Compounds and methods

【発明の詳細な説明】 化合物および方法発明の分野 本発明は、それぞれがコア構造からなる非ペプチド化合物のライブラリーおよびかかるライブラリーを作成する方法に関する。 本発明は、新規な、ケイ素を基礎としたポリマー樹脂およびシランリンカー、それらの製造方法、および薬剤としてスクリーニングされる芳香族炭素環のライブラリーの合成におけるそれらの使用にも関する。 発明の背景種々の生物学的プロセスを有効に修飾する新しい化学的部分を検索し続けることにおける検索を行うための標準的方法は、以前より存在する種々の化学的部分、例えば、天然に存在する化合物または合成ライブラリーもしくはデータバンクに存在する化合物をスクリーニングすることである。 スクリーニングされる化学的部分の特定の特性を試験するために設計されたアッセイ、例えば、化学的部分が特定の受容体部位に結合する能力を試験する受容体結合アッセイに化学的部分を適用することにより、以前から存在する化学的部分の生物学的活性が調べられている。 多くのランダムに選択された化合物を生物学的活性に関してスクリーニングすることにおける時間と費用を減じる努力において、先導化合物の発見のために化合物ライブラリーを提供するためにいくつかの開発がなされてきた。 分子の多様性を化学的に作り出すことは、新規先導構造の検索における主要な道具となっている。 現在、多くの分子的に多様な化合物を化学的に作り出す既知方法は、一般的には、特に、ペプチドおよびペプチドライブラリーを合成および同定するための固相合成を包含する。 例えば、ある程度の量のペプチドが樹脂に結合している一方で、一定量のペプチドを樹脂から遊離させ可溶性形態としてアッセイできるようにペプチドと樹脂との間に選択的に開裂されるリンカーを提供する方法論（ ペプチドは配列決定されうる）が開示されており（レブル（Lebl）ら,インターナショナル・ジャーナル・オブ・ペプチド・アンド・プロテイン・リサーチ（In tJPept.Prot.Res.）第４１巻,２０１頁（１９９３年））；ポリスチレンまたはポリアクリルアミド樹脂のごとき固体支持体上で直鎖状ペプチドを合成する方法が開示されており（ラム（Lam）ら,ネイチャー（Nature）第３５４巻,８２頁（１９９１年）ならびにＷＯ９２／０００９１）；９６ウェルのマイクロタイタープレートのウェル配列に対応するようにブロック上に配置された誘導体化されたポリスチレン製ピン上でのペプチド合成が開示されており（ゲイシン（Geysen ）ら,ジャーナル・オブ・イミュノロジカル・メソッズ（J.Immunol.Meth.）第１ ０２巻,２５９頁（１９８７年））；さらに可溶性ペプチドプールを用いる抗体または受容体結合配列のデノボ決定のためのアプローチが開示されている（ホウテン（Houghten）ら,ネイチャー第３５４巻,８４頁（１９９１年）ならびにＷＯ ９２／０９３００参照）。 技術的な考察は別として、先導化合物を得るためのこれらすべての方法の主な欠点は、先導化合物の品質である。 歴史的には、直鎖状ペプチドは、医薬成型に関してはあまり優れていない先導化合物を提供してきた。 特に、直鎖状ペプチドを非ペプチド先導化合物に変換する合理的方法は存在しない。 上記のごとく、化合物の大規模なデータバンクに頼らざるを得ず、ペプチド受容体用の非ペプチド先導化合物を決定するためには各化合物を個別に試験しなくてはならない。 樹脂上に固定された基質に対して種々の有機反応を行うことができることが知られている。 これらは、当業者によく知られているペプチド合成反応のほかに、 ベンジリックハライド上での求核置換反応、ハロゲン化、ニトロ化、スルホン化、酸化、加水分解、酸塩化物形成、フリーデル−クラフツ反応、ＬｉＡｌＨ ₄での還元、金属化、および種々の試薬を用いる有機金属ポリマーの反応を包含する。 例えば、エヌ・ケイ・マサー（NKMathur）ら,ポリマーズ・アズ・エイズ・ イン・オーガニック・ケミストリー（Polymers as Aids in Organic Chemistry ）,アカデミック・プレス,ニューヨーク（Academic Press,New York）,１８頁（１９８０年）参照。 さらに、ファラル（Farrall）ら,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）第４１巻，３８７７頁（１９７６年） には、樹脂を用いて行われるこれらの反応のいくつかについて実験の詳細が記載されている。 上記の既知有機反応は、既知ポリマー樹脂を用いる固相合成に適用された場合、カルボキシル、フェノール性ヒドロキシル、アミン、アミドまたは大型の基のごとき付加的な官能基（それらすべてが独特の薬理学的特性を有する）を有する非ペプチド化合物を生じる。 水素原子はその独特な薬理学的特性を提供する。 しかしながら、現在、樹脂から化合物が開裂されると開裂部位における炭素上の水素を伴った化合物を生じる、化合物の炭素原子に直接結合する固相合成樹脂リンカーは存在しない。 例えば、１,４−ベンゾジアゼピン誘導体の固相合成が報告されている、ブニン,ビー・エイ（Bunin,BA）およびエルマン,ジェイ・エイ（ Ellman,JA）,ＪＡＣＳ第１１４巻,１０９９７〜１０９９８頁（１９９２年） 参照。 本発明とは異なり、その方法は、固体支持体への結合を容易ならしめるために、標的分子における付加的な官能基、例えばカルボン酸基の導入が必須であることにより制限されている。 そのうえ、多数かつ同時の合成のための装置または方法は、ブニンおよびエルマンによっては記載されていない。 本明細書に開示されているように、ケイ素を基礎とするポリマー樹脂が単一の化合物、例えば芳香族炭素環、または分子的に多様な芳香族炭素環のライブラリー（各芳香族炭素環は、芳香族炭素原子、および水素でなく、またアルキルでない少なくとも１個の置換基からなり、樹脂から開裂された後に、該芳香族炭素はそれらに結合した水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアシルオキシ基を有する） の製造に有用であることが、ついに見いだされた。 ある種の非ペプチド化合物（それぞれがコア構造を有する）が種々の受容体、 特にＧ蛋白結合受容体に結合することも見いだされた。 さらに、芳香族炭素環を含んでいる該コア構造を、コア構造のアナログである非ペプチド化合物のライブラリー開発のための鋳型として用いてもよいことも見いだされた。 それゆえ、スクリーニングのためにこれらの非ペプチド化合物の個々のアナログを合成するのではなく、受容体リガンド、特にＧ蛋白結合受容体リガンドであってもよい非ペプチド化合物の多くのメンバーを、本明細書記載の組み合わせ方法により合成し、先導化合物を医薬品として決定するために開発されたアッセイにおいてスクリーニングすることができる。 酵素阻害剤、受容体リガンドまたはチャンネルブロッカーである芳香族炭素環を含む化合物のライブラリーを得るために本明細書記載の方法を用いてもよい。 先導化合物を得るための現在の方法には種々の制限があり、それゆえ、医薬品としての先導化合物を得てこれを決定するための新たな方法に対する必要性が示される。 発明の概要本発明は、それぞれがコア構造からなる非ペプチド化合物に指向される。 本発明は、コア構造のアナログである非ペプチド化合物のライブラリーの開発のための鋳型としてのこれらの化合物の使用にも関する。 さらに、本発明は、受容体リガンド、特に、Ｇ蛋白結合受容体リガンド、酵素阻害剤ならびにチャンネルブロッカーからなる化合物のライブラリー、およびかかる化合物のライブラリーを製造するための組み合わせ合成方法に指向される。 さらに本発明は、ケイ素を基礎とする新規ポリマー樹脂、該樹脂の製造方法、および該樹脂の製造に使用する中間体に関する。 このことについて、本発明の１の態様は、樹脂結合合成による１ つまたは複数の誘導体化された化合物の製造方法であって、該化合物は、それぞれが芳香族炭素原子、および水素でなく、またアルキルでない少なくとも１つの置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣからなる芳香族炭素環であり、樹脂からの開裂後に、 該芳香族炭素はそれらに結合した水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアシルオキシ基を有する方法に関する。 特に、本発明のこの態様は、開裂位置において、水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアシルオキシ基を芳香族炭素環上に残しつつ、 芳香族炭素環の開裂を有効ならしめるためにケイ素化学を用いる方法に関する。 さらに、本発明は、本明細書開示の合成方法により製造された１の化合物または複数の化合物のスクリーニング方法であって、医薬品としての化合物の有用性を検出するための開発された適当なアッセイにおいて化合物を使用することからなる方法に指向される。 さらに、本発明は、他のＧ蛋白結合受容体に結合することが知られているかまたは他のＧ蛋白結合受容体に結合することが知られているリガンドに関連したリガンドを用いてＧ蛋白結合受容体をスクリーニングする方法に関する。 発明の詳細な説明用語「コア構造」は、受容体、特にＧ蛋白受容体に関してインタクト（intact ）であることが示されている化合物由来であり、化合物のライブラリーの設計のための鋳型として使用されるコア構造を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 コア構造は後で定義するような芳香族炭素環であってもよい。 用語「化合物のライブラリー」は、コア構造から誘導された一連のまたは複数の化合物を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 用語「組み合わせライブラリー」は、コア構造、例えば芳香族炭素環構造に基づく化合物の集合であり、ライブラリーが別々の数の独立して変化させることのできる置換基、官能基または構造的エレメントを含んでおり、さらに、独立して変化させることのできる置換基のそれぞれに関して選択された化学的部分の範囲に関して、それらの置換基のすべての可能な順列を含む化合物がライブラリーに存在するようにライブラリーが設計される集合を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 よって、説明すると、Ｒと標記されたコア構造が、Ｘ、ＹおよびＺと標記された３つの独立変数置換基を含み、Ｘがｍ個の異なる化学的部分から取られ、Ｙがｎ個の異なる化学的部分から取られ、さらにＺがｐ 個の異なる化学的部分から取られる場合には（ここに、ｍ、ｎおよびｐはライブラリーのサイズを示す整数であって、１ないし１０００の間の範囲、好ましくは、１ないし１００の間、最も好ましくは、１ないし２０の間である）、ライブラリーはｍｘｎｘｐ個の異なる化合物を含み、当該ライブラリーに関して、Ｘ、Ｙ およびＺのすべての可能な組み合わせがコア構造Ｒ上に存在するであろう。 化合物の組み合わせライブラリーを製造する方法は、ライブラリーの分子的に多様な化合物のメンバーを同時に合成するというようなものである。 用語「芳香族炭素環」は、単一の環または縮合環システム、好ましくは５〜１ ４員環のシステムからなる化合物を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、本発明の目的からすると、所望により置換されていてもよい、芳香族性を有する炭素原子からなるビフェニルを包含する。 芳香族性は、例えば、 局在化していない電子共鳴および環の電流を保持する能力により特徴づけられ、 環または環システムは酸素、窒素または硫黄から選択される１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい。 芳香族炭素環は所望により「置換基Ｘ」、 「置換基Ａ」、「置換基Ｂ」または「置換基Ｃ」と本明細書において記載される１個もしくはそれ以上の置換基により置換されていてもよい。 芳香族炭素環がビフェニルである場合、置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣは独立して一方または両方の環上にあってよい。 このことは、上で定義した他の芳香族炭素環または環システムに関しても同様である。 本発明シランリンカーを用いて多数の芳香族炭素環を製造することができることが当業者により認識されるであろうが、芳香族炭素環を製造するために用いる化学が後に定義されるアリールシラン結合に適合することを条件とする。 適当な芳香族炭素環は、所望により置換されていてもよいフェニル環、所望により置換されていてもよいナフチル環、所望により置換されていてもよいテトラヒドロナフチル環、所望により置換されていてもよいアントラセニル環、所望により置換されていてもよい１−、２−もしくは３−テトラヒドロベンゾアゼピン類、所望により置換されていてもよい１,４−、１,５−または２, ４−テトラヒドロベンゾジアゼピン類、所望により置換されていてもよいビフェニルテトラゾール類、所望により置換されていてもよい１,３−もしくは１,４− ジアミノベンゼン化合物、または所望により置換されていてもよい１,３−もしくは１,４−アミノカルボキシフェニル化合物を包含するが、これらに限定されない。 適当には、本明細書記載の芳香族炭素環コア構造として役立ちうるものであり、それゆえ、医薬品としてスクリーニングされる化合物のライブラリーの設計のための鋳型として役立ちうる。 適当には、芳香族炭素環はＧ蛋白結合受容体リガンド、チャンネルブロッカーおよび／または酵素阻害剤である。 用語「樹脂結合合成」および「固相合成」は、単一の化合物または分子的に多様な化合物のライブラリーのいずれかの製造に用いる１のまたは一連の化学反応を意味するために本明細書において互いに入れ替えて用いられる。 適切な結合、 適当にはシランリンカーを介してポリマー樹脂支持体に結合される化合物、適当には芳香族炭素環に関して該化学反応が行われる。 用語「樹脂」、「不活性樹脂」、「ポリマー樹脂」または「ポリマー樹脂支持体」は、ビーズまたはビーズ、ペレット、デイスク、キャピラリー、ホローファイバー、針、固体ファイバー、セルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、グラフト共重合ビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、 所望によりＮ,Ｎ'−ビス−アクリロイルエチレンジアミンと架橋していてもよいジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーで被覆されたガラス粒子等のごとき他の固体支持体、すなわち、硬質または半硬質表面を有する材料を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 適当には、固体支持体は、 例えば、架橋ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール−ポリスチレン樹脂、 ベンジルエステル樹脂またはベンズヒドリルアミン樹脂、およびそのようなものとして使用され当業者に知られているかまたは明らかな他のすべての物質から作られる。 本発明の目的からして、樹脂に対するリンカーがケイ素を基礎とするものである場合、上記用語は、本発明の誘導体化された化合物の生成のためのさらなる合成化学に関与することが知られている官能基を欠いており、プロトデシリレーション（protodesilylation）のための条件に対して安定なすべての脂肪族または芳香族ポリマーを意味する。 本発明における使用にとり好ましいポリマー樹脂はメリフィールド樹脂（Merrifield resin）（ノバ・バイオケム（Nova Bio chem）から市販されている）およびワング樹脂（Wang resin）（合成を後で説明）である。 本発明方法により製造される化合物（または化合物のライブラリー） は、樹脂結合合成を行うために使用される樹脂に結合したままであるか（以後、 「樹脂結合化合物（またはライブラリー）」という）、または樹脂に結合していない（以後、「可溶性化合物（またはライブラリー）」という）かのいずれかである。 用語「シランリンカー」または「シランリンカー基」は、芳香族炭素環をポリマー樹脂支持体に結合させる部分を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、該リンカーは、１個もしくはそれ以上のメチレン基からなるアルキル鎖に結合したケイ素原子からなり、該アルキル鎖は所望により１個もしくはそれ以上の介在ヘテロ原子および／またはアリール基、あるいはそれらの組み合わせを有していてもよい。 本発明における使用に適するシランリンカーは、以下の式：−Ｄ−ＣＨ ₂ −Ｓｉ−Ｒ''Ｒ'''（式中、Ｒ''およびＲ'''は独立してＣ ₁ないしＣ ₆アルキル、Ｄは１個もしくはそれ以上の介在ヘテロ原子および／または所望により置換されていてもよいアリール基を所望により有していてもよいＣ ₁ ないしＣ ₂₀アルキル鎖を意味する）で示される部分からなる。 アルキル鎖が介在ヘテロ原子および所望により置換されていてもよい介在アリール基の両方を含んでいてもよいことが認識されよう。 好ましくは、Ｒ''およびＲ'''は独立してＣ ₁ ないしＣ ₄アルキル、より好ましくは、Ｒ''およびＲ'''は両方ともメチルまたはエチル、より好ましくはメチルである。 用語「アリールシラン化合物」は、芳香族炭素、および水素でなく、またアルキルでない少なくとも１個の置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣを有する芳香族炭素環からなる中間体化合物を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、該芳香族炭素はアリールシラン結合を介してシランリンカーに結合している。 適当には、本発明の範囲内のアリールシラン化合物は式（ＩＢ）の化合物により定義される。 用語「アリールシラン結合」は、芳香族炭素環の芳香族炭素とシランリンカーのケイ素原子との間の結合を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 適当には、樹脂結合合成を行った後、この結合を開裂して樹脂結合アリールシラン中間体から芳香族炭素環を脱結合する。 用語「樹脂結合アリールシラン中間体」は、芳香族炭素環がシランリンカーに直接結合している中間体を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、該リンカーはポリマー樹脂支持体に直接結合している。 それゆえ、樹脂結合アリールシラン中間体は、シランリンカーを介して芳香族炭素環をポリマー樹脂支持体に結合させる部分であることが認識されよう。 用語「置換基Ｘ」、「置換基Ａ」、「置換基Ｂ」および「置換基Ｃ」は、水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル（例えば、−アルキル−Ｓ−アルキル−）、アルキルチオ（例えば、アルキル−ＳＨ）、Ｃ(Ｏ)Ｒ ^a （式中、Ｒ ^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ ₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド（例えば、アルキル−Ｓ−Ｓ− ）、アリールジスルフィド（例えば、アリール−Ｓ−Ｓ−）、アセタール（アルキル(Ｏ−アルキル) ₂ ）、チオアセタール（アルキル(Ｓ−アルキル) ₂ ）、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ) ₃ 、式中、ＲはＣ ₁ ないしＣ ₄アルキル）を包含する非求核性置換基（これらに限定されない）を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 置換基Ｘ、Ａ、ＢおよびＣは互いに独立して選択される。 さらに置換基Ｘ、Ａ、ＢおよびＣはすべて水素というわけではなく、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣはすべてアルキルというわけではない。 芳香族炭素環がビフェニルである場合には、置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣは独立して一方または両方の環上にあってよい。 このことは、上で定義した他の芳香族炭素環または環システムについても同様である。 本発明で用いるように、置換基の修飾は、誘導体化された芳香族炭素環を生じる。 置換基Ｘ、Ａ、Ｂ およびＣの性質は該置換基の修飾に用いる反応条件に適合するものでなくてはならず、該条件は樹脂結合アリールシラン中間体のアリールシラン結合を開裂しうるものであってはならない。 それゆえ、さらなる合成化学を行うことによる置換基Ｘ、Ａ、ＢおよびＣの修飾にアリールシラン結合が開裂を受けるような反応条件が用いられる場合には、強力な電子吸引基を置換基として選択することが望ましい。 次いで、さらなる合成化学を行ってアリールシラン結合を開裂することなく置換基を修飾することができる。 さらなる合成化学を行って置換基を修飾することに続いて、アリールシラン結合を開裂して樹脂結合アリールシラン中間体から芳香族炭素環を脱結合することができる。 所望であれば、次いで、開裂された誘導体化芳香族炭素環に対して当該分野において慣用的な合成化学的変換を行って、強力な電子吸引基を別の官能基に変換してもよい（例えば、知られた反応条件を用いてニトロ基をアミノ基に変換）。 この開示により、樹脂結合アリールシラン中間体のアリールシラン結合を開裂することなく樹脂結合芳香族炭素環を誘導体化するという目標に適合する合成化学のタイプは当業者にとり明らかであろう。 用語「さらなる合成化学」は、樹脂結合アリールシラン中間体に対して行われる１のまたは一連の化学反応、特に、樹脂結合アリールシラン中間体からの芳香族炭素環の開裂に先立って置換基Ｘ、Ａ、ＢおよびＣを修飾もしくは誘導体化するための化学反応を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、 該化学反応はアリールシラン結合に適合し、芳香族炭素環に誘導体の製造に用いることができる。 樹脂結合アリールシラン中間体に対して行われるさらなる合成化学をアリールシラン結合の開裂に先立って行うことが当業者により認識されよう。 樹脂結合アリールシラン中間体に適合する化学反応は、ポリマー樹脂を膨潤させ、それにより試薬を浸透させて芳香族炭素環と反応させる反応である。 アリールシラン結合との化学反応、すなわち、アリールシラン結合の開裂を引き起こし、それゆえ、本発明方法に用いることのできるさらなる合成化学に属さない化学反応は、例えば、強酸性条件または強力な親電子的酸化剤（例えば、酸性条件下の過酸化ベンゾイル）を用いる化学反応である。 用語「Ｇ蛋白結合受容体」は、Ｇ蛋白をその信号発生機構の一部として用いる膜受容体を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、ムスカリン性アセチルコリン受容体、アデノシン受容体、アドレナリン性受容体、ＩＬ− ８Ｒ受容体、ドーパミン受容体、エンドセリン受容体、ヒスタミン受容体、カルシトニン受容体、アンギオテンシン受容体等を包含するがこれらに限定しない。 用語「アッセイ」は、当業者に知られているかまたは明らかな結合アッセイまたは機能アッセイを意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、 本明細書開示のアッセイを包含するが、これらに限定しない。 本発明による使用にとり特に適するアッセイは、ラーナー（Lerner）ら,プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Natl. Acad.Sci.USA）第９１巻（５）,１６１４〜１６１８頁（１９９４年）により開示されている。 用語「バッチ」または「プール」は、化合物または化合物中間体の集合物を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 用語「アルキル」は、鎖長が限定されない場合には、１ないし２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、メチル、エチル、ｎ−プロピル、イソプロピル、ｎ−ブチル、ｓｅｃ− ブチル、インプロピル、ｔｅｒｔ−ブチル等を包含するが、これらに限定しない。 好ましくは、アルキル鎖は１ないし１０個の炭素原子の長さであり、より好ましくは、１ないし８個の炭素原子の長さである。 用語「アルケニル」は、鎖長が限定されない場合には、２ないし２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、エテニル、１−プロペニル、２−プロペニル、２−メチル−１−プロペニル、１−ブテニル、２−ブテニル等を包含するが、これらに限定しない。 好ましくは、アルケニル鎖は２ないし１０個の炭素原子の長さであり、より好ましくは、２ないし８個の炭素原子の長さである。 用語「アルキニル」は、鎖長が限定されない場合には、少なくとも１個の三重結合が鎖中の２個の炭素原子間に存在する２ないし２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、アセチレン、１−プロピレン、２−プロピレン等を包含するが、これらに限定しない。 好ましくは、アルキニル鎖は２ないし１０個の炭素原子の長さであり、より好ましくは、２ないし８個の炭素原子の長さである。 アルケニルまたはアルキニル部分が置換基として存在する本明細書のすべての例において、不飽和結合、すなわち、好ましくは、ビニレンまたはアセチレン結合は窒素、酸素または硫黄部分に直接結合していない。 用語「アルコキシ」は、鎖長が限定されない場合には、酸素原子に結合した１ ないし２０個の炭素原子の直鎖または分枝鎖の基を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、メトキシ、エトキシ、ｎ−プロポキシ、イソプロポキシ等を包含するが、これらに限定しない。好ましくは、アルコキシ鎖は１ないし１０個の炭素原子の長さであり、より好ましくは、１ないし８個の炭素原子の長さである。用語「シクロアルキル」および「環式アルキル」は、環式の基を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、好ましくは、３ないし１０個の炭素原子からなり、さらに不飽和を含んでいてもよいモノ−またはビシクロ−縮合環システムであってもよく、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、１,２,３,４−テトラヒドロナフチル等を包含するが、これらに限定しない。用語「アリール」または「ヘテロアリール」は、二環式または三環式システムおよび１個もしくはそれ以上のヘテロ原子を含んでいてもよい、５〜１４員の、 所望により置換されていてもよい芳香族環または環システムを意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、ヘテロ原子は酸素、窒素または硫黄から選択される。代表例は、フェニル、ナフチル、ピリジル、キノリニル、チアジニル、イソキノリン、イミダゾール、３,４−ジメトキシフェニル、３,４−メチレンジオキシフェニル、３,４−ジメトキシベンジル、３,４−メチレンジオキシベンジル、ベンズヒドリル、１−ナフチルメチル、２−ナフチルメチル、フルオレニル、ビフェニル−４−メチル、フラニル等を包含するが、これらに限定しない。用語「ヘテロ原子」は、酸素原子（「Ｏ」）、硫黄原子（「Ｓ」）または窒素原子（「Ｎ」）を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。ヘテロ原子が窒素である場合、窒素はＮＲ ¹ Ｒ ²部分（ここに、Ｒ ¹およびＲ ²は互いに独立して水素またはＣ ₁ないしＣ ₈アルキルであるか、あるいはそれらが結合している窒素と一緒になって飽和または不飽和の５−、６−、または７−員環を形成する）を形成してもよい。用語「アリールアルキル」および「ヘテロアリールアルキル」は、ベンジル（ これに限定しない）のごとき上記定義のＣ ₁ 〜 ₈アルキル部分に結合しているアリールまたはヘテロアリール部分をそれぞれ意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。用語「５−、６−、または７−員環」は、置換基Ｒ ¹およびＲ ²が、それらが結合している窒素と一緒になって、酸素、窒素または硫黄から選択される少なくとも１個のさらなるヘテロ原子を含有する飽和または不飽和の環構造を形成することを意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、モルホリン、ピペラジン、ピロリジン、ピリジン等を包含するが、これらに限定しない。用語「複素環式」は、１個またはそれ以上の環がＯ、Ｎ、またはＳからなる群から選択される１個またはそれ以上のヘテロ原子を含有する飽和または全体的もしくは部分的に不飽和の４〜１０員環システムを意味するために本明細書においてすべての場合に用いられ、ピロリジン、ピペリジン、ピペラジン、モルホリン、イミダゾリジン、ピラゾリジン、ベンゾジアゼピン等を包含するが、これらに限定しない。用語「ハロゲン」は、クロロ、フルオロ、ヨードおよびブロモを意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。用語「Ｐｈ」は、フェニルを意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。用語「所望により置換されていてもよい」は、所望により置換されていてもよい部分がアルキル、アルケニル、アルキニル、アリール、シクロアルキル、ヘテロアリール、ヘテロシクロ基、アリールアルキル、ヘテロアリールアルキル、ハロゲン、シアノ、−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −Ｃ(Ｏ)Ｒ'；−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −ＮＯ ₂ ；−( ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −ＯＲ'；(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −ＳＲ'；−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −Ｎ(Ｒ') ₂ ；− (ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'；−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −ＣＯ ₂ Ｒ'；−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −ＣＯＮ(Ｒ') ₂ ；−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _a (Ｃ＝Ｃ) _b (ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _c Ｚ'または(ＣＲ ¹¹ Ｒ ^{1 2} ) _a (Ｃ＝Ｃ) _b Ｗ'(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _c Ｚ'［式中、Ｚ'はＣ(Ｏ)Ｒ'、ＣＯ ₂ Ｒ'、ＮＯ ₂ ； ＯＲ'；ＳＲ'；Ｎ(Ｒ') ₂ 、ＮＨＣ(Ｏ)Ｒ'；またはＣＯＮ(Ｒ') ₂であり；ａは０ または１、ｂは０ないし１０、ｃは０ないし１０であり、好ましくは１０未満の数であってａ＝ｂ＝ｃ；Ｗ'はＮまたはＳ；Ｒ'は水素、(Ｃ ₁ 〜Ｃ ₄ )アルキル、アリール、アリールアルキル、またはヘテロアリールであり；Ｒ ¹¹およびＲ ¹²は独立して水素または分枝もしくは直鎖のＣ ₁ないしＣ ₆アルキル、アルケニルまたはアルキニルであり；この目的のためにはｎは０であるかまたは１ないし１０の整数を意味する］を包含する１個ないし３個の種々の官能基で置換されていてもよく、あるいは置換されていなくてもよいことを意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。これらの置換基が上記置換基と同様の基によりさらに置換されて、ハロー置換アルキル（例えば、ＣＦ ₃ ）、アリール−置換アルキル、アルコキシ−置換アルキル等のごとき置換基を生じてもよい。例えば、用語(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −Ｎ(Ｒ') ₂において、ｎは１、Ｒ ¹¹ は−ＣＨ ² ＣＨ＝ＣＨ ² 、Ｒ ¹²は水素、Ｒ'のうち１つはベンジルであり；用語−( ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n ＳＲ'において、ｎは１、Ｒ'はフェニル、Ｒ ¹²は水素、Ｒ ¹¹は置換アルキル（特別には、−ＣＯＯＲ'により置換されたメチル）、Ｒ'は水素、メチルまたはエチル；用語アルケニルにおいて、アルケニル部分は−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −Ｃ(Ｏ)Ｒ'または−(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _n −ＣＯ ₂ Ｒ'［式中、Ｒ'は水素、メチルまたはエチルを意味する］により置換されていてもよく； 用語(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _a (Ｃ＝Ｃ) _b (ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _c Ｚ'において、ａは１、ｂは１、ｃは０、Ｚ'はＮＲ'、Ｒ ¹¹およびＲ ¹²はＨ、Ｒ'はベンジル； 用語(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _a (Ｃ＝Ｃ) _b Ｗ'(ＣＲ ¹¹ Ｒ ¹² ) _c Ｚ'において、Ｗ'はＮ、ａは１、 ｂは１、ｃは０、Ｚ'はＮＲ'、Ｒ ¹¹およびＲ ¹²はＨ、Ｒ'はベンジルである。 ここに用いる好ましい存在していてもよい置換基は、アルキル、アルケニル、 アルコキシ、シアノ、ＮＯ ₂ 、ハロゲン、好ましくは臭素、−(ＣＲ ₁₁ Ｒ ₁₂ ) _n Ｃ( Ｏ)Ｒ'、−(ＣＲ ₁₁ Ｒ ₁₂ ) _n −ＳＲ'、−(ＣＲ ₁₁ Ｒ ₁₂ ) _n −Ｎ(Ｒ') ₂およびアリール、好ましくはフェニルを包含する。より好ましくは、存在していてもよい置換基はＣ ₁ないしＣ ₁₀アルキル、Ｃ ₁ないしＣ ₁₀アルコキシ、シアノ、Ｃ(Ｏ)Ｒ'、Ｎ Ｏ ₂ 、ハロゲンおよびアリールである。 用語「ポリペプチド」は、１ないし２０個のアミノ酸残基からなる鎖を形成するアミノ酸のポリマー（すなわち、アミド結合（ＣＯＮＨ）により互いに化学結合している酸単位）を意味するために本明細書においてすべての場合に用いられる。 ある種の非ペプチド化合物は種々の受容体、特に、Ｇ蛋白結合受容体に結合する。適当には、以下のコア構造を、種々の受容体、特にＧ蛋白結合受容体への結合に関して試験されうる非ペプチド化合物のライブラリーを設計するための鋳型として用いてもよい。 式（Ｉ）のベンゾジアゼピン類：

