Method of manufacturing a functionalized oxazolidinone compound专利检索- 库本身如阵列混合物专利检索查询-专利查询网

Method of manufacturing a functionalized oxazolidinone compound
申请号	JP2000618254	申请日	2000-05-16	公开(公告)号	JP2002544267A	公开(公告)日	2002-12-24
申请人	ザプロクターアンドギャンブルカンパニー;			发明人	エリックブラッスベンジャミン;
摘要	(57)【要約】本発明は、構造式（１）を有し、式中（ａ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立に水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選択されるか、またはＲ１とＲ２は結合してシクロアルキル、アリールまたはヘテロ環の各環を形成し、（ｂ）Ｒ３は１級および２級アルキル（−Ｒ６）、−ＳＯ２ −Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５から選択され、（ｃ）Ｒ４はアリールで、（ｄ）Ｒ５はアルキルまたはアリールである、ことを特徴とする官能化オキサゾリジノンを製造する方法であって、反応混合物中で行われる反応工程を含み、オキサゾリジノンがＲ６−Ｂｒ、Ｒ６−Ｉ、Ｒ４−ＳＯ２ＣｌおよびＲ５−ＮＣＯから選択される求電子剤と反応し、反応混合物が非プロトン性で非酸化性の溶媒およびアルミナ上のフッ化カリウムを含み、かつ反応混合物中に十分な量の強塩基が存在しないことを特徴とする方法に関する。本発明は、官能化オキサゾリジノン化合物のライブラリーおよびこのような方法を使用するそれらの調製にも関する。
权利要求	【特許請求の範囲】【請求項１】次の構造式を有し、【化１】（ａ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立に水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から成る群から選択されるか、またはＲ１とＲ２は結合してシクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式環を形成し、（ｂ）Ｒ３は１級および２級アルキル（−Ｒ６）、−ＳＯ _２ −Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５から成る群から選択され、（ｃ）Ｒ４はアリールで、（ｄ）Ｒ５はアルキルまたはアリールであることを特徴とする官能化オキサゾリジノンを製造する方法であって、前記方法が、反応混合物中で行われる反応工程を含み、次の構造式を有するオキサゾリジノンが、【化２】Ｒ６−Ｂｒ、Ｒ６−Ｉ、Ｒ４−ＳＯ _２ＣｌおよびＲ５−ＮＣＯから成る群から選択された求電子剤と反応し、反応混合物が非プロトン性で非酸化性の溶媒およびアルミナ上のフッ化カリウムを含み、かつ反応混合物中に十分な量の強塩基が存在しないことを特徴とする方法。【請求項２】（ａ）Ｒ１およびＲ２が、各々独立に水素、１個から１２個の炭素原子を有するアルキル、１個または複数の環内に６個から１４個の炭素原子を有するアリール、および１個または複数の環内に３個から１４個の炭素とヘテロ原子との和を有するヘテロ環から成る群から選択されるか、またはＲ１とＲ２が結合する（Ｒ１／Ｒ２）ことによって、環内に３個から１２個の炭素原子を有するシクロアルキル、１個または複数の環内に６個から１４個の炭素原子を有するアリールまたは１個または複数の環内に３個から１４個の炭素とヘテロ原子との和を有するヘテロ環を形成し、任意の非芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がフルオロ、クロロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから成る群から選択され、任意の芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから成る群から選択されること、（ｂ）Ｒ６が１個から１２個の炭素原子を有する１級または２級のアルキルであって、Ｒ６が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がフルオロ、クロロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから成る群から選択されること、（ｃ）Ｒ４が１個または複数の環内に６個から１４個の炭素原子を有するアリールであって、Ｒ４が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから成る群から選択されること、および（ｄ）Ｒ５が１個から１２個の炭素原子を有するアルキルまたは６個から１４個の炭素原子を有するアリールであって、アルキルＲ５が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから成る群から選択され、アリールＲ５が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから成る群から選択されることを特徴とする請求項１に記載の方法。