质谱法筛选催化剂

本申请描述了一种应用质谱分析法鉴定具有催化活性的化合物的 快速筛选方法。例证表明该方法利用串联质谱法和气相离子-分子反应 快速筛选聚合反应催化剂，具体可用于筛选聚烯烃生产中使用的有机 金属催化剂。本发明筛选方法的优点是高灵敏度(毫克量级)、很短的 检测时间(1小时)、按照高的聚合物形成倾向(而不是衍生性质如放热) 而直接同时竞争性地筛选多种催化剂、放大为大规模组合组的良好前 景、以及按照质量暗含编码催化剂身份。简单的离子-分子反应用于简 化筛选过程中所产生的复杂混合物的质谱。

人们长期探求鉴定、制备和检测各种催化剂。用于鉴定新的、改进 的催化剂对催化剂组进行筛选是最近以来的一种现象。对于可能是组 合产生的化合物组的筛选过程已经被广泛用于生物体系中，并且用于 鉴定可能的治疗剂。现今高通量的有机金属催化剂的组合筛选方法占 据着新兴的组合材料科学领域的中心位置。(最近已经出现了有关催化 剂筛选的一般性综述：Jandeleit，B.et al.(1998)Cat.Tech. 2：101)。已经有多种策略通过将催化的某一方面与可测量的量进行关 联而被用于实现催化剂的筛选。优选的是那些快速并且能够用来评价 很少样品的筛选策略。色谱法(Francis，M.B.(1999)Angew.Chem. 111：987)，温度记录法(Taylor，S.J.and Morken，J.P.(1998) Science，280：267；Reetz，M.T.et al.(1998)Angew Chem. 110：2792)，荧光消除法(Cooper，A.C.et al.(1998)J.Am.Chem.Soc. 120：9971)，微孔(microwell)平行反应(Burgess，K.et al.(1996) Angew.Chem.108：192；Senkan，S.M.(1998)Nature 394：350)，以 及聚合物-载带的“珠粒”法(Cole，B.M.et al.(1996)Angew.Chem. 108：1776；Boussie，T.R.et al.(1998)Angew.Chem.110：3472) 已经被不同程度地成功应用了。只有聚合物-载带珠粒法已经用于鉴 定聚合反应的有机金属催化剂，由于各种技术原因，其它方法均不能 使用。即使是聚合物-载带珠粒法在用于聚烯烃催化剂筛选时，也要 进行繁杂的编码过程，这限制了该方法的用途。

催化剂筛选策略通常通过快速检测催化反应产物来测定反应速率 或转换数。该强调针对的是通常用于产物确定的方法的微型化及加速 化。例如，在温度记录检测法中，速率是与放热相关的，而放热对于 评估总的催化活性是合适的。另一方面，对于聚合反应催化剂(在新的 均相Ziegler-Natta催化剂方面的最新进展已经有了综述：Britovsek， G.J.P.et al.(1999)Angew.Chem.111：448)，总的催化活性只是 高通量筛选所需要的几个重要催化剂性质中的一个。聚合反应产物的 主要性质：平均分子量(Mw，重均分子量，或Mn，数均分子量)和分子 重量分布(Mw/Mn，多分散性的一个量度，由于Mw强调的是较重的链， 而Mn强调的则是较轻的链)均是现今任何快速检测法所不能得到的。用 于评价聚合物这些性质的常用方法如尺寸排阻色谱法(又称凝胶渗透 色谱法或gpc)、光散射法、粘度法或依数性测量法均需要大量的样品 和/或仔细的标定，并且均不适合高通量筛选。

                         发明概述

本发明提供了筛选催化剂的方法，该方法利用质谱分析在催化周期 中与催化剂键合的中间体或催化产物。具体地说，该方法可用于筛选 具有催化作用的有机金属化合物。另外，具体地说，该方法可用于筛 选聚合反应催化剂。更具体地说，该方法使用一种两阶段(或两步)质 谱检测法，其中在第一阶段电离过程中形成的、并且与催化剂性能相 关的离子被选择出来，而在第二阶段中利用串联质谱法鉴定与所选择 的离子相关的催化剂。在具体实施方案中，由于催化剂(或其一部分) 保持附着在产物上，致使催化剂本身暗含在产物分子质量(通常为中间 产物)内，因此本发明的筛选方法避免了显式编码过程。

本发明的方法特别有利于筛选聚合反应催化剂，避免了即使分析单 一一种催化剂的聚合产物时也可能由于产物低聚物及聚合物长度分布 而引起的频谱阻塞(spectral congestion)。另外，当用于聚合反应 催化剂时，由于该筛选方法检测了聚合物链增长本身而不是可能与链 增长相关的性质，因此该筛选方法是直接的。

在本发明的方法中，提供了一种或多种测试催化剂。这些测试催化 剂在所选择的反应条件下与所选择的反应剂物质接触。反应剂物质为 催化剂作用于其上而生成所要产物的化合物或多种化合物的混合物。 选择反应条件以促进所选择的催化反应。在所选择的时间足以使所选 择的反应进行而生成产物如聚合物的链增长，并且能区分催化剂活性 之后，猝灭催化反应。猝灭之后，将反应混合物引入串联质谱仪的第 一阶段，进行电离和质量分析。在引入质谱仪之前，可以可选地对猝 灭后的反应混合物进行部分纯化、去除溶剂、稀释、浓缩或化学衍生 作用，以改进分析、去除杂质或类似作用。

选择在串联质谱仪第一阶段中所形成的一些离子，将其引入质谱仪 的第二阶段。所选择的离子是由被筛选的催化剂活性得到的。例如， 在筛选聚合反应催化剂时，可以应用离子质量选择，即质量/电荷比 (m/z)大于所选择的截止质量(cutoff mass)的离子可以作为由最佳 催化剂，如在给定时间内促进最长链的催化剂，得到的离子而被选择 出来。所选择的离子被引入质谱仪的第二阶段，其中这些离子进行反 应，以生成子离子，这些子离子可用于鉴定一种催化剂，这种催化剂 催化了其离子从第一阶段中选择出来的产物的形成。例如，还是在聚 合反应中，将所选的与所形成的最长聚合物链相关的高质量离子在第 二阶段中与中性物进行反应碰撞，产生子离子。离子-分子反应，包括 碰撞诱导解离，可用于产生子离子。优选的离子分子反应是这样的， 它们能够使产物如聚合物链同与之相关的催化剂或催化剂的一部分分 裂开来，留下一种能够直接并且优选能够唯一与该催化剂相关的离子。 对所生成的子离子的质量分析能够鉴定对得到所选择的离子的产物负 责的催化剂物质。