式（II）のＮ−フェニルイミダゾール類： 式（III）のオキシインドール類： 式（IV）のインドールカルボキシリックアミンまたは酸： 式（Ｖ）のアミノベンゾアゼピン類： 驚くべきことに、これらのコア構造のいずれか１つからなる化合物は、医薬品としての先導化合物を決定するために開発されたアッセイにおいて試験された場合、当業者により期待された以上に頻繁に活性を示すことが見いだされた。 これらのコア構造を、本明細書記載の組み合わせ法による合成ライブラリーの開発のための鋳型として用いてもよい。 次いで、化合物のライブラリーを、医薬品としての先導化合物を決定するために開発されたアッセイにおいてスクリーニングすることができる。 コア構造が化合物のライブラリーを作成するための鋳型として用いられる場合、特定のアッセイにおいて活性である可能性のある個々の化合物の数は、医薬品としてスクリーニングするために個々の化合物をランダムに合成する標準的方法を用いる場合に当業者が予測する数よりも大きいであろう。 さらに、コア構造に基づいて化合物のライブラリーを作成しスクリーニングすることにより、薬剤として使用する化学的先導物の同定の可能性が増大する。

組み合わせ合成法 ： 本明細書の開示に基づくと、本発明ライブラリーを作り出すために多くの可能な合成的アプローチが存在することが当業者に明らかであろう。 固体支持体上、 例えば、樹脂上でライブラリーを製造することができ、あるいは溶液中で製造することができる。 例えば、Ｒと標記されたコア構造を、置換基Ｘ

_1-mを導入するように設計された試薬混合物と一度に反応させることにより、あるいはＲの部分試料を、それぞれが単一の置換基Ｒ

_iを導入する個々の試薬と反応させ、次いで、得られた生成物を一緒に混合することにより、種々の置換基を付加することができる（ここに、ｉ、ｊ、ｋは組み合わせライブラリーの化合物のメンバー上の置換基のいずれかを表す）。 効率のために、ライブラリーの化合物を複数の化合物の群に分けてスクリーニングする。 それゆえ、化合物のライブラリーを合成したならば、個々の活性化合物が同定されうるようにするようにスクリーニング結果を簡単にするいくつかの方法が存在するにちがいない。 本明細書開示によれば、組み合わせライブラリーをを簡略化する多くの方法が存在することが当業者に明らかであろう。 例えば、 ライブラリーの化合物を固体支持体上でスクリーニングする場合には、個々の活性化合物が直接選択され同定されうるように化合物を物理的に分離してもよい。 対照的に、ライブラリーの化合物を可溶性混合物として試験する場合には、単一の化合物が同定されるまで複雑さを減じた混合物を再合成していく反復的アプローチにおいてライブラリーを簡略化してもよく、コア構造Ｒ上の種々の置換基が独立別個に評価され、活性化合物の構造が演繹的に決定されるスキャンニングアプローチにおいてライブラリーを簡略化してもよい。 本発明組み合わせライブラリーの簡略化のための反復的およびスキャンニング両方のアプローチを以下に詳細に説明する。

反復的アプローチその最も単純な形態において、組み合わせライブラリーの簡略化のための反復的アプローチは、最後の変数置換基の導入直前に化合物の組み合わせライブラリーを分離することを包含する。 上で用いたいくつかの分類法、すなわち、Ｒはコア構造である等を用いて、化合物ＲＸ

_1-m Ｙ

_1-nの混合物をｐ個の部分試料に分割する（ｍ、ｎおよびｐはライブラリーの規模を決定する整数であり、１から１０ ００の範囲、好ましくは１から１００の範囲、最も好ましくは１から２０の範囲である）。 それらの部分試料のそれぞれを、Ｚと標記された単一の置換基を導入するように設計された試薬と反応させる。 かくして、ｐ個の異なるプールＲＸ

_1-

_m Ｙ

_1-n Ｚ

_i （それぞれが、表示されたＸおよびＹのすべての可能な順列を有するが特定のただ１つのＺを有するｍｘｎ個の化合物を含む）が得られるであろう。 結合アッセイまたは機能アッセイにおけるこのライブラリーのスクリーニングは、所望活性に関して適当なＺ置換基を決定する。 Ｚ

_aと標記される適当なＺ置換基を決定したならば（説明のために、ただ１つの活性化合物が存在するものとするが、１個以上の活性化合物がライブラリーに存在してもよいことが当業者に明らかであろう）、再度ライブラリーを調製し、 この時、ｎ個の異なるＹ置換基を導入するために化合物ＲＸ

_1-mの混合物をｎ好ましくは部分試料に分ける（ここに、「ａ」、「ｂ」および「ｃ」は、結合アッセイまたは機能アッセイにおけるスクリーニングにより活性であると決定された特定の許容される置換基についていう）。 Ｙ置換基を導入した後、まだ分離されている部分試料のそれぞれの中にＺ

_a置換基を導入する。 ライブラリーはｎ個のプールＲＸ

_1-m Ｙ

_i Ｚ

_a （それぞれが、表示されたすべての可能なＸ置換基を有するが特定の１つＹ置換基を有するｍ個の異なる化合物を含む）からなる。 結合アッセイまたは機能アッセイにおけるこのライブラリーのスクリーニングは、所望活性に関して適当なＹ置換基（Ｙ

_bと標記）を決定する。 同様の方法で、コア構造Ｒのｍ個の異なる部分試料から開始して、次いで、Ｘ

_k 、Ｙ

_bおよびＺ

_aを導入してｍ個の異なるプールＲＸ

_k Ｙ

_b Ｚ

_a （それぞれが単一化合物を含んでいる）を得ることによりＸ

_cと標記された適当なＸ置換基を決定する。 かくして、ｍｘｎｘｐ個の化合物を含むライブラリーを簡略化するためにはわずかｍ＋ｎ＋ｐ回の合成が必要となるだけである。 反復的アプローチは、その後のライブラリー調製物は置換基の全必要物を含んでいるので、第１ラウンドのスクリーニング合成後に決定される単一の標的に特異的である。

スキャンニングアプローチ組み合わせライブラリーの簡略化へのスキャンニングアプローチの適用には、 変数置換基Ｘ、ＹおよびＺが互いに独立して合成的に導入されうることが必要である。 まず、反復的アプローチとちょうど同じようにライブラリーをＲＸ

_1-m Ｙ

₁

_-n Ｚ

_iとして調製してｐ個のプールＲＸ

_1-m Ｙ

_1-n Ｚ

_i （それぞれが、表示されたＸ およびＹのすべての可能な順列を有するが特定のただ１つのＺを有するｍｘｎ個の化合物を含む）を得る。 このライブラリーのスクリーニングは、所望活性に関して適当なＺ置換基を決定する。 次いで、ＸおよびＺとは独立にＹを導入することができるので、ライブラリーをＲＸ

_1-m Ｙ

_i Ｚ

_1-pとして調製して化合物のｎ個のプール（それぞれが、表示されたすべての置換基ＸおよびＺを有し、特定のＹ置換基を有するｍｘｐ個の化合物を含む）を得る。 結合アッセイまたは機能アッセイにおけるこのライブラリーのスクリーニングは、所望活性に関して適当なＹ置換基を決定する。 ＹおよびＺとは独立にＸを導入することができるので、ライブラリーをＲＸ

_k

Ｙ

_1-n Ｚ

_1-pとして調製して化合物のｍ個のバッチまたはプール（それぞれが、表示されたすべての置換基ＹおよびＺを有し、特定のＸ置換基を有するｎｘｐ個の化合物を含む）を得る。 このライブラリーのスクリーニングは、所望活性に関して適当なＸ置換基を決定する。 最も単純な場合において、単一のＸ、ＹおよびＺ置換基を３つのライブラリーから同定すると、単一の化合物ＲＸ

_c Ｙ

_b Ｚ

_aに収斂する。 スキャンニングアプローチを用いる利点は、各ライブラリーが、Ｘ、ＹおよびＺに関するすべての可能性のある順列を含み、多数の異なる生物学的標的に対するスクリーニングに用いることができるということである。

組み合わせライブラリーの調製におけるケイ素化学の使用本発明のケイ素を基礎とする樹脂の使用は、樹脂結合合成によるコア構造の製造において特に有効であることが示された。 コア構造は置換された芳香族炭素環であり、該芳香族炭素環は芳香族炭素からなり、該芳香族炭素は、樹脂結合合成が完了した後、それに結合した水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアシルオキシ基を有する。 ケイ素化学を用いる樹脂結合合成により製造される芳香族炭素環は、受容体リガンド、特に、Ｇ蛋白結合受容体リガンド、酵素阻害剤およびチャンネルブロッカーとして有用である可能性がある。 当該分野において知られた樹脂およびリンカーとは対照的に、本発明ポリマー樹脂およびシランリンカーは、水素を開裂位置に残しつつ、ポリマー樹脂支持体からの芳香族炭素環の開裂を有効に行うことにおいて特に有用である。 さらに、 本発明シリコンリンカー、ポリマー樹脂支持体および中間体は、単一の芳香族炭素環または複数の分子的に多様な芳香族炭素環（それらは、ポリマー樹脂支持体から開裂された場合、ハロゲン、ヒドロキシまたはアシルオキシ基を開裂位置に有する）の製造をうまく行わせる。 本明細書記載の方法により製造される芳香族炭素環を、医薬品としての先導化合物を決定するために開発されたアッセイにおいてスクリーニングすることができる。 １の態様において、本発明は、化合物が芳香族炭素原子、および水素でなく、 またアルキルでない少なくとも１つの置換基からなるものである、樹脂結合合成による化合物の製造方法であって、（i）シランリンカーを介して芳香族炭素をポリマー樹脂支持体に結合させて樹脂結合アリールシラン中間体を得て；次いで、（ii）芳香族炭素環が誘導体化されるように置換基に対してさらなる合成化学を行うことからなる方法である。 誘導体化された樹脂結合アリールシラン中間体を、置換基のさらなる誘導体化のために保存してもよい。 適当には、芳香族炭素環は、ビフェニル、フェニル、ナフチルまたはアントラセニルである。 適当には、芳香族炭素環は、さらなる合成化学により誘導体化される、上記定義のＸ、Ａ 、ＢまたはＣである少なくとも１つの置換基を有する。 本発明方法により製造される化合物は、樹脂結合アリールシラン中間体として残存し、薬理学的活性を決定するための開発された適当なアッセイにおいて該樹脂結合中間体をスクリーニングしてもよい。 開裂により得られた芳香族炭素環が、シランリンカーを介して結合していた水素、ハロゲン、ヒドロキシまたはアシルオキシ基を芳香族炭素上に有するように樹脂結合アリールシラン中間体をアリールシラン結合において開裂することからなるさらなる工程により、誘導体化された芳香族炭素環を樹脂結合アリールシラン中間体から脱結合することができる。 この工程の後、薬理学的活性を決定するための開発された適当なアッセイにおいて脱結合された芳香族炭素環をスクリーニングすることができる。 上記のごとく、置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣを修飾するために行われるさらなる合成化学は、樹脂結合アリールシラン中間体のアリールシラン結合の開裂を伴わずに芳香族環が誘導体化されるようなものでなくてはならない。 本発明によれば、芳香族炭素環はシランリンカーを介してポリマー樹脂支持体に結合させられて樹脂結合アリールシラン中間体を生成する。 詳細には、芳香族炭素環は、以下の部分：Ｄ−ＣＨ