【請求項３】（ａ）反応工程が、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルから成る群から選択される溶媒中で実行されること、（ｂ）反応工程中に存在するアルミナ上のフッ化カリウムの量が、オキサゾリジノンの１当量当たり６当量から１５当量であること、（ｃ）反応工程が、０℃から９５℃の温度で５時間から７２時間の期間実行されること、および（ｄ）反応混合物中の強塩基の量が、オキサゾリジノンの１当量当たり０．１５当量未満であることを特徴とする請求項２に記載の方法。【請求項４】求電子剤がＲ６−ＢｒまたはＲ６−Ｉであって、Ｒ３がＲ６であることを特徴とする請求項２に記載の方法。【請求項５】（ａ）Ｒ１およびＲ２が、各々独立に水素、１個から８個の炭素原子を有するアルキル、および１個または複数の環内に６個から１０個の炭素原子を有するアリールから成る群から選択されるか、またはＲ１／Ｒ２が３個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または１個または複数の環内に６個から１０個の炭素原子を有するアリールであり、任意の非芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステルから成る群から選択され；任意の芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、およびニトロから成る群から選択されること、および（ｂ）Ｒ６が１個から８個の炭素原子を有し；Ｒ６が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、アルキルホスホ、アリールホスホ、およびシアノから成る群から選択されることを特徴とする請求項４に記載の方法。【請求項６】（ａ）反応工程が、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよび酢酸エチルから成る群から選択される溶媒中で実行されること、（ｂ）反応工程中に存在するアルミナ上のフッ化カリウムの量が、オキサゾリジノンの１当量当たり６当量から１５当量であること、（ｃ）反応工程が、０℃から９５℃の温度で５時間から７２時間の期間実行されること、および（ｄ）反応混合物中の強塩基の量が、オキサゾリジノンの１当量当たり０．１５当量未満であることを特徴とする請求項５に記載の方法。【請求項７】求電子剤がＲ４−ＳＯ _２Ｃｌであって、Ｒ３が−ＳＯ _２ −Ｒ４であることを特徴とする請求項２に記載の方法。【請求項８】（ａ）Ｒ１およびＲ２が、各々独立に水素、１個から８個の炭素原子を有するアルキル、および１個または複数の環内に６個から１０個の炭素原子を有するアリールから成る群から選択されるか、またはＲ１／Ｒ２が３個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または１個または複数の環内に６個から１０個の炭素原子を有するアリールであり、任意の非芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステルから成る群から選択され；任意の芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、およびニトロから成る群から選択されること、および（ｂ）Ｒ４が６個から１０個の炭素原子を有し、Ｒ４が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、アルキルアシルおよびアリールアシルから成る群から選択されることを特徴とする請求項７に記載の方法。【請求項９】（ａ）反応工程が、ジクロロメタンまたはジクロロエタンの溶媒中で実行されること、（ｂ）反応工程中に存在するアルミナ上のフッ化カリウムの量が、オキサゾリジノンの１当量当たり６当量から１５当量であること、（ｃ）反応工程が、０℃から９５℃の温度で５時間から７２時間の期間実行されること、および（ｄ）反応混合物中の強塩基の量が、オキサゾリジノンの１当量当たり０．１５当量未満であることを特徴とする請求項８に記載の方法。【請求項１０】求電子剤がＲ５−ＮＣＯであって、Ｒ３が−Ｃ（Ｏ）ＮＨ −Ｒ５であることを特徴とする請求項２に記載の方法。