Polyvalent agonist of Gaba receptor, partial agonist and antagonist

【発明の詳細な説明】

【０００１】 （発明の背景） （発明の分野） 本発明は、ＧＡＢＡレセプターに選択的に結合する新規化合物に関する。 本発明はまた、そのような化合物を含む薬学的組成物に関する。 本発明はさらに、鎮静、催眠、逆向性健忘症を生じるため、ならびに敏捷さおよび記憶を増強するための、不安、恐慌性障害、うつ病、睡眠および発作（ｓｅｉｚｕｒｅ）障害、ベンゾジアゼピン型薬物の過剰服用、ならびに嘔吐を処置することにおけるそのような化合物の使用に関する。

【０００２】 （技術水準） 大多数の患者が、不安および関連する障害に苦しんでいる。 これらの障害には、広場恐怖症を伴わない恐慌性障害、広場恐怖症を伴う恐慌性障害、恐慌性障害の病歴のない広場恐怖症、特定の恐怖症、社会恐怖症、強迫性障害、心的外傷後ストレス障害、急性ストレス障害、全般性不安障害、全身の医学的状態に起因する不安障害、物質誘発性不安障害、および別の特定されない不安障害が挙げられる。 不安障害は、一般に、カウンセリングおよび／または薬物で処置される。

【０００３】 中枢神経系（ＣＮＳ）において、神経インパルスの伝達は、発信するニューロンによって放出される神経伝達物質と、受信するニューロン上の表面レセプターとの間の相互作用によって制御される。 この相互作用は、その受信するニューロンの興奮（ｅｘｃｉｔａｔｉｏｎ）を引き起こす。 研究の努力は、不安および関連する障害を処置または予防するために、中枢神経系における種々のレセプターと相互作用する化合物を開発することに集中している。

【０００４】 γ−アミノ酪酸（ＧＡＢＡ）は、哺乳動物の脳における主要な阻害性（ｉｎｈ
ｉｂｉｔｏｒｙ）アミノ酸伝達物質である（ＲｏｂｅｒｔｓおよびＦｒａｎｋｅ
ｌ，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． １８７：５５〜６３、１９５０；Ｕｄｅｎｆｒｉ
ｅｎｄ，Ｊ． Ｂｉｏｌ． Ｃｈｅｍ． ，１８７：６５〜６９、１９５０）。 ＧＡＢ
Ａは、発作障害、睡眠、不安、および認識（ｃｏｇｎｉｔｉｏｎ）の病因に関係している（ＴａｌｌｍａｎおよびＧａｌｌａｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉｅｎｃｅ，８：２１〜４４、１９８５）。

【０００５】 ＧＡＢＡは、哺乳動物の脳中に、一様ではないが広範に分布しており、脳中のシナプスの約３０％での伝達物質である。 脳のほとんどの領域において、ＧＡＢ
Ａは局所的な阻害性ニューロンと結合しており、そして２つの領域においてのみ、ＧＡＢＡはより長い突出部（ｐｒｏｊｅｃｔｉｏｎ）と結合している。 ＧＡＢ
Ａは、細胞体および神経終末の両方に局在化しているタンパク質の複合体を通じて、その作用の多くを媒介し；これらは、ＧＡＢＡ _Aレセプターである。 ＧＡＢ
Ａに対するシナプス後応答は、一定不変ではないが一般に細胞の過分極を導く塩素イオンコンダクタンスにおける変質を通じて媒介される。 シナプス後ＧＡＢＡ
応答と関連するタンパク質の複合体は、ＧＡＢＡに対するシナプス後応答を改変し得る構造的に関連しない多くの化合物についての主要な作用部位である。 相互作用の様式に依存して、これらの化合物は、活性のスペクトル（鎮静、抗不安および鎮痙、または不眠、発作および不安のいずれか）を生じ得る。

【０００６】 １，４−ベンゾジアゼピンは、不安および関連する障害を処置するために広範に使用される。 ベンゾジアゼピンの例には、クロルジアゼポキシド、ジアゼパム、フルラゼパムおよびトリアゾラムが挙げられる。 これらの化合物は、抗不安剤、鎮静性催眠剤（ｓｅｄａｔｉｖｅ−ｈｙｐｎｏｔｉｃｓ）、筋弛緩剤および鎮痙剤として使用される。 ベンゾジアゼピンの主要な作用は、ＧＡＢＡ作用性（Ｇ
ＡＢＡｅｒｇｉｃ）阻害の増強である。 ベンゾジアゼピンは、ＧＡＢＡ媒介事象である、単シナプスの前根反射のシナプス後阻害を増強する（Ｓｃｈｍｉｄｔら、Ａｒｃｈ．Ｅｘｐ．Ｐａｔｈ．Ｐｈａｒｍａｋｏｌ．２５８：６９〜８２（１
９６７））；Ｔａｌｌｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０７：２７４〜８１（１９
８０）、Ｈａｅｆｌｅｙら、Ｈａｎｄｂ． Ｅｘｐｔｌ． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． ３
３：９５〜１０２（１９８１））。

【０００７】 ＧＡＢＡとベンゾジアゼビンとの間の相互作用の性質が理解されるにつれ、ベンゾジアゼピンと異なる神経伝達物質系との行動的に重要な相互作用は、大部分には、これらの系を改変するＧＡＢＡ自体の能力の増強に起因するようである。
それぞれの改変された系は、順に行動の表現と関連し得る。

【０００８】 ＧＡＢＡおよび関連するアナログは、ＧＡＢＡ結合部位にて低い親和性（１ｍ
Ｍ）で相互作用し、クロナゼパム感受性部位へのベンゾジアゼピンの結合を増強し得る（Ｔａｌｌｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，２７４：３８３〜８５（１９７８）
）。 この増強は、ＧＡＢＡ部位の占有に起因する、ベンゾジアゼピン結合部位の親和性の増加によって引き起こされる。 ＧＡＢＡ部位およびベンゾジアゼピン部位の両方は、タンパク質の複合体の部分として、膜においてアロステリックに結合される。 多くのＧＡＢＡアナログについて、最大の５０％でジアゼパム結合を増強する能力と、５０％で脳膜へのＧＡＢＡの結合を阻害する能力とは、直接的に相関付けされ得る。 例えば、ＧＡＢＡアゴニストによるベンゾジアゼピン結合の増強は、ＧＡＢＡレセプターアンタゴニスト（＋）ビククリンによってブロックされる（Ｔａｌｌｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，２７４：３８３〜８５（１９７８
））。

【０００９】 複数の「イソレセプター」、すなわちＧＡＢＡレセプターの対立遺伝子形態が存在する（ＴａｌｌｍａｎおよびＧａｌｌａｇｅｒ，Ａｎｎ．Ｒｅｖ．Ｎｅｕｒ
ｏｓｃｉ，８，２１〜４４（１９８５））。 イソレセプターは、精神医学的障害の病因において重要であると考えられる。

【００１０】 ＧＡＢＡ _Aレセプターサブユニットは、ウシおよびヒトのｃＤＮＡライブラリーからクローニングされている。 多くの異なるｃＤＮＡが、クローニングおよび発現によってＧＡＢＡ _Aレセプター複合体のサブユニットとして同定されている。 これらは、α、β、δおよびεに分類され、そしてＧＡＢＡ _Aレセプター不均質性についての分子基礎、および異なる局所薬理学を提供する。 γ−サブユニットは、ベンゾジアゼピンのような薬物がＧＡＢＡレセプターを改変するのを可能にするようである。 ＧＡＢＡ _Aレセプターへのリガンドの結合における低いＨｉ
ｌｌ係数の存在は、サブタイプ特異的薬理学的作用の特有のプロフィールを示す。

【００１１】 ＧＡＢＡ _Aレセプターにて相互作用する薬物は、ＧＡＢＡの作用を改変するそれらの能力に依存する薬理学的活性のスペクトルを有し得る。 例えば、β−カルボリンは、最初、ジアゼパムのその結合部位への結合を競合的に阻害する能力に基づいて単離された（Ｎｉｅｌｓｅｎら、Ｌｉｆｅ Ｓｃｉ．，２５：６７９〜
８６（１９７９））。 そのレセプター結合アッセイは、そのような化合物の生物学的活性については完全には予測せず；アゴニスト、部分アゴニスト（ｐａｒｔ
ｉａｌ ａｇｏｎｉｓｔ）、逆アゴニスト（ｉｎｖｅｒｓｅ ａｇｏｎｉｓｔ）
およびアンタゴニストは結合を阻害し得る。

