Ene - vinyl by in reaction substituted cyclic product

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の分野） 本発明は、固相化学において使用するための新規中間体、その製造方法および該中間体の使用方法に関する。

【０００２】 （発明の背景） 種々の生物学的工程を効果的に調節することができる新規化学成分についての継続的な探索において、標準的な探索方法は、以前から存在する種々の化学成分、例えば、天然化合物または合成ライブラリーもしくはデータバンクに存在する化合物をスクリーニングすることである。 以前から存在する化学成分の生物活性は、該成分を、スクリーニングされる化学成分の特定の特性を試験するように設計されたアッセイ、例えば、該成分の特定受容体部位への結合能を試験する受容体結合アッセイに適用することにより測定される。

【０００３】 多数の無作為に選択された化合物を生物活性についてスクリーニングするのに要する時間および費用を減少させる試みにおいて、いくつかの手段が開発され、
リード化合物を発見するための化合物のライブラリーが提供された。 新規なリード構造物の探索には、分子多様性の化学的生成が主たる手段となっている。 現在、多くの分子的に多様な化合物を化学的に生成する既知方法は、一般に、固相合成を用いるものであり、特に、ペプチドおよびペプチドライブラリーを合成し、
同定することができる。 例えば、いくらかのペプチドがなお樹脂に結合したままであるが、ペプチドと樹脂との間の選択的に切断できるリンカーを提供してある量のペプチドを樹脂から遊離させ、可溶形態にてアッセイすることができる方法であって、配列決定することができる方法を開示する Lebl et al., Int. J. Pe
pt. Prot. Res. 41: 201 (1993)；ポリスチレンまたはポリアクリルアミド樹脂などの固体支持体上で直鎖ペプチドを合成する方法を開示する Lam et al., Nat
ure, 354, p. 82 (1991) および WO92/00091；９６ウェルマイクロタイタープレートにおけるウェルの配列に対応するようにブロック上に配列された誘導体化したポリスチレンピン上でのペプチド合成を開示する Geysen et al., J. Immunol
. Meth. 102: 259 (1987)；および可溶性ペプチドプールを含む抗体または受容体結合配列を新たに決定する解決方法を開示する Houghten et al., Nature, 35
4: 84 (1991) およびWO92/09300を参照のこと。

【０００４】 技術的な考察は別として、リード化合物を作成するためのこれらすべての方法に関する主たる欠点は、リード化合物の品質にある。 直鎖ペプチドは、歴史的に、医薬品を設計するには比較的不十分なリード化合物であった。 とりわけ、直鎖ペプチドを非ペプチドリード化合物に転換する合理的な方法はない。 上記したように、ペプチド受容体に対する非ペプチドリード化合物を決定するために、ラージデータバンクの化合物をスクリーニングし、各化合物を個々に試験しなけらばならない。

【０００５】 最近、ますますより複雑になってきた有機分子の製造のために高分子支持化学の範囲を拡大することにかなり関心が寄せられてきた。 Marx et al., J. Am. Ch
em. Soc. 1997, 119, 6135-6167 を参照のこと。 この有力な技法は、コンビナトリアル方法および多重同時合成の両方により潜在的に生物学上関連性のある多数の化合物を迅速に生成するのに用いられている。 （ａ）An et al., J. Med. Che
m. 1998, 41, 706-716；（ｂ）Ostrem et al., Biochemistry 1998, 37, 1053-1
059；および（ｃ）Nicolaou et al., Angew. Chem. Int. Ed. Engl. 1997, 36,
2097-2103 を参照のこと。 本発明者らは、構造上明確な鋳型をベースとして固体支持体上でコンビナトリアル方法にて多数の新規化合物を効果的に合成することを目的とした。 これにより、本発明者らは、下記スキーム１における逆合成方法において一般的に示されるような、多環式環系、特に、官能性を持たせたヘキサヒドロイソキノリン環の簡潔な合成方法を研究した。

【０００６】

【化２】

【０００７】 （発明の概要） 本発明は、式（Ｉ）で示される新規樹脂結合化合物に関する。 本発明の別の態様は、固相合成法において式（Ｉ）で示される樹脂結合化合物を用いて化合物を製造する方法である。 この方法は、固相コンビナトリアル・ケミストリーまたは多重同時合成（「パラレル合成」）の既知の方法を用いてコア分子構造の周辺に設計される化合物のコンビナトリアル・ライブラリーを創製するのに適用できる。 この技法を用いて製造された化合物または化合物のライブラリーは、薬物療法に潜在的に有用な特定の物理的特性を試験するように設計された生物学的アッセイにて試験できる。