【請求項１１】（ａ）Ｒ１およびＲ２が、各々独立に水素、１個から８個の炭素原子を有するアルキル、および１個または複数の環内に６個から１０個の炭素原子を有するアリールから成る群から選択されるか、またはＲ１／Ｒ２が３個から８個の炭素原子を有するシクロアルキル、または１個または複数の環内に６個から１０個の炭素原子を有するアリールであり、任意の非芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステルから成る群から選択され；任意の芳香族性Ｒ１、Ｒ２またはＲ１／Ｒ２が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、およびニトロから成る群から選択されること、および（ｂ）Ｒ５が１個から８個の炭素原子を有するアルキルまたは６個から１０個の炭素原子を有するアリールであって、アルキルＲ５が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステルから成る群から選択され、アリールＲ５が未置換であるか、または置換されており、そのような置換基がハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、およびニトロから成る群から選択されることを特徴とする請求項１０に記載の方法。【請求項１２】（ａ）反応工程が、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルおよび１，４−ジオキサンから成る群から選択される溶媒中で実行されること、（ｂ）反応工程中に存在するアルミナ上のフッ化カリウムの量が、オキサゾリジノンの１当量当たり６当量から１５当量であること、（ｃ）反応工程が、０℃から９５℃の温度で５時間から７２時間の期間実行されること、および（ｄ）反応混合物中の強塩基の量が、オキサゾリジノンの１当量当たり０．１５当量未満であることを特徴とする請求項１１に記載の方法。【請求項１３】反応工程が室温で２４時間の間実行されることを特徴とする請求項１から１２までのいずれかに記載の方法。【請求項１４】全てのアリールがフェニルであって、反応混合物中の強塩基の量が、オキサゾリジノンの１当量当たり０．０１当量未満であることを特徴とする請求項１から１３までのいずれかに記載の方法。【請求項１５】請求項１から１４までのいずれかに記載の方法によって調製される官能化オキサゾリジノン化合物のコンビナトリアルライブラリー。
说明书全文	【発明の詳細な説明】【０００１】（発明の分野）本発明は、一定の官能化オキサゾリジノン化合物の製造方法に関する。【０００２】（発明の概要）本発明は、次の構造式を有する化合物を製造する方法であって、【０００３】【化３】【０００４】前式において、（ａ）Ｒ１およびＲ２は、各々独立に水素、アルキル、アリールまたはヘテロ環から選択されるか、またはＲ１とＲ２は結合してシクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式環を形成し、（ｂ）Ｒ３は１級および２級アルキル（−Ｒ６）、−ＳＯ _２ −Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５から選択され、（ｃ）Ｒ４はアリールであり、および（ｄ）Ｒ５はアルキルまたはアリールであり、反応混合物中で行われる反応工程を含み、次の構造式を有するオキサゾリジノンが、【０００５】【化４】【０００６】Ｒ６−Ｂｒ、Ｒ６−Ｉ、Ｒ４−ＳＯ _２Ｃｌ、およびＲ５−ＮＣＯから選択された求電子剤と反応し、反応混合物が非プロトン性で非酸化性の溶媒およびアルミナ上のフッ化カリウムを含み、かつ反応混合物中に十分な量の強塩基が存在しない方法に関する。【０００７】（発明の詳細な説明）用語解説本明細書で使用する場合、他に明記しない限り、「アルキル」とは、枝分かれ、線状または環状、飽和または不飽和（しかし、芳香族ではない）、置換されたまたは未置換である炭化水素鎖を意味する。「アルキル」という用語を、単独で、または他の語の一部として使用してもよく、後者の場合、「アルク（ａｌｋ）」に短縮してもよい（例えば、アルコキシやアルキルアシル）。好ましい線状アルキルは、１個から約２０個の炭素原子、より好ましくは１個から約１０個の炭素原子、更により好ましくは１個から約６個の炭素原子、更により好ましくは１個から約４個の炭素原子を有し、最も好ましいものはメチルまたはエチルである。好ましい環状および枝分かれアルキルは、３個から約２０個の炭素原子、より好ましくは３個から約１０個の炭素原子、更により好ましくは３個から約７個の炭素原子、更により好ましくは３個から約５個の炭素原子を有する。好ましい環状アルキルは１個の炭化水素環を有するが、２個、３個またはもっと多数、あるいは融合環またはスピロ環の炭化水素環を有してもよい。好ましいアルキルは不飽和性で、１個から約３個の二重結合または三重結合、好ましくは二重結合を有するが、より好ましくはモノ不飽和性で１個の二重結合を有する。更により好ましいアルキルは飽和性である。本明細書では、飽和アルキルを「アルカニル」と称する。本明細書では、１個または複数の二重結合（三重結合はない）で不飽和のアルキルのみを「アルケニル」と称する。本明細書では、１個または複数の三重結合で不飽和のアルキルを「アルキニル」と称する。アルキルの好ましい置換基は、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、カルボキシとそのアルキルエステルおよびアリールエステルおよびアミド、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロおよびシアノを含む。