₂ −Ｓｉ−Ｒ''Ｒ'''（式中、Ｄは、所望により１個もしくはそれ以上の介在ヘテロ原子および／または所望により置換されていてもよいアリール基を有していてもよいＣ

₁ないしＣ

₂₀アルキル鎖として定義され、Ｒ''およびＲ'''は独立してＣ

₁ないしＣ

₆アルキルを意味する）からなるシランリンカー基を介して樹脂に結合する。 本明細書開示の方法に使用する、式Ｄ −ＣＨ

₂ −Ｓｉ−Ｒ''Ｒ'''の好ましいシランリンカー基は、以下のリンカー基： −Ｏ−ＣＨ

₂ −Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ

₂ −Ｓｉ−Ｒ''Ｒ'''（式中、Ｄは−Ｏ−ＣＨ

₂ −Ｐ ｈ−Ｏ−を意味する）；−Ｏ−Ｐｈ−Ｏ−ＣＨ

₂ −ＳｉＲ''Ｒ'''（式中、Ｄは− Ｏ−Ｐｈ−Ｏ−を意味する）；または−Ｏ−Ｐｈ−ＣＨ

₂ −Ｏ−ＣＨ

₂ −Ｓｉ−Ｒ ''Ｒ'''（式中、Ｄは−Ｏ−Ｐｈ−ＣＨ

₂ −Ｏ−を意味する）を包含するが、これらに限定しない。 置換基Ｘ、Ａ、Ｂ、またはＣがシアノである芳香族炭素環を製造するための好ましいシランリンカー基は、式Ｄ−ＣＨ

₂ −Ｓｉ−Ｒ''Ｒ'''（式中、Ｄは−Ｏ−Ｐｈ−Ｏ−を意味する）で示されるリンカー基である。 本発明の目的のため、芳香族炭素環の芳香族炭素原子はシランリンカーのケイ素原子の直接結合するものである。 好ましくは、Ｒ''およびＲ'''は独立して、Ｃ

₁ないしＣ

₄アルキル、より好ましくは、Ｒ''およびＲ'''は両方ともメチルまたはエチル、より好ましくは、Ｒ''およびＲ'''は両方ともメチルである。 本発明の有用な中間体は、式（ＩＢ）の新規アリールシラン化合物である。 式（ＩＢ）の化合物を適当なポリマー樹脂と反応させると樹脂結合アリールシラン中間体が得られ、さらなる合成化学を行うことによりこれがさらに修飾されるであろう。 好ましくは、アリールシラン化合物を第１の中間体として得て、次いで、該中間体をポリマー樹脂支持体に結合させる。 慣用的な方法を用いて、式（Ｉ Ｂ）： ［式中、Ｒ''およびＲ'''は互いに独立してＣ

₁ないしＣ

₆アルキル；Ｘ、Ａ、Ｂ およびＣは互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、 ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、 アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル基を意味するが、Ｘ、 Ａ、ＢおよびＣのすべてが水素というわけではなく、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣ のすべてがアルキルというわけではないことを条件とし；ｎは１から１０までの整数を意味する］ で示されるアリールシラン化合物を適切なポリマー樹脂と結合することにより適当な樹脂結合アリールシラン中間体を調製する。 本発明中間体の好ましい具体例は、Ｒ''およびＲ'''が互いに独立してＣ

₁ないしＣ

₄アルキル；Ｘが臭素またはヨウ素；Ａ、ＢおよびＣが水素；ｎが１から４ までの数である式（ＩＢ）の化合物である。 本発明のより好ましい具体例は、Ｒ ''およびＲ'''がそれぞれメチル；Ｘが臭素；Ａ、ＢおよびＣが水素；ｎが１である。 次いで、式（ＩＢ）の化合物を適当なポリマー樹脂支持体と反応させて樹脂結合アリールシラン中間体を得ることができる。 ここでの使用に適する樹脂は架橋ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール−ポリスチレンを基礎とした樹脂、 またはポリプロピレングリコールを基礎とした樹脂である。 式（ＩＢ）の化合物との反応に好ましい樹脂はクロロメチル架橋ジビニルベンゼンポリスチレン樹脂である。 適当なさらなる合成化学をこの樹脂結合アリールシラン中間体について、特に、上記Ｘ、Ａ、ＢまたはＣについて行って置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣを修飾してもよい。 すべての場合において、樹脂結合アリールシラン中間体の芳香族炭素環部分をさらなる合成化学により修飾した後、誘導体化された芳香族炭素環をアリールシラン結合において樹脂結合アリールシラン中間体から開裂してもよく、あるいはそれを樹脂結合アリールシラン中間体として残存させてもよい。 本発明の別の有用な中間体、すなわち式（IIＢ）： ［式中、Ｒ''よおびＲ'''は互いに独立してＣ

₁ないしＣ

₆アルキル；Ｘ、Ａ、Ｂ およびＣは互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、 アルコキシ、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここに、Ｒ

^aは水素またはアルキル）、 ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ、アリール、ヘテロアリール、 アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル基を意味するが、Ｘ、 Ａ、ＢおよびＣのすべてが水素というわけではなく、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣ のすべてがアルキルというわけではないことを条件とし；Ｙはハロゲンまたはヒドロキシル；ｎは１から１０までの数を意味する］ で示される化合物を用いることにより式（ＩＢ）の中間体化合物を製造してもよい。 本発明のこの態様の好ましい具体例は、Ｒ''およびＲ'''が互いに独立してＣ

₁ないしＣ

₄アルキル；Ｘがハロゲン；Ａ、ＢおよびＣが水素；Ｙが臭素；ｎが１から４までの数である式（IIＢ）の化合物である。 本発明のこの態様のより好ましい具体例は、Ｒ''およびＲ'''がそれぞれメチル；Ｘが臭素；Ａ、ＢおよびＣが水素；Ｙが臭素；ｎが１である式（IIＢ）の化合物である。 当業者に明らかなように、式（IIＢ）の新規中間体を化合物１−スキーム１またはその適当なアナログから、アルキルリチウム化合物との反応により容易に製造することができる。 別法において、化合物１−スキーム１またはその適当なアナログのグリニヤール試薬を形成することにより式（IIＢ）の化合物を製造してもよい。 式（IIＢ ）の中間体の製造の実例となる方法は、モリカワ（Morikawa）ら,ポリマー・ジャーナル（Polym.J.）第２４巻,５７３頁（１９９２年）に開示されており、その対応部分を参照により本明細書に取り入れる。 さらに、当業者に理解されているように、樹脂結合アリールシラン中間体上で行われるさらなる合成化学に適合することとは別に、置換基Ｘ、Ａ、ＢおよびＣは、式（ＩＢ）および（IIＢ）の中間体を製造するために用いられるアルキルリチウム化学に適合するものでもなくてはならない。 樹脂結合アリールシラン中間体のアリールシラン結合を開裂して開裂部位の芳香族炭素に水素を結合させるためには、多くの適当な条件、例えば、強力なプロトン酸での樹脂結合アリールシラン中間体の処理を用いることができる。 詳細には、酸開裂条件は１００％トリフルオロ酢酸（ＴＦＡ）、フッ化水素酸（ＨＦ） 、 塩酸（ＨＣｌ）、フッ化水素ピリジニウム、硫酸（Ｈ

₂ ＳＯ

₄ ）、トリフルオロメタンスルホン酸（通常にはトリフリックアシッドという）、三フッ化ホウ素（Ｂ Ｆ

₃ ）、メタンスルホン酸、またはそれらの混合物を包含するが、これらに限定しない。 好ましい開裂条件は１００％ＴＦＡを用いる。 別法として、塩基触媒開裂を用いてアリールシラン結合の開裂を行ってもよい。 詳細には、塩基触媒開裂条件はＤＭＳＯ（ジメチルスルホキシド）もしくはメタノール中ＮａＯＨでの開裂を包含するが、これに限定しない。 例えば、クレトニー（Cretny）ら,ジャーナル・オブ・オーガノメタリック・ケミストリー（J.Organometal.Chem.）第２ ８巻,４９〜５２頁（１９７１年）参照。 樹脂結合アリールシラン中間体のアリールシラン結合を開裂してハロゲンが開裂部位において芳香族炭素に結合するようにするためには、多くの適当な条件を用いることができ、例えば、臭素、塩素またはヨウ素での樹脂結合アリールシラン中間体の処理を用いてもよい。 アリールシラン結合を開裂してヒドロキシ基が開裂部位において芳香族炭素に結合するようにするためには、多くの適当な条件を用いることができ、例えば、 開裂部位において安息香酸エステルを得るために過酸化ベンゾイルで樹脂結合アリールシラン中間体を処理してもよい。 得られる芳香族炭素環はエステル官能基で置換されており、次いで、既知条件を用いて加水分解してヒドロキシ基で置換された芳香族炭素環を得てもよい。 アリールシラン結合を開裂してアシルオキシ既知が開裂部位において結合するようにするためには、多くの適当な条件を用いることができ、例えば、当業者に知られた慣用的条件を用いて樹脂結合アリールシラン中間体を過酸化アセチルまたは適当な過酸化アシルで処理してもよい。 もう１つの態様において、本発明は、それぞれが芳香族炭素原子および水素またはアルキルでない少なくとも１つの置換基からなる多様な樹脂結合芳香族炭素環のライブラリーの製造方法であって、（ｉ）複数の芳香族炭素環のそれぞれの芳香族炭素原子をシランリンカーを介して個々のポリマー樹脂支持体に結合して複数の樹脂結合アリールシラン中間体を得て；（ii）所望により該樹脂結合アリールシラン中間体を複数の部分に分け；（iii）芳香族炭素環が誘導体化されるように置換基に対してさらなる合成化学を行い；次いで、（iv）所望により該部分を再度一緒にすることからなる方法にある。 適当には、芳香族炭素環上の誘導体化されるべき置換基は上記Ｘ、Ａ、ＢまたはＣである。 本明細書の記載によれば、本発明ライブラリーの製造のための多くの可能な合成アプローチが存在することが当業者に明らかであろう。 合成的方法により生成される化合物は分子的に多様であり同時に調製されるので、該ライブラリーは組み合わせのライブラリーと考えられる。 上記シランリンカーを用いてポリマー樹脂支持体上で該ライブラリーを製造してもよい。 例えば、それぞれが芳香族炭素原子からなり、水素でなく、またアルキルでない少なくとも１つの置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣを有する複数の芳香族炭素環は、 それぞれ、シランリンカーを介して個々のポリマー樹脂支持体に結合して複数の樹脂結合アリールシラン中間体を生じる。 芳香族炭素環上の置換基に対する修飾の最初の工程において、１の反応容器中で複数の樹脂結合アリールシラン中間体を１種またはそれ以上の試薬と反応させることができる。 別法として、修飾の最初の工程において、樹脂結合アリールシラン中間体の一部を１種またはそれ以上の試薬と反応させ、次いで、得られた生成物を一緒に混合して誘導体化された芳香族炭素環のライブラリーを形成してもよい。 好ましくは、この最初の工程の修飾に使用する試薬はただ１つの置換基Ｘ、Ａ、ＢまたはＣを修飾するものである。 次いで、さらなる合成化学により生成された誘導体化された樹脂結合アリールシラン中間体を分割し再度一緒にするプロセスを繰り返すことにより、この最初の修飾／誘導体化されたライブラリーをさらに誘導体化してもよい。 樹脂結合アリールシラン中間体を合成スキームのどのポイントにおいて分割してもよいことが当業者に明らかであろう。 スキームのどのポイントにおいて該部分を再度一緒にしてもよく、あるいはさらに誘導体化が必要な場合にはさらなる繰り返しを行ってもよい。 例えば、部分試料が分割され１種またはそれ以上の適当な試薬と反応させられる最初の工程の修飾の後、誘導体化された部分試料を再度一緒にし、 １の反応容器中で1種またはそれ以上のさらなる試薬と反応させてもよい。 別法として、各部分試料をさらなる部分試料に小分けし、ここに記載したように反応させてもよい。 それゆえ、部分を分割し、さらなる合成化学を行い、次いで、部分を再度一緒にする工程をそれぞれ１度以上行ってもよいことが当業者に明らかであろう。 所望により樹脂結合アリールシラン中間体を部分に分割し再度一緒にする工程は、 組み合わせ合成により製造される最終生成物である芳香族炭素環のライブラリーに要求される多様性のタイプに応じて誘導体化を変更する目的のものである。 適当には、本発明ライブラリーを本明細書開示により製造する場合、各ポリマー樹脂支持体は、樹脂結合アリールシラン中間体に対して行われたさらなる合成化学により生成された単一の（誘導体化された）芳香族炭素環種を有する。 例えば、スキーム６において、所望のライブラリーが式８のＮ−メチル化された化合物および式８のＮ−エチル化された化合物からなるものである場合には、 化合物のライブラリーを製造するためにモス（Moss）ら,アニュ・レポ・メデイ・ケミ（Ann.Rep.Med.Chem.）第２８巻,３１５頁（１９９３年）の方法の変法についての下記変法を用いてもよい。 式１から５までの樹脂結合アリールシラン中間体を部分に分割することなくスキーム６に示す工程に従う。 しかしながら、式６の樹脂結合アリールシラン中間体のＮ−アルキル化の前に、樹脂に結合した式６を複数の部分、例えば、２つの部分に分割し、部分１および部分２と表示する目的でラベルを付す。 ２つの部分のそれぞれは樹脂アリールシラン中間体

６−ス

キーム６を含んでいる。 標準的な条件下で部分１を例えばヨウ化メチルと反応させてＲ

⁴がメチルである化合物

７−スキーム６を得る。 標準的条件下で部分２を例えば臭化エチルと反応させてＲ

⁴がエチルである化合物

７−スキーム６を得る。 該２つの別々の部分を再度一緒にして、シランリンカー基を介して各ポリマー樹脂が特定の反応の結果得られた異なる芳香族炭素環に結合している２種の化合物からなるライブラリーを得る。 本明細書記載の方法およびリンカーを、芳香族炭素環を含む多種多様なコア構造の調製に適用してもよい。 しかしながら、本明細書開示のケイ素を基礎としたリンカーおよび樹脂結合アリールシラン中間体を用いる場合には、適当には、ケイ素リンカー基（Ｄ−ＣＨ

₂ −Ｓｉ−Ｒ''Ｒ'''からなる）はベンゾジアゼピン誘導体中またはテトラヒドロナフチル誘導体中にあるようなコア構造の芳香族部分上の芳香族炭素に結合している。 本発明によれば、さらなる合成化学を樹脂結合アリールシラン中間体に対して行って分子的に多様な化合物のライブラリーを製造した後、化合物を分離し、当業者に知られた慣用的な分析方法、例えば赤外スペクトル法または質量スペクトル法により特徴づけることができる。 樹脂に結合させたまま化合物を特徴づけてもよく、あるいは上記条件を用いて化合物を樹脂結合アリールシラン中間体から開裂し、次いで、分析することもできる。 さらに、ライブラリーの化合物のメンバーのいくつかを樹脂結合アリールシラン中間体から開裂し、その一方でライブラリーの他のメンバーを樹脂に結合させたままにして「部分的に開裂された」化合物のライブラリーを得てもよい。 別法として、ライブラリーのすべてのメンバーを樹脂結合アリールシラン中間体から開裂し、「全部開裂された」化合物のライブラリーを作ってもよい。

調製の一般的方法以下のすべてのスキームについて、標準的な反応仕上げおよび精製方法を用いることができ、それらは当業者に明らかであろう。 さらに、以下に説明されるシランリンカーを介してポリマー樹脂に結合した芳香族炭素環を、要求される誘導体化のタイプに応じて、所望により適当な部位において置換することができることが認識されよう。 詳細には、芳香族炭素環がビフェニルである場合、置換基Ｘ 、Ａ、ＢまたはＣは独立して１のまたは両方の環上に存在してよい。 このことは、上記の他の芳香族炭素環または環システムについても同様である。 本明細書で用いる次の用語は以下の意味を持つ：「ＤＭＦ」はジメチルホルムアミド；「ＤＭＳＯ」はジメチルスルホキシド；「ＬＲＭＳ」は低分解能質量スペクトル法；「ＤＩＥＡ」はジイソプロピルエチルアミン；「ＴＨＦ」はテトラヒドロフラン；「ｎ−ＢｕＬｉ」はｎ−ブチルリチウム；「ｍｉｎ」は分；「ｈ 」または「ｈｒ」は時；「ｍＬ」はミリリットル；「ＲＴ」または「ｒｔ」は室温；「ＢｎＢｒ」は臭化ベンジル；「ＯＡｃ」はアセテート。

スキーム１スキーム１記載のごとく、Ｓ

_N ２置換において、メリフィールド（Merrifield ）のクロロメチル樹脂（ノバ・バイオケム（Nova Biochem）から入手可能、１. ４ｍＭ／ｇのＣｌ）をＸが臭素、Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ水素である樹脂結合アリールシラン中間体アルコール

３−スキーム１と反応させることにより、Ｘが臭素、Ａ、ＢおよびＣがそれぞれ水素である樹脂結合アリールシラン中間体

４−

スキーム１を調製する。 （ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−７８℃、ＢｒＣＨ

₂ Ｓｉ(Ｍｅ)

₂ Ｃｌ［ブロモメチルクロロジメチルシラン、アルドリッチ（Aldrich）から入手可能］；（ｂ） ＮａＯＭｅ、ＤＭＦ、ｐ−ヒドロキシベンジルアルコール；（ｃ）ＮａＨ、ＴＨ Ｆ、７０℃、メリフィールド樹脂 中間体化合物

２−スキーム１に類似の化合物（すなわち、Ｒ''およびＲ'''がメチル；Ｘが臭素；Ａ、ＢおよびＣが水素；Ｙが臭素；ｎが１である式（IIＢ） の化合物）を、

１−スキーム１のごとき所望により置換されていてもよい芳香族炭素環から調製することができる（アルキル（Ｃ

₁ 〜Ｃ

₈ ）リチウム種の形成のごとき慣用的方法により置換基をハロアルキルジアルキルシリル置換基に変換することができる）。 非プロトン性溶媒（ナトリウムメトキシドが塩基である場合にはジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＤＭＳＯ；炭酸カリウムが塩基である場合にはアセトンまたはエチルメチルケトン）中で、

２−スキーム

１ （または適当なアナログ）を塩基（ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウムのごとき）と反応させて、所望により置換されていてもよいヒドロキシベンジルアルコールとのカップリング用にシラン部分上のハロゲンを置換してアリルシラン化合物

３−スキーム１ （すなわち、Ｒ''およびＲ'''がメチル；Ｘが臭素；Ａ 、ＢおよびＣが水素；ｎが１である式（ＩＢ）の化合物）を調製する。 非プロトン性溶媒（ＴＨＦ,ＤＭＳＯ,ＤＭＦまたはジメチルアセトアミドのごとき）中強塩基性条件（ＮａＨのごとき）を用いてポリマー樹脂との

３−スキーム１のＳ

_N

２置換を行って

４−スキーム１を得る。 当業者に明らかなように、化合物

１−ス

キーム１ ［式中、Ｘ、Ａ、ＢおよびＣが互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ 、ここにＲ はＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）であるが、ただし、Ｘ、Ａ、ＢおよびＣすべてが水素であることは不可能であり、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣすべてがアルキルであることは不可能である］に対してこの反応を行うことができる。

スキーム２ Ｘが臭素であり、Ａ、ＢおよびＣが水素である、

２−スキーム２の異性体の樹脂結合アリールシラン中間体の合成を、ワング（Wang）の樹脂

１−スキーム２から出発して説明する。 さらに、スキーム２は、樹脂結合アリールシラン中間体（

２−スキーム２ 、Ｘは臭素）からの芳香族炭素環（

４−スキーム２ 、Ｘは臭素） （樹脂からの開裂部位において芳香族炭素環が水素原子を有する）の調製を説明する。 （ａ）

２−スキーム１ 、ＮａＨ、ＴＨＦ、ｎ−Ｂｕ

₄ ＮＩ

^- 、７０℃、４日間；（ ｂ）ＴＦＡ、生のまま 公表されているスースン・ワング（Su-Sun Wang）の方法（ＪＡＣＳ第９５巻，１３２８頁（１９７３年））に従って、メリフィールド樹脂から出発してワングの樹脂

１−スキーム２を調製する。 Ｘが臭素であり、Ａ、ＢおよびＣが水素である

２−スキーム２の元素分析により約７０％の転換率が示された。 スキーム２ に従って、樹脂結合アリールシラン中間体

２−スキーム２を強酸性条件（ＴＦＡ 、ＨＣｌ、Ｈ

₂ ＳＯ

₄ 、トリフルオロメタンスルホン酸、ＢＦ

₃ 、メタンスルホン酸またはそれらの混合物のごとき）で処理することにより、樹脂からの開裂部位に水素が残っている置換芳香族炭素環の調製を行って置換芳香族炭素環

４−スキー

ム２を得る。 さらに、当業者に明らかなように、この反応シークエンスを化合物

２−スキーム２ ［式中、Ｘ、Ａ、ＢおよびＣが互いに独立して水素、ハロゲン、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ 、ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）であるが、ただし、Ｘ、Ａ、ＢおよびＣすべてが水素であることは不可能であり、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣすべてがアルキルであることは不可能である］に対して行うことができる。