【０００８】 （発明の詳細な記載） 「樹脂」、「固体支持体」、「不活性樹脂」、「高分子樹脂」、「高分子樹脂支持体」または「ＰＯＬ」（スキーム中で用いる）なる語は、いずれにしても本明細書において、ビーズ、ペレット、ディスク、キャピラリー、中空ファイバー、針、ソリッドファイバー、セルロースビーズ、多孔性ガラスビーズ、シリカゲル、グラフトコポリビーズ、ポリアクリルアミドビーズ、ラテックスビーズ、Ｎ
,Ｎ'−ビス−アクリロイルエチレンジアミンと架橋結合していてもよいジメチルアクリルアミドビーズ、疎水性ポリマーで被覆されたガラス粒子など、すなわち、硬質または半硬質表面を有する物質などのビーズまたは他の固体支持体を意味するのに用いられる。 固体支持体は、例えば、架橋ポリスチレン樹脂、ポリエチレングリコール−ポリスチレン樹脂、およびそれ自体用いることができ、当業者に公知または明らかである他のいずれかの物質から製造されるのが適当である。

【０００９】 「樹脂結合合成」および「固相合成」なる語は、互換性をもって、本明細書において、単一の分子／化合物、または分子的に多様な化合物のライブラリーのいずれかを製造するために用いられる一連の化学反応を意味するのに用いられ、ここでは、該化学反応は、式（Ｉ）で示される化合物に対して行われる。 式（Ｉ）
で示される樹脂結合化合物に対して付加的な合成化学が行われてもよいこと、および樹脂結合している最終生成物を、トリフルオロ酢酸を用いて樹脂から切断してもよいことが理解されるであろう。

【００１０】 この研究の開始時には、エン−イン成分上の許容される置換レベルは、十分に確立されておらず、ルテニウム触媒化エン−イン複分解反応は、固相法では立証されていなかった^５ 。 エン−イン３は、アリルアミン、カルボン酸、および適当に官能性を持たせたアルキンから入手可能である。

【００１１】 当該化学の可能性は、溶液中にて、Ｗａｎｇ樹脂上にあるリンカーを模倣するように選択された４−ベンジルオキシ安息香酸４を用いて開始して試験した（下記スキーム２を参照のこと）。 化合物７ａおよび７ｂは、既知のアミン５ａおよ<br>び５ｂ （３−アミノ−４−メチルペンタ−１−エン（５ｂ）：Tamao, K.; Nakag
awa, Y.; Ito, YJ Org. Chem. 1990, 55, 3438-3439）および対応するアルキノールのメシレートを用いてスキーム２に示すように調製した。 脱ガスした還流ベンゼン中、最適条件下で、 ７ａおよび７ｂを３モル％のＲuＣl _２ (＝ＣＨＰh)(
ＰＣy _３ ) _２ （Kim, S.-H.; Bowden, N.; Grubbs, RHJ Am. Chem. Soc. 1994,
116, 10801-10802）で処理して、各々、 ８ａおよび８ｂを単離収率９０％および８９％で得た。 これらの結果により、アルキンの末端での置換が複分解反応に対して有害ではなかったことを確認し、さらに、アルケンのアリル位置での立体的に要求が厳しい置換が十分に許容されることを立証した（７ｂ→８ｂ）。 次に、本発明者らは、ディールス−アルダー環付加反応を試験してヘキサヒドロイソインドール環系を形成した。 反応条件は、本発明者らが選択した酸不安定性固体支持体に適合していなければならなかったので、本発明者らは、還流トルエン中、熱触媒化反応を用いて開始した。 これらの条件下でジエン８ｂをマレイミドと縮合して環付加物ｒａｃ−９を単一のジアステレオマーとして良好な収率で得た。 ^１ Ｈ ＮＭＲ ｎ.Ｏ.ｅ. 試験により得た結果は、スキーム２にて示した相対立体化学と一致している。 溶液相研究は、該反応が高収率であるか、または、適度な転換率および非常に純粋な反応プロフィールをもって進行したこと、すなわち、該反応により所望の生成物および未反応出発物質だけが得られたことを示した。 本発明者らは、後者の反応が過剰の試薬および／または多重反応サイクルを用いることにより固相上で完了すると予想した。

