくは、ヘッドスペース１２を５０気圧までの圧力に維持する。 【００３１】 ヘッドプレート１０は気体状反応成分の凝縮を防止するように加熱するのが好ましい。 すなわち、一実施形態において、ヘッドプレート１０は表面ヒーター４
０を含んでいる。 さらに好ましくは、ヘッドプレート１０が、ヘッドプレート１
０内の温度をモニターし制御するために制御系７０と連通した抵抗温度検出器２
６を含んでいる。 【００３２】 一実施形態において、液膜の厚さは、反応速度が第二の気体状反応体系の液体中への物質移行速度に「本質的に依存しない」ようになっている。 ここで、「本質的に依存しない」とは、他の可能な律速因子と比較して、物質移行に関する制限が、反応体系成分の比較評価を可能にするのに充分なほど低いということを意味している。 最適な膜厚値は反応条件と反応体系成分の種類に依存して変化することができる。 当業者には容易に認識できるように、様々な系で、蒸発の影響又は微量の沈殿物の形成などを克服するために最小の膜厚が必要とされ得る。 最適な膜厚そのものは、所与の適用において形成することができる可能な最も薄い膜と一致しないかもしれない。 【００３３】 例えば、液相中の酸素の利用可能性が律速因子である均一液相反応の場合、物質移行は次のように表すことができる。 第一に、反応は一次の液相均一反応であるか又は液体中に溶解している気体状反応体（例えば酸素）によって制限されると仮定する。 第二に、気相での輸送速度は液相中の輸送速度よりかなり速いので、気相中の物質移行の影響は無視する。 第三に、気体は膜の上面でのみ液膜と接触し、膜は均一な厚みをもっていると仮定する。 気体／液体界面において利用可能な気体の量はまた、反応容器中の気体の圧力を上げることによっても増大することができることに注意されたい。 これらの仮定の下で、液膜の厚さ（Ｌ）、速度定数（ｋ）及び液体中に溶解している気体の拡散係数（Ｄ）の間の定常状態の関係は次式（１）で表すことができる。 【００３４】 【数１】 【００３５】 ｋは、液体中に溶解した形態の気体状反応体系（例えば酸素）に関する、均一化学反応の一次反応速度定数を示すことに注意されたい。 【００３６】 速度自体は正確に測定可能なほど充分な大きさであるので、速度間の差を評価することができ、したがって反応体及び触媒間の比較が可能である。 この意味で、ｂは０〜５の値を有するのが好ましい。 これは、約２０％（ｂ＝５）の最小平均対表面溶解気体（例えば酸素）濃度比（又は反応速度）を定めている。 さらに好ましくは、ｂが０〜２の値をもち、これは約４８％（ｂ＝２）の最小平均対表面濃度比を定めている。 様々な適用において、ｂの他の許容可能な値は、膜厚と濃度プロフィールとの間の次の関係式に関連して決定することができる。 【００３７】 【数２】 【００３８】 この関係式において、ｚの値は膜の１つの表面（すなわち上面）で０であり、
反応が膜を底から支持している容器中で起こるのであればｚの値は膜の反対側の表面（すなわち底面）でＬである。 また、膜が（例えば毛細管内などの場合のように）その側面で支持されるか、又は他の方法で気体が膜の底面と上面の両方に同時に提示され得るように吊されていることも考えられる。 この状況の場合、ｚ
の値は膜の中央でＬである。 【００３９】 既に述べたように、気相での物質移行は気体を加圧することによって増大させることができる。 したがって、気体を液体と接触させたまま１気圧より高い圧力に維持することが好ましい。 多くの均一反応は高い温度に対して有利に応答する。 したがって、別の実施形態では、液体を気体と接触させたまま０℃より高い温度に維持することができる。 【００４０】 そこで、図４を参照して、一実施形態において、反応器２内の１以上の反応体はヘッドスペース１２内の気体からなる。 好ましい実施形態では、基板リザーバ６内の反応体２８は厚さＬを有する液体からなる。 厚さＬは、反応が、気体状反応体４６の液体反応体２８中への物質移行速度に依存しないようにできるほど充分であるのが好ましい。 さらに好ましくは、厚さＬは上記式（１）で規定される。 ここで、ｋは研究の対象である反応の速度定数であり、Ｄは気体状反応体４６
の液体反応体２８中における拡散係数である。 この実施形態では、ｂは上記式（
２）で規定されるのが好ましく、ここでｚの値は、気体状反応体４６に隣接する液体反応体２８の表面７８における最小値０から、前記液体反応体２８の気体状反応体４６から最も遠い領域８０における最大値Ｌまでの範囲である。 したがって、一実施形態では、例えば毛細管のように、液体反応体は気体状反応体に露出される表面を２以上もつことができる。 ｂは０〜５の範囲であるのが好ましく、
０〜２の範囲であるとさらに好ましい。 【００４１】 様々な実施形態において、本発明では、反応管２４を生成物の形成の分析に供する。 このような分析はサイズ排除クロマトグラフィー、分光法、核磁気共鳴（
ＮＭＲ）、及び高圧液体クロマトグラフィー（ＨＰＬＣ）のような方法であるのが好ましい。 【００４２】 一例として、再び図５を参照すると、本発明の一つの態様の実施形態は次の工程からなる。 サーマルユニット８とベースプレート５２を組み立て、反応基板４