可以作为包括多种化合物的组来提供测试催化剂，这些化合物跨越 一定范围的结构变体，以评价结构与催化作用的关系。例如，在促进 聚合反应的反应条件(pH、温度、溶剂等)下，将一组侯选的聚合反应 催化剂与所选择的单体接触。在具体实施方案中，将反应混合物样品 引入质谱仪中，其引入方式要保持催化剂与反应产物之间的联系，例 如催化剂(或其一部分)保持与增长着的聚合物链相关联，而该聚合物 链是在聚合反应中由反应剂单体形成的。

在具体实施方案中，本发明的质谱方法还可以用来得到聚合物的本 体性质，而这些聚合物是由于使用催化剂而生成的。所有聚合物链， 不只是与金属键合(即与催化剂键合)的聚合物，其平均分子量及分子 量分布均可以利用所产生的动态数据(如实施例3所给出的)来确定。 在催化反应后，在质谱中观察到奇链(金属键合的、带有甲基端基的低 聚物链)与偶链(金属键合的、带有氢原子端基的低聚物链)的分布。根 据通用的Ziegler-Natta聚合反应动态流程，拟合实验得到的奇/偶 分布数据，可以得到针对一组反应条件的引发、增长、链转移的绝对 速率。在无明显的制备或分离本体聚合物的情况下，这些速率可以确 定所筛选的催化剂的催化反应产物的平均分子量及分子量分布。聚合 产物的平均分子量和分子量分布可以用作选择催化剂的筛选标准。

本发明的方法特别适用于筛选离子和/或离子对的聚合反应催化 剂。将由两种以上不同催化剂组成的一组催化剂在有机溶液中与过量 单体接触，该单体通常为乙烯，也可以是其它被简单取代的烯烃。在 聚合反应已经进行到加入了几百个单体单元后，用另外的配位体如CO、 异氰化物、醚、酯、亚磷酸盐、亚砜或其它配位体使该反应猝灭。然 后将所形成的猝灭溶液电雾化入串联质谱仪中。在质谱仪第一阶段中， 与连接到反应过程中所形成的最长聚合物链上的催化剂(或催化剂的 一部分)相关联的高质量离子被选择出来。这些被选择的离子将与更活 泼的催化剂相关联。然后在质谱仪第二阶段中，这些被选择的离子进 行离子-分子反应，如碰撞诱导解离，从而使低聚物/聚合物链与催化 剂分裂开来。在离子-分子反应之后，在质谱仪第二阶段中对剩余的子 离子进行质量分析，以鉴定对生成最高分子量聚合物链负责的催化剂。 利用离子-分子反应使质谱大大简化是本发明的一个独特之处。在其它 催化剂存在的情况下，母离子对特定子离子的扫描能够得到聚合物分 布，并且能够确定催化剂之一的动态参数。

                      附图简要说明

图1A为猝灭并稀释后的配合物1a-1c的反应混合物在乙烯饱和的 CH2Cl2中的电雾化质谱图，其中每种配合物近似为10-3M。在用DMSO猝 灭并且进行100倍的稀释之前，使反应在-30℃下进行1小时。在 Finnigan MAT TSQ-7000串联质谱中，对猝灭并稀释后的反应混合物 进行电雾化。该图的谱图是通过扫描第一个四极而记录的。该质谱中 包括几个系列的聚合物离子，是极为复杂的。

图1B和C是在设定第一个四极分别排除低于m/z1000及低于m/z 600的离子时，猝灭后的图1A反应混合物的子离子质谱，其中剩余离 子在标称离子能量为40eV下，利用氙(～0.5m Torr)进行碰撞诱导解 离。

图2A为猝灭并稀释后的配合物1a-1h的反应混合物在乙烯饱和的 CH2Cl2中的电雾化质谱图，其中每种配合物近似为10-3M。在猝灭和稀 释之前，使反应混合物在-10℃下进行1小时。在Finnigan MAT TSQ-7000串联质谱中对猝灭并稀释后的反应混合物进行电雾化。该图 的谱图是通过扫描第一个四极而记录的。该质谱中包括几个系列的聚 合物离子，是极为复杂的。

图2B为猝灭并稀释后的1c(在乙烯饱和的CH2Cl2中为10-3M)的反应 混合物的电雾化质谱图，给出了由单一催化剂产生的系列低聚物及聚 合物离子。

图3A和B是在设定第一个四极分别排除低于m/z2200及低于 m/z1000的离子时，猝灭后的图2A反应混合物的子离子质谱，其中剩 余离子在标称离子能量为40eV下，利用氙(～0.5m Torr)进行碰撞诱 导解离。

图4A为猝灭并稀释后的原催化剂(procatalyst)10(在CH2Cl2中 为4.45x10-3M)的反应混合物的电雾化质谱图，其中原催化剂10由乙 烯饱和并利用AgOTf活化，如实施例3所述。该质谱描述了与金属键 合的奇、偶链离子的包迹(envelops)。图4B为图4A的质谱图在m/z 1000-m/z2500范围内的放大图。

图5为从图4A和B的质谱图中得到的奇、偶链分布的拟合图线， 以确定催化反应的引发、增长和链转移的速率。参见实施例3。

图6为根据图4A和4B质谱图奇、偶链分布的拟合图线确定的引发、 增长和链转移速率计算得到的、在9.8℃下所计算的平均分子量及聚 合反应程度(表示所消耗的乙烯的摩尔当量)的图线。