【００１２】 例えば、β−カルボリンのような化合物およびそのアナログは、ジアゼパムの作用を行動的にアンタゴナイズ（ａｎｔａｇｏｎｉｚｅ）し得る（ＴｅｎｅｎおよびＨｉｒｓｃｈ，Ｎａｔｕｒｅ，２８８：６０９〜１０（１９８０））。 β−
カルボリンは、ベンゾジアゼピンの活性とは反対のそれら自体の固有の活性を有し、従って逆アゴニストとして知られる。

【００１３】 多くの化合物（例えば、イミダゾジアゼピン（Ｈｕｎｋｅｌｅｒら、Ｎａｔｕ
ｒｅ，２９０：５１４〜５１６（１９８１））は、ベンゾジアゼピンレセプターの特異的アンタゴニストであり、そしてベンゾジアゼピンの結合を阻害し得る。
イミダゾジアゼピンは、ベンゾジアゼピンおよびβ−カルボリン結合の高親和性競合インヒビターであり、そしてこれらの両方のクラスの化合物の薬理学的作用をブロックし得る。 単独では、イミダゾジアゼピンは、動物およびヒトにおいて固有の薬理学的活性をほとんど有さない（Ｈｕｎｋｅｌｅｒら、Ｎａｔｕｒｅ，
２９０：５１４〜１６（１９８１）；Ｄａｒｒａｇｈら、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｃｌｉｎ
． Ｐｈａｒｍａｃｏｌ． １４：５６９〜７０（１９８３））。 この化合物は、Ｇ
ＡＢＡ _Aレセプターへの結合についての最上のリガンドである。 なぜなら、この化合物は、レセプターサブタイプ特異性を有さず、そしてそのレセプターの各状態を測定するからである。

【００１４】 ベンゾジアゼピンに類似の活性を有する化合物は、アゴニストと呼ばれる。 ベンゾジアゼピンとは逆の活性を有する化合物は、逆アゴニストと呼ばれ、そして両方の型の活性をブロックする化合物は、アンタゴニストと呼ばれている。 この分類は、広範な種々の化合物が薬理学的効果のスペクトルを生じ得るという事実を強調するように、化合物が同じレセプターで相互作用し、反対の効果を生じ得ることを示すように、そしてβ−カルボリンと固有の抗不安性効果を有するアンタゴニストは同義ではないことを示すように規定されている。 ベンゾジアゼピンレセプターと相互作用する化合物の薬理学的特性および行動特性についての生化学試験は、ＧＡＢＡ作用性系（ＧＡＢＡｅｒｇｉｃ ｓｙｓｔｅｍ）との相互作用を強調し続ける。 ＧＡＢＡに起因するそれらの親和性における増加を示すベンゾジアゼピン（Ｔａｌｌｍａｎら、Ｎａｔｕｒｅ，２７４：３８３〜８５（１９
７８），Ｔａｌｌｍａｎら、Ｓｃｉｅｎｃｅ，２０７：２７４〜８１（１９８０
））とは対照的に、アンタゴニスト特性を有する化合物は、ＧＡＢＡシフト（すなわち、ＧＡＢＡに起因するレセプター親和性における変化）をほとんど示さず（ＭｏｈｌｅｒおよびＲｉｃｈａｒｄｓ Ｎａｔｕｒｅ，２９４：７６３〜６５
（１９８１））、そして逆アゴニストは、実際には、ＧＡＢＡに起因した親和性における減少を示す（ＢｒａｅｓｔｒｕｐおよびＮｉｅｌｓｏｎ Ｎａｔｕｒｅ
，２９４：４７２〜４７４（１９８１））。 従って、ＧＡＢＡシフトは、一般にその化合物の予測された行動特性を予測する。

【００１５】 ＧＡＢＡレセプターと相互作用するための新規化合物を開発することが有利である。 本発明は、そのような化合物を提供する。 利点には、効力の増加、ＧＡＢ
Ａ _A ｓｔｏｔｐｅｓについての選択性の増加、効率の制御（すなわち、部分アゴニスト）が挙げられる。

【００１６】 （発明の要旨） 本発明は、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストである新規な多結合化合物（薬剤）に関する。 本発明の多結合化合物は、ＧＡＢＡレセプターによって媒介される障害の処置および予防、
例えば不安、うつ病、睡眠および発作障害、ベンゾジアゼピン型薬物の過剰服用、ならびに嘔吐の処置および予防、そして敏捷さおよび記憶の増強において有用である。

【００１７】 従って、この組成物の１つの局面において、本発明は、多結合化合物（上記多結合化合物は、１個以上のリンカーに共有結合される２〜１０個のリガンドを含み、ここで、上記リガンドの各々は、独立して、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストおよびアンタゴニストを含む）、およびその薬学的に受容可能な塩を提供する。

【００１８】 この組成物の別の局面において、本発明は、以下の式Ｉの多結合化合物およびその薬学的に受容可能な塩、を提供する： （Ｌ） _p （Ｘ） _q Ｉ ここで、各Ｌは、独立して、ＧＡＢＡレセプターに結合するリガンドであり；各Ｘは、独立して、リンカーであり；ｐは、２〜１０の整数であり；そしてｑは、
１〜２０の整数である。

【００１９】 好ましくは、ｑは、本発明の多結合化合物中におけるｐよりも小さい。

【００２０】 好ましくは、式Ｉの多結合化合物の各リガンドＬは、独立して、以下の式（Ａ
）〜（Ｆ）の化合物から選択される：

【００２１】

【化２】

【００２２】 ここでＺ _aiは、リンカーＸにリガンドＬを結合するように作用する原子または原子の群であり得；そしてここで Ｒ _1-4およびＲ ₉は、独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリールまたはシクロアルキル、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはエチルであり得； Ｒ _5-6は独立して、Ｈ、アルキル、置換アルキル、アリール、好ましくは低級アルキル、より好ましくはメチルまたはハロ、好ましくはクロロであり得； Ｒ ₈ 、Ｒ _8' 、Ｒ _2'およびＲ _2''は、独立して、Ｈ、ハロ、置換アルキル、アリール、好ましくはＦ、ＣｌもしくはＢｒ、またはニトロであり得る； この組成物のさらに別の局面において、本発明は、以下の式ＩＩの多結合化合物およびその薬学的に受容可能な塩、を提供する： Ｌ'−Ｘ'−Ｌ' ＩＩ ここで、各Ｌ'は、独立して、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストであるリンカーであり、そしてＸ'はリンカーである。

【００２３】 この式の化合物の例を、以下に示す：

【００２４】

【化３】

【００２５】 好ましくは、式ＩＩの多結合化合物において、各リガンドＬ'は、好ましくは独立して、式Ａ〜Ｆからなる群から選択され；そして Ｘ''はリンカーである；および薬学的に受容可能な塩。

【００２６】 好ましくは、上記の実施態様において、各リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ'またはＸ''）は、独立して、以下の式を有する： −Ｘ ^a −Ｚ−（Ｙ ^a −Ｚ） _m −Ｙ ^b −Ｚ−Ｘ ^a − ここで、 ｍは、０〜２０の整数であり； Ｘ ^a （各別個の存在において）は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−
、−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ
）ＮＲ−または共有結合からなる群から選択され、ここでＲは以下に定義されるとおりである； Ｚ（各別個の存在において）は、以下からなる群から選択される：アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、置換シクロアルキレン、アルケニレン、
置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン、または共有結合； Ｙ ^aおよびＹ ^b （各別個の存在において）は、以下からなる群から選択される：
−Ｃ（Ｏ）ＮＲ'−、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）−、−ＮＲ'Ｃ（Ｏ）ＮＲ'−、−Ｃ（
＝ＮＲ'）−ＮＲ'−、−ＮＲ'−Ｃ（＝ＮＲ'）−、−ＮＲ'−Ｃ（Ｏ）−Ｏ
−、−Ｎ＝Ｃ（Ｘ ^a ）＝ＮＲ'−、−Ｐ（Ｏ）（ＯＲ'）−Ｏ−、−Ｓ（Ｏ） _n −
ＣＲ'Ｒ''−、−Ｓ（Ｏ） _n −ＮＲ'−、−Ｓ−Ｓ−、および共有結合；ここでｎは、０、１または２であり；そしてＲ、Ｒ'、およびＲ''（各別個の存在において）は、以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ヘテロアリールおよび複素環式。