をサーマルユニット８の上に配置する（工程１）。 少なくとも部分的に膜厚Ｌの液体の形態を取る所定量の反応体２８を個々の反応バイアル２４に加える。 本発明では、個別の反応バイアルを使用することにより、一回の実験で複数の試薬又は触媒を試験することができる。 バイアル２４を隔膜キャップ７２で密封し、反応基板４のウェル６中に入れる（工程２）。 次に、釣り合い錘６０（図４参照）
を用いてヘッドプレート１０を下ろして反応基板４の上に載せ、ベースプレートのスタッド５４をヘッドプレート１０に固定できるように配置する（工程３）。
ヘッドプレート１０と反応基板４との間のシールが確立されたら、コントローラ７０を用いてサーマルユニット８を加熱する（工程４）。 気体４６をポンプでガス供給源３８からヘッドスペース１２中に入れて所定の圧力の雰囲気を確立する（工程５）。 気体は反応に不活性な気体でもよいし、或いは第二の反応体を含んでいてもよい。 本発明では、反応バイアルの外側のヘッドスペース１２中の雰囲気を反応バイアルの内側の雰囲気７６と平衡化させることにより、各バイアル中に存在する各組の液体に気体状反応体４６を提示して接触させる。 コンピューター７０により制御される抵抗温度検出器２６によって、反応基板、サーマルユニット及びヘッドプレートの温度の正確な制御が可能である。 ヘッドプレート１０
上の表面ヒーター４０を調節して、ヘッドスペース１２内での気体４６の凝縮を防止する（工程６）。 反応を停止させるには、サーマルユニット８内のヒーター３０のスイッチを切り、サーマルユニット８内のチャンネル３２を通してポンプで冷却材３４を流す。 反応基板４が冷えたら、釣り合い錘６０（図４）を用いてヘッドプレート１０を取り除き、以後の分析用に反応バイアル２４を取り出す。 【００４３】 様々な実施形態において、本発明の方法と装置では、従来のスクリーニング技術と比べて次の利点の１つ以上が得られる。 （１）小さい共通のヘッドスペースによって、ヘッドスペース中への分配による反応溶媒の損失が最小になる。 （２）小さいサーマルマスのため、反応温度の迅速かつ正確な制御が可能になり、そのため、再現性のある実験結果のための迅速な加熱・冷却サイクル及び均一な温度分布が可能になる。 （３）自動化により最小の人員で高スループットのスクリーニングが可能になる。 （４）モジュール式の設計と構成により、将来の研究のために修正が必要なときでも研究の融通性が得られる。 （５）短いサイクル時間により、装置が幾つかの研究プロジェクトの要請を満たすことが可能になる。 【００４４】 【実施例】 当業者がより良く本発明を理解し実施することができるように以下に実施例を挙げる。 この実施例は例示として挙げるものであり、特許請求の範囲に定義する本発明を限定するものではない。 【００４５】
実施例一実施形態において、多ウェルコンビナトリアルケミストリー触媒スクリーニング反応器は、自動化された加熱・冷却能を有する圧力容器（４５〜５０気圧）
反応器である。 この実施形態では、反応基板は４８個のウェルをもっており、各々のウェルは適当な試薬、触媒及び溶媒を入れた標準的な１．８ｍｌガラスバイアルを保持するような大きさである。 このシステムは２００℃まで加熱することができ、研究しようとする反応に特異的な気体で加圧することができる。 使用する典型的な気体としては窒素、空気、酸素に富んだ空気、又は二酸化炭素がある。 また、本発明では、一酸化炭素と富化空気などのような混合ガスを利用して、
マスフローコントローラを用いて適当な供給ガス混合物を形成することも考えられる。 【００４６】 反応基板を、この反応基板を載せて配置した加熱／冷却ブロック（サーマルユニット）内に配置したカートリッジヒーターによって加熱する。 反応バイアルの上方に加圧ヘッドスペースを形成するのに用いるヘッドプレートを、表面ヒーターを用いて別途加熱する。 冷却するには、加熱／冷却ブロック内の冷却チャンネルを介して水道水を流す。 ヘッドスペースへの気体の供給、反応基板の加熱・冷却、及びヘッドプレートの加熱はすべてコンピューターで制御する。 こうして組み立てた反応器全体は、反応容器、気体供給系、ヒーター制御系、冷却水供給系、及び気体の供給と加圧操作及び加熱・冷却操作を実行するようにプログラムされたコンピューターを含んでいる。 【００４７】 特に、この反応器は、円形の炭素鋼ベースプレート、銅製の加熱／冷却ブロック（サーマルユニット）、アルミニウム製の４８ウェル反応ブロック（反応サブスレート）、及びステンレススチール製のヘッドプレートを含んでいる。 このアルミニウム製の４８ウェル反応ブロックは厚さ１．４４インチ×直径７インチであり、４８個の垂直の穴（深さ１．０６インチ×直径０．５インチ、上からドリルで開けたもの）が矩形（６×８列）に配列されている。 またこのブロックは、
温度をモニターし制御するための様々な熱センサーをもっている。 ステンレススチール製のヘッドプレートは厚さ１．３８インチ×直径８．８５インチである。
このヘッドプレートは、アルミニウム製の反応ブロック内の溝に嵌合するＶＩＴ