スキーム３およびスキーム４スキーム３およびスキーム４に概説する種々の化学反応は、種々の置換芳香族炭素環の合成のための本発明のケイ素を基礎としたポリマー樹脂の使用を示す。 明らかであろうが、当業者に知られた慣用的な化学を本明細書開示の樹脂結合アリールシラン中間体に適用して出発炭素環上の置換基を修飾してもよい。 （ａ）ＴＦＡ、生のまま；（ｂ）Ｂｒ

₂ 、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂

反応シークエンス（ａ）は、芳香族炭素環

２−スキーム３ ［式中、Ｘは水素、 ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、 チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、 ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ( ＯＲ)

₃ 、ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）、好ましくはハロゲン、最も好ましくは臭素であり、Ａ、ＢおよびＣは水素である］の調製を示す。 適当な樹脂（メリフィールド樹脂またはワン樹脂）に結合したアリールシラン中間体を経由して、水素原子が開裂部位の芳香族炭素環上に残っている

２−スキーム３が合成され、ここで、強酸性条件を用いて樹脂からの

２−スキーム３の開裂が完了する。 適当な非プロトン性溶媒（塩化メチレンのごとき）中において樹脂結合アリールシラン中間体を元素ハロゲン化合物（Ｂｒ

₂ 、Ｉ

₂またはＣｌ

₂のごとき）と反応させることにより、ハロゲン原子が樹脂からの開裂部位の芳香族炭素環上に残っている芳香族炭素環

３−スキーム３の調製を行う。 これらの反応シークエンスを、 Ｘ、Ａ、ＢおよびＣが互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、 アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ( Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、 シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、 アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ 、ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄

アルキル）であるが、ただし、Ｘ、Ａ、ＢおよびＣすべてが水素あることは不可能であり、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣすべてがアルキルあることは不可能である化合物に適用してもよいことが当業者に明らかであろう。

スキーム４ （ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、無水フタル酸（アルドリッチから入手可能）;（ ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、ＣＯ

₂ ；（ｃ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、オキサル酸ジエチル（アルドリッチから入手可能） 反応シークエンス（ａ）は

２ａ−スキーム４の調製であって、樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム４上のパラ−臭素部分が置換基Ｘであり、次いで、 これがさらなる合成化学（ＴＨＦのごとき非プロトン性溶媒中でアルキルリチウム種を作るような）により修飾されて

２ａ−スキーム４が得られる調製を示す（ ここにＸはスキーム４中に示されている）。 反応シークエンス（ｂ）は、

２ｂ−

スキーム４の調製であって、樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム４上のパラ−臭素部分が置換基Ｘであり、次いで、これがさらなる合成化学（ＴＨＦのごとき非プロトン性溶媒中でアルキルリチウム種を作るような）により修飾されて

２ｂ−スキーム４が得られる調製を示す（ここにＸはカルボン酸部分）。 反応シークエンス（ｃ）は、

２ｃ−スキーム４の調製であって、樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム４上のパラ−臭素部分が置換基Ｘであり、次いで、これがさらなる合成化学（ＴＨＦのごとき非プロトン性溶媒中でアルキルリチウム種を作るような）により修飾されて

２ｃ−スキーム４が得られる調製を示す（ここにＸはケトエステル部分）。 部分Ａ、ＢおよびＣは上記定義のものであってよい。

スキーム５スキーム５は、開裂部位に残されたハロゲンを有する本発明芳香族炭素環（ビフェニル）を調製するようにうまく反応したさらなる合成化学を示す。 （ａ）フェニルボロン酸、(Ｐｈ

₃ Ｐ)

₄ Ｐｄ、トルエン、エタノール、ａｑＮａ

₂

ＣＯ

₃ ；（ｂ）ＴＦＡ、生のまま Ｘが臭素であり、Ａ、ＢおよびＣが水素である樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム５ （

４−スキーム１と同様にして調製）を、非プロトン性溶媒とプロトン性溶媒との混合物中でフェニルボロン酸および(Ｐｈ

₃ Ｐ)

₄ Ｐｄ（アルドリッチより入手可能）と反応させて樹脂結合アリールシラン中間体

２−スキーム５を得る。 次いで、強酸性条件下での樹脂結合アリールシラン中間体

２−スキーム

５の開裂により芳香族炭素環ビフェニル

３−スキーム５を得る。 本発明により、 当業者に明らかな慣用的な化学により、この鍵となる反応を用いて種々の置換基で置換された種々のビフェニル類を合成する。 例えば、置換ビフェニル（

３−ス

キーム１０ ）の調製するための置換ボロン酸の使用を説明する下のスキーム１０ 参照。 アリールシラン結合に適合するボロン酸化学のレビューは、スズキ（Suzu ki）,アカウンツ・オブ・ケミカル・リサーチ（Acc.Chem.Res.）第１５巻,１７ ８〜１８４頁（１９８２年）中に見いたされる。 Ｘ、Ａ、ＢおよびＣが互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ 、ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）であるが、ただし、Ｘ 、Ａ、ＢおよびＣすべてが水素であることは不可能であり、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣすべてがアルキルであることは不可能である樹脂結合アリールシラン中間体に対してさらなる合成化学を同様に行ってもよいことが当業者に明らかであろう（ただし、該化学はアリールシラン結合を開裂せずに置換基を修飾することに適合するものである）。

スキーム６ スキーム６（続き） （ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、所望により置換されていてもよい無水フタル酸； （ｂ）（ｉ）(ＰｈＯ)

₂ Ｐ(Ｏ)Ｎ

₃ 、Ｅｔ

₃ Ｎ、トルエン；（ii）ＮａＯＨ、Ｍｅ ＯＨ；（ｃ）（ｉ）ペプチドカップリング；（ii）ＤＭＦ中２０％ピペリジで脱保護；（ｄ）ＤＭＦ、５％酢酸；（ｅ）４−ベンジルリチウムオキサゾリジノン、ＴＨＦ、Ｒ

₄ −Ｚ；（ｆ）ＴＦＡ

２ａ−スキーム４の調製に関して上で概説した一般的方法を用い、所望により置換されていてもよい無水フタル酸（所望により存在してもよい置換基はＹ'であり、Ｙ'は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂

）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ 、ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル））を用いて樹脂結合アリールシラン中間体

３−スキーム６を調製する。 Ｎ−保護アミノ酸（好ましくはＦｍｏｃ保護基を用いる）化合物の最終的な調製に関しては当該分野で知られたさらなる合成化学を行う。 よく知られた公表された方法を用いてペプチドカップリングを行う。 ここに用いられる置換基Ｒ

₃は水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ 、ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）である。 慣用的方法（ＤＭＦ中２０％ピペリジンのごとき）を用いて

４−スキーム６の脱保護を行って

５−スキーム６を得る。 非プロトン性溶媒（ＤＭＦのごとき）中の有機酸（酢酸のごとき）を用いて

５−スキーム

６の環化を行って

６−スキーム６を得る。 慣用的方法、例えば、非プロトン性溶媒中の塩基（４−ベンジルリチウムオキサゾリジノンのごとき）との反応およびハロゲン化アルキルまたはアルキルトシレート（Ｒ

⁴ −のごとき、ここにＲ

⁴はアルキル；ＺはＢｒ、Ｉまたはトシレート）を用いるアルキル化を用いて

６−スキ

ーム６のアナログをベンゾジアゼピン環の１位の窒素においてＮ−アルキル化してもよい（Ｒ

⁴としてスキーム中に示す）。 所望により置換されていてもよい芳香族炭素環、すなわちベンゾジアゼピン

８−スキーム６を得るための樹脂結合アリールシラン中間体

７−スキーム６の開裂を強酸での処理により行う。 このスキームを説明する目的で、ＸはＢｒであり、Ａ、ＢおよびＣは水素である。 しかしながら、出発物質上の置換基Ｘ、Ａ、ＢおよびＣが上記のごとく、より広く定義されている場合には、さらなる多様性が最終生成物ベンゾジアゼピンにあってもよいことが認識されるであろう。

スキーム６ａ下に示す別の合成シークエンスを用い、ニトロベンゾフェノン中間体を経由して

４ｂ−スキーム６を合成してもよい。 （ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、塩化２−ニトロベンゾイル；（ｂ）ＮａＳＨ、Ｔ ＨＦ、ＭｅＯＨ／水

スキーム７スキーム７は、本発明シランリンカーを用いて調製されうる種々のタイプの芳香族炭素環の１つである、１,３−または１,４−ジアミノベンゼン化合物の調製方法を説明する。 （ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−１０５℃、ＢｒＣＨ

₂ Ｓｉ(Ｍｅ)

₂ Ｃｌ；（ｂ） （ｉ）ＮａＯＭｅ、４−ヒドロキシベンジルアルコール、ＴＨＦ；（ｃ）ＮａＨ 、ＴＨＦ、メリフィールドクロロメチル樹脂；（ｄ）（ｉ）ＮＨ

₃ 、ＭｅＯＨ； （ｅ）ＮａＳＨ、ＴＨＦ、水；（iii）ペプチドカップリング；（iv）開裂部位に水素を残しつつ芳香族炭素環を開裂するためのＴＦＡ スキーム１において説明したのと同様の方法で、２,４−ジブロモニトロベンゼン（アルドリッチ）のリチウム種を形成し、次いで、非プロトン性溶媒（ＴＨ Ｆまたはエーテルのごとき）中でのシラン化合物（アルドリッチから入手可能なブロモメチルクロロジメチルシランのごとき）との反応により、Ｒ''およびＲ'' 'がメチル；置換基ＸおよびＡがそれぞれ臭素およびニトロ；ＢおよびＣが水素；Ｙが臭素；ｎが１である式（IIＢ）の置換シラン中間体（すなわち、

２−スキ

ーム７ ）を調製する。 次いで、非プロトン性溶媒（ナトリウムメトキシドが塩基である場合にはＴＨＦ、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＤ ＭＳＯのごとき；炭酸カリウムが塩基である場合にはアセトンまたはエチルメチルケトンのごとき）中において、Ｒ''およびＲ'''がメチル；置換基ＸおよびＡ がそれぞれ臭素およびニトロ；ＢおよびＣが水素；Ｙが臭素；ｎが１である式（ IIＢ）のアリールシラン中間体（

２−スキーム７ ）を強塩基（ナトリウムメトキシドまたは炭酸カリウム）および所望により置換されていてもよいベンジルアルコールと反応させて

３−スキーム７のアリールシラン中間体を得る。 非プロトン性溶媒（ＴＨＦのごとき）中において、塩基（水素化ナトリウム、ＴＨＦ中のナトリウムメトキシド、ジメチルホルムアミド、ジメチルアセトアミドまたはＤＭ ＳＯ、あるいはアセトンまたはエチルメチルケトン中の炭酸カリウム）を用いてこの中間体をポリマー樹脂（メリフィールド樹脂、ワング樹脂、または本明細書記載の他のすべての適当な樹脂）とカップリングさせて

４−スキーム７を得る。 当業者に明らかであろうところのニトロ基のアミノ基への還元のごときさらなる合成化学を行って置換基ＸおよびＡを修飾する。 当業者に知られた標準的条件下で種々のカルボン酸誘導体およびアミノ酸を用いて引き続いてのさらなる合成化学を行ってＮ−置換樹脂結合アリールシラン中間体

５−スキーム６を得てもよい。 強酸条件を用いる樹脂結合アリールシラン中間体の開裂により、置換基Ｂ、Ｃ 、Ｒ

⁵およびＲ

⁶が互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−ＮＯ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、 アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ ）（ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）である

６−スキーム７を得る。

スキーム８スキーム８は、本発明シランリンカーを用いて調製されうる別のクラスの芳香族炭素環である、アミノカルボキシ化合物の調製方法を説明する。 （ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦおよびＣＯ

₂ ；（ｂ）ペプチドカップリング；（ｃ ）（ｉ）ＮａＳＨ、ＴＨＦ、水、（ii）ペプチドカップリング；（iii）ＴＦＡ 、生のまま スキーム７について上で説明したのと同様の方法で、樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム８を調製する。 該中間体に対してさらなる合成化学を行ってアミノカルボキシ芳香族炭素環

４−スキーム８を調製する。 例えば、

１−スキー

ム８の置換基Ｘが臭素である場合、慣用的方法により、非プロトン性溶媒（ＴＨ Ｆのごとき）中において該臭素部分をアルキルリチウム種によってカルボキシ基に変換する。 種々のアミンおよびアミノ酸誘導体を用いる慣用的なペプチドカップリング法を用いて

２−スキーム８をアミドに変換する。 当業者に明らかなさらなる合成化学を行って置換基Ｘ、Ａ、ＢおよびＣの修飾、例えば、種々のカルボン酸およびアミノ酸を用いるＮ−アシル化を行う。 置換基Ｂ、Ｃ、Ｒ

₇およびＲ

₈

が互いに独立して水素、ハロゲン、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、アリールオキシ、チオエーテル、アルキルチオ、Ｃ(Ｏ)Ｒ

^a （ここにＲ

^aは水素またはアルキル）、ｔ−ブトキシアミノカルボニル、シアノ、ニトロ（−Ｎ Ｏ

₂ ）、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキル、アルキルジスルフィド、アリールジスルフィド、アセタール、フルオレニルメトキシカルボニルまたはオルトエステル（−Ｃ(ＯＲ)

₃ ）（ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）である

４

−スキーム８の化合物たる最終生成物を調製するために、修飾された芳香族炭素環の開裂を強酸性条件下（ＴＦＡでの処理のごとき）で行う。

スキーム９スキーム９は、本発明シランリンカーを用いて調製されうるさらに別のクラスの芳香族炭素環である、ビフェニルテトラゾール化合物の調製方法を説明する。 （ａ）（ｉ）ＮａＮ

₃ 、ＡｌＣｌ

₃ ；（ii）塩基、Ｒ

⁹ Ｚ'、ここにＺ'はＣｌ、Ｂ ｒ、Ｉまたはトシラート；（ｂ）ｎ−ＢｕＬｉ、エーテル、ＢｒＣＨ

₂ Ｓｉ(Ｍｅ )

₂ ；（ｃ）（ｉ）ＮａＯＭｅ、４−ヒドロキシベンジルアルコール；（ii）Ｎａ Ｈ、ＴＨＦ、メリフィールドクロロメチル樹脂；（ｄ）（ｉ） Ｐｄ(ＰＰｈ

₃ )

₄ 、４−Ｒ

¹⁰ −置換フェニルボロン酸［ここにＲ

¹⁰はアルデヒド（ −ＣＨＯ）、−ＣＨ

₂ ＯＲ、ハロゲン、−ＣＨ(ＯＲ)

₂ 、−Ｃ(ＯＲ)

₃ 、−ＮＯ

₂ 、 −ＮＲ

₂ 、−ＳＲ（ここにＲはＣ

₁ないしＣ

₄アルキル）、エチレンジオキシ基、 または所望により置換されていてもよいアリール基］、Ｎａ

₂ ＣＯ

₃ （ａｑ）、トルエン、エタノール；（ii）ＴＦＡ、生のまま

１−スキーム９ （塩化メタンスルホニルおよびアンモニアとの反応により、アルドリッチから入手可能な２,４−ジブロモ安息香酸から調製）をルイス酸の存在下でアジ化ナトリウムと反応させ、次いで、慣用的方法、例えば非プロトン性溶媒中での塩基（ＮａＨ、炭酸カリウムまたはトリアルキルアミン類のごとき） との反応を用いて前以て得られた中間体をＮ−アルキル化し、次いで、ハロゲン化アルキルまたはアルキルトシレート（Ｒ

⁹ −Ｚ'のごとき、ここにＲ

⁹はアルキル；Ｚ'はＣｌ、Ｂｒ、Ｉまたはトシレート）を用いるアルキル化により、

２−

スキーム９を調製する。

２−スキーム９をシラン化合物とカップリングさせ、次いで、先に説明したように、ポリマー樹脂とカップリングさせて

４−スキーム９を調製する。 さらなる合成化学を行って樹脂に結合した芳香族炭素環を修飾する。 強酸条件を用いて置換芳香族炭素環の開裂を行う。 ＸおよびＡが臭素以外であって上記定義のものであるが、ただし、Ｘ、Ａ、ＢおよびＣのすべてが水素であることは不可能であり、さらにＸ、Ａ、ＢおよびＣのすべてがアルキルであることは不可能であるということが明らかである。

スキーム１０スキーム１０は、炭素環がアルデヒド置換ビフェニル化合物である芳香族炭素環

３−スキーム１０の調製を説明する。 スキーム１に従って

１−スキーム１０を調製し、次いで、非プロトン性溶媒（トルエンのごとき）を用い、昇温（１００ ℃のごとき）して、塩基性媒体（炭酸ナトリウムのごとき）中の所望により置換されていてもよいボロン酸（４−ホルミルフェニルボロン酸のごとき）と反応させて樹脂結合アリールシラン中間体

２−スキーム１０を得る。 ＴＦＡを用いる

２

−スキーム１０の開裂により、開裂部位に水素を伴った芳香族炭素環を得る。 ａ）４−ホルミルフェニルボロン酸、(Ｐｈ

₃ Ｐ)

₄ Ｐｄ、Ｎａ

₂ ＣＯ

₃ (ａｑ)、トルエン、ＥｔＯＨ、１００℃ ｂ）ＴＦＡ、生のまま、２５℃

スキーム１１スキーム１１は、樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム１１ （上記スキーム１０の工程（ａ）に従って調製）を出発物質として用いるアミン置換ビフェニル化合物の調製を説明する。 非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒（トルエン、塩化メチレン、エタノールまたはメタノールのごとき）中において

１−スキ

ーム１１を所望により置換されていてもよい１級アミン（ベンジルアミン、ウィスコンシン州ミルウォーキーのアルドリッチ製）と反応させてベンジルイミンで置換された樹脂結合アリールシラン中間体（

２−スキーム１１ ）を得る。 適当には、所望により置換されていてもよい１級アミンを、アルキル、アリール、ヘテロアリール、アリールアルキルまたはヘテロアリールアルキルで；好ましくはアリールアルキルで；より好ましくはベンジルで置換する。 さらなる合成化学、特別には、非プロトン性溶媒（エーテルまたはトルエンのごとき）中における臭化アリルマグネシウム（慣用的に製造される）を用いるグリニヤール反応を、樹脂結合アリールシラン中間体

２−スキーム１１に対して行ってベンジルイミンを

３

−スキーム１１ 、すなわちアミノベンジル置換アルケニル部分に変換する。 同じ反応条件下において異なるグリニヤール試薬を用いることにより、

３−スキーム

１１に類似であるがアルケニル部分が変化している化合物を調製してもよい。 標準的な開裂条件を用いて

４−スキーム１１を得る。 ａ）ＰｈＣＨ

₂ ＮＨ

₂ 、トルエン；ｂ）臭化アリルマグネシウム、Ｅｔ

₂ Ｏ、トルエン、２５℃；ｃ）ＴＦＡ（生のまま）

スキーム１２スキーム１２は、樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム１２ （上記スキーム１０の工程（ａ）に従って調製）を出発物質として用いる、別の置換ビフェニル化合物の調製を説明する。 この場合、非プロトン性溶媒（ＴＨＦ、エーテルまたはジオキサンのごとき）中において昇温（６０℃のごとき）して、アルデヒド置換樹脂結合アリールシラン中間体

１−スキーム１２を所望により置換されていてもよいウィッティッヒ（Wittig）試薬（ホスホランまたは式Ｐｈ

₃ Ｐ＝ＣＨ ＣＯＯＲ

^bの化合物、ここにＲ

^bはＣ

₁ないしＣ

₆アルキル、特別にはエチル）と反応させて樹脂結合アリールシラン中間体

２−スキーム１２を得る。 非プロトン性溶媒またはプロトン性溶媒（トルエンまたはエタノールのごとき）中において第３級アミン（トリエチルアミンのごとき）中の所望により置換されていてもよいチオール（アルドリッチ製のチオフェノールのごとき）との反応により、ビニルエステル

２−スキーム１２を修飾してチオール付加部分として樹脂結合アリールシラン中間体

３−スキーム１２を得、この中間体を開裂して所望の誘導体化された芳香族炭素環

４−スキーム１２を得る。 例えば、パティオス（Patios）,テトラヘドロン・レターズ（Tet.Lett.）,１３１７頁（１９９１ 年）：コアトロト（Coatrot）,シンセシス（Synthesis）,７９０頁(１９５６年) ;マーシャル（Marshall）,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J. Org.Chem.）第５１巻（１０）,１７３５頁（１９８６年）；およびマンダイ（Ma ndai）,テトラヘドロン・レターズ第２１巻,２９８７〜２９９０頁（１９９２年）により開示されているワズワース−エモンズ（Wadsworth-Emmons）反応を行うことにより、種々のさらなる合成化学を中間体

２−スキーム１２に対して行ってアルケニル結合を越えて誘導体化を行うことができる。 ａ）Ｐｈ

₃ Ｐ＝ＣＨＣＯＯＥｔ、ＴＨＦ、６０℃；ｂ）ＰｈＳＨ、Ｅｔ

₃ Ｎ、トルエン、２５℃；ｃ）ＴＦＡ、生のまま

スキーム１３ａおよび１３ｂスキーム１３ａおよび１３ｂは、種々の樹脂結合アリールシラン中間体のアリールシラン結合に適合するたのタイプのさらなる合成化学を説明する。 スキーム１３ａ ａ）ＴＦＡ，生のまま スキーム１３ｂ ａ）ＰｈＳＨ、Ｅｔ