【００２７】 この組成物のなお別の局面において、本発明は、薬学的に受容可能なキャリア、および１個以上のリンカーに共有結合する２〜１０個のリガンドを含む有効量の多結合化合物（ここで、このリガンドの各々は、独立して、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストを含む）
、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を提供する。

【００２８】 本発明はまた、薬学的に受容可能なキャリア、および式Ａ〜Ｆのリガンドから誘導される有効量の多結合化合物を含む薬学的組成物に関する。

【００２９】 本発明の多結合化合物は、多くの神経学的障害に関与する、ＧＡＢＡレセプターの効果的なアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストである。 従って、その方法の１つの局面において、本発明は、患者における、ＧＡＢＡレセプターによって媒介される種々の神経学的障害を処置するための方法、薬学的に受容可能なキャリア、および１個以上のリンカーに共有結合する２〜１０個のリガンドを含む治療的に有効量の多結合化合物（ここで、このリガンドの各々は、独立して、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニストまたはアンタゴニストを含む）、ならびにそれらの薬学的に受容可能な塩を含む薬学的組成物を、神経学的障害を有する患者に投与する工程を包含する方法を提供する。

【００３０】 本発明はまた、多様な多量体化合物の大きなライブラリーを生成するための一般的合成方法に関し、この多量体化合物は、ＧＡＢＡレセプターに対して多結合特性を有する候補物である。 本発明によって提供される多様な多量体化合物のライブラリーは、多量体化合物のライブラリーを提供するために、リンカー（単数または複数）とリガンド（単数または複数）とを合わせることで、合成され、ここで、このリンカーおよびリガンドの各々は、共有結合を可能とする相補的な官能基を有する。 好ましくは、このリンカーのライブラリーは、原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよび硬さ、親水性または疎水性、両親媒性、酸性度、塩基性度、および分極性ならびに／あるいは分極のような多様な特性を有するように選択される。 好ましくは、リガンドのライブラリーは、同じリガンド上に多様な結合点、さもなければ同じリガンドの同じ部位に異なる官能基、などを有するように選択される。

【００３１】 本発明はまた、多様な多量体化合物の大きなライブラリーを生成するための一般的合成方法に関し、この多量体化合物は、ＧＡＢＡレセプターに対して多結合特性を有する候補物である。 本発明によって提供される多様な多量体化合物のライブラリーは、多量体化合物のライブラリーを提供するために、リンカー（単数または複数）とリガンド（単数または複数）とを合わせることで、合成され、ここで、このリンカーおよびリガンドの各々は、共有結合を可能とする相補的な官能基を有する。 好ましくは、このリンカーのライブラリーは、原子価、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリおよび硬さ、親水性または疎水性、両親媒性、酸性度、塩基性度、および分極性ならびに／あるいは分極のような多様な特性を有するように選択される。 好ましくは、リガンドのライブラリーは、同じリガンド上に多様な結合点、さもなければ同じリガンドの同じ部位に異なる官能基、などを有するように選択される。

【００３２】 本発明はまた、多様な多量体化合物のライブラリーに関し、この多量体化合物は、ＧＡＢＡレセプターに対して多結合特性を有する候補物である。 これらのライブラリーは、上記の方法によって調製され、そして、どのような分子制約が、
ＧＡＢＡレセプターを標的とするリガンドまたはあるクラスのリガンドに、多結合特性を与えるかの迅速でかつ効率的な評価を可能とする。

【００３３】 従って、この方法の１局面において、本発明は、ＧＡＢＡレセプターに対して、多結合特性を有する多量体のリガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、以下を含む： （ａ） ＧＡＢＡレセプターに結合するリガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリーを同定する工程（ここで、このライブラリー中の各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する少なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個のこのリガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定したリンカーのライブラリーとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および （ｄ） 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するために、上記（
ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイする工程。

【００３４】 この方法の別の局面において、本発明は、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は、以下を含む： （ａ） ＧＡＢＡレセプターに結合するリガンドのライブラリーを同定する工程（ここで、各リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーまたはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に相補的な反応性を有する、少なくとも２個の官能基を含む）； （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個のこのリガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリーと、（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの混合物を合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程；および （ｄ） 多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するために、上記（
ｃ）で生成した多量体リガンド化合物をアッセイする工程。

【００３５】 この多量体リガンド化合物ライブラリーの調製は、（ａ）で同定した２以上の化学量当量のリガンドと、（ｂ）で同定したリンカーとの連続的または同時的な組合せのいずれかにより達成される。 連続的な添加は、異なるリガンドの混合物が、ヘテロ二量体のまたは多量体化合物が調製されることを保証するために使用される場合に、好ましい。 リガンドの同時的な添加は、調製される多量体化合物の少なくとも一部が、ヘテロ多量体化合物である場合に、行なう。

【００３６】 （ｄ）で記載されるアッセイのプロトコールは、上記（ｃ）で生成される多量体リガンド化合物ライブラリーに導入され得、または好ましくは、このライブラリーの各メンバーは、分取液体クロマトグラフィー質量分光測定（ＬＣＭＳ）によって単離される。

【００３７】 この組成物の１局面において、本発明は、多価の特性を有し得る多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、このライブラリーは、以下を含む方法によって調製される： （ａ） ＧＡＢＡレセプターに結合するリガンドまたはリガンドの混合物を同定する工程（ここで、各リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカーのライブラリーを同定する工程（ここで、このライブラリー中の各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する少なくとも２個の官能基を含む）； および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個のこのリガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、（ａ）で同定した少なくとも２化学量論当量のリガンド、またはリガンドの混合物と、（ｂ）で同定したリンカーのライブラリーとを合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程。

【００３８】 この組成物の別の局面において、本発明は、多価の特性を有し得る、ＧＡＢＡ
レセプターに結合する多量体リガンド化合物のライブラリーに関し、このライブラリーは、以下を含む方法によって調製される： （ａ） ＧＡＢＡレセプターに結合するリガンドのライブラリーを同定する工程（ここで、各リガンドは、少なくとも１個の反応性官能基を含む）； （ｂ） リンカー、またはリンカーの混合物を同定する工程（ここで、各リンカーは、リガンドの反応性官能基の少なくとも１個に、相補的な反応性を有する少なくとも２個の官能基を含む）； および （ｃ） この相補的な官能基を反応させて、このリンカーと少なくとも２個のこのリガンドとの間で共有結合を形成するような条件下で、少なくとも２化学量論当量の（ａ）で同定したリガンドのライブラリーと、（ｂ）で同定したリンカーまたはリンカーの混合物を組合せることで、多量体リガンド化合物ライブラリーを調製する工程。

【００３９】 好ましい実施態様において、本発明の方法またはライブラリー局面のいずれかで使用される、リンカーのライブラリーは、以下を含む群から選択される：フレキシブルリンカー、リジッドリンカー、疎水性リンカー、親水性リンカー、異なるジオメトリのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる極性のリンカーならびに／または極性および両親媒性リンカー。 例えば、１つの実施態様において、リンカーライブラリーにおける各リンカーは、異なる鎖長のリンカーおよび／または異なる相補的な反応性基を有するリンカーを包含し得る。 このようなリンカー長は、好ましくは約２〜１００Åの範囲であり得る。

【００４０】 別の好ましい実施態様において、リガンドまたはリガンドの混合物は、上記多量体リガンド化合物の上記リガンドの配向性の範囲を提供するために上記リガンドの異なる部位において反応性官能基（ｒｅａｃｔｉｖｅ ｆｕｎｃｔｉｏｎａ
ｌｉｔｙ）を有するように選択される。 このような反応性官能基には、例として以下のものが挙げられる：カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボキシルエステル、アミン、ハライド、擬ハライド、イソシアネート、ビニル性不飽和、
ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、ボロネート、酸無水物、およびそれらの前駆体。 リガンドの反応性官能基は、リンカーの反応性基の少なくとも１
つと相補的であるように選択され、その結果、リンカーとリガンドとの間で共有結合が形成され得ることは、勿論、理解される。