ＯＮ（登録商標）Ｏリングを用いてアルミニウム製の反応ブロックに対して密封される。 反応器のヘッドスペース内での反応成分の凝縮を回避するのに充分に熱くこのヘッドプレートを維持するためにヘッドプレートの上に表面ヒーターが設けられている。 温度をモニターし制御するためにヘッドプレート内に幾つかの熱センサーが備えられている。 これら表面ヒーターは、コンピューター化した制御系を用いて温度フィードバック制御されていた。 【００４８】 銅製の加熱／冷却ブロックは厚さ１インチ×直径７インチである。 このブロックは、冷却水を通すための蛇管（直径０．３１２インチ）、温度をモニターし制御するための様々な熱センサー、及びブロック中に水平に挿入された７個のカートリッジヒーター（直径１／４インチ）をもっている。 これらカートリッジヒーターには別々の２２０ＶＡＣ回路から電流を流す。 カートリッジヒーターへの電力は、コンピューター制御ソフトウェアの一部であるＰＩＤ（比例−積分−誘導体）温度制御アルゴリズムによってフィードバック制御される。 炭素鋼ベースプレートは厚さ０．８インチ×直径８．８５インチである。 このプレートは、銅製の加熱／冷却ブロックとアルミニウム製の反応ブロックをヘッドプレートとベースプレートとの間に固定するのに用いるスタッドのために周辺に配置された８個のタップ付き穴（直径１／２″）をもっている。このクランプは、反応バイアルの上方のヘッドスペース内に使用する高圧に対して反応器を固定する。 【００４９】 上に記載した要素の各々又はこれらの２つ以上の組合せもここに記載したものと異なるタイプの応用で有用であろう。多相反応の迅速スクリーニングの方法と装置に具体化して本発明を例示し説明して来たが、本発明の思想から逸脱することなく様々な修正と置換をなすことができるので、ここに示した詳細に限定されることはない。例えば、サンプルの調製にロボット設備を使用することができるし、様々なタイプの平行分析スクリーニング法を組み込むことができる。したがって、当業者には通常以上の実験をすることなくここに開示した本発明の別の修正と等価物が分かるであろうし、そのような修正と等価物はすべて特許請求の範囲に記載した本発明の思想と範囲内に入るものと考えられる。 【図面の簡単な説明】 【図１】 本発明の一実施形態の一態様の断面図である。 【図２】 本発明の一実施形態の一態様の透視図である。 【図３】 本発明の一実施形態の一態様の平面図である。 【図４】 本発明の一実施形態の一態様の断面図である。 【図５】 本発明の一実施形態の一態様の概略図である。 【符号の説明】 ２ 反応器 ４ 反応基板 ６ 基板リザーバ １０ ヘッドプレート １２ ヘッドスペース ２０ 冷却源 ２４ ガラス製の反応バイアル ２６ 温度検出器 ３０、４０ 熱源 ４６ 反応体ガス ４８ シール
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. 7識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｃ０７Ｂ 61/00 Ｂ ４Ｈ００６ Ｃ Ｇ０１Ｎ 1/00 １０１ Ｇ０１Ｎ 1/00 １０１Ｔ 1/28 31/00 Ｚ 31/00 1/28 Ｋ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ， ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，Ｃ Ｕ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ， ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，Ｌ Ｋ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ， ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，Ｔ Ｍ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＷ (72)発明者 モリス，ウィリアム・ガイ アメリカ合衆国、12148、ニューヨーク州、 レクスフォード、リバービュー・ロード、 668番(72)発明者 ジョンソン，ロジャー・ニール アメリカ合衆国、12086、ニューヨーク州、 ハガマン、カウンティ・ハイウェイ・132、 227番Ｆターム(参考） 2G042 AA04 CA10 CB03 CB10 DA07 FA07 FB02 GA01 GA02 GA03 HA02 2G052 AD22 AD26 AD46 CA03 CA11 DA06 DA13 DA25 DA26 EB11 EB13 GA11 GA17 GA27 HA17 HA18 HC04 HC22 HC25 HC28 HC43 JA07 JA15 2G058 AA01 BB02 BB09 BB27 CC02 CC17 CC19 GA01 GA14 GE04 4G069 AA20 EA11 EE08 4G075 AA13 AA39 AA62 AA63 BA05 BA10 CA65 DA02 EC30 4H006 AA02 AA04 AC00 BC10 BC11 BC14 BD81 BE00 |