₃ Ｎ、ルエン；ｂ）ＴＦＡ、生のまま

スキーム１４スキーム１４は、ジブロモベンゾニトリル（出発物質

１−スキーム１５ ）の製造のための標準的反応条件を単に説明するだけである。

スキーム１５および１６スキーム１５は、シアノ、ブロモ−置換アリールシラン化合物

４−スキーム１

５を製造するための反応条件を説明する。 スキーム１６は、メリフィールドクロロメチル樹脂

１−スキーム１６から開始する、樹脂

２−スキーム１６の調製を説明する。 スキーム１５ ａ）ｎ−ＢｕＬｉ、ＴＨＦ、−１０５℃、ＢｒＣＨ

₂ Ｓｉ(Ｍｅ)

₂ Ｃｌ； ｂ）ＮａＯＡｃ、ＤＭＦ、５０℃ ｃ）ＨＣｌ（３Ｎ）、ＭｅＯＨ、２５℃ スキーム１６ ａ）Ｋ

₂ ＣＯ

₃ 、ＤＭＦ、ヒドロキノン、６０℃

スキーム１７スキーム１７は、シアノ、ブロモ−置換アリールシラン化合物

２−スキーム１

７ （スキーム１５で調製）および樹脂

１−スキーム１７ （スキーム１６で調製） を出発物質として用いる、シアノ−置換芳香族炭素環の調製を説明する。 ここに用いる「Ｐｈ

₃ Ｐ」はトリフェニルホスフィン（アルドリッチ製）であり；「Ｄ ＥＡＤ」はジエチルアゾジカルボキシレート（アルドリッチ製）であり；「ＮＭ Ｍ」はＮ−メチルモルホリン（アルドリッチ製）である。 ａ）Ｐｈ

₃ Ｐ、ＤＥＡＤ、ＮＭＭ、３５℃；ｂ）４−ホルミルフェニルボロン酸、(Ｐｈ

₃ Ｐ)

₄ Ｐｄ、Ｎａ

₂ ＣＯ

₃ (ａｑ)、ＥｔＯＨ、トルエン、１００℃ さらに苦心することなく、以上の説明を用いて当業者は本発明を十分に利用することができると確信する。 以下の実施例は、本発明化合物の合成および使用をさらに説明する。 それゆえ、以下の実施例は単に説明的なものであり、本発明の範囲を何ら限定するものではない。

実施例：

４−ブロモフェニルジメチルシリルメチルブロミド（２−スキーム１）の調製 ｎ−ブチルリチウム（２.５Ｍ,５３ｍＬ,０.１３３ｍｏｌｅ）の溶液を、アルゴン下で３０分かけて、−７８℃の乾ＴＨＦ（５７５ｍＬ）中の１,４−ジブロモベンゼン（３０.０ｇ,０.１２７ｍｏｌｅ）の溶液に滴下した。 １.５時間撹拌した後、カニューレを通してブロモメチルクロロジメトルシラン（２５.０ｇ,０ .１３３ｍｏｌｅ）を反応混合物に添加し、溶液を−７８℃で１.５時間撹拌した。 反応物を水（３２５ｍＬ）中に注ぎ、エーテルで抽出した。 一緒にした抽出物を水、ブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ

₂ ＳＯ

₄ ）し、減圧濃縮して油状物質を得た。 油状物質を蒸留（クーゲルロール（Kugelrohr），１１０〜１２５℃, ０.０５ｍｍＨｇ）して化合物を無色透明油状物質として得た（２２.６ｇ,５８ ％）。

¹ Ｈ ＮＭＲ（４００ＭＨｚ,ＣＤＣｌ

₃ ）７.４５（ｄｄ,４Ｈ），２.６０ （ｓ,２Ｈ）,０.４５（ｓ,６Ｈ）。

４−(４−ブロモフェニルジメチルシリルメトキシ)ベンジルアルコール（式３−

スキーム１）の調製ナトリウムメトキシド（４.１７ｇ,７３.４ｍｍｏｌｅ）を、アルゴン下で、 乾ＤＭＦ（７０ｍＬ）中の４−ヒドロキシベンジルアルコール（８.６７ｇ,６９ .９ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、反応混合物を室温で３０分撹拌した。 ４−ブロモフェニルジメチルシリルメチル−ブロミド（２２.６ｇ,７３.４ｍｍｏｌ）をカニューレを通して添加し、反応物を室温で３０分、次いで、６５℃で４５分撹拌した。 反応物を氷水（２５０ｍＬ）中に注ぎ、酢酸エチルで抽出した。 一緒にした抽出物を水、５％重炭酸ナトリウム、そしてブラインで洗浄し、次いで、乾燥（Ｎａ

₂ ＳＯ

₄ ）した。 溶液を減圧濃縮して油状物質とし、フラッシュクロマトグラフィー（シリカゲル,２０％酢酸エチル／ヘキサン）により精製して生成物を無色透明油状物質（９.２３ｇ,３８％）として得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（４００Ｍ Ｈｚ,ＣＤＣｌ

₃ ）７.４８（ｄｄ,４Ｈ），７.１０（ｄｄ,４Ｈ），４.６１（Ｓ, ２Ｈ），３.７７（ｓ,２Ｈ），０.４２（ｓ,６Ｈ）。

樹脂−結合アリールシラン中間体（４−スキーム１）の調製乾ＴＨＦ（５ｍＬ）中の４−（４−ブロモフェニルジメチルシリルメトキシ） ベンジルアルコール（７.２２ｇ,２０.５５ｍｍｏｌ）の溶液を、水素化ナトリウム（９５％,０.６１７ｇ,２５.６９ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加し、ガス発生が止まるまで３０℃で撹拌した。 メリフィールド（Merrifield）樹脂（ノバ・バイオケム（Nova Biochem）,１.４ｍｍｏｌ／ｇ）をさらなる乾ＴＨＦ（１５）とともに添加し、反応混合物を６５ないし７０℃で２４時間撹拌した。 反応混合物を室温まで冷却し、メタノール（５ｍＬ）で不活性化し、樹脂を濾別し、メタノール、メタノール／水（１：１）、メタノール、塩化メチレン、次いで、最後にメタノールで洗浄した。 生成物を２４時間減圧乾燥して標記化合物を得た(８.９９ ｇ)。 元素分析 実測値：Ｃ,８２.２０；Ｈ,７.０３；Ｂｒ,６.６７。

式２−スキーム２の調製スー−スン・ワング（Su-Sun Wang），ＪＡＣＳ第９５巻,１３２８頁（１９７ ３年）により調製したワング（Wang）の樹脂（２.０ｇ）をＴＨＦ（１５ｍＬ） 中に懸濁し、３０分間膨潤させた。 次いで、水素化ナトリウム（２５０ｍｇ）を一度に添加し、室温で２時間撹拌した。 ジブロミド８２ｇ）を添加し、次いで、 ヨウ化テトラ−ｎ−ブチルアンモニウムを添加し、還流下で４日間加熱した。 反応混合物を冷却し、メタノール（５ｍＬ）を添加して注意深く不活性化した。 濾過を行い、次いで、メタノール、水、塩化メチレン、次いで、最後にメタノールで洗浄し、樹脂を得て、これを減圧オーブンで乾燥した。 元素分析 Ｂｒ（４. ７％）、ＭＳ（ＤＣｌ,ＮＨ

₃ ）３８０；３４９および３５１（ピークは同じ強度）。

樹脂−結合アリールシラン中間体（４−スキーム１）の臭素化（スキーム３(ｂ)

参照）樹脂−結合アリールシラン中間体（４−スキーム１）（０.５ｇ）を塩化メチレン（５ｍＬ）中で膨潤させた。 臭素（０.１ｍＬ）を添加し、一晩撹拌した。 濾過後、反応混合物をエーテルで洗浄し、次いで、溶媒を減圧除去し、放置すると固化する油状物質を得た（１７５ｍｇ）。

¹ Ｈ ＮＭＲおよび融点によりそれはジブロモベンゼンであるとわかった。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ,４００ＭＨｚ）ｄ７.３５（ｓ）；融点８６〜８８℃。

樹脂−結合アリールシラン中間体（４−スキーム１）とＨＢｒとの反応（スキー

ム３（ｃ）参照）樹脂−結合アリールシラン中間体（

４−スキーム１ ）（５００ｍｇ）を氷浴中で冷却した塩化メチレン（５ｍＬ）中に５分間懸濁した。 次いで、気体ＨＢｒを氷浴中で冷却した懸濁液中に５分間通した。 冷浴を取り去り、反応混合物を３０ 分撹拌した。 ｐＨ試験紙でＨＢｒが検出されなくなるまでアルゴンを通すことにより、過剰のＨＢｒを懸濁液から追い出した。 樹脂を濾別し、エーテルで洗浄し、溶媒を減圧除去して２３０ｍｇの油状物質を得た。 ＭＰＬＣ（シリカ,酢酸エチル：ヘキサン １：１０）により生成物を得た。 ＭＳ(ＤＣｌ,ＮＨ

₃ )４２８（ Ｍ

⁺ ＋ＮＨ

₄ ）。

樹脂−結合アリールシラン中間体（４−スキーム１）とトリフルオロ酢酸との反

応（スキーム３（ａ）参照）樹脂−結合アリールシラン中間体（

４−スキーム１ ）（５００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）中で撹拌し、生成物を室温においてＧＣ（ＳＥ−３０,５ ０℃）により分析し、５.１４分であった。 オーセンティックなブロモベンゼンとともに注入することによりブロモベンゼンの生成を確認した。

樹脂−結合アリールシラン中間体２ａ−スキーム４の調製 ｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ,４.０ｍＬ,６.４ｍｍｏｌｅ）の溶液を、−１ ０℃の乾ＴＨＦ（２２ｍＬ）中の樹脂−結合アリールシラン中間体（

４−スキー

ム１ ）（２.０ｇ,２ｍｍｏｌｅ）の懸濁液に滴下し、懸濁液を室温で２.５時間撹拌した。 暖めたＴＨＦ（６ｍＬ）中に溶解した無水フタル酸（１.１８ｇ,８ｍ ｍｏｌ）を添加し、懸濁液を室温で１時間撹拌した。 樹脂を濾別し、ＴＨＦ、Ｔ ＨＦ／水（２：１）、ＴＨＦ／２Ｎ ＨＣｌ（３：１）、ＴＨＦ／ミズ（２：１ ）、水、ＴＨＦ／水（２：１）、ＴＨＦ、次いで、メタノールで洗浄した。 生成物を５０℃で２４時間減圧乾燥して標記化合物を得た（１.９１ｇ）。 元素分析 実測値：Ｃ,８５.４７；Ｈ,７.３２。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７１８ｃｍ

^-1および１ ６９８ｃｍ

^-1 （カルボニル伸縮）。

樹脂−結合アリールシラン中間体２ｂ−スキーム４の調製樹脂−結合アリールシラン中間体

２ａ−スキーム４について記載したのと同じ方法で、乾（ＴＨＦ（６ｍＬ）中の樹脂−結合アリールシラン中間体

４−スキー

ム１ （０.５ｇ,０.５ｍｍｏｌｅ）をｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ,１.０ｍＬ, １.６ｍｍｏｌｅ）の溶液で処理し、次いで、固体二酸化炭素で処理してカルボキシ樹脂−結合アリールシラン中間体２ｂ（０.２７７ｇ）を得た。元素分析 実測値：Ｃ,８５.６５；Ｈ,７.５５。ＩＲ（ＫＢｒ）１６９４ｃｍ

^-1 （カルボニル伸縮）。

樹脂−結合アリールシラン中間体２ｃ−スキーム４の調製樹脂−結合アリールシラン中間体２ａ−スキーム４について記載したのと同じ方法で、乾（ＴＨＦ（６ｍＬ）中の樹脂−結合アリールシラン中間体

４−スキー

ム１ （０.５ｇ,０.５ｍｍｏｌｅ）をｎ−ブチルリチウム（１.６Ｍ,１.０ｍＬ, １.６ｍｍｏｌｅ）の溶液で処理し、次いで、オキサル酸ジエチル（０.３４ｍＬ ,２.５ｍｍｏｌ）で処理してグリオキシル酸エステル樹脂−結合アリールシラン中間体２ｃ（０.３３０ｇ）を得た。元素分析 実測値：Ｃ,８５.７５；Ｈ,７. ５３。ＩＲ（ＫＢｒ）１７３５ｃｍ

^-1および１６８５ｃｍ

^-1 （カルボニル伸縮） 。

樹脂−結合アリールシラン中間体４−スキーム４とフェニルボロン酸とのパラジ

ウムカップリングおよびビフェニルを得るためのＴＦＡでの開裂（スキーム５参

照）樹脂−結合アリールシラン中間体

４−スキーム１ （２ｇ）をトルエン（１５ｍ Ｌ）中に懸濁し、３０分間膨潤させた。これに、フェニルボロン酸（５００ｍｇ ,４.１ｍｍｏｌ）、エタノール（２ｍＬ）、炭酸ナトリウム水溶液（２ｍＬ,２ Ｍ）を添加し、すべてを９０℃に維持した油浴で１６時間加熱した。反応混合物を冷却し、濾過し、メタノール、水、塩化メチレン、次いで、メタノールで洗浄して黒色固体を得て、これを次のステップのために取った。上記樹脂の一部（１ ｇ）をトリフルオロ酢酸（３ｍＬ）で処理し、室温で２４時間撹拌した。塩化メチレン（１０ｍＬ）を添加し、濾別し、塩化メチレンで洗浄した。溶媒を除去してうす茶色の油状物質を得て、これをヘキサン（５０ｍＬ）中に粉砕した。ヘキサンをエバポレーションしてビフェニル（７８ｍｇ）を得て、これをオーセンティック試料と比較した。

４−スキーム６を調製するための樹脂−結合アリールシラン中間体２ａ−スキー

ム４とアジ化ジフェニルホスホリルとの反応（３−スキーム６も参照）樹脂−結合アリールシラン中間体

２ａ−スキーム４をトルエン中に懸濁し、３ ０分間膨潤させた。 これにアジ化ジフェニルホスホリルを添加し、混合物を９０ ℃に維持された油浴で１６時間加熱した。 反応混合物を冷却し、濾過し、メタノール、塩化メチレン、メタノールで洗浄し、次いで、最後に減圧乾燥してイソシアナートを得た。 ＩＲ ２１００ｃｍ

^-1 。

樹脂−結合アリールシラン中間体（式５−スキーム６）を調製するための樹脂−

結合アリールシラン中間体（式４−スキーム６）の加水分解上で得られた樹脂−結合アリールシラン中間体（

４−スキーム６ ）をジオキサン中に懸濁し、水酸化ナトリウム水溶液とともに一晩還流した。 濾過を行い、次いで、メタノール、水、塩化メチレン、そして最後にメタノールで洗浄して遊離アミンを得た。

樹脂−結合アリールシラン中間体（式６−スキーム６）を調製するための樹脂−

結合アリールシラン中間体（式５−スキーム６）とアミノ酸のカップリングアミン樹脂−結合アリールシラン中間体

５−スキーム６をＤＭＦ中に懸濁し、 ４−メチル−２,６−ジ−ｔｅｒｔ−ブチルピリジンの存在下でＦＭＯＣ−フッ化アミノ酸と一晩反応させた。 樹脂−結合アリールシラン中間体を濾別し、メタノール、ＤＭＦ、塩化メチレン、次いで、メタノールで洗浄した。 減圧乾燥してカップリングした生成物を得た。

樹脂−結合アリールシラン中間体（式７−スキーム６）を調製するための樹脂−

結合アリールシラン中間体（式６−スキーム６）の脱保護および結晶化上記樹脂−結合アリールシラン中間体

６−スキーム６をＤＭＦ中に懸濁し、ピペリジンと反応させて遊離アミンを得た。 反応混合物を濾過紙、通常どおり洗浄して樹脂−結合アリールシラン中間体遊離アミンを得た。 該樹脂−結合アリールシラン中間体遊離アミンをＤＭＦ中に懸濁し、５％酢酸とともに６０℃で加熱して環状生成物を得た。 ブニン,ビー・エイ（Bunin,BA）、エルマン,ジェイ・エイ（Ellman,JA）ＪＡＣＳ,１０９９７頁（１９９２年）参照。

ニトロベンゾフェノン樹脂−結合アリールシラン中間体（３−スキーム６）の調

製

１−スキーム１ （１.０ｇ,１.０ｍｍｏｌ）をＴＨＦＧ（１０ｍＬ）中に懸濁し、−７８℃に冷却した。 ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ,１.６ｍｍｏｌ） を添加し、２時間反応させた。 混合物を−６５℃まで暖め、塩化２−ニトロベンゾイル（１ｍＬ,７ｍｍｏｌ）を添加し、混合物を室温まで暖めた。 濾過を行い、次いで、メタノール（３ｘ２５ｍＬ）、水（２ｘ２５ｍＬ）、塩化メチレン（ ２ｘ２５ｍＬ）、次いで、最後にメタノール（５０ｍＬ）で洗浄して樹脂を得て、これを６０℃で減圧乾燥した。 １.０ｇを回収した。 ＩＲ １７４０、１５２ ０ｃｍ

^-1 。

アミノベンゾフェノン樹脂（４−スキーム６）の調製 ＴＨＦ（１０ｍＬ）、ＭｅＯＨ（５ｍＬ）、水（５ｍＬ）中のニトロベンゾフェノン樹脂（

３−スキーム６ ）（９５０ｍｇ）、ＮａＳＨ（１.０ｇ）の混合物を油浴で７０℃で１６時間加熱した。 混合物を冷却し、濾過し、メタノール、水、塩化メチレン、次いで最後にメタノールで洗浄した。 ６０℃で乾燥した（減圧してうす黄色樹脂を得た）。 ９００ｍｇを回収した。

４−ホルミルビフェニルシラン樹脂（２−スキーム１０）の調製ブロモ樹脂（

１−スキーム１０ ）（１ｇ,１ｍｍｏｌ）をトルエン（１０ｍＬ ）およびエタノール（４ｍＬ）中で膨潤させた。 これに、４−ホルミルフェニルボロン酸（４５０ｍｇ,３ｍｍｏｌ）、炭酸ナトリウム水溶液（２Ｍ,３ｍＬ,６ ｍｍｏｌ）およびテトラキストリフェニルホスフィンパラジウム（２００ｍｇ） を添加した。 反応混合物をアルゴン（「Ａｒ」）下で２４時間撹拌しながら加熱し、冷却し、次いで、焼結ガラスフィルターで濾過した。 樹脂を塩化メチレン、 メタノール、メタノール−水（１：１）、メタノール、塩化メチレン、次いで最後にメタノールで洗浄した。 減圧乾燥して無色の４−ホルミルビフェニル樹脂

２

−スキーム１０を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１７０１ｃｍ

^-1 （ＣＨＯ）。 イ

ミン（２−スキーム１１）の調製トルエン（５ｍＬ）中の、上記のごとく調製した樹脂アルデヒド

１−スキーム

１１ （２５０ｍｇ）およびベンジルアミン（１ｍＬ）を２５℃で１２時間撹拌した。 次いで、それを６０℃で５分間加熱し、濾過し、トルエン、次いで、ジエチルエーテルで洗浄した。 減圧乾燥して

２−スキーム１１を無色固体として得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６４３ｃｍ

^-1 （Ｃ＝Ｎ）。 元素分析 Ｃ（８７.６４）,Ｈ（７ .４８）,Ｎ（０.９９）。

３−スキーム１１を得るための２−スキーム１１への臭化アリルマグネシウムの

添加 ２−スキーム１１（２５０ｍｇ）を１：１エーテル、トルエン（４ｍＬ）中で膨潤させた。 これに、２５℃において、慣用的に合成されたグリニヤール試薬である臭化アリルマグネシウム（１ｍＬ,エーテル中１Ｍ）を添加し、一晩撹拌した。 濾過し、エーテル、トルエン、次いで最後にエーテルで洗浄した。 減圧乾燥して無色樹脂を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）１６４０ｃｍ

^-1 （Ｃ＝Ｃ）。

ＴＦＡによるアミンの開裂（４−スキーム１１）

３−スキーム１１ （１００ｍｇ）をトリフルオロ酢酸（２ｍＬ）とともに１２ 時間撹拌し、濾過し、メタノールで洗浄した。 溶媒を減圧除去し、次いで、飽和炭酸ナトリウムとともに撹拌し、エーテル中に抽出してビフェニル誘導体

４−ス

キーム１１を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ,４００ＭＨｚ）δ７.２〜７.８(ｍ,１４Ｈ),５.７(ｍ, １Ｈ、,３.５〜３.８（ｍ,３Ｈ）、２.５（ｂｓ,２Ｈ）。ＭＳ（Ｍ＋Ｈ）３１４ 。