                       发明详细描述

本发明提供了以质谱分析为基础的、用于筛选并选择催化活性或改 进催化活性的化合物的方法。这些方法可用于从多种测试催化剂中鉴 定作为所选择的反应的催化剂的化合物，或者用于从多种已知催化剂 中鉴定改进的催化剂。这些方法可用于一组对于催化所选择的反应具 有未知活性的化合物或者可用于一组已知具有给定活性的化合物。在 后一种情况中，这些方法可以在已知催化剂中鉴定那些具有最大活性 的催化剂，或者是那些产生具有所需结构或性质的产物的催化剂。这 些方法特别适用于筛选具有聚合反应催化剂活性的化合物，或者筛选 一组可能的催化剂以选出那些具有最大活性的催化剂，如那些促进反 应最快或效率最高的催化剂。

在本发明中，可以筛选出那些至少在部分时间内保持与增长着的聚 合物链关连的催化剂(或催化剂可鉴定的部分)。该催化剂以某种方式 与增长着的聚合物链相连，即与之键合。在催化剂与聚合物链之间可 以通过共价键、离子键或氢键相连，只要这种连接在样品引入质谱仪 的过程中基本上不被破坏即可。本发明方法特别适用于筛选作为催化 剂的有机金属配合物，其中催化产物与有机金属催化剂保持连接(至少 在某些时候)。

在本发明中，在用于聚合反应催化时，针对确定的聚合反应催化剂 的聚合产物，本体聚合物性质如Mw或多分散性Mw/Mn均可以被确定。这 些性质可以根据一种或多种测试催化剂的反应确定，并且可用于选择 或鉴定具有所需活性的催化剂。

在所要筛选的组中的测试催化剂在结构上通常是不同的，但较常见 的区别是由于它们显示出独特的质谱，即显示出一种或多种独特的离 子，这些离子能够在第二阶段的子离子中使不同的催化剂最终被鉴定 出来。一组催化剂中也可以包括部分结构上虽然不同、但未必通过质 谱区分的催化剂。在这种情况下，本发明的筛选方法能够鉴定一组(优 选为小数目)测试催化剂，这些催化剂中至少包括一种具有催化活性 的物质。然后所鉴定的该组物质必须进一步被筛选，以鉴定实际上在 该组中哪种成分或哪些成分是催化剂。第二个筛选阶段可以按照多种 方式进行，例如通过简单评价组内催化剂在独立的聚合物反应中各自 的性能来进行。该方法还可以在所鉴定的催化剂组中鉴定最好的催化 剂或较好的催化剂。

一组中不同的测试催化剂在结构上可以是相似的，但具有不同的取 代基(数目、种类)或不同的配位体(数目、种类)。测试催化剂组中可 以包括同系物、同分异构体、对映体和类似相关结构的不同成员。本 筛选方法特别适合于筛选有机金属催化剂，其中组内成员可以在金属、 价态、配位体或配体体取代方面不同。

一组催化剂可以通过公知的合成方法，包括组合方法，使用容易得 到的初始原料来制备。催化剂组中可以包括要测定其相对活性的已知 催化剂，或者由于存在活性而被筛选的潜在催化剂，或者要选择最活 泼的催化剂。

本申请所使用的术语“反应产物”通常指的是任意产物，无论是 中间产物或终产物，以及该产物是否与催化剂(或催化剂的一部分)键 合。中间产物指的是作为终产物母体的任何化学物质，无论其是否键 合到催化剂上。终产物指的是最终的产物(它可以是化学物质的混合 物)，该终产物是在检测条件下(溶剂、温度)，如果反应可以进行完全 的话，由测试催化剂、反应剂化合物和存在于反应混合物中的任意活 化剂或共反应剂完全反应所生成的。

在本申请中，为了筛选测定，优选在反应完成之前使反应混合物猝 灭。另外在本申请的测定过程中，反应剂化合物通常是过量的，以避 免它们在猝灭之前被耗尽。在聚合反应中，如果反应进行完全的话， 终产物通常是本体聚合物，中间产物则是将生成本体聚合物的低聚物 和聚合物链。

测试反应如聚合反应的条件可以改变(如pH、温度或溶剂)，以鉴定 给定催化剂的优选反应条件或选择出给定反应条件下的最佳催化剂。 在猝灭之前，使测试反应进行足够长的时间，从而使催化剂活性的差 别能够被检测到。在聚合反应催化剂的筛选过程中，优选在过量单体 存在的条件下进行反应，直到大约25至几百个单体被加到增长着的聚 合物链中。

优选使用大气压电离，进一步优选使用电雾化电离，将测试反应样 品如聚合反应混合物引入质谱仪第一阶段。

在具体实施例中，电雾化电离串联质谱法(ESI-MS/MS)和气相离子- 分子反应已经被用于快速筛选Brookhart型Pd(II)烯烃聚合催化剂 (Johnson，L.K.et al.(1995)J.Am.Chem.Soc.117：6414；Johnson L.K.et al.(1996)J.Am.Chem.Soc.118：267)。有关二亚胺配 合物的大部分基础化学均是由Svoboda，M.和tom Dieck，H.研究的 (1980)J.Organomet.Chem.191：321；tom Dieck，H.et al.(1981) Z.Naturforsch..36B：823。