シクロアルキルの置換基は、元のシクロアルキルと融合するか、またはスピロ環を形成するシクロアルキル、アリールおよびヘテロ環の各環も含む。また、未置換アルキルが好ましい。アルキルは、そのアルキルの「結合炭素」で他の部分に結合する。本明細書で使用する場合、「１級アルキル」とは、そのアルキルの結合炭素がそれに結合する２個または３個の水素を有することを意味し、「２級アルキル」とは、結合炭素がそれに結合する１個の水素を有することを意味し、「３級アルキル」とは、結合炭素がそれに結合する水素を有しないことを意味する。【０００８】本明細書で使用する場合、「ヘテロ原子」とは窒素、酸素または硫黄原子を意味する。【０００９】本明細書で使用する場合、「アルキレン」とは他の２つの部分を接続するアルキルを意味し、「ヘテロアルキレン」とは接続鎖中に１個または複数のヘテロ原子を有するアルキレンを意味する。【００１０】本明細書で使用する場合、他に明記しない限り、「アリール」とは置換または未置換の芳香族炭素環（または融合環）を意味する。「アリール」という用語を、単独または他の語の一部（例えば、アリールオキシ、アリールアシルの中で）として使用してよい。好ましいアリールは、１個または複数の芳香環中に６個から約１４個、好ましくは約１０個までの炭素原子、および合計で約６個から約２０個、好ましくは約１２個までの炭素原子を有する。好ましいアリールはフェニルまたはナフチルで、最も好ましいものはフェニル（Ｐｈ）である。アリールの好ましい置換基は、ハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、ヒドロキシ、アルコキシ、アリールオキシ、チオ、アルキルチオ、アリールチオ、アミノ、アルキルアミノ、アリールアミノ、アミド、アルキルアミド、アリールアミド、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、カルボキシとそのアルキルエステルおよびアリールエステルおよびアミド、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロおよびシアノを含む。アリールの置換基は、１個または複数のアリール環と融合するシクロアルキル環およびヘテロ環式環も含む。また、未置換アリールが好ましい。【００１１】本明細書で使用する場合、他に明記しない限り、「ヘテロ環」または「ヘテロ環式の」とは、１個または複数の炭化水素環の中に１個または複数のヘテロ原子を有する飽和、不飽和または芳香族の環状炭化水素環（または融合環）を意味する。好ましいヘテロ環は、１個または複数の環内に１個から約６個のヘテロ原子、より好ましくは１個または複数の環内に１個または２個または３個のヘテロ原子を有する。好ましいヘテロ環は、１個または複数の環内に３個から約１４個、好ましくは約１０個までの炭素とヘテロ原子との和、より好ましくは１個または複数の環内に３個から約７個、更により好ましくは５個または６個の炭素とヘテロ原子との和を有し、かつ合計で３個から約２０個の炭素とヘテロ原子との和、より好ましくは３個から約１０個、更により好ましくは５個または６個の炭素とヘテロ原子との和を有する。好ましいヘテロ環は１個の環を有するが、２個、３個またはもっと多くの融合環を有してもよい。より好ましいヘテロ環式環は、環内に５個または６個の炭素とヘテロ原子との和を有し、環ヘテロ原子は３個以下で、その中の２個までがＯとＳである１個の環のヘテロ環である。更により好ましいものは、１個または２個の環原子がＯまたはＳで、他の原子がＣであるか、あるいは１個、２個または３個の環原子がＮで、他の原子がＣであるような５または６環原子ヘテロ環である。このような好ましい５または６環原子ヘテロ環は、飽和であるか、１個または２個の二重結合を有する不飽和であるか、または芳香族であるのが好ましい。このような好ましい５または６環原子ヘテロ環は、単一環であるか、あるいは飽和性、１個の二重結合で不飽和性、または芳香族性（フェニル）の３環原子から６環原子の炭化水素環と融合するか、あるいは他のそのような５または６環原子のヘテロ環と融合するのが好ましい。ヘテロ環は未置換であるか、または置換されている。好ましいヘテロ環置換基は、アルキルの場合と同じである。【００１２】本明細書で使用する場合、「強塩基」とは無機水酸化物塩基、アルキルアルカリ金属（例えば、ｎ−ブチルリチウム）、水素化アルカリ金属（例えば、水素化ナトリウム）、アルコキシド塩（例えば、ナトリウムメトキシド）、アルカリ金属アミド（例えば、リチウムジイソプロピルアミド）等を意味する。【００１３】本明細書で使用する場合、「十分量」とは、本発明方法を測定し得るように起こすに足りる特定の物質の量を意味する。【００１４】本明細書で使用する場合、「非プロトン性で非酸化性の溶媒」とは、十分で測定し得るプロトン濃度をもたらすために解離することがなく、十分な酸化性電位を有しない溶媒を意味する。