ウィッティヒ（Wittig）付加物（２−スキーム１２）の調製上記

２−スキーム１０と同じように調製したアルデヒド樹脂

１−スキーム１２ （２１０ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で膨潤させ、ホスホラン（３５０ｍｇ）を添加し、６０℃に維持した油浴で２４時間加熱した。冷却し、濾過し、メタノール、塩化メチレン、次いで最後にメタノールで洗浄した。減圧乾燥して無色樹脂２−スキーム１２を得た。ＦＴ−ＩＲ（ＫＢｒ）１７０８、１６３６ｃｍ

^-1 。

チオフェノールの付加、スルフィド（３−スキーム１２）の調製

２−スキーム１２ （２００ｍｇ）をＴＨＦ（３ｍＬ）中で膨潤させ、トリエチルアミン（０.２ｍＬ）およびチオフェノール（０.３ｍＬ）を添加し、２５℃で２日間撹拌した。濾過し、洗浄し、メタノール、塩化メチレン、次いで最後にメタノールで洗浄した。減圧乾燥して無色固体

３−スキーム１２を得た。ＦＴ−Ｉ Ｒ（ＫＢｒ）１７３５ｃｍ

^-1 。元素分析 Ｃ ８４.７５,Ｈ ７.２１,Ｓ ２. １１。

ＴＦＡによるビフェニルスルフィドの開裂（４−スキーム１２） ３−スキーム１２（２０ｍｇ）を小型試験管に取り、デシケーター中でＴＦＡ 蒸気に２４時間曝露した。過剰のＴＦＡを減圧除去し、生成物をジエチルエーテル中に抽出した。溶媒を除去してスルフィド４−スキーム１２を得た。ＭＳ（Ｍ ＋Ｈ）３６３。

エステルのＴＨＡ開裂（２ａ−スキーム１３ａ） ２−スキーム１２（４０ｍｇ）を試験管に取り、デシケーター中でＴＦＡ蒸気に２４時間曝露した。過剰のＴＦＡを樹脂から減圧除去し、生成物をエーテル中に抽出した。溶媒を除去して２ａ−スキーム１３ａを得て、１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ

₃ ,４００ＭＨｚ）によりこれが純粋であることがわかった。

アルデヒドへのトリフェニルホスホラニリジンアセトンの付加（１ｂ−スキーム

１３ａ）

１−スキーム１２をＹＨＦ（１０ｍＬ）中で膨潤させ、ホスホラン（１.４ｇ ）を添加し、６０℃で２４時間加熱した。冷却し、濾過し、ＭｅＯＨ、ＣＨ

₂ Ｃ ｌ

₂ 、次いで最後にＭｅＯＨで洗浄した。 減圧乾燥してケトンを得た。 ＦＴ−ＩＲ

ジブロモアミド（２−スキーム１４）の調製乾ピリジン（１５０）中のジブロモ安息香酸（２１.６ｇ,７７.２ｍｍｏｌ） の溶液に、Ａｒ下で、塩化メタンスルホニル（９.２８ｇ,８１ｍｍｏｌ）を添加し、０℃で１時間撹拌した。 ０℃においてこの反応混合物にアンモニアガスを１ ０分間通し、次いで、氷冷水（７５０ｍＬ）中に注いだ。 固体を濾別し、水洗した。 風乾してアミド（１５.９ｇ,７４％）。 ＩＲ（ニート）３３６６、３１８５ 、１６５０ｃｍ

^-1 。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ,４００ＭＨｚ）δ７.７２（ｄ,１ Ｈ,Ｊ＝３Ｈｚ）,７.４８（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,７.４２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝３, ７Ｈｚ）。

ニトリル（３−スキーム１４）の調製 ０℃の乾ＣＨ

₃ ＣＮ（１００ｍＬ）中のＤＭＦ（３.３ｍＬ，４２.４ｍｍｏｌ ）の溶液に塩化オキサリル（３.６ｍＬ,４０.８ｍｍｏｌ）を５分かけて滴下した。 ０℃で５分間撹拌後、乾ＤＭＦ（３０ｍＬ）中のアミド（５.５８g,２０ｍ ｍｏｌ）の溶液をカニューレを通して添加した。 ５分後、ピリジン（６.５ｍＬ, ８０ｍｍｏｌ）を１時間かけて添加し、反応混合物を０℃で１５分撹拌した。 次いで、それを飽和ＮＨ

₄ Ｃｌ（２００ｍＬ）中に注ぎ、１：１の酢酸エチル：ヘキサン（３００ｍＬ）で抽出した。 有機層を水（２ｘ１００ｍＬ）、ブライン（ ７５ｍＬ）で洗浄し、無水Ｎａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥した。 溶媒を除去し、次いで、ヘキサンで粉砕して

３−スキーム１４ （４.６８ｇ,９０％）を得た。 ＩＲ（ニート） ２２２５、１５７０、１２５６ｃｍ

^-1 。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ,４００ＭＨｚ ）δ７.７５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈ）,７.５８（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２,７Ｈｚ）,７.５ ５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）。

ブロモシアノシラン（２−スキーム１５）の調製 −１０５℃の乾ＴＨＦ（２００ｍＬ）中の

３−スキーム１４ （５ｇ,１９.２ｍ ｍｏｌ）の溶液に、Ａｒ下で、ｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中１.６Ｍ,１２ｍＬ,１ ９.２ｍｍｏｌ）を３０分かけて添加した。 次いで、反応混合物を−１０５℃で１０分間撹拌した。 これに、ブロモメチルクロロジメチルシラン（４.６７ｍＬ, ２４.９ｍｍｏｌ）を２分かけて添加し、−８０℃まで暖めながら４５分撹拌した。 反応混合物を水（２００ｍＬ）に注ぎ、１：１のエーテル：ヘキサン（２０ ０ｍＬ）で抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、無水硫酸ナトリウムで乾燥した。 得られた油状物質をフラッシュクロマトグラフィー（シリカ、ヘキサン中酢酸エチル（３％））にかけて

２−スキーム１５ （５.０１ｇ,７９％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ,４００ＭＨｚ）ｄ７.９（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）,７. ７５（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２,７Ｈｚ）,７.５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,２.８（ｓ,２ Ｈ）,０.５（ｓ,６Ｈ）。

アセタート（３−スキーム１５）の調製乾ＤＭＦ（５０ｍＬ）中の

２−スキーム１５ （５.０１ｇ,１５ｍｍｏｌ）の溶液に、無水酢酸ナトリウム（３.７０ｇ,４５.１ｍｍｏｌ）を添加し、５５℃で１６時間撹拌した。 冷却し、氷水中の注ぎ、１：１のヘキサン、エーテルで抽出し、水、次いでブラインで洗浄し、無水Ｎａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥した。 溶媒除去後のフラッシュクロマトグラフィー（３.４２ｇ,７３％）により

３−スキーム１５ （３ .４２g,７３％）を得た。 １Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ,４００ＭＨｚ）δ７.８５（ ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈ）,７.７５（ｄｄ,Ｊ＝２,７Ｈｚ）,７.５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈ ｚ）,４.１（ｓ,３Ｈ）,２.０（ｓ,２Ｈ）,０.５（ｓ,６Ｈ）。

アルコール（４−スキーム１５）の調製メタノール（２０ｍＬ）中の

３−スキーム１５ （０.７９ｇ,２.５３ｍｍｏｌ ）の溶液にＨＣｌ（３Ｎ,４ｍＬ）を添加し、１２時間撹拌した。 重炭酸ナトリウムの添加により反応混合物を中和し、濾過し、溶媒をエバポレーションした。 酢酸エチルで希釈し、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥した。 溶媒の除去により油状物質（０.６８ｇ,１００％）を得た。 ＩＲ（ニート）３４２１、２２２６ 、１５７０、１２５４ｃｍ

^-1 。１Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ,４００ＭＨｚ）δ７. ８５（ｄ,１Ｈ,Ｊ＝２Ｈｚ）,７.７２（ｄｄ,１Ｈ,Ｊ＝２,７Ｈｚ）,７.５５（d ,１Ｈ,Ｊ＝７Ｈｚ）,３.７５（ｓ,２Ｈ）,０.５（ｓ,６Ｈ）。

フェノール樹脂（２−スキーム１６）の調製乾ＤＭＦ（２００ｍＬ）中のメリフィールド（Merrifield）クロロメチル樹脂の懸濁液に、ヒドロキノン（２１.８４ｇ,１９８ｍｍｏｌ）、次いで、固体Ｋ

₂

ＣＯ

₃ （１５.４４ｇ,１１２ｍｍｏｌ）を添加した。 反応混合物を６５℃に維持した油浴で４８時間加熱し、冷却し、エタノール（４０ｍＬ）を添加し、次いで、２：１のＥｔＯＨ：３Ｎ ＨＣｌを徐々に添加した。 樹脂を濾別し、エタノール、エタノール：３Ｎ ＨＣｌ、ＥｔＯＨ、ＴＨＦ、ＭｅＯＨ、水、ＴＨＦ、 次いで最後にメタノールで洗浄した。 減圧乾燥して

２−スキーム１５ （２０.８ ｇ）を得た。 ＩＲ（ＫＢｒ）３５４４、３４２９、１１９６、１０２５ｃｍ

^-1 。 元素分析：Ｃ（８９.５５）,Ｈ（７.３１）,Ｃｌ（０.２０）。

フェノール樹脂のミツノブカップリング（Mitsunobu coupling）（３−スキーム

１７） ０℃のＮ−メチルモルホリン（５ｍＬ）中のアルコール（１ｇ,３.７ｍｍｏｌ ）の溶液に、トリフェニルホスフィン（０.９７１ｇ,３.７ｍｍｏｌ）を添加し、５分間撹拌した。 次いで、これに、ジエチルアゾジカルボキシラート（０.５ ８ｍＬ,３.７ｍｍｏｌ）を滴下し、０℃で３０分撹拌した。 樹脂（１g,１.２４ ｍｍｏｌ）を添加し、温度を３５℃に上昇させた。 ４日後、生成物を濾過し、Ｔ ＨＦ、次いでＭｅＯＨで洗浄し、５０℃で減圧乾燥して

３−スキーム１７ （１. ０２３ｇ）を得た。 ＩＲ ２２２５ｃｍ

^-1 （ＣＮ）。 多数の分子的に多様性のある化合物を同時に合成するための種々の組み合わせ方法において、本発明のシリコンリンカーおよびシリコンに基づくポリマー樹脂を使用してもよいことが、当業者に明らかであろう。 例えば、本発明を、（i） 米国特許第４,７０８,８７１号（１９８７年）；ゲイセン（Geysen）ら,バイオオルガ・メディ・ケミ・レター（Bioorg.Med.Chem.Lett.）第３巻,３９７頁（１ ９９３年）；および欧州特許第１３８,８５５号（１９９１年）に記載された「 マルチ−ピン（multi-pin）」法；（ii）ホウテン,アール・エイ（Houghten,RA .）,プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Natl.Acad.Sci.USA）第８２巻,５１３１頁（１９８５年）；およびホウテンら,ネイチャー（Nature）第３５４巻,８４頁（１９９１年） に記載された「ティー−バッグ（Tea-bag）」法；および（iii）フォダー（Fodo r）ら,サイエンス（Science）,第２５１巻，７６７頁（１９９１年）および米国特許第５,１４３,８５４号（１９９２年）に記載の「チップ（chip）」上での化学合成に適用してもよい。 さらに、医薬品としての先導化合物を決定するために開発されたアッセイにおいて化合物をスクリーニングしてもよい。 効率を理由として、ライブラリーの化合物を多数の化合物の群においてスクリーニングする。 それゆえ、化合物のライブラリーを合成したならば、スクリーニング結果を解析する方法があるはずであり、その結果、個々の活性化合物を同定することができる。 本明細書の開示に基づくと、組み合わせライブラリーに関する多くの解析方法が存在することが当業者に明らかであろう。 例えば、ライブラリーの化合物を固体支持体上でスクリーニングする場合、それらを物理的に隔離して個々の活性化合物を直接選択し同定してもよい。 対照的に、ライブラリーの化合物を樹脂から開裂し、可溶性混合物として試験する場合、単一化合物が同定されるまで複雑さを減じつつ混合物を再合成することを包含する反復的アプローチ、あるいは、芳香族炭素環上の種々の置換基を別個に評価し、活性化合物の構造を演繹的に決定するスキャンニングアプローチでライブラリーを解析してもよい。化合物の組み合わせライブラリーの解析のための反復的アプローチおよびスキャンニングアプローチの説明に関しては、例えば、ホウテンら,ネイチャー第３５４巻,８４頁（１９９１年）参照。

別の開裂方法以下のスキーム（IＡ）、（IIＡ）および（III）ないし（IV）のすべてにおいて、「Ｘ」は、すべての場合において、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲンまたは所望により置換されていてもよいアリールであってもよい部分を意味するのに用いられる。以下のスキーム（IＡ）、（IIＡ）および（III）ないし（IV） のすべてにおいて、「Ｙ」は、すべての場合において、所望最終生成物の残存部分であって、所望最終生成物の性質に応じて変化する部分を示すために用いれらる。四角または円で囲まれたシンボル「Ｐ」は、スキーム中すべての場合において、樹脂のポリマー骨格を意味するのに用いられる。以下の本発明の具体例は、 下記スキーム（V）ないし（IX）に記載された、固体支持体上、例えばポリマー樹脂上での種々のさらなるライブラリーの調製に用いてもよい方法の例を提供する。本発明の範囲内の別の開裂方法はニコン（Nickon）還元脱アミノ化反応（ＪＡ ＣＳ,第８６巻,１１５２頁（１９６４年））であり、該方法は、受容体および酵素と反応しうる化合物を生じる様式で樹脂から反応生成物を除去するために用いられる。下記スキーム（Ｉ）に示すニコン還元脱アミノ化反応スキームは、Ｇ− 蛋白結合受容体に結合する薬作用発生団の開発に有用な官能基であるメチル基をリンカー残余物として有する。 スキーム（Ｉ） それゆえ、ニコン還元脱アミノ化反応を用いると、樹脂反応は下記スキーム（ ＩＡ）のようになる： スキーム（ＩＡ） 本発明のこの具体例において、リンカーのスルホンアミドＮＨは当業者に知られた有機金属または他の強塩基に適合しないものであってもよい。 不適合が発生した場合、当該分野において慣用的である方法において、Ｐｄ

⁰の存在下の水素化トリブチル錫での処理により除去されうるアリル保護基を用いることができる。 本発明の範囲内であって、生成物中にアリールメチル基をも残すもう１つの開裂方法は、活性化スルホンアミドのボロヒドリド開裂（例えば、アール・オー・ ハチンズ（ROHutchins）ら,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（J.Org.Chem.）第４０巻,２０１９頁（１９７５年）；およびアール・エス・グラス（RSGlass）,ケミ・コミュニ（Chem.Commun.）,１５４６頁（１９７１年）参照）を用いる。 本発明方法においていかにしてボロヒドリド開裂を用いるのかについての例を、化合物のＮ−フェニルイミダゾール−５−アクリル酸ライブラリーの組み合わせ合成について、下記スキーム（VII）に示す。 本発明のこの態様のもう１つの具体例において、逆フリーデル−クラフツ（re verse Friedel-Crafts）アルキル化である芳香族環からの３級炭素のルイス酸開裂を用いて、受容体および酵素と反応しうる化合物を生じる様式で樹脂から反応生成物を除去する。 レビューのためには、例えば、タシロ（Tashiro）ら,オルガ・プレパ・プロシージャ・インター（Org.Prep.Proced.Int）第８巻,５１頁（１ ９７６年）参照。 例を下記スキーム（II）に示す（さらにホフマン（Hofman）ら,レクル・トラブ・キミ・ペイス−バス（Recl.Trav.Chim,Pays-Bas）第７９巻, ７９０頁（１９６０年）参照）。 スキーム（II） それゆえ、逆フリーデル−クラフツアルキル化を用いると、樹脂反応は下記スキーム（IIＡ）のようになる： スキーム（IIＡ） 本発明のこの態様のさらにもう１つの具体例において、例えば下記スキーム（ III）に示すようなアリールフルオロアルキルスルホナートエステルの還元的開裂を用いて、受容体および酵素と反応しうる化合物を生じる様式で樹脂から反応生成物を除去する。 スキーム（III） 還元的開裂を用いるかわりに、スルホナートエステルを脱離基として用いて、 当業者によく知られた反応においてＰｄ

⁰化学の手段により他の官能基を導入することができる。 導入されてもよい官能基の例は、アクリラートおよびホスホナート官能基を包含するが、これらに限定されない。 本発明のもう１つの態様は、一連の反応の終了時およびスクリーニング分析（ すなわち、ライブラリーの解析）を簡単にするための脱保護の前における樹脂のバッチの分離法にある。 以下の実施例は本発明のこの態様の別の具体例の説明に役立つが、それらの具体例に限らない。 当業者に知られているかまたは本明細書の開示を見れば当業者に明らかな他の実施例も本発明のこの態様の範囲内である。 例えば、本発明のこの態様の１の具体例において、樹脂の物理的性質のみを用いて、あるいはその性質と組み合わせて用いて、さらなる誘導体化またはスクリーニング分析のために樹脂を作動可能なバッチへと分離する。 本発明のこの態様のもう１つの具体例において、異なる官能基がコア構造中に導入される各反応段階において、樹脂バッチの異なる物理的性質を用いることができる。 本発明のこの態様のさらにもう１つの具体例において、いくつかの反応段階を明確にするために、十分に分離可能な樹脂バッチが分離されるようにする樹脂の単一の物理的性質、例えば、メッシュサイズも用いられる。 本発明のこの具体例に用いられる樹脂の好ましい物理的性質は樹脂のメッシュサイズである。 樹脂のメッシュサイズの利用は、ドライシービング（dry sievin g）、ガスフローテーション（gas flotation）、リキッドフローテーション（li quid flotation）または当業者に知られているかまたは明らかである他のすべての分離方法による樹脂バッチの分離を可能にする。 分離可能なバッチの数は用いる分画方法の効率に依存し、当業者の知識の範囲内である。 現在のところ、少なくとも３種の異なるメッシュサイズのポリスチレンイオン交換樹脂が通常に市販されている（例えば、ダウエックス（Dowex）５０Ｗ強酸性カチオン交換体,２％ 架橋,メッシュサイズ５０〜１００、１００〜２００および２００〜４００）。 しかしながら、当業者が既知方法を用いてより狭い範囲のメッシュを分離して得ることは十分に本発明の範囲内である。 本発明のこの具体例に用いられる樹脂のもう１つの好ましい物理的性質は磁性である。 非常に微細に分割された鉄粉の存在下で樹脂のポリマー化を行う場合、 該粉末は樹脂内部に取り込まれるであろう。 ポリマー化混合物中の異なる濃度の金属は、樹脂への異なる金属負荷量を与え、それゆえ、当業者に知られた方法により樹脂は磁力により分離されうる。 例えば、本明細書記載の組み合わせ法により製造された化合物の分離が、当業者に利用可能な標準的なふるいを用いて樹脂のメッシュサイズに基づいて行われる場合には、９個のバッチに分離することが可能である。 詳細には、３段階の合成については、説明のために「Ａ、ＢおよびＣ」とラベルした３種の第１段階の試薬のそれぞれについて３種の連続した樹脂のメッシュサイズ（例えば、５〜１ ００、１００〜２００および２００〜４００）を用いることができる。 これらのバッチを、説明のために「Ａ'−１、Ａ'−２、Ａ'−３、Ｂ'−１、Ｂ'−２等」 とラベルされた個々のバッチにさらに分けて９種のバッチを得ることができる。 Ａ'−１、Ｂ'−１およびＣ'−１を一緒にし、説明のために「ａ」とラベルした第２段階の試薬と反応させ、次いで、分離してＡ'−１−ａ、Ｂ'−１−ａおよびＣ'−１−ａを得ることができる。 ステージ１からの９種のバッチすべてに対する処理により９種のバッチが得られ、各バッチはＡ'−１−ａからＣ'−３−ｃまでの範囲の３種の化合物を含むであろう。 Ａ'−１−ａ、Ａ'−１−ｂおよびＡ' −１−ｃバッチを一緒にし、説明のために「ａ」とラベルした第３段階の試薬と反応させてＡ'−１−ａ−ａ、Ａ'−１−ｂ−ａおよびＡ'−１−ｃ−ａを分離可能なバッチとして得ることができる。 他のバッチに対する同様の処理により全部で２７種の別個のバッチが得られるであろう。 最後の試薬を識別するためのバッチの分離は必要ない。 １種ではなく２種の試薬の混合物と各バッチとを反応させる場合、このことにより、全部で２１６種の化合物について、８種の化合物を含む２７種の各バッチが得られるであろう。 各バッチからの化合物の混合物を試験することができ、ヒットを与えたいずれかのバッチを同じ方法を用いて再調製することができるが、 ８種の純粋な化合物を得るためには２かける２かける２の手順しか必要としないであろう。 本発明のもう１つの態様は解析方法を包含し、該解析方法において、アッセイされて活性を有することが示されている本発明の組み合わせ法により合成された化合物の混合物がクロマトグラフィー（例えば、当業者に知られた異なるカラムおよび条件を用いる連続したＨＰＬＣ）により分離され、質量分析スペクトル法により同定される。 本発明の範囲内の化合物のさらなるライブラリーを作成するための組み合わせ合成法の提供を下記スキーム（V）から（IX）までに示し、それらは合成用鋳型として、ベンゾジアゼピン、Ｎ−フェニルイミダゾール、オキシインドールおよびインドールカルボン酸もしくはアミドのコア構造を用いる。 スキーム（V）から（IX）までに示したライブラリーを固体支持体上で調製してもよく、あるいはそれらを溶液中で調製してもよい。 ベンゾジアゼピン合成 スキーム（Ｖ） 式中、環１および２上の２位から６位までの置換基は、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、所望により置換されていてもよいハテロアリールまたは所望により置換されていてもよいァリール；Ｒ