【００４１】 他の実施態様において、多量体リガンド化合物はホモマー（すなわち、各リガンドは異なる位置に取り付けられ得るが、各々のリガンドが同一である）であるか、またはヘテロ二量体（すなわち、少なくとも１つのリガンドが他方のリガンドと異なる）である。

【００４２】 本明細書中に記載の組み合わせ方法に加えて、本発明は、どのような分子の制約が、ＧＡＢＡレセプターを標的とする多量体化合物またはリガンドのクラスに対し、多結合性特性を与えるかを理論的に評価する、相互作用的なプロセスを提供する。 詳細には、この方法の局面は、ＧＡＢＡレセプターに対する多結合性特性を有する、多量体リガンド化合物を同定するための方法に関し、この方法は以下の工程を包含する： （ａ） 多量体化合物の第１コレクションまたは第１反復（ｉｔｅｒａｔｉｏ
ｎ）を調製する工程であって、これは、ＧＡＢＡレセプターを標的とする少なくとも２化学量論当量のリガンドまたはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることで調製され、ここで、上記リガンドまたはリガンドの混合物は少なくとも１つの反応性官能基を含有し、上記リンカーまたはリンカーの混合物は、リガンドの少なくとも１つの反応性官能基に対して相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含有し、ここで、この上記接触工程は、
このリンカーと少なくとも２つの上記リガンドとの間に共有結合を形成するように相補的な官能基が反応する条件下で行われる； （ｂ） 多量体化合物の上記第１コレクションまたは第１反復をアッセイし、
多結合特性を有するものが存在するならば、どの多量体化合物が有するかを評価する工程； （ｃ） 多結合性特性を有する少なくとも１つの多量体化合物が発見されるまで、上記の工程（ａ）および（ｂ）のプロセスを繰り返す工程； （ｄ） 上記（ａ）〜（ｃ）に記載の第１反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に対して、どのような分子の制約が多結合性特性を与えるかを評価する工程； （ｅ） 上記第１反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に対して多結合性特性を与える特定の分子の制約を作成する多量体化合物の第２コレクションまたは第２反復を生成する、工程； （ｆ） 上記（ｅ）に記載の第２コレクションまたは第２反復で見出された多量体化合物（単数または複数）に対して、どのような分子の制約が増大した多結合性特性を与えるかを評価する工程； （ｇ） 必要に応じて、工程（ｅ）および（ｆ）を繰り返して、上記分子の制約をさらに作成する、工程。

【００４３】 好ましくは、工程（ｅ）および（ｆ）は、少なくとも２回、より好ましくは２
〜５０回、さらに好ましくは、３〜５０回、さらにより好ましくは、少なくとも５〜５０回繰り返される。

【００４４】 （発明の詳細な説明） 本発明は、種々の障害（不安、うつ病、恐慌性障害、睡眠および発作（ｓｅｉ
ｚｕｒｅ）障害、ベンゾジアゼピン型薬物の過剰服用、ならびに嘔吐を含む）を処置または予防するため、鎮静、催眠、逆向性健忘症を生じるため、そしてまた敏捷さおよび記憶を増強するための、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニストまたはアンタゴニストである多結合化合物、そのような化合物を含む薬学的組成物および方法に関する。 そのような化合物、組成物または方法を議論する場合、以下の用語は、他に示さない限り以下の意味を有する。
任意の規定されていない用語は、それらの技術分野で認識された意味を有する。

【００４５】 用語「アルキル」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のモノラジカルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは１〜１０個の炭素原子を有し（「低級アルキル」）、そしてより好ましくは１〜６個の炭素原子を有する。 この用語は、以下のような基により例示される：メチル、エチル、ｎ−
プロピル、イソ−プロピル、−ブチル、イソ−ブチル、ｎ−ヘキシル、ｎ−デシル、テトラデシルなど。

【００４６】 用語「置換アルキル」は、以上で定義したアルキル基であって、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキル基を表す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−
ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリール、−
ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。

【００４７】 用語「アルキレン」は、分枝または分枝していない飽和炭化水素鎖のジラジカルを表し、好ましくは１〜４０個の炭素原子、より好ましくは、１〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、１〜６個の炭素原子を有する。 この用語は、以下のような基によって例示される：メチレン（−ＣＨ ₂ −）、エチレン（−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −）、プロピレン異性体（例えば、−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ −および−ＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ）ＣＨ ₂ −）など。

【００４８】 用語「置換アルキレン」は、以上で定義したようなアルキレン基であって、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有するアルキレン基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−Ｓ
Ｏ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −
アリールおよび−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。 さらに、このような置換アルキレン基には、アルキレン基の２つの置換基が縮合されて１個以上の以下を形成するものが含まれる：シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、アルキレン基と縮合した複素環式基またはヘテロアリール基。 好ましくは、このような縮合した基は、１〜３個の縮合環構造を含む。

【００４９】 用語「アルカリール」は、以下の基を示す：−アルキレン−アリールおよび−
置換アルキレン−アリール（アルキレン、置換アルキレンおよびアリールは、本明細書中で定義されるとおりである）。 このようなアルカリール基は、ベンジル、フェネチルなどによって例示される。

【００５０】 用語「アルコキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｏ−、アルケニル−Ｏ−
、シクロアルキル−Ｏ−、シクロアルケニル−Ｏ−、およびアルキニル−Ｏ−（
ここで、アルキル、アルケニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、およびアルキニルは本明細書で定義されるとおりである）。 好ましいアルコキシ基は、アルキル−Ｏ−であり、例として以下のものが挙げられる：メトキシ、エトキシ、
ｎ−プロポキシ、イソ−プロポキシ、ｎ−ブトキシ、ｔｅｒｔ−ブトキシ、ｓｅ
ｃ−ブトキシ、ｎ−ペントキシ、ｎ−ヘキソキシ、１，２−ジメチルブトキシなど。

【００５１】 用語「置換アルコキシ」は、以下の基を示す：置換アルキル−Ｏ−、置換アルケニル−Ｏ−、置換シクロアルキル−Ｏ−、置換シクロアルケニル−Ｏ−、および置換アルキニル−Ｏ−（ここで、置換アルキル、置換アルケニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニルおよび置換アルキニルは本明細書で定義されるとおりである）。

【００５２】 用語「アルキルアルコキシ」は、以下の基を示す：アルキレン−Ｏ−アルキル、アルキレン−Ｏ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｏ−アルキル、および置換アルキレン−Ｏ−置換アルキル（ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書で定義されるとおりである）。 好ましいアルキルアルコキシ基は、アルキレン−Ｏ−アルキルであって、例として以下が挙げられる：メチレンメトキシ（−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₃ ）、エチレンメトキシ（−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₃ ）、ｎ−プロピレン−イソ−プロポキシ（−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＯＣＨ（Ｃ
Ｈ ₃ ） ₂ ）、メチレン−ｔ−ブトキシ（−ＣＨ ₂ ＯＣ（ＣＨ ₃ ） ₃ ）など。

【００５３】 用語「アルキルチオアルコキシ」は、以下の基を示す：アルキレン−Ｓ−アルキル、アルキレン−Ｓ−置換アルキル、置換アルキレン−Ｓ−アルキル、および置換アルキレン−Ｓ−置換アルキル（ここで、アルキル、置換アルキル、アルキレンおよび置換アルキレンは本明細書で定義されるとおりである）。 好ましいアルキルチオアルコキシ基は、アルキレン−Ｓ−アルキルであって、例として以下が挙げられる：メチレンチオメトキシ（−ＣＨ ₂ ＳＣＨ ₃ ）、エチレンチオメトキシ（−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＳＣＨ ₃ ）、ｎ−プロピレン−イソ−チオプロポキシ（−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ ＳＣＨ（ＣＨ ₃ ） ₂ ）、メチレン−ｔ−チオブトキシ（−ＣＨ ₂ ＳＣ（
ＣＨ ₃ ） ₃ ）など。