自从引入了Fenn及其合作者的技术(Whitehouse，C.M.et al.(1985)Anal.Chem.57：675)，电雾化电离质谱法(有关该技术的 完整的专题论文：电雾化电离质谱，R.D.Cole，Ed.，John Wiley：New York，1997)已经被广泛应用于生物聚合物，而应用到有机金属化学只 是最近的事。直接分析应用是由Chait首先报导的(Katta，V.et al. (1990)J.Am.Chem.Soc.112：5348)，Colton及其合作者(Colton， R.and Traeger，J.C.(1992)Inorg.Chim.Acta 201：153；该小组 的工作已经有了综述：R.Colton，et al.(1996)Mass Spec.Rev. 14：79)。通过电雾化有机金属离子对离子-分子反应的机理研究已经由 该小组发表了(Hinderling，C.et al.(1997)Angew.Chem.109：272； Hinderling，C.et al.(1997)J.Am.Chem.Soc.119：10793； Feichtinger，D.and Plattner，D.A.(1997)Angew.Chem.109：1796； Feichtinger，D.et al.(1998)J.Am.Chem.Soc.120：7175； Hinderling，C.et al.(1998)Angew.Chem.110：2831)和Posey及 其合作者(Spence，T.G.et al.(1997)J.Phys.Chem.A 101：139； Spence，T.G.et al.(1997)J.Phys.Chem.A 101：1081；Spence， T.G.et al.(1998)J.Phys.Chem.A 102：6101)。随着两个小组 (Dzhabieva，Z.M.et al.(1996)Russ.Chem.Bull.45：474；Saf， R.et al.(1996)Macromol.29：7651)对聚合反应的研究，来自几 个其它小组的进一步应用(Wilson，S.R.and Wu，Y.(1993) Organometallics 12：1478；Aliprantis，A.O.and Canary， J.W.(1994)J.Am.Chem.Soc.116：6985；Kane-Maguire，L.A.P.et al.(1995)J.Organomet.Chem.486：243；Lipshutz，B.H.et al. (1996)J.Am.Chem.Soc.118：6796)也已经出现了。但没有哪个小 组力图一次检测一种以上的催化剂。另外，即使是单一催化剂所产生 的低聚物和/或聚合物离子的分布所形成的质谱也是太复杂了，以致 于没有任何筛选的可能性。本申请是ESI-MS/MS用于测定溶液中多种 竞争性的、同时进行的催化反应的首例。本发明方法的独特之处是应 用了离子-分子反应，在本申请中是简单的CID(碰撞诱导解离)，以简 化聚合物混合物的质谱，否则该质谱就会非常复杂。

在该试验性实验中所证实的敏感性、速度、直接检测及多样性的组 合意味着可以筛选大组(n＞＞100)由组合法生成的催化剂。电雾化质谱 仪中自动采样器的使用利于筛选过程自动化。

在均相Ziegler-Natta聚合反应的一般机理中，有限的链长度、以 及由此导致的聚合物分子量，主要是由链增长速率与链转移速率的比 值确定的。而前一个速率可以利用多种技术进行测量，但是能得到后 者的方法却极为有限。Brookhart报导了与10相关的催化剂的链增长 速率(Johnson，L.K.et al.(1995)J.Am.Chem.Soc.117：6414)。 在针对这些催化剂的对比实验中，我们的链增长速率大约比文献值低 两倍。在活化方式不同的条件下，与四(五氟苯基)硼酸盐不同，在本 研究工作中将三氟甲磺酸根作为反离子，因此两倍是完全可以理解的。 Brookhart没有报导链转移速率，因此不能进行直接比较。我们可以 计算聚合物的分子量，以便比较文献中报导的Mw，但该值是在远非理 想的比较条件下测得的，例如在100ml溶剂中形成的45g聚合物，这 造成重复直接测试很困难。尽管如此，我们应该注意到在Brookhart 的研究工作中，10没有被评为一种较好的催化剂，这与图6所示的适 中的Mw一致。 奇链：R＝CH3偶链：R＝H

选择原催化剂10进行测试是因为它给出了奇链和偶链分布，该分 布在图4A和4B中很容易看出。如果使用的是较好的催化剂(该催化剂 在芳香基部位上带有o，o’-二异丙基而不是o，o’-二甲基基团，对应于 偶链分布具有极小的峰值，这与它是所报导的催化剂中最好的催化剂 一致)，可以进行相同的运用，以得到三种速率，但在奇链和偶链分布 之间量级上的差别可能会更大。利用传送动态范围～10,000至-1的 工业四极或扇形场仪器，我们可以估测本发明的筛选方法可以在Mw高 达～500,000时起作用。只有当某人在实际中考虑使用质谱法定量Mw 时，才能应用到上限。在实际中，作为筛选方法，只需要测量趋势和 粗略的量级，因为实际的聚合物分子量将按常规确定，无论如何用于 “成功”。如果与假设相反，实际的链增长和链转移速率事实上确实取 决于链长，则该同样的理由仍然适用。只要作为链长的函数，这种变 化是平缓的，则质谱筛选的完整性不受损害。

理想的是，我们想要使三种速率在拟合成奇、偶链分布时是线性独 立的，从而可以达到唯一的拟合。而线性独立的解析证据还没有做， 对拟合函数行为随着参数变化的检测表明三种速率可以唯一确定。定 性地说，绝对的链增长速率主要负责奇链分布的最大值位置和前沿的 形状。链增长与链引发速率的比值确定奇链分布拖尾缘的宽度和形状。 链增长与链转移速率的比值确定奇链对偶链分布的相对量级。形状— 奇链分布钟形、以及偶链分布单调下降而在前沿处有一急制下降—都 是动态模型的结果，否则是不可调节的。这些形状对于三种速率较好 的拟合表明该模型对于去卷积(deconvolution)是足够的。

对于完整筛选步骤的检测接口而言重要之处在于该检测处理集中 筛选的能力，以及对于并行筛选可以使检测自动化的设备，所述集中 筛选即一次同时有多种催化剂。对于两种筛选而言，质谱方法是最适 合的。对于并行筛选而言，随着工业质谱仪可以使用自动采样器，自 动化是可以做到的。同确定聚合物分子量的传统方法相比，本发明的 质谱法更快，所需要的样品少得多，并且更适合于自动化。其它质谱 方法(已经有人对检测聚合物特性的质谱方法进行了描述：Lorenz， S.A.et al.(1999)Appl.Spec.53：18A；Festage，R.et al.(1998) J.Am.Soc.Mass Spec.9：299；Hunt，S.M.et al.(1998)Anal. Chem.70：1812；Jackson，C.A.and Simonsick，W.J.(1997)Curr. Opin，Solid State Mat.Sci.2：661)的缺点是它们直接作用在聚合 物上，而不是与金属键合的低聚物上，这就意味着电离过程(在电雾化 情况下)和/或质谱仪的质量范围(对于电雾化或MALDI)有问题了，特 别是对于聚乙烯和聚丙烯。这是由本发明方法所具备的优点的一个具 体例子，与检测最终的本体产物不同，其中的检测是以与催化剂键合 的中间体为基准的。