₂は水素、 アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、 カルボキシアルキル、アミノアルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールを意味する。 Ｎ−フェニルベンズイミダゾール−５−アクリル酸合成−１ スキーム（VI） 式中、環１上の２、３、５および６位の置換基および環２上の２ないし６位の置換基は、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、 所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ

₃は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールを意味する。 Ｎ−フェニルイミダゾール−５−アクリル酸合成−２ スキーム（VII） 式中、環１上の２、３、５および６位の置換基および環２上の２ないし６位の置換基は、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、 所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ

₃は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールを意味する。 オキシインドールの合成 スキーム（VIII） 式中、環１上の２、３、５および６位の置換基および環２上の４ないし７位の置換基は、互いに独立して、水素、アルキル、アルコキシ、ハロゲン、−ＯＨ、 所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいアリール；Ｒ

₄は水素、アルキル、アルケニル、アルキニル、アルコキシ、チオアルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、カルボキシアルキル、アミノアルキルまたは所望により置換されていてもよいアリールを意味する。 インドール−２−カルボン酸もしくはアミンの合成 スキーム（IX） 式中、Ｚは(ＣＨ

₂ )

_r ＣＯ

₂ Ｒ

₇または(ＣＨ

₂ )

₆ Ｎ(Ｒ

₇ )

₂ ；Ｒ

₇は水素またはアルキル；ｒは０ないし６の整数；ｓは１ないし６の整数；Ｒ

₅およびＲ

₆は、互いに独立して、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアリールを意味する。 上記スキーム（IX）において、樹脂からの除去の後に、必要ならばフェノール性−ＯＨをキャップしてもよい（例えば、アルキル化により）。 以下の実施例は、（１）反復的方法によりライブラリーが解析されるＮ−フェニル−イミダゾール−５−アクリル酸コア構造および（２）スキャンニング法によりライブラリーが解析される３−アミノ−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンコア構造を用いる、化合物の組み合わせライブラリーの製造を説明する。

実施例 ：

実施例１：コア構造としてのＮ−フェニル−イミダゾール−５−アクリル酸に基

づく１２５種のメンバーからなる組み合わせライブラリーの調製ダウエックス５０ｗ強酸性カチオン交換樹脂（２％架橋、乾燥メッシュサイズ２００〜４００、単位用量０.６ｍｅｑ／ｍＬ、水分含量７４〜８２％）を用いる。 ファラル（Farrall）およびフレヘト（Frechet）,ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー第４１巻,３８７７頁（１９７６年）により記載されたように該樹脂を洗浄したが、樹脂をナトリウム型にしておくように最終洗浄液としてＮａＯＨを用いる。 これを使用前に８０℃で１８時間減圧乾燥する。 洗浄した樹脂（乾燥重量１００ｇ、３００ｍｅｑのスルホン酸）をトルエン（ ５００ｍＬ）中の塩化スルホニル（８１ｇ,６００ｍｅｑ）で６時間還流処理する。 濾過により樹脂を集め、ジクロロメタンで３回洗浄して未反応塩化スルホニルを除去し、次いで、６０℃で減圧乾燥してクロロスルホニル樹脂を得た。 ５種の異なる試薬を用いる一連の３つの段階の間に、それぞれの段階において、樹脂の一部５００ｍｇ（１.５ｍｅｑ）を、粗くホウロウ引きされた１２５本のガラス製ガス分散チューブそれぞれに入れる。 該チューブは３つの数字で番号をつけられており、各数字は、反応させられる試薬の番号、および一連の段階における位置を示すものである。 段階１において同じ試薬と反応させられる２５本のチューブを反応溶液を伴った反応ケトル（reaction kettle）中に置く。 通常は２分毎に１０秒間超音波処理することにより撹拌を行う。 さらに大きな反応ケトルの機械的撹拌も行う。 反応ケトルの温度を適当な浴により調節することができ、反応ケトルのヘッドに超音波発生装置、コンデンサー、温度検知器、ガス注入管、および他の必要な装備を備え付けることができる。 １−フェニル−２−置換−イミダゾール−５−ベンジルアクリル酸の合成を、以下の鍵となる試薬を用いてスキームVIIに従って行う。 段階１：ベンジルアミン類：２−メトキシ−５−ニトロ−、２−エトキシ−５− ニトロ−、２−クロロ−５−ニトロ−、２,３−メチレンジオキシ−５−ニトロ−、および２,４−ジメトキシ−５−ニトロ−。 段階２：以下のニトリル：アセトニトリル、バレロニトリル、ベンゾニトリル、 ３−フェニルプロピオンニトリルおよびエチルチオアセトニトリルから調製されたメチルイミノエーテル類。 段階３：以下のベンジルマロン酸モノエチルエステル類：３,４−メチレンジオキシ−、３,４,５−トリメトキシ−、３,４−ジメトキシ−、４−メトキシ−および３−メトキシ−。 各試薬を、全部で３７.５ｍｅｑの反応性部位を含んでいる適当な２５本のチューブと反応させる。 反応の完全性を確実にするために、大過剰の試薬を用いる。 よって、段階１については、反応ケトル中の２５本のチューブの各バッチがＴ ＨＦ中に溶解されたニトロベンジルアミン１５０ｍｅｑの溶液と２５℃で１８時間反応させられる。 反応溶液を除去し、樹脂生成物をＤＭＦで３回洗浄し、次いで、水で２回洗浄する。 次いで、１６０ｍＬの水中の３１.５ｇの亜硫酸水素ナトリウムの溶液を３００ｍＬのエタノール中に浸したチューブにゆっくりと添加することによりチューブの各バッチ中のニトロ基を還元する。 添加が完了した時点で、混合物を７５℃で２時間加熱し、冷却し、次いで、反応溶液を除去する。 樹脂を水で３回洗浄し、次いで、メタノール、テトラヒドロフランで順次洗浄し、さらに塩化メチレンで２回洗浄する。 次いで、チューブを再分類して、段階１の試薬のそれぞれからの５本のチューブを段階２のために一緒に束ねる。 次いで、樹脂が十分に浸漬されることを確実にするための希釈剤としての十分なトルエンのみを用いて、２５本のチューブの段階２の束のそれぞれを、１５０ｍｅｑのイミノエーテルで処理する。 １００℃ で３時間暖めた後、反応混合物をイソプロパノールで希釈し、溶媒を除去し、次いで、樹脂を新鮮なイソプロパノールで３回洗浄する。 これにより樹脂結合Ｎ− フェニルアミジンが得られる。 次いで、段階２の束のそれぞれを、４００ｍＬのイソプロパノール中の２２.７ｇ（１５０ｍｅｑ）のブロモマロンアルデヒド、 １６.２ｇ（１６０ｍｅｑ）のトリエチルアミンおよび１１.２５ｇ（１８７.５ ｍｅｑ）の酢酸からなる溶液で８０℃において１８時間処理する。 反応溶媒を除去し、樹脂をイソプロパノールで２回、テトラヒドロフランで１回、次いで、ベンゼンで２回洗浄して樹脂結合Ｎ−フェニルイミダゾール−５−アルデヒドを得る。 次いで、チューブを再分類して、２５本の５つのグループを得る。 グループ中の各チューブは段階１および段階２の試薬のユニークなセットと反応させられている。 これにより、段階３の束が得られる。 次いで、水を除去するためにディーン−スタークトラップを用いて、その束のそれぞれを、５００ｍＬのベンゼン中の７５０ｍｅｑの適当なモノエチルベンジルマロナート、６.４ｇ（７５ｍｅｑ ）のピペリジン、および１ｇのｐ−トルイックアシッドで処理する。 次いで、反応溶媒を除去し、樹脂をトルエンで２回、次いで、メタノールで２回洗浄して樹脂結合イミダゾール−５−アクリル酸エステルを得る。 これを２００ｍＬのメタノールおよび１００ｍＬの１０％水酸化ナトリウム水溶液の混合物で３時間還流処理する。 反応溶液を除去し、水で２回洗浄して樹脂結合アクリル酸をナトリウム塩として得る。 樹脂から最終生成物を除去するために、各チューブを、３ｍＬの１０％水酸化ナトリウム溶液を入れた別々の試験管中に置き、９５℃で加熱する。 ヒドロキシルアミン−Ｏ−スルホン酸（５０ｍｇ）を３０分かけて少しずつ添加し、次いで、反応物をさらに１時間９５℃に維持する。 ６Ｎ ＨＣｌで反応ｐＨを４.５とし、水溶液から取ったチューブを新しい試験管中に置き、酢酸エチルで２回抽出する。 水性反応混合物も酢酸エチルで２回抽出し、一緒にした有機層をＭｇＳＯ

₄で乾燥し、アルゴンの流れの下、４０℃でエバポレーションして乾固させる。 残渣をジメチルスルホキシド中に取り、一部を生物学的スクリーニングに供する。 この手順により、１２５種の個々の化合物を含むライブラリーが得られる。 各段階に１種の試薬を用いるかわりに２種の試薬を混合して用いる場合、全部で１ ０００種の化合物につき、それぞれが８種の化合物を含んでいる１２５種の試料が得られるであろう。 混合物となっている試料についてのバイオアッセイを行った後、試料が得られた試薬のみを用いる組み合わせ的単一試薬合成により、または個々の化合物の分離および同定により活性試料を解析する。

実施例２：式（V）のコア構造としての３−アミノ−８−カルボキシ−２,３,４,

５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンに基づく組み合わせラ

イブラリーの調製この実施例は、アミノベンゾアゼピンコア構造に基づくスキャンニング組み合わせライブラリーの作成を説明する。 該ライブラリーは、式（VＡ）の８−カルボキサミド−ベンゾアゼピノン（式中、Ｗは−ＣＯＮＨ

₂であり、３−アミノ基はアシル化されており、アゼピン窒素はアルキル化されている）からなる。 アシル置換基Ｒ

₈およびアルキル置換基Ｒ

₉は、互いに独立して、所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリールまたは所望により置換されていてもよいアラルキル部分である。 ライブラリーＡは、各コレクションにおいてｎ個の化合物のｍ個のコレクションからなるよう作成され、ここに、ｍおよびｎは上記整数である。 ライブラリーＡ中の各コレクションは、アシル置換基Ｒ

₈の完全なコレクションと組み合わされた既知アルキル置換基Ｒ

₉を伴う分子を含んでいる。 アミノベンゾアゼピンコア構造のアシル化およびアルキル化を、いかなる順番であってもよいが、互いに独立して行う。 ｎ個の別個の反応容器中で、置換基Ｒ

₈を生じるｎ個の異なる活性化カルボン酸を用いてアミノベンゾジアゼピンコア構造をアシル化する。 次いで、これらを再度一緒にし、ｍ個の異なる反応容器中に分配し、置換基Ｒ

₉を生じるｍ個の異なるアルキル化試薬を用いてアルキル化する。 ライブラリーＢは、各コレクションにおいてｍ個の化合物のｎ個のコレクションからなるよう作成される。 ライブラリーＢ中の各コレクションはアルキル置換基Ｒ

₉の完全なコレクションと組み合わされた既知アシル置換基Ｒ

₈を伴う分子を含んでいる。 アミノベンゾアゼピンコア構造のアシル化およびアルキル化を、いかなる順番であってもよいが、互いに独立して行う。 出発アミノベンゾアゼピンをｍ個の反応容器中に分配し、ｍ個の異なるアルキル化剤でアルキル化する。 ここに、アルキル化剤は上記のライブラリーＡの作成に用いられるものと同じである。 次いで、これらのアルキル化されたアミノベンゾアゼピンを一緒にし、ｎ個の異なる活性化カルボン酸でのアシル化のためにｎ個の異なる反応容器中に分配する。 ここに、活性化カルボン酸は上記のライブラリーＡの作成に用いるものと同じである。 ライブラリーＡおよびライブラリーＢにおける各コレクションの生物学的活性を評価することにより、当業者は、最適な置換基Ｒ

₈およびＲ

₉を独立して決定することができる。 便利には、カルボジイミドジメチル−アミノピリジンを用いるベンズヒドリルアミン樹脂上に負荷される３−ｔ−ブチルオキシ−カルボニルアミノ−８−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン（ １２）から出発する固相合成により、スキャンニング組み合わせライブラリーを調製する。 アシル化反応のために、Ｂｏｃ基を５０％ＴＨＡ／ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂で除去し、アミン塩をジイソプロピルエチルアミンで中和する。 便利には、遊離アミンのアシル化を、必要なカルボン酸の酸塩化物を用いて行う。 適当なハロゲン化アルキルもしくはハロゲン化アリールメチルまたはトリフラートでもってＤＭＦ中において過剰の水素化ナトリウムを用いてベンゾアゼピン窒素のアルキル化を行う。 完成したアルキル−アシル−ベンゾアゼピンを液体ＨＦを用いて樹脂から開裂してカルボキサミド、すなわち、ＷがＣＯＮＨ

₂である式（VＡ）の化合物を得る。 出発保護アミノベンゾアゼピンのヒドロキシメチル化ポリスチレンへの結合は、液体ＨＦで開裂される場合には、カルボン酸誘導体、すなわち、ＷがＣＯ

₂ Ｈ である式（VＡ）の化合物を生じる。 さらに、出発保護アミノベンゾアゼピンのヒドロキシメチル化ポリスチレンへの結合は、トランスエステル化（ＲＯＨ／Ｅ ｔ

₃ Ｎ）により開裂される場合には、エステル誘導体、すなわち、ＷがＣＯ

₂ Ｒであって、Ｒが所望により置換されていてもよいアルキル、所望により置換されていてもよいアリール、所望により置換されていてもよいアラルキル、所望により置換されていてもよいヘテロアリールまたは所望により置換されていてもよいヘテロアラルキルである式（VＡ）の化合物を生じる。 さらに、出発保護アミノベンゾアゼピンのヒドロキシメチル化ポリスチレンへの結合は、還元的に開裂される場合には、アルコール誘導体、すなわち、ＷがＣＨ

₂ ＯＲであって、Ｒが水素である式（VＡ）の化合物を生じる。 Ｆｍｏｃのごとき直角のアミノ保護基を本発明方法に用いる場合、ワング（Wang）樹脂（９５％ＴＦＡ／５％水で開裂）またはサスリン（Sasrin）樹脂（２％ＴＦＡ／ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂で開裂）のごときより酸に対して感受性のある樹脂を用いることができることも明らかである。 本発明の後期具体列に包含されうる種々の他の固体支持体、保護基に関する方法、および開裂方法が存在することを当業者が認識するであろうことは明らかである。 本発明の１の具体例において、本発明を実施する当業者が、リガンドの生物学的活性の評価の間にリガンドを適当なポリマー（例えば、親水性テンタジェル（ Tentagel）またはポリエチレングリコール−ポリスチレン支持体）に結合させたままにしておくことができるように生物学的アッセイを構築する。

２−ニトロ−４−カルボキシ−安息香酸メチル（６）：ジオキサン（１００ｍＬ）中のニトロテレフタル酸ジメチル（（５）,１２ｇ, ５０ｍＭｏｌ）の撹拌されている溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（５０ｍＬ）をゆっくりと３０分かけて滴下した。 反応物を室温で１６時間撹拌した後、水で希釈し、エーテルで洗浄し、１Ｎ ＨＣｌ（５０ｍＬ）で酸性にし、次いで、酢酸エチル中の１０％ｎ−ＢｕＯＨ（２ｘ１００ｍＬ）で抽出した。 乾燥（ＭｇＳＯ

₄ ）後、減圧エバポレーションを行い、得られた残渣を、ＣＨＣｌ

₃ 、ＭｅＯＨ、 ＨＯＡｃ（９８：２：０.１）で溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより精製して生成物（６）（８.０７ｇ,７２％）を白色固体として得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤＣｌ

₃ ）ｄ（３.９６（３Ｈ,ｓ）,７.８０（１Ｈ,ｄ）,８.５ ７（１Ｈ,ｄ）；ＴＬＣ Ｒｆ０.５１（９５：４：１ ＣＨＣｌ

₃ ,ＭｅＯＨ,Ｈ

₂

Ｏ）。

２−ニトロ−４−ｔ−ブトキシカルボニル−安息香酸メチルエステル（７）：トルエン（２５ｍＬ）中の上記酸（（６）,７.０ｇ,３１ｍＭｏｌ）の撹拌されている懸濁液に、塩化オキサリル（５ｍＬ）、次いで、１滴の乾ＤＭＦを添加した。 １６時間撹拌後（溶液は３０分後までには透明となった）、反応物をエバポレーションして乾固させ、新鮮トルエン（２ｘ１００ｍＬ）から再エバポレーションした。 得られたＣＨＣｌ

₃ （１０ｍＬ）中の酸塩化物（０℃で撹拌されている）に、ｔ−ＢｕＯＨ（１ｍＬ）、次いで、ピリジン（０.６ｍＬ）を添加した。 反応物を室温まで暖め、６時間撹拌した。 得られた反応物から溶媒を除去し、反応物を酢酸エチル中に取り１Ｎ ＮａＨＣＯ

₃ 、次いで、ブラインで洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ

₄ ）し、減圧エバポレーションした。 ヘキサン中１０％酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーによる精製を行い生成物（７）（７.２８ｇ,８３％）を透明油状物質として得た。 ＴＬＣ Ｒｆ０.５７（２０％ＥｔＯＡｃ,ｎ−ヘキサン）；

¹ Ｈ ＮＭＲ（ＣＤ Ｃｌ

₃ ）ｄ１.６（９Ｈ,ｓ）,３.９５（３Ｈ,ｓ）,７.８３（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝８Ｈｚ ）,８.３（１Ｈ,ｄｄ）,８.５（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝２Ｈｚ）。

２−ニトロ−４−ブトキシカルボニル−ベンゾイルフルオリド（８）：ジオキサン（１００ｍＬ）中の上記ジ−エステル（（７）,７.２８ｇ,２６ｍ Ｍｏｌ）の撹拌されている溶液に、１Ｎ ＮａＯＨ水溶液（３０ｍＬ）を添加した。 反応物を６時間撹拌し、１Ｎ ＨＣｌ（３０ｍＬ）で酸性にし、酢酸エチルで抽出し、ブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ

₄ ）し、減圧エバポレーションして次の反応に使用する対応する酸を得た。 Ａｒ下の乾ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （７５ｍＬ）中の上記酸（６.６８ｇ,２５ｍＭｏｌ）の撹拌されている溶液に、ピリジン（２. １ｍＬ,２５ｍＭｏｌ）、次いで、シアヌリックフルオリド（１.５６ｍＬ,１７ ｍＭｏｌ）を添加した。 反応物を２時間撹拌した後、反応物は粘性懸濁液となった。 次いで、反応物を減圧エバポレーションし、エーテル（１５０ｍＬ）中に取り、セライトのパッドで濾過して不溶性物質を除去した。 濾液を冷水で洗浄し、 乾燥（ＭｇＳＯ

₄ ）し、濾過し、減圧エバポレーションして粗酸フッ化物（８） を無色油状物質として得た。

ベンジル−２(Ｒ)−[(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−４−オキソ−４−(ｏ

−ニトロ−ｐ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル)ブタノアート（１０） ３５℃における乾ＴＨＦ中の有機亜鉛試薬（（９）,０.７５ｍＭｏｌ）（文献１−３と同様にしてＤ−セリンから調製）の撹拌されている溶液に、塩化ビス（ トリフェニルホスフィン）−パラジウム（０.０２８ｇ,ａ０.０４ｍＭｏｌ）、 次いで、ＴＨＦ中の上で調製した酸フッ化物（４，０.７５ｍＭｏｌ）の溶液を添加した。 反応物をさらに３０分撹拌し、酢酸エチル（５０ｍＬ）で希釈し、濾過して分液漏斗中に入れた。 塩酸水溶液（２０ｍＬ，０.１Ｍ）、蒸留水（３ｘ ２０ｍＬ）で順次洗浄し、次いで、無水Ｎａ

₂ ＳＯ

₄で乾燥し、濾過し、減圧濃縮して粗反応生成物を得た。 ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲル上のフラッシュクロマトグラフィーにより標記化合物（１０）を得た。