プロトン性溶媒は、例えば水、メタノール、エタノール、ジメチルホルムアミド等を含む。酸化性溶媒は、例えばジメチルスルホキシド等を含む。【００１５】本明細書で使用する場合、化合物の「コンビナトリアルライブラリー」とは、関連する化合物を得るために、関連する反応剤の混合物またはその個々の反応剤を使用して、実質的に同じ方法によって実質的に同時に作られる、例えば反応ブロック中の別々のウェル中にある関連化合物の混合物または個別化合物の一群を意味する。【００１６】発明の方法本発明方法は、個別にまたはライブラリーとして官能化オキサゾリジノンを調製するために、固体支持試薬の使用を必要とする。オキサゾリジノンは一群として、抗うつ、抗ヒスタミン、抗カビ、降圧、抗菌の各活性を含む広範囲の生物活性を有することが示された。文献を少し調べただけで、官能化オキサゾリジノンを調製する最も一般的な方法が、強塩基（すなわちｎ−ＢｕＬｉ、ＮａＨなど）の使用および水性処理を必要とすることが明らかである。オキサゾリジノンのコンビナトリアルライブラリーの調製は、好ましくはこれらの工程を共に回避する本方法によって大いに簡略化される。オキサゾリジノンの２位の官能化は、適当な求電子剤の存在下、塩基としてアルミナ上のフッ化カリウム（ＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３）を使用して実現される。【００１７】単一の化合物の調製だけでなく、本発明方法は、固体支持体上の試薬（アルミナ上のＫＦ）の利用によるコンビナトリアルライブラリーの調製に有用である。従来の溶液相化学と樹脂結合技術との中間に位置するこの手法は、両分野の幾つかの利点を共有している。固相合成の場合のように、過剰の支持体結合試薬を使用することによって反応を完結させ、次いでその試薬をろ過して除去することにより、面倒な後処理を避けることができる。しかし、樹脂系の化学と異なり、目標の化合物は固体支持体に共有結合しておらず、したがって反応の監視および分析を標準的方法（薄層クロマトグラフィ、溶液 ^１ＨＮＭＲ等）で実現することができる。最後に、ろ過および溶媒除去によって生成物が単離され、固相合成調製で必要な開裂工程を必要としない。【００１８】本発明の方法は、次式の構造を有する官能化オキサゾリジノンの調製に関する。【００１９】【化５】【００２０】構造（１）において、Ｒ１およびＲ２は、各々独立に水素、アルキル、アリールおよびヘテロ環から選択されるか、またはＲ１とＲ２は結合して（Ｒ１／Ｒ２）シクロアルキル、アリールまたはヘテロ環式環を形成する。好ましいＲ１およびＲ２は、水素、アルキルおよびアリールから独立に選択される。好ましいアルキルＲ１とＲ２、およびＲ１、Ｒ２、Ｒ１／Ｒ２のいずれかである非芳香環は、未置換であるか、または、好ましくはフルオロ、クロロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロおよびシアノで置換され、より好ましくはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステルで置換される。好ましいアリールおよび芳香族ヘテロ環Ｒ１、Ｒ２およびＲ１／Ｒ２は、未置換であるか、または、好ましくはハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノで置換され、より好ましくはハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステルおよびニトロで置換される。【００２１】構造（１）において、Ｒ３は１級および２級アルキル（Ｒ６）、ＳＯ _２ −Ｒ４および−Ｃ（Ｏ）ＮＨ−Ｒ５から選択される。Ｒ４はアリールである。Ｒ５はアルキルまたはアリールである。【００２２】Ｒ６は、好ましくは１個から約１２個の炭素原子、より好ましくは１個から約８個の炭素原子、更により好ましくは１個から約４個の炭素原子を有する１級または２級アルキルである。このようなアルキルＲ６は未置換であるか、または置換されており、そのような置換基は、好ましくはフルオロ、クロロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロおよびシアノから選択され、より好ましくはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、アルキルホスホ、アリールホスホ、およびシアノから選択される。【００２３】Ｒ４はアリール、好ましくはフェニルである。このようなアリールＲ４は未置換であるか、または置換されており、そのような置換基は、好ましくはハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから選択され、より好ましくはハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、アルキルアシル、およびアリールアシルから選択される。