【００５４】 用語「アルケニル」は、分枝または分枝していない不飽和炭化水素基のモノラジカルを示し、好ましくは、２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、そしてさらにより好ましくは２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、好ましくは１〜６部位のビニル性不飽和を有する。 好ましいアルケニル基には、エテニル（−ＣＨ＝ＣＨ ₂ ）、ｎ−プロぺニル（−ＣＨ ₂ ＣＨ＝
ＣＨ ₂ ）、イソ−プロぺニル（−Ｃ（ＣＨ ₃ ）＝ＣＨ ₂ ）などが挙げられる。

【００５５】 用語「置換アルケニル」は、以上で定義したアルケニル基であって、以下からなる群から選択される、１〜５個の置換基、好ましくは１〜３個の置換基を有する基を表す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリールおよび−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。

【００５６】 用語「アルケニレン」は、分枝または分枝しない不飽和炭化水素基のジラジカルであって、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子そしてさらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、そして好ましくは、１〜６部位のビニル性不飽和を有する基を示す。 この用語は、エテニレン（−ＣＨ＝ＣＨ−）、プロペニレン異性体（例えば、
−ＣＨ ₂ ＣＨ＝ＣＨ−および−Ｃ（ＣＨ ₃ ）＝ＣＨ−）などのような基によって例示される。

【００５７】 用語「置換アルケニレン」は、以上で定義したアルケニレン基であって、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリールおよび−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。 さらに、このような置換アルケニレン基は、アルケニレン基の２個の置換基が縮合されて、１個以上の以下を形成する基を含む：アルケニレン基と縮合した、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、複素環式基またはヘテロアリール基。

【００５８】 用語「アルキニル」は、不飽和炭化水素基のモノラジカルであって、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜２０個の炭素原子そして、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、そして好ましくは、１〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する基を示す。
好ましいアルキニル基には、エチニル（−Ｃ≡ＣＨ）、プロパルギル（−ＣＨ ₂
Ｃ≡ＣＨ）などが挙げられる。

【００５９】 用語「置換アルキニル」は、以上で定義したアルキニル基であって、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリール、および−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。

【００６０】 用語「アルキニレン」は、不飽和炭化水素基のジラジカルであって、好ましくは２〜４０個の炭素原子、より好ましくは２〜１０個の炭素原子、さらにより好ましくは、２〜６個の炭素原子を有し、かつ、少なくとも１部位、好ましくは、
１〜６部位のアセチレン性（３重結合）不飽和を有する基を示す。 好ましいアルキニレン基には、エチニレン（−Ｃ≡Ｃ−）、プロパルギレン（−ＣＨ ₂ Ｃ≡Ｃ
−）などが挙げられる。

【００６１】 用語「置換アルキニレン」は、以上で定義したアルキニレン基であって、以下からなる群から選択される１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有する基を示す：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリールおよび−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。

【００６２】 用語「アシル」は、以下の基を示す：ＨＣ（Ｏ）−、アルキル−Ｃ（Ｏ）−、
置換アルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）−、シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ）−、置換シクロアルケニル−Ｃ（Ｏ
）−、アリール−Ｃ（Ｏ）−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）−および複素環式−Ｃ
（Ｏ）−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、
および複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。

【００６３】 用語「アシルアミノ」または「アミノカルボニル」は、基−Ｃ（Ｏ）ＮＲＲを表し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、
ヘテロアリール、複素環式であるか、または、両方のＲ基が結合し、複素環式基（例えば、モルホリノ）を形成する（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。

【００６４】 用語「アミノアシル」は、基−ＮＲＣ（Ｏ）Ｒを示し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式である（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。

【００６５】 用語「アミノアシルオキシ」または「アルコキシカルボニルアミノ」は、基−
ＮＲＣ（Ｏ）ＯＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式である（ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。

【００６６】 用語「アシルオキシ」は、以下の基を示す：アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換アルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、シクロアルキル−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、置換シクロアルキル−
Ｃ（Ｏ）Ｏ−、アリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、ヘテロアリール−Ｃ（Ｏ）Ｏ−、および複素環式−Ｃ（Ｏ）Ｏ−（ここで、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は、本明細書中で定義されるとおりである）。

【００６７】 用語「アリール」は、６〜２０個の炭素原子の不飽和芳香族炭素環式基を示し、単環（例えば、フェニル）または多縮合環（例えば、ナフチルまたはアントリル）を有する。 好ましいアリールには、フェニル、ナフチルなどが挙げられる。

【００６８】 アリール置換基に関する定義によって他に束縛されなければ、このようなアリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、
ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、
ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ−アルキル、
−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂
−アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリール、−ＳＯ ₂ −ヘテロアリールおよびトリハロメチル。 好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。

【００６９】 用語「アリールオキシ」は、基アリール−Ｏ−を示し、ここで、アリール基は以上で定義されたとおりであって、必要に応じて置換アリール基（これらも、以上で定義されたとおり）を含む。

【００７０】 用語「アリーレン」は、以上で定義したようなアリール（置換アリールを含む）から誘導したジラジカルを示し、そして、１，２−フェニレン、１，３−フェニレン、１，４−フェニレン、１，２−ナフチレンなどによって例示される。

【００７１】 用語「アミノ」は、基−ＮＨ ₂を示す。

【００７２】 用語「置換アミノ」は、基−ＮＲＲを示し、ここで、各Ｒは、独立して以下からなる群から選択される：水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式であり、ただし、両方のＲは水素ではない。

【００７３】 用語「カルボキシアルキル」または「アルコキシカルボニル」は、以下の基を示す：「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−アルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−シクロアルキル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換シクロアルキル」、「−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルケニル」、「−Ｃ（Ｏ）Ｏ
−アルキニル」および「−Ｃ（Ｏ）Ｏ−置換アルキニル」（ここで、アルキル、
置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、アルキニルおよび置換アルキニルは、本明細書中で定義されたとおりである）。

【００７４】 用語「シクロアルキル」は、３〜２０個の炭素原子の環状アルキル基を示し、
単環式環または多縮合環を有する。 このようなシクロアルキル基には、例として、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロオクチルなどのような単環状構造、またはアダマンタニルなどのような多環状構造が挙げられる。

【００７５】 用語「置換シクロアルキル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有するシクロアルキル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−Ｓ
Ｏ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリールおよび−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。

【００７６】 用語「シクロアルケニル」は、４〜２０個の炭素原子を有する環状アルケニル基を示し、単環式環および少なくとも１個の内部不飽和を有する。 適切なシクロアルケニル基の例は、例えば、シクロブト−２−エニル、シクロペント−３−エニル、シクロオクト−３−エニルなどが挙げられる。

【００７７】 用語「置換シクロアルケニル」は、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基を有するシクロアルケニル基を示し、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、
−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリールおよび−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。

【００７８】 用語「ハロ」または「ハロゲン」は、フッ素、塩素、臭素、およびヨウ素を示す。

【００７９】 用語「ヘテロアリール」は、少なくとも１個の環内で（１個より多くの環が存在する場合）、１〜１５個の炭素原子、ならびに酸素、窒素、および硫黄から選択される１〜４個のヘテロ原子を有する芳香族基を示す。

【００８０】 ヘテロアリール置換基に関する定義によって他に束縛されなければ、このようなヘテロアリール基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３
個の置換基で置換され得、それらの置換基は以下からなる群から選択される：アシルオキシ、ヒドロキシ、チオール、アシル、アルキル、アルコキシ、アルケニル、アルキニル、シクロアルキル、シクロアルケニル、置換アルキル、置換アルコキシ、置換アルケニル、置換アルキニル、置換シクロアルキル、置換シクロアルケニル、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アシルアミノ、アルカリール、
アリール、アリールオキシ、アジド、カルボキシル、カルボキシルアルキル、シアノ、ハロ、ニトロ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、アミノアシルオキシ、オキシアシルアミノ、チオアルコキシ、
置換チオアルコキシ、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、−ＳＯ
−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリール、−ＳＯ ₂ −ヘテロアリールおよびトリハロメチル。 好ましいアリール置換基には、アルキル、アルコキシ、ハロ、シアノ、ニトロ、トリハロメチル、およびチオアルコキシが挙げられる。 このようなヘテロアリール基には、単環（例えば、ピリジルまたはフリル）または多縮合環（例えば、インドリジニルまたはベンゾチエニル）
を有し得る。 好ましいヘテロアリールには、ピリジル、ピロリルおよびフリルが挙げられる。