２(Ｒ)−[(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−４−オキソ−４−(ｏ−アミノ−

ｐ−ｔ−ブトキシカルボニル−フェニル）ブタノイックアシッド（１１）：上記ニトロ化合物（１０）をパー（Parr）装置中で、５０ｐｓｉ Ｈ

₂において酢酸中１０％Ｐｄ／Ｃで３時間水素添加した。 触媒をセライト（Celite）

^Rで濾別し、酢酸ですすぎ、濾液をエバポレーションして残渣を得て、これをＭｅＯ Ｈ／エーテルから結晶化して生成物（１１）を得た。

３(Ｒ)−[(ｔ−ブトキシカルボニル)アミノ]−８−カルボキシ−２,３,４,５−

テトラヒドロ−２−オキソ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン（１２）：ジュワーフラスコ中の、０℃における乾ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の上記（１１） （０.７１ｍＭｏｌ）の撹拌されている溶液に、トリエチルアミン（２００ｍＬ, １.４２ｍＭｏｌ）、ＮａＨＣＯ

₃ （３００ｍｇ,３.５７ｍＭｏｌ）、そして最後にジフェニルホスホリルアジド（２５０ｍＬ,１.２ｍＭｏｌ）を添加した。 ０℃ で２４時間撹拌後、反応物を減圧エバポレーションし、酢酸エチル（１００ｍＬ ）中に取り、Ｈ

₂ Ｏ、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ

₄ ）し、エバポレーションした。 ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製した。 次いで、得られた完全に保護された中間体をＣＨ

₂ Ｃ ｌ

₂ （１５ｍＬ）中の５０％トリフルオロ酢酸で室温において４５分処理し、減圧エバポレーションし、エーテルで粉砕し、濾過し、減圧乾燥して完全に脱保護された中間体を得た。 これを、ＤＭＦ中のジ−ｔ−ブチルジカルボナートおよびトリエチルアミンで一晩室温で処理し、減圧エバポレーションし、酢酸エチル中に取り、１Ｎ ＮａＨＳＯ

₄ 、水、次いでブラインで洗浄し、乾燥（ＭｇＳＯ

₄ ） し、濾過し、エバポレーションした。 ヘキサン中の酢酸エチルで溶離するシリカゲルクロマトグラフィーにより残渣を精製して標記化合物（１２）を得た。

ＢＨＡ樹脂への３−ｔ−ブチルオキソカルボニルアミノ−８−カルボキシ−１−

ベンゾアゼピン−２−オンの結合方法： ＢＨＡ樹脂上のアミノ基の置換を基準として１.１当量の（２）（ＷはＣＯ

₂ Ｈ ）の一部をＤＭＦ（１０ｍＬ／ｇ使用樹脂）中に溶解し、ペプチドシェーカー容器中の樹脂に添加する。 ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （５ｍＬ／ｇ樹脂）中のジメチルアミノピリジン（１.１当量）を添加し、次いで、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （５ｍＬ／ｇ樹脂）中のジイソプロピルカルボジイミドを添加し、反応物を一晩振盪する。 濾過により樹脂を集め、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂で洗浄する。

アシル化のための一般的方法： （２）または（４）のＢｏｃ基（ＷはＣＯ−ＢＨＡ樹脂）を２０分間の５０％ ＴＦＡ／ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂処理により除去する。 ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂で樹脂を洗浄し、７％ＤＩ ＥＡ／ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂で数回洗浄することによりアミン塩を中和する。 次いで、適当な酸塩化物（１.２当量、対応カルボン酸と塩化オキサリルとの反応により前以て合成してある）をＣＨ

₂ Ｃｌ

₂に添加し、次いでＤＩＥＡ（１.３当量）を添加し、３時間、あるいは反応完了（カイザー（Kaiser）ニンヒドリン試験による） まで反応を進行させる。 濾過により樹脂を集め、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂で洗浄する。

アルキル化のための一般的方法：ベンゾアゼピノン（２）または（３）（ＷはＣＯ−ＢＨＡ樹脂）をＤＭＦ中Ｎ ａＨ（１.３当量）で１５分処理し、次いで、適当なアルキル化剤Ｒ

₂ ＣＨ

₂ Ｅ（ Ｅはハロゲン、トリフラート）で室温において１.５時間処理する。 樹脂を５０ ％イソプロパノール水溶液、ＤＭＦ、そして最後にＣＨ

₂ Ｃｌ

₂で洗浄し、濾過により集める。

樹脂からの開裂のための一般的方法：完成したアシル化アルキル化アミノベンゾアゼピノン（式（VＡ））（ＷはＣ Ｏ−ＢＨＡ樹脂）を無水液体ＨＦ（１０ｍＬ／ｇ樹脂）で０℃において１時間処理する。 ＨＦをエバポレーションにより除去して遊離アミノベンゾアゼピノン（ 式（VＡ））（ＷはＣＯＮＨ

₂ ）を得る。

実施例３：コア構造としての３−アミノ−７−カルボキシ−２,３,４,５−テト

ラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オンに基づく組み合わせライブラリ

ーの調製 １１ないし１５とラベルした化合物の調製のための中間体として、１ないし８ とラベルした以下の化合物を溶液中で調製した。 化合物９および１０はＢＨＡ樹脂に結合しており、さまざまに誘導体化され、開裂されて化合物１１ないし１５ を生じる。

７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン

−２−オン（２）：ヒドラゾイックアシッド（９０ｍＬ,ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂中１.３Ｍ溶液,１１７ｍｍｏ ｌ）を６−カルボメトキシ−α−テトラロン１（アルドリッチ（Aldrich）,１８ .９５ｇ,９２.７９ｍｍｏｌ）に添加し、得られた溶液を４０℃で撹拌しつつ、 濃Ｈ

₂ ＳＯ

₄ （２６ｍＬ,４６ｍｍｏｌ）を１５分かけて滴下した。 酸の層をＨ

₂ Ｏ （８００ｍＬ）中に注ぎ、得られた沈殿を濾別し、１５％ＣＨ

₃ ＣＮ／ Ｈ

₂ Ｏから再結晶して２（１４.５６ｇ,７２％）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ）,［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝２２０。

３,３−ジクロロ−７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１

−ベンゾアゼピン−２−オン（３）：五酸化リン（４０.５５ｇ,１９４.７ｍｍｏｌ）を、７−カルボメトキシ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン２（１４.２３ ｇ,６４.９１ｍｍｏｌ）およびキシレン（２００ｍＬ）の混合物に添加し、１５ 分かけて９０℃まで加熱した。 さらに９０℃で３５分加熱し、得られた溶液を室温まで冷却し、濾過し、濃縮し、次いで、飽和Ｎａ

₂ ＣＯ

₃ （２００ｍＬ,水溶液）を得られた油状物質に添加した。 混合物を１.５時間撹拌後、固体物質を濾過し、ＥｔＯＨ（２回）、次いでエーテル（２回）で洗浄して混合物３（ＬＲＭＳ （ＥＳ），［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝２８８）および少量の１,３,３−トリクロロ−７ −カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１−ベンゾアゼピン−２−オンを得た（１３.６０ｇ）。

３−クロロ−７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ

ンゾアゼピン−２−オン（４）： １０％Ｐｄ／Ｃ混合物（０.９ｇ）を３,３−ジクロロ−７−カルボメトキシ− ２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン３および１, ３,３,−トリクロロ−７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１− ベンゾアゼピン−２−オン（９.３４ｇ）、ＮａＯＡｃ（５.５１ｇ,４０.５ｍｍ ｏｌ）および氷酢酸（２５ｍＬ）の混合物に添加した。 水素下（バルーン）において、室温で３.５時間撹拌し、次いで、６０℃でさらに３０分撹拌後、反応混合物を濾過（セライト）し、濃縮した。 得られた物質を飽和ＮａＨＳＯ

₄ （水溶液）とＣＨ

₂ Ｃｌ

₂との間に分配した。 有機層を除去し、水層を塩化メチレンで抽出（２回）した。 一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ

₂ ＳＯ

₄ ）し、濃縮して４（ ３.６g）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ），［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝２５４。

３−アジド−７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ

ンゾアゼピン−２−オン（５）： ＤＭＳＯ（１００ｍＬ）中の３−クロロ−７−カルボメトキシ−２,３,４,５ −テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン４（３.５０ｇ,１３.８ ｍｍｏｌ）およびＮａＮ

₃ （１.０８ｇ,１６.６ｍｍｏｌ）の溶液を室温で２２時間撹拌し、次いで、７５℃でさらに２時間撹拌した。 得られた溶液を氷水（５０ ０ｍＬ）中に注ぎ、生じた沈殿を濾別し、減圧乾燥して５（３.２６ｇ,９１％） を得た。

¹ Ｈ ＮＭＲ（２５０ＭＨｚ,ＣＤＣｌ

₃ 、δ８.０９（１Ｈ,ｂｒｓ,Ｈ− １）,７.９３（２Ｈ,ｍ,Ｈ−６,８）,７.１０（１Ｈ,ｄ,Ｊ＝６.５Ｈｚ,Ｈ−９ ）,３.９３（３Ｈ,ｓ,ＯＣＨ

₃ ）,３.８８（１Ｈ,ｄｄ,Ｊ＝８.０,１１.５Ｈｚ, Ｈ−３）,３.０１（１Ｈ,ｄｄｄ,Ｊ＝８.０,１３.５,１３.５Ｈｚ,Ｈ−５）,２. ８２（１Ｈ,ｍ,Ｈ−５）,２.５９（１Ｈ,ｍ,Ｈ−４）,２.３６（１Ｈ,ｍ,Ｈ−４ ）。

３−アミノ−７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベ

ンゾアゼピン−２−オン（６）：イソプロパノール（２０ｍＬ）中のラネーニッケル（１５.０９ｇ（洗浄前の重量）、Ｈ

₂ Ｏで３回、次いでイソプロパノールで洗浄）をイソプロパノール（ １００ｍＬ）中の３−アジド−７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン５の懸濁液に添加した。１.５時間後、反応混合物を濾過（セライト）し、濃縮し、次いで、フラッシュクカラムロマトグラフィー（１２％ＭｅＯＨ／ＣＨＣｌ

₃ ）により分画して６（１.７５ｇ,６ ０％）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ），［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝２３５。

３−アミノ−７−カルボキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾ

アゼピン−２−オン（７）： Ｈ

₂ Ｏ（１２ｍＬ）中のＮａＯＨ（０.４４ｇ,１１ｍｍｏｌ）の溶液を、Ｈ

₂ Ｏ （１００ｍＬ）およびＭｅＯＨ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−７−カルボメトキシ−２,３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン６（１. ７２ｇ,７.３４ｍｍｏｌ）の懸濁液に添加した。５時間後、得られた溶液をＨＣ ｌ（１Ｍ,１１ｍＬ）で中和し、濃縮して７（２.４１ｇ,理論的には約３３重量％のＮａＣｌを含有）を得た。ＬＲＭＳ（ＥＳ），［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ ＝２２１。

化合物（９）： ＤＩＥＡ（１.０６ｍＬ、６.０９ｍｍｏｌ）およびＢｏｃ

₂ Ｏ（０.７３ｇ,３. ３５ｍｍｏｌ）を、ＤＭＦ（２０ｍＬ）中の３−アミノ−７−カルボキシ−２, ３,４,５−テトラヒドロ−１Ｈ−１−ベンゾアゼピン−２−オン７（１.００ｇ, ３.０５ｍｍｏｌ）の溶液に添加した。 ２０時間後、溶液を濃縮し、ＣＨＣｌ

₃と１Ｍ ＨＣｌとの間に分配した。 有機層を除去し、水層をＣＨＣｌ

₃で２回抽出した。 一緒にした有機抽出物を乾燥（Ｎａ

₂ ＳＯ

₄ ）し、濃縮した。 得られたＮ− ｔ−ブトキシカルボニル保護された化合物８（ＬＲＭＳ（ＥＳ），［Ｍ＋Ｈ］ｍ ／ｚ＝３２１）をＭｅＯＨ（２０ｍＬ）に溶解し、２０％ｗ／ｗ ＣｓＨＣＯ

₃ ／ Ｈ

₂ Ｏ溶液を添加してｐＨ７とした。 得られたセシウム塩を濃縮し、Ｄ ＭＦに溶解し、再濃縮し（２回）、次いで、ＤＭＦ（１５ｍＬ）に溶解し、メリフィールド（Merrifield）樹脂（２.７７ｍｍｏｌ,１％架橋、１ｍｍｏｌ／ｇ置換）に添加した。 混合物を５０℃の浴中で２０時間回転させ、次いで、濾過し、 ＤＭＦ、次いでＭｅＯＨで洗浄し、減圧乾燥して置換樹脂９（３.３５ｇ）を得た。 次いで、樹脂をキャップした：２０％ ｗ／ｗＣｓＨＣＯ

₃ ／Ｈ

₂ Ｏ溶液をＨ ＯＡｃ（０.３４ｍＬ,６ｍｍｏｌ）およびＭｅＯＨ（１５ｍＬ）の溶液に添加してｐＨ７とした。 得られた溶液を濃縮し、塩をＤＭＦに溶解し、濃縮（２回）し、ＤＭＦ（３０ｍＬ）に溶解し、置換樹脂に添加した。 混合物を５０℃の浴中で２１時間回転させ、次いで、濾過し、ＤＭＦ、５０％ジオキサン／Ｈ

₂ Ｏ、ＤＭ Ｆ、５０％ジオキサン／Ｈ

₂ Ｏ、次いでＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （３回）で洗浄し、高真空下で乾燥した。 元素分析は、０.９１％Ｃｌを示し、そこで、キャッピング手順を繰り返したが、ＣｓＯＡｃ３０ｍｍｏｌまでスケールアップした。 次いで、元素分析は０％Ｃｌを示し、Ｎ分析は０.５３ｍｍｏｌの樹脂置換を示した。

化合物（１１）： Ａｒ下のＴＨＦ（１０ｍＬ）中の４−ベンジル−２−オキサゾリジノン（３４ ０ｍｇ,１.９２ｍｍｏｌ）の溶液を−７８℃まで冷却し、ヘキサン中のｎ−Ｂｕ Ｌｉ（０.６４ｍＬ,ヘキサン中２.５Ｍ溶液）を添加した。 １５分後、やはり− ７８℃の浴中にある樹脂（３０２ｍｇ,０.１６０ｍｍｏｌ）に溶液をカニューレを通して移した。 得られた混合物を１.５時間撹拌し、ＢｎＢｒ（０.２９ｍＬ, ２.４ｍｍｏｌ）、次いで、ＤＭＦ（５ｍＬ）を添加し、混合物を冷却浴から除去し、室温で１９時間撹拌した。 溶媒を除去し、固体をＴＨＦ、５０％ＴＨＦ／ Ｈ

₂ Ｏ（２回）、ＴＨＦ、次いでＭｅＯＨ（２回）で洗浄して１０を得た。 ５０ ％ヒドラジン／ＭｅＯＨの無水溶液（６.０ｍＬ）を樹脂１０（３７５ｍｇ,０. １９９ｍｍｏｌ）に添加した。 ７０時間撹拌後、反応混合物を濾過し、さらに樹脂をＭｅＯＨ（２回）、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２回）、次いでＣＨ

₂ Ｃ ｌ

₂ （２回）で抽出し、一緒にした抽出物を濃縮して１１（６５ｍｇ,９６％）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝４２５。

化合物（１２）： ５０％ＴＦＡ／ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂溶液（過剰）を樹脂に添加し、得られた溶液を３０ 分撹拌した。 溶液を除去し、樹脂をＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （３回）、７％ＤＩＥＡ／ＣＨ

₂

Ｃｌ

₂ （３回）、次いでＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （３回）で洗浄した。 イソ吉草酸（３２μＬ, ０.３０ｍｍoｌ）、ＮＭＭ（８０μＬ,０.７９ｍｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（４０ｍｇ ,０.３０ｍｍｏｌ）およびＨＢＴＵ（１１２ｍｇ,０.３０ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ ８３ｍＬ）中の上記樹脂のスラリーに添加した。 ２４時間後、溶媒を濾過により除去し、樹脂をＤＭＦ（２回）、次いでＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （３回）で洗浄した。 樹脂はカイザー（Kaiser）陰性であった。 臭化ベンジルで樹脂をアルキル化し、化合物１１に関して概説した方法に従いヒドラジンで樹脂から開裂させて１２（３２ｍ ｇ,７９％）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ）［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝４０９。

化合物（１３）：樹脂９（１００ｍｇ,０.０５３ｍｍｏｌ）を塩化３,５−ジメトキシベンジルでアルキル化し、化合物１１に関して概説した方法に従いヒドラジンでその分子を樹脂から除去して１３（２１ｍｇ,８２％）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ），［Ｍ ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝４８５。

化合物（１４）： ＭｅＯＨ／１０（９６ｍｇ,０.０５１ｍｍｏｌ）の−２０℃のスラリーにアンモニアを２０分バブリングした。 反応容器を密閉し、１００℃で７２時間加熱し、次いで、室温まで冷却し、濾過し、次いで、濾液を濃縮して１４を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ），［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝４１０。

化合物（１５）：樹脂９（１３８ｍｇ,０.０７３１ｍｍｏｌ）を、ＴＦＡを入れた（樹脂の下のレベルまで）容器中の焼結ガラス漏斗中に置き、容器を密封した。 ２４時間後、 漏斗を反応容器から取り、高真空下に２４時間置いた。 次いで、樹脂をＭｅＯＨ （２回）、５０％ＭｅＯＨ／ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２回）、ＣＨ

₂ Ｃｌ

₂ （２回）、次いでＭｅＯＨ（２回）で抽出して１５（８ｍｇ,３５％）を得た。 ＬＲＭＳ（ＥＳ） ，［Ｍ＋Ｈ］ｍ／ｚ＝３１１。

生物学的アッセイ： （I）代表的な結合アッセイは以下のごとし：当業者に知られているかまたは明らかな他の結合アッセイまたは機能アッセイを同様に行ってもよい。 適当な標的受容体を含む組織をホモジナイズし、チーズ布で濾過し、１５００ｘｇで１０ 分遠心分離する。 上清をデカンテーションし、適当なインキュベーションバッファー（例えば、１２.５ｍＭ ＭｇＣｌ

₂および１.５ｍＭ ＥＤＴＡを含有する７５ｍＭ Ｔｒｉｓ・ＨＣｌ,ｐＨ７.４）にペレットを再懸濁する。 全体積を５ ００リットルとして、１００ｇの蛋白と等価な膜を５０ｐｍｏｌの放射性標識受容体および適当量の試験ライブラリー混合物とともに３７℃で１時間インキュべーションする。 ５ｍＬのコールドインキュベーションバッファーの添加により希釈することにより結合反応を調べ、ワットマン（Whatman）ＧＦ／Ｃ濾紙上での濾過により結合トレーサーを分離する。 濾紙をコールドバッファーで数回洗浄し、次いで、カウントして結合リガンド量を決定する。 特異的結合を、高濃度の未標識受容体リガンドにより完了されうる放射性標識受容体リガンド結合の部分と定義する。 ライブラリー試験混合物中の競争リガンドの存在は、該ライブラリー試験混合物の存在下での放射性標識受容体リガンドの特異的結合の減少により明らかにされる。 （II）本発明により調製された芳香族炭素環の試験に有効で極めて有用であるさらなるアッセイは、ラーナー（Lerner）ら,プロシーディングス・オブ・ナショナル・アカデミー・オブ・サイエンシズ・ユーエスエイ（Proc.Natl.Acad.Sci .USA.）第９１巻（５）,１６１４〜１６１８頁（１９９４年）に開示されており、参照によりそれを本明細書に記載されているものと見なす。 上の記載は、好ましい具体例を含む本発明を十分に開示する。 本明細書に特別に開示された具体例の修飾および改良は以下の請求の範囲の範囲内である。 当業者は、さらなる苦労をせずに、上の記載を用いて本発明を最大限に用いることができると確信する。 それゆえ、いずれの実施例も単に説明的なものであって、本発明の範囲を何ら限定しない。 排他的な権利または特権が請求されている本発明の具体例は以下のように定義される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁶識別記号 庁内整理番号 ＦＩ Ｃ０７Ｆ 7/08 9450−4Ｈ Ｃ０７Ｆ 7/08 Ｊ 7/10 9450−4Ｈ 7/10 Ｊ 9450−4Ｈ Ｎ 9450−4Ｈ Ｕ Ｃ０８Ｆ 12/08 ＭＪＴ 7446−4Ｊ Ｃ０８Ｆ 12/08 ＭＪＴ Ｃ０８Ｇ 65/48 ＮＱＵ 8619−4Ｊ Ｃ０８Ｇ 65/48 ＮＱＵ 85/00 ＮＶＡ 8619−4Ｊ 85/00 ＮＶＡ Ｇ０１Ｎ 33/53 0276−2Ｊ Ｇ０１Ｎ 33/53 Ｇ 33/566 0276−2Ｊ 33/566 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＤＥ， ＤＫ，ＥＳ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，Ｍ Ｃ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＪＰ，ＵＳ (72)発明者 エリオット，ジョン アメリカ合衆国ペンシルベニア州19087、 ウェイン、オールド・イーグル・スクー ル・ロード723番(72)発明者 ムーア、マイケル アメリカ合衆国ペンシルベニア州19063、 メディア、サウス・ジャクソン・ストリー ト417番(72)発明者 ウェインストック，ジョセフ アメリカ合衆国ペンシルベニア州19460、 フェニックスビル、パサウス・ロード1234 番