【００２４】Ｒ５がアルキルのとき、好ましくは１個から約１２個の炭素原子、より好ましくは１個から約８個の炭素原子、更により好ましくは１個から約４個の炭素原子を有する１級、２級または３級のアルキルである。このようなアルキルＲ５は未置換であるか、または置換されており、そのような置換基は、好ましくはハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから選択され、より好ましくはアルキル、アリール、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステルから選択される。【００２５】Ｒ５がアリールのとき、アリールがフェニルであるのが好ましい。このようなアリールＲ５は未置換であるか、または置換されており、そのような置換基は、好ましくはハロ、アルキル、アリール、ヘテロ環、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、ホルミル、アルキルアシル、アリールアシル、アルキルおよびアリールエステル、スルホ、アルキルスルホ、アリールスルホ、スルフィノ、アルキルスルフィノ、アリールスルフィノ、ホスホ、アルキルホスホ、アリールホスホ、ホスフィノ、アルキルホスフィノ、アリールホスフィノ、ニトロ、およびシアノから選択され、そのような置換基は、好ましくはハロ、アルキル、アルコキシ、アリールオキシ、アルキルチオ、アリールチオ、アルキルおよびアリールエステル、およびニトロから選択される。【００２６】本発明の方法は、次の構造式を有するオキサゾリジノンが、【００２７】【化６】【００２８】Ｒ６−Ｂｒ、Ｒ６−Ｉ、Ｒ４−ＳＯ _２Ｃｌ、およびＲ５−ＮＣＯから選択された求電子剤と反応する反応工程を含む。Ｒ１、Ｒ２、Ｒ４、Ｒ５およびＲ６は前記に定義したとおりである。【００２９】上記の反応工程は、非プロトン性で非酸化性の溶媒を含む反応混合物中で実行される。好ましい溶媒は、ジクロロメタン、ジクロロエタン、クロロホルム、酢酸エチル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよびアセトニトリルから選択される。求電子剤Ｒ６−ＢｒまたはＲ６−Ｉが反応剤のとき、より好ましい溶媒は、アセトニトリル、１，４−ジオキサン、テトラヒドロフラン、ジメトキシエタンおよび酢酸エチルから選択される。求電子剤Ｒ４− ＳＯ _２Ｃｌが反応剤のとき、より好ましい溶媒はジクロロメタンおよびジクロロエタンである。反応剤Ｒ５−ＮＣＯが使用されるとき、より好ましい溶媒は、ジクロロメタン、クロロホルム、酢酸エチルおよび１，４−ジオキサンから選択される。【００３０】反応混合物はアルミナ上のフッ化カリウムを含む。アルミナ上のフッ化カリウム（ＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３）は、普通約１０％から約６０％のＫＦ、好ましくは約４０％のＫＦである。反応工程中に存在するＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３の量は、好ましくは化合物（２）の１当量当たり約６当量から約１５当量、より好ましくは化合物（２）の１当量当たり約１０当量から約１２当量である。【００３１】上記の反応工程において、化合物（２）と反応する電子剤の量は、普通約０．９当量から約１．５当量、より好ましくは約１．０当量である。【００３２】上記の反応工程は、好ましくは約０℃から約９５℃の温度、より好ましくは約２０℃から約８０℃の温度、更により好ましくは約室温（約２５℃）で実行される。上記の反応工程は、好ましくは約５時間から約７２時間、より好ましくは約１０時間から約３６時間、更により好ましくは約２４時間の期間実行される。【００３３】上記の反応工程は、反応混合物中に十分な量の強塩基を存在させずに、好ましくは約０．１５当量未満の強塩基で、より好ましくは約０．０１当量未満で、更により好ましくは反応混合物中に全く強塩基がない状態で実行するのが好ましい。【００３４】（実施例）以下の実施例は、本発明方法に関する追加の情報を提供する。これらの実施例は、本発明を例示するだけであって、その範囲を制限するものではない。【００３５】実施例１【００３６】【化７】【００３７】オキサゾリジノンのアルキル化：４−ベンジル−２−オキサゾリジノン１５０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３（４０質量％）１．５ｇをジメトキシエタン（ＤＭＥ）１５．０ｍｌ中に溶解／懸濁し、臭化ベンジル（Ｂｎ）１４５ｍｇ（１０１μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで反応物を室温で２４時間激しく撹拌し、ろ過し、溶媒を除去することによって、生成物を得る。【００３８】実施例２【００３９】【化８】【００４０】オキサゾリジノンのスルホニル化：４−メチル−５−フェニル−２−オキサゾリジノン１５０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３（４０質量％）１．