【００８１】 用語「ヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｏ−を示す。

【００８２】 用語「ヘテロアリーレン」は、以上で定義したようなヘテロアリール（置換ヘテロアリールを含む）から誘導したジラジカル基を示し、そして、基２，６−ピリジレン、２，４−ピリジレン、１，２−キノリニレン、１，８−キノリニレン、１，４−ベンゾフラニレン、２，５−ピリドニレン（ｐｙｒｉｄｎｙｌｅｎｅ
）、２，５−インドレニルなどによって例示される。

【００８３】 用語「複素環」または「複素環式」は、単環または多縮合環を有するモノラジカルの飽和または不飽和基を示し、環内に、１〜４０個の炭素原子および窒素、
硫黄、リン、および／または酸素から選択される１〜１０個のヘテロ原子、好ましくは１〜４個のヘテロ原子を有する。

【００８４】 複素環式置換基に関する定義によって他に束縛されなければ、このような複素環式基は、必要に応じて、１〜５個の置換基、好ましくは、１〜３個の置換基で置換され、その置換基は以下からなる群から選択される：アルコキシ、置換アルコキシ、シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アシル、アシルアミノ、アシルオキシ、アミノ、置換アミノ、アミノアシル、アミノアシルオキシ、オキシアミノアシル、アジド、シアノ、ハロゲン、ヒドロキシル、ケト、チオケト、カルボキシル、カルボキシルアルキル、チオアリールオキシ、チオヘテロアリールオキシ、チオヘテロシクロオキシ、チオール、チオアルコキシ、置換チオアルコキシ、アリール、アリールオキシ、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、複素環式、ヘテロシクロオキシ、ヒドロキシアミノ、アルコキシアミノ、ニトロ、−ＳＯ−アルキル、−ＳＯ−置換アルキル、−ＳＯ−アリール、−ＳＯ−ヘテロアリール、−ＳＯ ₂ −アルキル、−ＳＯ ₂ −置換アルキル、−ＳＯ ₂ −アリールおよび−ＳＯ ₂ −ヘテロアリール。 このような複素環式基は、単環または多縮合環を有し得る。 好ましい複素環式には、モルホリノ、ピペリジニルなどが挙げられる。

【００８５】 窒素複素環およびヘテロアリールの例を以下に挙げるが、これらに限定されない：ピロール、イミダゾール、ピラゾール、ピリジン、ピラジン、ピリミジン、
ピリダジン、インドリジン、イソインドール、インドール、インダゾール、プリン、キノリジン、イソキノリン、キノリン、フタラジン、ナフチルピリジン、キノキサリン、キナゾリン、シンノリン、プテリジン、カルバゾール、カルボリン、フェナントリジン、アクリジン、フェナントロリン、イソチアゾール、フェナジン、イソオキサゾール、フェノキサジン、フェノチアジン、イミダゾリジン、
イミダゾリン、ピペリジン、ピペラジン、インドリン、モルホリノ、ピペリジニル、テトラヒドロフラニルなど、ならびにＮ−アルコキシ−窒素含有複素環。

【００８６】 用語「ヘテロシクロオキシ」は、基複素環式−Ｏ−を示す。

【００８７】 用語「チオヘテロシクロオキシ」は、基複素環式−Ｓ−を示す。

【００８８】 用語「ヘテロシクレン」は、本明細書中で定義したような複素環から形成したジラジカル基を表し、そして、基２，６−モルホリノ、２，５−モルホリノなどによって例示される。

【００８９】 用語「オキシアシルアミノ」または「アミノカルボニルオキシ」は、基−ＯＣ
（Ｏ）ＮＲＲを表し、ここで、各Ｒは独立して、水素、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、または複素環式であり、ここで、アルキル、置換アルキル、アリール、ヘテロアリール、および複素環式は本明細書で定義したとおりである。

【００９０】 用語「スピロ−結合シクロアルキル基」は、両方の環に共通の炭素原子１個を介し、別の環と結合したシクロアルキル基を示す。

【００９１】 用語「チオール」は、基−ＳＨを表す。

【００９２】 用語「チオアルコキシ」は、基−Ｓ−アルキルを示す。

【００９３】 用語「置換チオアルコキシ」は、基−Ｓ−置換アルキルを示す。

【００９４】 用語「チオアリールオキシ」は、基アリール−Ｓ−を示し、ここで、アリール基は以上で定義した通りであり、また、必要に応じて、以上で定義した置換アリール基も含む。

【００９５】 用語「チオヘテロアリールオキシ」は、基ヘテロアリール−Ｓ−を示し、ここで、ヘテロアリール基は以上で定義した通りであり、また、必要に応じて、以上で定義した置換アリール基も含む。

【００９６】 １個以上の置換基を含む任意の上記の基に関して、このような基は、立体的に実施不可能および／または合成的に可能性のない、置換または置換パターンはいずれも含まないことが当然理解される。 さらに、本発明の化合物は、これらの化合物の置換から生じる全ての立体化学的な異性体を、その異性体がリガンド、リンカー、またはリガンドおよびリンカーを含む多価構築物中のいずれで生じる異性体であっても含む。

【００９７】 用語「薬学的に受容可能な塩」は、本発明の多結合化合物の生物学的な効果および特性を保持する塩、および生物学的、または他の場合においても、望ましくないことはない塩を示す。 多くの場合、本発明の多結合化合物は、アミノ基および／またはカルボキシル基あるいはそれらと同様な基の存在によって、酸および／または塩基の塩の形成が可能となる。

【００９８】 薬学的に受容可能な、塩基付加塩は、無機および有機塩基から調製され得る。
無機塩基から誘導した塩には、以下のものが挙げられるが、これらは例にすぎない：ナトリウム、カリウム、リチウム、アンモニウム、カルシウムおよびマグネシウム塩。 有機塩基から誘導した塩には、以下の塩が挙げられるが、これらに限定されない：一級、二級および三級アミン、例えば、アルキルアミン、ジアルキルアミン、トリアルキルアミン、置換アルキルアミン、ジ（置換アルキル）アミン、トリ（置換アルキル）アミン、アルケニルアミン、ジアルケニルアミン、トリアルケニルアミン、置換アルケニルアミン、ジ（置換アルケニル）アミン、トリ（置換アルケニル）アミン、シクロアルキルアミン、ジ（シクロアルキル）アミン、トリ（シクロアルキル）アミン、置換シクロアルキルアミン、二置換シクロアルキルアミン、三置換シクロアルキルアミン、シクロアルケニルアミン、ジ（シクロアルケニル）アミン、トリ（シクロアルケニル）アミン、置換シクロアルケニルアミン、二置換シクロアルケニルアミン、三置換シクロアルケニルアミン、アリールアミン、ジアリールアミン、トリアリールアミン、ヘテロアリールアミン、ジヘテロアリールアミン、トリヘテロアリールアミン、複素環式アミン、ジ複素環式アミン、トリ複素環式アミン、混合ジ−およびトリ−アミン、ここで、アミン上の少なくとも２つの置換基は異なり、そして置換基は、以下からなる群から選択される：アルキル、置換アルキル、アルケニル、置換アルケニル、
シクロアルキル、置換シクロアルキル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アリール、ヘテロアリール、複素環式など。 ２個または３個の置換基が、アミノ窒素と共に、複素環式またはヘテロアリール基を形成するアミンがまた含まれる。

【００９９】 適切なアミンの例には、以下のものが挙げられるが、これらは例に過ぎない：
イソプロピルアミン、トリメチルアミン、ジエチルアミン、トリ（イソ−プロピル）アミン、トリ（ｎ−プロピル）アミン、エタノールアミン、２−ジメチルアミノエタノール、トロメタミン（ｔｒｏｍｅｔｈａｍｉｎｅ）、リジン、アルギニン、ヒスチジン、カフェイン、プロカイン、ヒドラバミン（ｈｙｄｒａｂａｍ
ｉｎｅ）、コリン、ベタイン、エチレンジアミン、グルコサミン、Ｎ−アルキルグルカミン（Ｎ−ａｌｋｙｌｇｌｕｃａｍｉｎｅ）、テオブロミン、プリン、ピペラジン、ピペリジン、モルホリン、Ｎ−エチルピペリジンなど。 また、他のカルボン酸誘導体（例えば、カルボキサミド、低級アルキルカルボキサミド、ジアルキルカルボキサミドなどを含む、カルボン酸アミド）は、本発明の実施に有用であることもまた理解されるべきである。