【００１２】

【化３】

_２ Ｏ、Ｅt

_３ Ｎ、ＤＭＥ、ＲＴ、１８時間（６ａ：８

５％；６ｂ：８２％）；（ｂ）ｉ − ＮaＨ、ＤＭＦ、ＲＴ、３０分、ｉｉ −

Ｒ

^２ ＣＨ

_２ Ｃ≡ＣＣＨ

_２ ＯＭs、ＲＴ、５時間（７ａ：７１％；７ｂ：４８％｛

６ｂの回収率：４１％｝）；（ｃ）ＲuＣl

_２ (＝ＣＨＰh)(ＰＣy

_３ )

_２ ３モル％

、ベンゼン、還流、１８時間（８ａ：９０％；８ｂ：９６％）；（ｄ）マレイミド、トルエン、還流、１８時間（３０％｛８ｂの回収率：５２％｝）。

【００１３】 固相化学は、ＤＭＦ中、４−ヒドロキシ安息香酸アリルのナトリウム陰イオンをクロロ−Ｗａｎｇ樹脂（クロロ−Ｗａｎｇ樹脂は、Raju, B.; Kogan, TP Te
trahedron Lett. 1997, 38, 4965-4968に従って、市販のＷａｎｇ樹脂（ポリマー・ラブズ（Polymer Labs）；ロット番号Ｗａｎｇ００８；２５０〜３００μＭ
メッシュ；１.７ｍｅｑ／ｇローディング）から製造した）と反応させることにより開始して１０を得た。 反応の全ては、マジック・アングル・スピニング（ma
gic angle spinning） ^１ Ｈ ＮＭＲ（ＭＡＳ ＮＭＲ）を用いて固相上で特徴付けられた（生成物の同定および純度は、さらに、ＴＦＡ中５％Ｈ _２ Ｏを用いて樹脂結合物質のアリコートを切断することにより立証した。全ての場合、所望の樹脂切断物質は、質量分光分析法および^１ Ｈ ＮＭＲ分析法により同定した。この物質は、また、逆相ＨＰＬＣ分析により純度＞９８％であった）。 ミツノブ（Mits
unobu）反応条件（Hamper, BC; Dukesherer, DR; South, MS Tetrahedron
Lett. 1996, 37, 3671-3674）下での４−ヒドロキシ安息香酸アリルとＷａｎｇ
樹脂との対応する反応は、あまり好結果ではなく、常に５〜１０％の樹脂結合ヒドラジンジカルボン酸ジエチルを不純物として含む樹脂結合物質が得られた（明らかに、ミツノブ反応の該ヒドラジンジカルボン酸ジエチル副産物は、樹脂に対するアルキル化剤としてフェノールと有効に競合した。該副反応は、大過剰の４
−ヒドロキシ安息香酸アリルを用いることにより抑制できた）。 １０のアリルエステルを、Ｎ−メチルアニリンの存在下で２０モル％のＰd(ＰＰh _３ ) _４を用いて除去して１１を得た（Seitz, O.; Kunz, H. Angew. Chem. 1995, 107, 901-904
）。 本発明者らは、最初に、樹脂上に４−ヒドロキシ安息香酸メチルをローディングしたが、種々の塩基性および求核性条件下でメチルエステルを成功裏に加水分解することができなかった。 １１とアリルアミンまたは３−アミノ−４−メチル−１−ペンテンとの反応は、順調に進行して示したとおり１２ａまたは１２ｂ
を得た。 化合物１２ａまたは１２ｂを１０倍過剰のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドで処理して対応するリチウムアミドを得た。 過剰のリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドを排出した後、樹脂結合陰イオンをＤＭＳＯ中５倍過剰のメタンスルホン酸２−ブチニルと反応させて、所望の生成物１３ａおよび１３ｂを若干量の未反応出発物質と一緒に得た。 この混合物にリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドおよびメタンスルホン酸２−ブチニルのサイクルを１回以上行って、残存する１２ａまたは １２ｂを対応する生成物１３ａおよび１３ｂに転換した。 他の可溶性強塩基、例えば、リチウム、ナトリウムまたはカリウムビス(トリメチルシリル)アミドは、 １３ａおよび１３ｂがこれらの条件に対して安定ではないので用いることができず、したがって、該反応は、多重反応サイクルの使用によっては完了しなかった。 １３ａおよび１３ｂを、脱ガスした穏やかに還流しているベンゼン中で５モル％のＲuＣl _２ (＝ＣＨＰh)(ＰＣy _３ ) _２で１８時間処理して１４ａおよび１４ｂを得た。 これらの結果により、Ｗａｎｇ樹脂および本発明者らが選択したＲ ^２およびＲ ^３が複分解反応の効率に対して不利益な影響を及ぼさないことが立証される。 １４ａおよび１４ｂを、還流トルエン中、マレイミドで処理して樹脂結合環付加物１５ａおよび１５ｂを単一のジアステレオマーとして得た。 １５ａおよび１
５ｂの相対的な立体化学は、スキーム３に示されており、樹脂から切断した物質の^１ Ｈ ＮＭＲスペクトルにおける核オーバーハウザー（Overhauser）効果と一致する。 樹脂がディールス−アルダー環付加反応の立体化学的結果に影響を及ぼさなかったことを示したこれらの結果は、対応する溶液相反応から得た結果と同様である。