５ｇをジクロロメタン１５．０ｍｌ中に溶解／懸濁し、ｐ−塩化トリルスルホニル（ｐＴＳＣｌ）１６１．４ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで反応物を室温で２４時間激しく撹拌し、ろ過し、溶媒を除去することによって、生成物を得る。【００４１】実施例３【００４２】【化９】【００４３】オキサゾリジノンのイソシアネートとの縮合：４−メチル−５−フェニル−２ −オキサゾリジノン１５０ｍｇ（０．８５ｍｍｏｌ）とＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３（４０質量％）１．５ｇをクロロホルム１５．０ｍｌ中に溶解／懸濁し、フェニルイソシアネート（ＰｈＮＣＯ）１０１ｍｇ（９２μｌ、０．８５ｍｍｏｌ）を添加する。次いで反応物を室温で２４時間激しく撹拌し、ろ過し、溶媒を除去することによって、生成物を得る。【００４４】実施例４アルキル化ライブラリー：４種のオキサゾリジノンを０．６Ｍの濃度にＤＭＥ中に各々溶解し、次いで等量ずつ混合することによって、オキサゾリジノンの全濃度が０．６Ｍで、個々のオキサゾリジノン濃度が０．１５Ｍである溶液を調製した。次いでこの溶液をＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３（４０質量％）２５８ｍｇを含有する３２個のバイアルに分配し、ＤＭＥ２．１６ｍｌで希釈する。合計３２種のハロゲン化アルキルを用いて、ハロゲン化アルキル溶液（ＤＭＥ中０．３Ｍ）０．５６ｍｌを各容器に添加する。次に反応物を密封し、激しく撹拌しながら７５〜８０℃に加熱する。２４時間後、反応物を冷却し、３２個のバイアル中にろ過し、溶媒を除去することによって、油（各バイアルに４種のアルキル化オキサゾリジノン）を得る。【００４５】実施例５スルホン化ライブラリー：底が密封されたロビン（Ｒｏｂｂｉｎ）の反応ブロックに１ウェル当たりＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３１００ｍｇを装荷する。次いで、８種のオキサゾリジノンおよび１２種の塩化スルホニルを各々０．１Ｍおよび０．１５Ｍでジクロロエタン中に溶解する。次に、各オキサゾリジノンをプレートの１行（Ａ〜Ｈ行）に分配し、１ウェル当たり０．５７ｍｌずつ添加する。次に、１列につき塩化スルホニル１種、１ウェル当たり０．３８ｍｌずつ、塩化スルホニルを各列（１〜１２列）に分配する。次いで反応ブロックを密封し、室温で２４時間振とうする。次いで各溶液を９６個のバイアル中にろ過し、溶媒を除去することによって、生成物のライブラリーを得る。【００４６】実施例６ウレアライブラリー：底が密封されたロビンの反応ブロックに１ウェル当たりＫＦ／Ａｌ _２Ｏ _３１００ｍｇを装荷する。次いで、８種のオキサゾリジノンおよび１２種のイソシアネートを、各々０．１Ｍおよび０．１５ＭでＣＨＣｌ _３：ＥｔＯＡｃ１：１混合物の中に溶解する。次に、各オキサゾリジノンをプレートの１行（Ａ〜Ｈ行）に分配し、１ウェル当たり０．５７ｍｌずつ添加する。次に、１列につきイソシアネート１種、１ウェル当たり０．３８ｍｌずつ、イソシアネートを各列（１〜１２列）に分配する。次いで反応ブロックを密封し、室温で２４時間振とうした後、１：１ＣＨＣｌ _３：ＥｔＯＡｃ０．１５ｍｌを追加し、更にポリアミンスカベンジャー樹脂（４．５３ｍｍｏｌ／ｇ、トリス（２−アミノエチル）アミン、ポリマーブレンド、Ａｌｄｒｉｃｈ製品番号４７２１０−７）１０ｍｇを添加する。反応ブロックを再び密封し、室温で２４時間振とう後、各溶液を９６個のバイアル中にろ過し、溶媒を除去することによって、生成物のライブラリーを得る。【００４７】本発明の特定の実施形態について説明してきたが、本発明の精神および範囲から逸脱することなく、本発明の様々な変更および改変をなし得ることは、当分野の技術者には明白であろう。添付の特許請求の範囲は、本発明の範囲内に入るこのような全ての改変を包含するものである。 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (81)指定国ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，ＩＴ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ，ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，ＫＥ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ，ＺＷ )，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ

Method of manufacturing a functionalized oxazolidinone compound

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