如在许多Ziegler-Natta催化剂中那样，最终的聚合物分子量主要 是由单体(或者是聚合物，如果浓度变得足够高的话)的链转移确定的。 在聚合反应中的基本步骤(可以找到Ziegler-Natta聚合反应的完整 综述：Ziegler Catalysts，Fink，G.et al.(ed.)，Springer-Verlag， Berlin，1995)已经由Ziegler及其合作者的计算(Margl.，P.et al. (1999)J.Am./Chem.Soc.121：154及其中的参考资料)，以及 Brookhart针对这一特定催化剂家族的实验做过研究。由于很快的单 体络合，Pd(II)二亚胺催化剂的静止状态为乙烯配合物；已经相应地 发现乙烯消耗速率在乙烯中是0级的(Johnson，L.K.et al.(1995) J.Am.Chem.Soc.117：6414)。

用乙烯预饱和的恒温CH2Cl2溶液(5ml，9.8℃)，其中溶解了2mg(＜5 μmol)物质10，利用AgOTf活化，进行聚合反应26分钟，然后由CO气体饱和猝灭(几种中性双电子配位体如DMSO和吡啶被尝试作为猝灭 剂。CO得到最可靠的结果)。移走一个样品，稀释到50倍，在改进了 的Finnigan MAT TSQ-7000质谱仪中，通过电雾化进行分析。该仪器 及其操作参数在以前均有描述(Hinderling，C.and Chen，P.Angew. Chem.，in press；Hinderling，C.et al.(1997)Angew.Chem. 109：272；Hinderling，C.et al.(1997)J.Am.Chem.Soc. 119：10793；Feichtinger，D.and Plattner，D.A.(1997)Angew.Chem. 109：1796；Feichtinger，D.et al..(1998)J.Am.Chem. Soc.120：7175；Hinderling，C.et al.(1998)Angew.Chem. 110：2831；Kim，Y.M.and Chen，P.(1999)Int.J.Mass Spec. 185-7：87)。所得到的质谱图示于图4A中。对m/z＝1000-2500范围(图 4B)内的检测揭示了两种不同的低聚物离子分布。与金属键合的带有甲 基端基的低聚物链称为奇链，对应于建立在还没有进行链转移的催化 中心上的链。与金属键合的带有氢原子端基的低聚物链称为偶链，对 应于建立在至少已经进行一次链转移的催化中心上的链。尽管奇链和 偶链均是添加了乙烯单元形成的，但它们可以由14个质量单元相互取 代。利用通用的Ziegler-Natta聚合反应的动态流程，通过对特定类 别的适应，在Brookhart催化剂的这种情况下，针对特定一组反应条 件，通过对微分速率方程的积分，可以对两种分布进行拟合，得到唯 一的、绝对的链引发、链增长及链转移速率。分别对于链引发、链增 长和链转移速率，对于kinit＝0.01，kprop＝0.044和ktrans＝0.00045sec-1， 其拟合结果如图5所示。可以在几个温度下重复整个过程，以得到 Arrhenius曲线的速率。在该方向的最初努力发现对于链引发速率的 非Arrhenius行为，这是可以理解的，由于它是非均相的；另一方面， 我们发现Eaprop＝18.9、Eatrans＝21.4kcal/mol。在假设恒定的乙烯浓度和 稀的聚合物溶液的情况下，这些速率也可以作为时间函数用于计算平 均分子量以及聚合反应进行的程度，如图6所示。利用这些假设，多 分散性Mw/Mn＝2，这与理论预测相同。在需要模拟更真实的条件的情况 下，例如高的聚合物浓度下，利用到单体或聚合物的链转移，可以对 速率表达式进行整合。我们希望在这种情况下Mw/Mn＞2。

已经对利用传统串联质谱法的本发明方法进行了描述，但利用本领 域已知的其它质谱方法也能实现，只要这些方法能够按照质量分离最 初形成的离子，并且能够进一步分析所选择的离子即可。可以利用本 领域已知的各种电离方法产生离子。适用于本发明筛选方法的电离方 法能提供离子，其中催化剂(或催化剂的一部分)保持着与初始电离阶 段的反应产物的连接。另外，所选择的电离方法优选不会使选择标准 无效，例如在聚合反应催化剂的筛选过程中，所采用的初始电离方法 本身基本上不会影响离子聚合物链的长度。

本申请作为例证具体给出的催化剂筛选方法依赖于选择出与质量 /电荷测试反应中形成的最长的聚合物链相连的较高质荷比的离子。 对于在质谱仪第一阶段中所形成的离子可以应用其它的离子选择标 准。例如，当电雾化或MALDI用于高聚物的直接质谱分析时，可以选 择中间范围的离子质量，或者如果能发生的话，可以选择与所需类型 的分支化相连的特定离子或离子组。

筛选聚合反应催化剂优选以检测或预测在给定条件下由给定催化 剂生成的本体聚合物的性质为基础。目前可获得的高通量的筛选过程 只能按照反应速率(即催化剂活性)进行检测，而反应速率是比较不 重要的性质之一。在本体聚合物中，平均分子量及其分布通常是筛选 聚合反应催化剂更为重要的标准。

本发明还提供了一种方法，利用该方法电雾化电离质谱法可以根据 与金属键合的低聚物的分布确定动力学参数，与金属键合的低聚物的 分布预示了由该催化剂生成的材料的本体聚合物性质。该方法的独特 之处是观测并使用所谓的偶链对奇链分布，以确定重要的链增长与链 转移速率的比值。该比值是聚合物分子量唯一最重要的决定值。

本套方法可用于其它聚合反应催化剂，例如(用于烯烃-CO共聚反应 的钯基催化剂：Brookhart，M.et al.(1992)J.Am.Chem.Soc. 114：5894；Drent，E.and Budzelaar，P.H.M.(1996)Chem.Rev. 96：663；铁钴基聚烯烃催化剂：Small，B.L.et al.(1998)J.Am. Chem.Soc，120：4049；钼钨基ROMP催化剂：Goodall，B.L.et al. (1993)J.Appl.Polymer Sci.47：607；McCann，M.et al.(1995) J.Mol.Catalysis A 96：31；Rhodes，L.F.European Patent 0 435 146 A2(1990)；Mazany，A.M.，European Patent 0 755 938 A1 (1995))。