【００１４】 この反応シーケンスは、「スプリットおよびミックス」法にて用いて１０×４
×５×１６の構成メンバーからなるイソインドリン・コンビナトリアル・ライブラリーを調製した（Ｒ ^１成分は、ハロゲン、アルキルおよびアルコキシ基で置換されていてもよいアリールまたはアリールアルキル基からなる。Ｒ ^２成分は、水素、アルキルまたはアリールアルキル基からなる。Ｒ ^３成分は、水素またはアルキル基からなる。ジエノフィル（dienophiles）としては、少なくとも１個の電子吸引基を含有する環状、シスおよびトランス二置換オレフィンならびに少なくとも１個の電子吸引基を含有するアルキンを包含する）。

【００１５】

【化４】

_３ Ｐ)

_４ Ｐd、ＤＭＳＯ／ＤＭＦ（１：１）中１０％ＰhＮＨＣＨ

_３ 、

５５℃、１８時間；（ｂ）Ｈ

_２ ＮＣＨ(Ｒ

^１ )ＣＨ＝ＣＨ

_２ 、ＥＤＣ、ＨＯＢt・

Ｈ

_２ Ｏ、Ｅt

_３ Ｎ、ＤＭＦ、ＲＴ、１８時間；（ｃ）ｉ − ｔ−ＢuＯＬi、ＴＨ

Ｆ、ＲＴ、１.５時間、ｉｉ − Ｒ

^２ ＣＨ

_２ Ｃ≡ＣＣＨ

_２ ＯＭs、ＤＭＳＯ、５時間；（ｄ）ＲuＣl

_２ (＝ＣＨＰh)(ＰＣy

_３ )

_２ ５モル％、ベンゼン、７５℃、１

８時間；（ｅ）マレイミド、トルエン、１０５℃、１８時間。

【００１６】 本発明者らは、最終サブライブラリー１６個の各々からランダムにビーズ２４
個を選択し、それらを個々にＴＦＡ中５％Ｈ _２ Ｏに付し、次いで、樹脂切断物質をＬＣ−ＭＳにより分析した。 これにより、サブライブラリー１６個のうち１４
個について、試験したビーズの≧７０％がＬＣ−ＭＳ分析による純度が≧７０％
であった同定可能な物質を含んでいることが判明した。 さらに、７個のサブライブラリーからのビーズのＬＣ−ＭＳ分析は、同一質量を有する物質を≧７０％含む２種類の成分があることを示した。 このことは、ジアステレオマー・ディールス−アルダー環付加付加物の形成と一致する。 サブライブラリー１６個のうちの残り２個からのビーズ（ｐ−トルエンスルホニルシアニドおよびクロトノニトリルとのディールス−アルダー環付加反応を試みて誘導されたもの）のＬＣ−ＭＳ
分析から、同定可能な生成物は得られなかった。