【０１００】 薬学的に受容可能な酸付加塩は、無機および有機酸から調製され得る。 無機酸から誘導される塩としては、塩酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸、リン酸などが挙げられる。 有機酸から誘導される塩としては、酢酸、プロピオン酸、グリコール酸、ピルビン酸、シュウ酸、リンゴ酸、マロン酸、コハク酸、マレイン酸、フマル酸、酒石酸、クエン酸、安息香酸、桂皮酸、マンデル酸、メタンスルホン酸、エタンスルホン酸、ｐ−トルエン−スルホン酸、サリチル酸などが挙げられる。

【０１０１】 用語「薬学的に受容可能なカチオン」は、薬学的に受容可能な塩のカチオンをいう。

【０１０２】 用語「保護基」または「ブロック基（ｂｌｏｃｋｉｎｇ ｇｒｏｕｐ）」は、
この化合物（それらの中間体を含む）の１つ以上のヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基に結合される場合、これらの基で反応が起こるのを防止する任意の基をいい、そしてここで、保護基は、従来の化学的または酵素的工程によって除去され、ヒドロキシル、チオール、アミノまたはカルボキシル基を再構築し得る。 使用される特定の除去可能なブロック基は、重要ではなく、そして好ましい除去可能なヒドロキシルブロック基は、従来の置換基、例えば、アリル、ベンジル、アセチル、クロロアセチル、チオベンジル、ベンジリジン、フェナシル（ｐｈｅｎａｃｙｌ）、ｔ−ブチル−ジフェニルシリル、およびヒドロキシル官能基に化学的に導入されそしてその後で生成物の性質と適合性の穏やかな条件で化学的または酵素的方法のいずれかによって選択的に除去され得る任意の他の基を含む。

【０１０３】 好ましい除去可能なチオールブロック基は、ジスルフィド基、アシル基、ベンジル基などを含む。

【０１０４】 好ましい除去可能なアミノブロック基は、従来の置換基、例えば、ｔ−ブトキシカルボニル（ｔ−ｂｕｔｙｏｘｙｃａｒｂｏｎｙｌ）（ｔ−ＢＯＣ）、ベンジルオキシカルボニル（ＣＢＺ）、フルオレニルメトキシカルボニル（ＦＭＯＣ）
、アリルオキシカルボニル（ＡＬＯＣ）などを含み、これらは生成物の性質と適合性の従来の条件によって除去され得る。

【０１０５】 好ましいカルボキシル保護基は、エステル（例えば、メチル、エチル、プロピル、ｔ−ブチルなど）を含み、これらは生成物の性質と適合性の穏やかな条件によって除去され得る。

【０１０６】 用語「任意の」または「必要に応じて」は、引き続いて記載される事象、現象、または置換が起こっても起こらなくてもよく、そしてこの記載は、上記の事象または現象が起こる場合、および起こらない場合を含むことを意味する。

【０１０７】 本明細書中で使用される用語「リガンド」は、ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、逆アゴニスト、逆部分アゴニストまたはアンタゴニストである化合物を示す。 レセプターによって認識されるリガンドの特定の領域（単数または複数）は、「リガンドドメイン」として表される。 リガンドは、単独でレセプターに結合され得るか、または結合のための１つ以上の非リガンド成分の存在を要求し得る（例えば、Ｃａ ⁺² 、Ｍｇ ⁺² 、または水分子は、リガンドの、種々のリガンド結合部位への結合のために必要とされる）かのいずれかであり得る。

【０１０８】 本発明に有用なリガンドの例は、本明細書中に記載される。 当業者は、特定の分子認識および結合活性に不可欠ではないリガンド構造の部分は、実質的に変化され、無関係の構造で（例えば、以下に定義されるような付属的な基で）置きかえられ、または置換され得、そしてある場合においては結合相互作用に影響を与えずに全体的に省略され得ることを理解する。 リガントについての第１の必要条件は、これが上記に定義されるようなリガンドドメインを有することである。 用語、リガンドは、ＧＡＢＡレセプターへの結合において有用であることが知られている化合物（例えば、公知薬物）に限定されることは意図されないことが理解される。 当業者は、この用語、リガンドが、レセプター結合特性について通常関連しない分子に等しく適用され得ることを理解する。 さらに、モノマーとして最低限の活性を示すか、または有用な活性を欠いているリガンドは、多価によって与えられる利点のため、多価化合物として高度に活性であり得ることに留意すべきである。

【０１０９】 「多結合化合物または多結合剤（ｍｕｌｔｉｂｉｎｄｉｎｇ ａｇｅｎｔ）」
は、以下に定義されるような多価であり得、そして１つ以上のリンカー（これは、同じでも異なってもよい）に共有結合される２〜１０個のリガンドを有する化合物をいう。 多結合化合物は、結合のために利用可能とされる、それに等価の連結されていないリガンドの集合体よりも大きな、生物学的および／または治療学的効果を提供する。 すなわち、多結合化合物に接続されたリガンドの生物学的および／または治療学的効果は、リガンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能とされる同数の連結されていないリガンドによって達成される効果よりも大きい。 成句「増大された生物学的または治療学的効果」は例えば、以下を含む：増大された親和性、標的に対する増大された選択性、標的に対する増大された特異性、増大された効力、増大された有効性、減少された毒性、活性または作用の改善された持続期間、減少された副作用、増大された治療指数、改善されたバイオアベイラビリティー、改善された薬物動態、改善された活性スペクトルなど。 本発明の多結合化合物は、少なくとも１つ、好ましくは１つより多い上記効果を示す。

【０１１０】 用語「効力（ｐｏｔｅｎｃｙ）」は、リガンドが所望の生物学的または治療学的効果を達成し得る最小濃度をいう。 リガンドの効力は、典型的に、そのリガンド結合部位に対するその親和性に比例する。 ある場合において、効力は、その親和性と非直線的に相関関係があり得る。 ２つの薬物（例えば、多結合剤、およびその連結されないリガンドの集合体（ａｇｇｒｅｇａｔｅ））の効力の比較において、それぞれの用量−応答曲線は、同一試験条件下（例えば、適切な動物モデルで、インビトロまたはインビボアッセイで）で測定される。 多結合剤が、集合体非連結リガンドよりも低い濃度で等価の生物学的または治療学的効果を生じるという知見は、増大された効力を示す。

【０１１１】 本明細書中で使用される「一価」は、本明細書中に定義されるような１つのリガンドと、本明細書中で定義されるような１つのリガンド結合部位との間の単結合相互作用をいう。 リガンド（単数または複数）の複数のコピーを有する化合物は、１つのみのリガンドがリガンド結合部位と相互作用する場合、一価を示すことに留意すべきである。 一価相互作用の例は、以下に示される。

【０１１２】

【化４】

【０１１３】 本明細書中で使用される用語「多価」は、２〜１０個の連結されるリガンド（
これらは同じでも異なってもよい）、および１つ以上のレセプター上の２個以上の対応するレセプター（リガンド結合部位）（これらは同じでも異なってもよい）の同時発生の結合をいう。

【０１１４】 例えば、２つのリガンド結合部位に同時に結合するリンカーによって連結される２つのリガンドは、二価としてみなされ；このように連結される３つのリガンドは、三価の例である。 ３つのリガンドを有する多結合化合物を例示する三価の結合対一価の結合の相互作用の例は、以下に示される：

【０１１５】

【化５】

【０１１６】

【化６】

【０１１７】 リンカー（単数または複数）に連結されるリガンドの複数のコピーを含むすべての化合物は、多価の現象（すなわち、多結合剤の生物学的および／または治療学的効果が、リガンド結合部位（レセプター）に結合するのに利用可能にされた連結していないリガンドの集合体の合計よりも大きい）を必ずしも示さないことが理解されるべきである。 多価が起こるためには、リンカー（単数または複数）
によって接合されるリガンドは、所望のリガンド配向結果をもたらし、従って、
多結合事象を生成するために、特定の様式で、リンカー（単数または複数）によってそれらのリガンド結合部位に示されなければならない。