另外，本申请的方法可用于非聚合反应用途中的催化剂选择。在优 选的本方法应用中，催化剂(或催化剂可区分的部位)在初始电离阶段 与所要选择的产物保持相连。

本发明具体涉及一种方法，在该方法中使用串联质谱法针对聚合反 应活性检测或筛选两种或更多种催化剂。本申请中描述的两阶段质谱 法还可以用于检测或研究各种催化剂的催化活性。本发明还涉及离子一 分子反应如解离碰撞的应用，以简化质谱仪中低聚物/聚合物混合物 的质谱。本申请所描述的质谱方法通常可用于研究聚合反应，例如在 给定的溶液相聚合反应中，该方法可用于确定链增长与链转移的比值。

通常用于Ziegler-Natta聚合反应的动态流程是参照Mayl et al. (1999)参考资料并应用本领域已知的标准计算方法得到的。数值积分 是利用标准方法即Euler’s法或直到四阶的Runge-Kutta法，并利用 POWERSIM(Modell Data AS)软件包进行的。在每种情况下，应选择积 分间隔，使得数值法本身对结果的影响是可以忽略的。

                     实施例 实施例1：筛选一小组Brookhart Pd(II)配合物，这些配合物在二亚 胺配位体上带有不同的芳基基团 1aR＝CH3；R′＝H；R″＝H1bR＝CH3：R′＝CH3；R″＝H1cR＝CH3；R′＝CH(CH3)2；R″＝H

该筛选过程是按照表1中的反应进行的。溶液由配合物1a、1b和 1c组成(参见表1)，其中每种物质在CH2Cl2中近似为10-3M，将溶液用 乙烯饱和并且在-30℃下反应1小时，然后用二甲基亚砜(DMSO)猝灭， 并且最终稀释100倍。然后立即在Finnigan MAT TSQ-7000串联质谱 仪中对溶液进行电雾化，质谱仪的操作按以前的描述进行(Hinderling， C.et al.(1997)Angew.Chem.109：272；Hinderling，C.et al. (1997)J.Am.Chem.Soc.119：10793；Feichtinger，D.and Plattner， D.A.(1997)Angew.Chem.109：1796；Feichtinger，D.et al..(1998) J.Am.Chem.Soc.120：7175；Hinderling，C.et al.(1998)Angew. Chem.110：2831)。图1A中通过扫描第一个四极而记录的电雾化质谱 是复杂的，显示了一系列低聚物和聚合物离子，这些离子对应于各种 带有0至大约50个添加的乙烯单元的催化剂。然后将第一个四极设定 成排除所有质量低于截止质量m/z＝600或m/z＝1000的离子的状态。剩 余的离子在标称离子能量为40eV的条件下，在一个八极离子引导仪中 与氙(～0.5m Torr)碰撞。通过扫描第二个四极记录得到两个不同截止 质量的子离子质谱，分别在图1B和1C中给出。在图1B中可以清楚地 看到，对应离子3c和/或其子离子的质谱峰占主导地位，其中该离 子是通过诱导性碰撞去除催化剂1c所形成的离子上的烃链而形成的， 这表明1c是三者中最好的聚合反应催化剂。当质量截止质量由 m/z＝1000降低到m/z＝600即图1C时，离子3b和/或其子离子出现了， 这表明1b是三者中第二好的催化剂。对于相同的三种催化剂1a、1b 和1c，排列次序1c＞1b＞1a以前已经有过报导(Johnson，L.K.and Killian，C.M.(1995)J.Am.Chem.Soc.117：6414)。质谱法和传 统检测法的一致性证明了新的催化剂筛选方法的有效性。 实施例2：筛选Brookhart Pd(II)配合物的组合组。

测试组中8种配合物1a-h(表2，其中R、R’和R”是定义的)是利 用改进的文献步骤同时合成的，该合成步骤是在二乙醚中利用8种分 别制备的二亚胺配位体的等摩尔混合物开始的(Kliegman，J.M.and Barnes，R.K.(1970)J.Org.Chem.35：3140)，然后与 [(cod)Pd(CH3)(Cl)](Rülke，R.E.et al.(1993)Inorg.Chem. 32：5769)的一种等价物在室温下反应一夜，过滤橙色沉淀物，利用 AgOTf在CH2Cl2溶液中活化固体产物。

在活化之前用1H NMR检验催化剂混合物，表明8种配合物中的每 一种均具有可比较的浓度。甲基的共振是尖锐的单峰，这些单峰互相 之间以及与其它共振之间分开得较好。配合物混合物(利用AgOTf活 化，然后用乙腈猝灭)的电雾化质谱(图2A)再次表明1a-h全都以可比 较的峰强度存在。溶液由混合物组成，其中每种催化剂在CH2Cl2中的 量级为10-3M，将溶液用乙烯饱和并且在-10℃下反应1小时，然后在 CH2Cl2中加入大100倍体积的浓度为3％的DMSO进行猝灭。然后如前 文实施例1所述，在Finnigan MAT TSQ-7000串联质谱仪中对溶液进 行电雾化。如图2A所示，通过扫描第一个四极而记录的电雾化质谱是 复杂的，显示了多个重叠的系列低聚物和聚合物离子，这些离子对应 于每种添加有0至大约100个乙烯单元的催化剂。在质谱中另外的复 杂性或加宽源于钯中同位素的分布(其天然丰度如下：102Pd 1.02％， 104pd 11.14％，105Pd 22.33％，106Pd 27.33％，108pD 26.46％，110PD 11.72％) 以及13C的伴峰(随着聚合物的增长，该伴峰变得更突出)，该问题在本 发明的质谱中没有得到解决。当将1c单独用乙烯处理，猝灭并且利用 ESI-MS分析时，低聚物离子的包迹符合以Johnson，L.K.et al.(1995) J.Am.Chem.Soc.117：6414；Johnson，L.K.et al.(1996)J.Am. Chem.Soc.118：267中所报导的速率常数为基础预测得到的分布，如 图2B所示。