【００１７】 別法として、反応シーケンスは、ＩＲＯＲＩ Ａｃｃｕ−Ｔａｇ ^ＴＭ系と組み合わせて用いて、所定のビーズにより経験された特定のシーケンスを同定する標識化方法を提供することができる。

【００１８】 結論として、本発明者らは、固体支持体上で初めて、後にディールス−アルダー環付加反応において用いるジエンを形成する好結果の分子内ルテニウム媒介エン−イン複分解反応を立証した。

【００１９】 本発明は、式（Ｉ）：

【化５】

_２ 、Ｒ−ＰＯ

_２であり；ここで、Ｒは、４−ヒドロキシフェニル、４−ヒドロキシ−３−メトキシフェニル、３,５−ジメチル−４

−ヒドロキシフェニル、３−クロロ−４−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メトキシフェニル、３−ヒドロキシフェニル、３−ヒドロキシ−４−メチルフェニル、６−ヒドロキシナフチル、４−ヒドロキシフェニルメチル、４−ヒドロキシフェニルエチルである］ で示される化合物に関しており、この化合物は、同時係属特許出願である1998年

8月31日に出願された米国特許出願第60/098,532号（代理人ドケット番号Ｐ８０

８３２Ｐ）における教示に従って製造することができる。 詳しくは、スキーム１

および２、ならびに実施例１〜５を参照のこと。

【００２０】

【化６】

_３ Ｐ、アザジカルボン酸ジエチル；ｂ）Ｃp

_２ Ｔi(Ｃl)ＣＨ

_２ (Ａl(ＣＨ

_３ )

_２ ；ｃ）トルエン、還流；ｄ）ｉ − ＬiＮ(ＴＭＳ)

_２ 、ｉｉ − ＭsＯＣＨ

_２ Ｃ≡ＣＣＨ

_３ ；ｅ）ＲuＣl

_２ (＝ＣＨＰh)(ＰＣy

_３ )

_２ 、ベンゼン、還流。

【００２１】 ＸがＣであり、Ｙ＝Ｒ−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム４
に示すように製造することができる。 置換基Ｙを上記に従って樹脂に結合させる。 該酸を、トリフェニルホスフィンおよびアザジカルボン酸ジエチルなどの慣用方法を用いて、Ｒ ^１置換基を有するアリルアルコールにカップリングさせて、エ<br>ステル３−スキーム４を得る。 該エステルをＴｅｂｂｅ試薬と反応させてビニルエーテル４−スキーム４を得、次いで、トルエン中で還流させながら加熱してクライゼン転位を行い、 ５−スキーム４を得る。 リチウムビス(トリメチルシリル)
アミドなどの強塩基を用いて５−スキーム４のエノレートを製造し、Ｒ ^２置換基を有する適当な１−メシル−２−アルキニル成分で処理する。 Ｒ ^２置換基を有する１−ハロ−、または１−トシル−２−アルキニル成分を用いることもできる。
ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウムジクロリドなどの適当な触媒を用いる分子内エン−イン複分解反応によりジエン７−スキーム４を得る。

【００２２】

【化７】

_４ ＮＦ、ｉｉ − ｔ−ＢuＯＬi、ｉｉｉ

− ＭsＯＣＨ

_２ Ｃ≡ＣＣＨ

_２ ＣＨ

_３ ；ｃ）ＲuＣl

_２ (＝ＣＨＰh)(ＰＣy

_３ )

_２ 、ベンゼン、還流。

【００２３】 ＸがＮであり、ＹがＡrである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム５に示すように製造することができる。 例えば、トリメチルシリルエトキシ−カルボニル保護基を用いて適当に保護された置換基Ｙを、上記に従って固体支持体に結合させる。 カルバメート１−スキーム５をリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような可溶性塩基で脱プロトン化し、３−ブロモ−１−ブテンのようなＲ ^１置換基を有する臭化アリルと反応させて置換カルバメート３−スキーム５を得た。 保護基をテトラ−ｎ−ブチルアンモニウムフルオリドのような慣用方法により除去する。
得られたアミンをリチウムｔｅｒｔ−ブトキシドのような可溶性塩基で脱プロトン化し、Ｒ ^２基を有する１−メタンスルホニル−２−アルキンと反応させる。 Ｒ ^２置換基を有する１−ハロ−、または１−トシル−２−アルキニル成分を用いることもできる。 ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウムジクロリドなどの適当な触媒を用いる分子内エン−イン複分解反応によりジエン５
−スキーム５を得る。