然后将第一个四极设置为射频唯一模式，这意味着只有在给定截止 质量m/z比之上的离子才能被传送，在该例中截止质量m/z＝2200或 m/z＝1000。应当强调的是在该步中并不需要高的分辨率。所传送的高 质量离子在标称离子能量为30到80eV之间的条件下，在一个八极离 子引导仪中与氙(～0.5m Torr)碰撞。通过扫描第二个四极记录得到的 对于两个不同截止质量的代表性子离子质谱，分别由图3A和B给出。

在图3A中清楚地表明，对应离子4c，在m/z＝511处的质量峰占主 导地位，其中离子4c是通过碰撞诱导的β-氢化物去除催化剂1c所形 成的离子上的烃链而形成的。在m/z＝405处的小“尖”峰是对应于无 钯条件下二亚胺配位体的二次碎裂产物。通过在4和二次碎片质量上 进行母离子扫描，可知二次碎片[4-Pd](或[4e-Pd-Br])明确地与原始 离子4相连。这一结果明显表明，在8种可能的催化剂1a-h中，配合 物1c是最好的实际聚合反应催化剂，这与以前的报导[1]是一致的。类 似地，质量截止质量较低的子离子质谱(图3B)表明第二好的催化剂为 1b、1d和1e。质谱法和传统检测法的一致性证明了本发明的催化剂筛 选方法的有效性。排列次序(1c＞＞1b～1d～1e＞其它)符合以论据为基础 得到的预测结果，所述论据是当空间因素迫使芳烃部分面外扭转时， β-氢化物去除(以及由此引发的链转移)是不利的。在1b、1d和1e之 间的类似性还表明电子对于催化剂效用的影响是相对较小的。有趣的 是，在同步筛选中，1g不生成高聚物，这一点是通过单独检测1g得 到证实的。这一结果表明，当1，2-二亚胺配位体的骨架未被取代时， 芳烃上的异丙基具有较小的影响。Broolhart确实曾经报导了在同1c 形成的聚合物比较时，由1g形成的聚合物的平均分子量(50x)和收率 (5x)的降低[1]。 实施例3：针对本体聚合物的性质进行筛选

在前述实施例中，质谱测量值分析了连在正离子催化剂上的低聚物 聚乙烯链。另一方面，一旦聚合反应已经进行到本体反应阶段，大部 分聚合物链都不是与金属键合的-正如被烯烃端基证实的那样，它们为 链转移和去除过程的产物。所有聚合物链，不只是与金属键合的聚合 物链，它们的平均分子量及分子量分布是所需要的催化剂选择标准。 ESI-MS/MS方法通过产生动态数据给出了这一信息，根据动态数据， 所有聚合物，包括与金属键合的和未与金属键合的，它们的Mw和Mw/Mn 均可以计算出来。

通过有效搅拌，使原催化剂(可以由其产生活性催化剂的母体)的溶 液用乙烯饱和，并且保持在恒定的乙烯压力下，以确保单体浓度不变。 通过加入适当的活化剂进行原位活化。在所选择的时间后，加入猝灭 剂如CO，以停止聚合反应。将溶液稀释到ESI浓度，利用ESI-MS/MS 进行分析。这一筛选的参数由表3给出。与金属键合的带有甲基端基 的低聚物链称为奇链，对应于建立在还没有进行链转移的催化中心上 的链。与金属键合的带有氢原子端基的低聚物链称为偶链，对应于建 立在至少已经进行一次链转移的催化中心上的链。奇链和偶链形成两 种不同的分布，这两种分布可以由14个质量单元相互取代，具有极不 相同的包迹，这在质谱中是可以看出来的(参见图4A及图4B中 m/z1000-2500区域的放大)。利用通用的T.Ziegler测得的 Ziegler-Natta聚合反应动态流程(表4)，随着对具体类别的具体适 应，在Brookhart催化剂的情况下，针对特定的一组反应条件，可以 对两种分布进行拟合，得到唯一的、绝对的链引发、链增长及链转移 速率。通过在不同温度下测量给定催化剂及活化剂的参数—重要的是 要在稀释条件下—所得到的速率可以用来确定三种过程的Arrhenius 参数。这些参数于是可以用来预测在实际条件下、由催化剂形成的、 未与金属键合的聚合物的本体聚合物性质，实际条件可能包括“死” 聚合物(链转移到聚合物而不是单体)的重新活化、通过2，1位重新插 入形成的链分支、等等。我们目前用数值法解出了耦合微分速率方程， 但正在针对会使过程快得多的解析解法进行工作。所使用的是本领域 公知的标准计算方法。

在本实施例中，故意选择了一种不是很好的催化剂(表3)，从而两 种分布即奇偶分布能够同时在原始数据中看出来。图5和6给出了拟 合质量。例如，对于全部三个温度的类似测量给出了链增长和链转移 的Arrhenius活化能分别为～18.9和21.4kcal/mol。对于稍微不同 的、带有不同反离子及不同溶剂的催化剂(用o，o’-二异丙基代替o，o’- 二甲基)，对于链增长反应，我们的数值大约比Brookhart所报导的值 低1kcal/mol。Brookhart根本没有报导链转移速率的数据，但由我们 的动态参数得到的Mw值与根据Brookhart的研究工作所预期的值从定 性角度来说是相当的。

如上文所提到的，只有少量数据可以用于比较。另外，进行本体聚 合物的典型实验室条件允许链转移到达聚合物以及单体，这是因为聚 合物的浓度可以变得很高。作为结果，Mw、特别是Mw/Mn均变得依赖于 如何进行聚合反应的细节。这可以没有太多的麻烦地被嵌入计算中， 但需要强调的是，为了筛选目的，即使未将这些影响建到模型中去， 也能较好地预测Mw和Mw/Mn的趋势和量级。

改变拟合图线中三种速率(图5)表明这三个参数是接近于线性独立 的。奇链分布及其高质量边缘的最大值主要由绝对的链增长速率确定。 奇链分布的宽度由链引发和链增长速率的比值确定。奇链对偶链分布 的相对量级来自于链增长速率与链转移速率的比值。分布形状来自于 动态模型；拟合曲线与实验分布的极为类似表明动态模型已经包括了 所有的主要因素。

对于生成高Mw聚合物的催化剂，奇链与偶链分布的比值也大。本方 法能够起作用的Mw的上限是由质谱测量的动态范围确定的，即在大得 多的邻峰存在的条件下能被看见的是多么小的峰来决定的。对于传输 型质谱仪，如线性四极和扇形场仪器，工业质谱仪的动态范围为～ 10,000，这意味着利用该方法可以处理高达500,000的Mw。利用基于 闪烁的检测器和16-或20-位的A-D转换器，可以达到进一步的改进。 FT-ICR质谱仪不太适合，这是因为FT-ICR上的动态范围是有限的； FT-ICR和四极离子阱质谱仪均会有问题，这是因为其统计较差(一次 捕捉的离子少于10,000个)。

T.Ziegler的机理使链分支速率与链转移速率相联系，两个反应 均通过相同的过渡态进行。为了使算法公式化，我们需要进行推导。

在该实施例中，聚合物的多分散性为Mw/Mn＝2，该值对应的聚合反 应的链转移限制了链长。Brookhart报导的超过2的多分散性来源于 链转移到聚合物而不是单体。在一个典型的实验中，据报导其中的 Mw/Mn～4，他在100ml溶剂中制备了40g聚乙烯。在聚合反应过程中， 聚合物的浓度变得足够高，从而与乙烯竞争催化剂上的结合部位，这 是没问题的。很容易将这种影响计到计算的积分原则(integration code)中，这意味着可以从给出Mw的相同稀释溶液的测量值来预测浓 度对多分散性的影响。

在我们的测试中，MAO引入了大量的低质量峰和一些基础连续信号 —与金属键合的低聚物离子仍然是可见的。干扰可能造成难以清楚获 得定量的奇链和偶链分布。然而，以前所使用的MS/MS方法—选择低 聚物离子，然后进行CID以产生一氢化二钯—很容易克服由MAO所引 起的问题。如果选择所有离子，然后进行CID，对于一氢化二钯进行 的母体扫描会给出没有任何干扰性的MAO衍生峰的奇链和偶链分布。

从原理上讲，该检测的化学反应部分同利用相同反应的任何检测是 同样快或同样慢的。应该注意的是，由于我们是根据对与金属键合的 低聚物的测量来确定高聚物的性质的，因此与以本体聚合物为工作对 象的任何检测相比，我们应能够缩短该检测化学部分的时间。该检测 的质谱部分需要1到5分钟。

用于这些检测中的仪器可以使用自动采样器。该自动采样器可以在 无氧条件下操作。

在使用之前从CaH2中蒸馏出CH2Cl2。在流量为5-15μl/min、N2保护 气、雾化电压为5.0kV时，进行电雾化电离。采用很温和的去溶剂化 条件(加热毛细管150℃，管长电势(tube-len-potential)52V)。利用 本领域已知的方法按如下过程制备原催化剂10。将游离的二亚胺配位 体、二乙酰基-双-(2，6-二甲基苯亚胺)(Dieck，H.T.et al.(1981) Z.Naturforsch.32b：823)、73.1mg(0.25mmol)、及66.3mg (0.25)mmol)(1，5-环辛二烯)Pd(Me)(Cl)(Rülke，R.E.et al.(1993) Inorg.Chem.32：5769)悬浮在3ml乙醚中，并搅拌18小时。滤出所 形成的橙色沉淀，用乙醚彻底洗涤，在真空中干燥。得到101.0mg橙 色固体(90％)。

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ7.17-7.05(m，6H，Ar)，2.25(s，6H，Ar-CH3)， 2.22(s，6H，Ar-CH3)，2.03(s，3H，N＝C-CH3)，1.98(s，3H，N＝C-CH3)，0.44 (s，3H，Pd-CH3)。 聚合反应实验：

在配有热电偶的20ml Schlenk管中，在5ml CH2Cl2中，溶解2.0mg (4.45x10-3mmol)10，并冷却到反应温度9.8℃，其中热电偶用于测 量内部温度。在乙烯气氛下剧烈搅拌30分钟，使溶液被乙烯饱和。然 后加入约10mg AgOTf以活化催化剂。在1bar的乙烯压力下继续进行 剧烈搅拌；使聚合反应进行26分钟。然后使剧烈的CO气流鼓泡通入 溶液，使反应猝灭。将溶液的等分试样通过玻璃棉塞过滤除去银盐， 用CH2Cl2稀释50倍，利用电雾化电离质谱进行分析。

本发明已经讲述了某些生产聚烯烃的有机金属聚合反应催化剂的 筛选方法。但本发明并不局限于具体列举的催化剂或具体列举的聚合 反应。非本发明具体公开的方法、技术和仪器也可以用于实施本发明。 多种质谱方法均可以实现本申请所述的离子选择和子离子的生成。另 外，多种电离及生成子离子的方法在本领域均是已知的，这些方法均 可用于达到本申请所描述的结果。

本申请所引用的全部参考资料均是作为参考引入本申请的，其引用 范围是它们所有与本申请一致的内容。

表1

表2 分析催化剂性能 从与金属键合的低聚物 预测本体聚合物的性质 溶剂：             CH2Cl2，5ml 原催化剂：      活化：           在1bar的乙烯压力下，向由乙烯

             预饱和的恒温溶液中添加固体AgOTf 温度：           9.8℃ 反应时间：       26分钟 淬灭剂：         CO 检测到的离子： R＝CH3(奇链)                                                R＝H(偶链) 测量时间 (在MS上)：    ＜5分钟

表3 动态流程图 假设： (1)所有烯烃速率均为0级，即配位很快且烯烃是过量的* (2)链增长和链转移速率常数与链长和结构无关。 (3)链转移和链分支的发生经过结构相似的过渡态**。 (4)在高的单体浓度下，以烯烃为端基的聚合物的释放是拟一级的。 *L.K.Johnson，C.M.Killan，M.Brookhart，J.Am.Chem.Soc. 1995，117，6414 **P.Margl，L.Deng.T.Ziegler，J.Am.Chem.Soc.1999，121，154

表4

                        发明背景