【００２４】

【化８】

_３ 、ＣＢr

_４ 、ｉｉ − ＣＨ

_２ ＝ＣＨ−

ＣＨ(Ｌi)ＣＨ

_３ ；ｃ）ＲuＣl

_２ (＝ＣＨＰh)(ＰＣy

_３ )

_２ 、ベンゼン、還流。

【００２５】 ＸがＣであり、ＹがＲ−ＣＯである式（Ｉ）で示される化合物は、スキーム６
に示すように製造することができる。 ４−ヒドロキシスチレンオキシドのような置換基Ｙを有する適当なエポキシドを上記に従って固体支持体に結合させて１−
スキーム６を得る。 該エポキシドを、１−リチオプロピンのようなＲ ^３置換基を有するリチウム化アルキンを用いて開環してアルコール３−スキーム６を得る。 ３−スキーム６のヒドロキシル基を、トリフェニルホスフィンおよび四臭化炭素などの慣用方法を用いて離脱基に転換し、次いで、Ｒ ^２置換基を有する３−リチオ−１−プロペンと反応させて４−スキーム６を得る。 ビス(トリシクロヘキシルホスフィン)ベンジリデンルテニウムジクロリドのような適当な触媒を用いる分子内エン−イン複分解反応によりジエン５−スキーム６を得る。

【００２６】 本明細書の記載に基づいて、本発明のライブラリーを創製するのに多くの可能な合成アプローチがあることは、当業者に明らかであろう。 例えば、該ライブラリーは、スプリットおよびミックス技法を用いて、またはパラレル合成技法を用いて製造できる。 該合成法のいずれかにより得られたライブラリーは、分子的に多様であり、同時に調製される。

【００２７】 所望により樹脂結合アリールシラン中間体をいくつかの部分に分割し再結合してもよい工程が、コンビナトリアル合成により得られる樹脂結合求核試薬上の誘導化を変えるためであることは、当業者に明らかであろう。 もちろん、合成シーケンスの間のいずれの時点でも樹脂結合求核試薬中間体をいくつかの部分に分割することができることは当業者には明らかであろう。 これらの部分は、該シーケンスの間のいずれの時点でも再結合できるか、または、さらに誘導化する必要があればさらに繰り返すことができる。 したがって、製造される最終生成化合物のライブラリーに必要とされる多様性の種類に応じて、いくつかの部分に分割し、
付加的な合成化学を行い、これらの部分を再結合する工程を、２回以上行うことができることは、当業者に明らかであろう。

【００２８】 本発明によると、樹脂結合アリールシラン中間体に対して付加的な合成化学を行って分子的に多様な化合物のライブラリーを創製した後、該化合物を分離し、
当業者に公知の慣用的な分析技法、例えば、赤外分光測定法または質量分光測定法により特徴付けることができる。 該化合物は、樹脂結合したまま特徴付けることができるか、または、該化合物を、上記条件を用いて樹脂から切断し、次いで、分析することができる。 さらに、ライブラリーの化合物メンバーの配列の一部を樹脂に結合したままで、ライブラリーの化合物メンバーの配列の一部を樹脂から切断し、特徴付けし、分析することができる。

【００２９】 上記記載は、好ましい実施態様を含む本発明を十分に開示している。 本明細書に詳細に記載した実施態様の変更および改良は、請求の範囲の範囲内である。 これ以上工夫することなく、当業者は、上記記載を用いて本発明を最大限利用することができると考えられる。 したがって、いずれの実施例も単なる例示に過ぎず、如何なる場合も本発明の範囲を限定するものではないと解釈すべきである。 独占権または特権を請求する本発明の実施態様は、以下のとおり定義される。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｃ０７Ｄ 487/04 １３７ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 AA08 BB04 CC04 EE02 FF02 GG03 HH01 4C069 AB03 BB02 BB03 BB22 CC03 4H006 AA01 AB84 4J100 AB02P CA01 CA31 HA35 HA53 HC01 HC04 HC08 HC11 HC13 HC29 JA51 JA53