【０１１８】 用語「選択性」または「特異性」は、異なるリガンド結合部位（レセプター）
についてのリガンドの結合優先度の程度である。 リガンドの、別のリガンド結合部位に関するその標的リガンド結合部位についての選択性は、Ｋ _d （すなわち、
各リガンド−レセプター複合体についての解離定数）のそれぞれの値の比、または生物学的効果がＫ _dより低く観察される場合、それぞれのＥＣ ₅₀ （すなわち、
２つの別個のリガンド結合部位（レセプター）と相互作用するリガンドに対する最大応答の５０％を生成する濃度）の比によって与えられる。

【０１１９】 用語「リガンド結合部位」は、リガンドドメインを認識し、そしてそのリガンドに結合パートナーを提供する、ＧＡＢＡレセプター上の部位を示す。 リガンド結合部位は、単量体または多量体構造によって定義され得る。 この相互作用は、
独自の生物学的効果（例えば、アゴニズム、アンタゴニズム、調整効果）を生じ得、進行中の生物学的事象などを維持し得る。

【０１２０】 用語「アゴニズム（ａｇｏｎｉｓｍ）」および「アンタゴニズム（ａｎｔａｇ
ｏｎｉｓｍ）」は、当該分野において周知である。 完全アゴニストであるリガンドは、結合された場合に、天然のリガンドによって見られる最大の活性を誘発するリガンドである。 部分アゴニストであるリガンドは、結合された場合に、最大未満の活性を誘発するリガンドである。 アンタゴニストであるリガンドは、結合された場合に、レセプターに結合する天然のリガンドから生じる活性を阻害または妨害するリガンドである。 アンタゴニストは、克服可能なクラス（アゴニストについての最大応答を低減することなく、アゴニストの用量応答曲線の、用量応答様式における右側への平行移動を生じる）、または克服不能なクラス（平行シフトありまたはなしで、所定のアゴニストについての最大の応答の低下を生じる）であり得る。 逆アゴニストであるリガンドは、結合された場合に、結合されていないレセプターの基本活性を低減するか、または天然のアゴニストとは逆の（
ｏｐｐｏｓｉｖｅ）活性を提供するリガンドである。

【０１２１】 リガンドは、リガンドとレセプターとの相互作用に関する測定可能な特性を有する。 これには、以下が挙げられる：レセプターに対するリガンドの親和性（これは、結合のエネルギー学に関する）、レセプターに対するリガンドの効力（これは、リガンドの機能的に下流の活性に関する）、レセプターに対するリガンドの速度論（これは、作用の開始および作用の持続期間を規定する）、およびリガンドに対するレセプターの感受性の減少。 選択性は、２つのレセプターを横切るリガンドの親和性および／または有効性の比を規定する。 用語「調整効果」は、
リガンド結合部位への結合を通じて、アゴニストまたはアンタゴニストの活性を変化するリガンドの能力をいう。 機能的な応答の性質を規定するための基礎を提供するのは、これらの特性の組合せである。

【０１２２】 生物学的多価結合相互作用に関与するレセプターのリガンド結合部位は、それらの分子内および分子間会合によって変動する程度に束縛され（例えば、このような高分子構造は、単一構造に共有結合され、多量体構造において非共有結合的に会合され、膜またはポリマーマトリクスなどに組み込まれ得る）、それゆえ、
同じ構造が溶液中のモノマーとして存在する場合よりも、小さな並進および回転自由度を有することが認識されるべきである。

【０１２３】 用語「不活性有機溶媒」は、それらと組み合わせて記載される反応の条件下で不活性である溶媒を意味し、以下が挙げられるが、これらは例に過ぎない：ベンゼン、トルエン、アセトニトリル、テトラヒドロフラン、ジメチルホルムアミド、クロロホルム、塩化メチレン、ジエチルエーテル、酢酸エチル、アセトン、メチルエチルケトン、メタノール、エタノール、プロパノール、イソプロパノール、ｔ−ブタノール、ジオキサン、ピリジンなど。 他に反対の記載がなければ、本明細書中に記載される反応において使用される溶媒は、不活性溶媒である。

【０１２４】 用語「処置」は、哺乳動物（特に、ヒト）における病理的状態の任意の処置をいい、そして以下の（ｉ）〜（ｉｖ）を含む： （ｉ）病理的状態が被験体において生じるのを予防することであって、この被験体は、この状態にかかりやすくあり得るが、この状態であるとまだ診断されておらず、従って、この処置は疾患状態のための予防的処置を構成する； （ｉｉ）病理的状態を阻害すること（すなわち、その発達を阻止すること）； （ｉｉｉ）病理的状態を軽減すること（すなわち、病理的状態の後退を起こすこと）；あるいは （ｉｖ）病理的状態により媒介される状態を軽減すること。

【０１２５】 用語「リガンドを用いる処置によって調整される病理的状態」は、一般にＧＡ
ＢＡレセプターに対するリガンドを用いて有用に処置されることが、一般に当該分野において認識されるすべての疾患状態（すなわち、病理的状態）、および本発明者らの発明の特定の多結合化合物によって有用に処置されることが見出された疾患状態を包含する。 このような疾患状態は、以下を含むが、これらは例に過ぎない：不安、うつ病、睡眠および発作障害、嘔吐、ならびにベンゾジアゼピン型薬物の過剰服用の予防または処置、そして敏捷さの増強など。

【０１２６】 「嘔吐（ｅｍｅｓｉｓ）」は、吐くこと（ｖｏｍｉｔｉｎｇ）の行動または症例である。 「催吐性因子（ｅｍｅｔｉｃ ａｇｅｎｔ）」は、吐くことを誘導する因子である。 嘔吐はまた、吐気を含む。 本発明において、催吐性因子は、化学療法および放射線療法において使用される化合物を含む。

【０１２７】 「化学療法誘導嘔吐」は、化学療法および／または抗ガン処置（例えば、とりわけシスプラチン、アドリアマイシン、アポモルフィン、シクロヘキサミド、シクロホスファミド、硫酸銅、トコン、ムスチンおよび放射能での処置）への曝露によって誘導される催吐性エピソードをいう。 化学療法誘導催吐性エピソードは、急性であり得るか、または数日まで遅延され得る。 一般に、３つの型の化学療法誘導嘔吐（急性、遅延型および予測性（ａｎｔｉｃｉｐａｔｏｒｙ）（条件性））が存在する。 急性化学療法誘導吐気および吐くことは、一般に、薬物投与後の最初の２４時間以内に生じるものであると考えられる。 遅延型嘔吐は、一般に、最後の処置の約２４時間以上後に開始する催吐性エピソードとして規定される。 条件性すなわち予測性嘔吐は、急性または遅延型嘔吐の制御の乏しさから生じる。 これは、代表的には、化学療法の次の投与前の不安、続く、化学療法の投与前、投与間またはおそらく投与後の吐気または吐くことと関連する。

【０１２８】 用語「治療学的有効量」は、上記に定義されるような処置の必要がある哺乳動物に投与される場合、このような処置をもたらすのに十分な多結合化合物の量をいう。 治療学的有効量は、処置される被験体および疾患状態、被験体の体重および年齢、疾患状態の重篤度、投与の様式など（これは、当業者により容易に決定され得る）に依存して変化する。

【０１２９】 用語「リンカー」（適切な場合、記号Ｘ、Ｘ'またはＸ''によって同定される）は、多価であり得る化合物を提供する様式で、２〜１０個のリガンド（上記に定義される通り）と共有結合する基（単数または複数）をいう。 他の特徴の中で、リンカーは、そこへのリガンドの複数のコピー（これは、同じでも異なってもよい）の連結を可能にする、リガンド方向付け要素（ｌｉｇａｎｄ−ｏｒｉｅ
ｎｔｉｎｇ ｅｎｔｉｔｙ）である。 いくつかの場合において、リンカーは、それ自体、生物学的に活性であり得る。 しかし、用語「リンカー」は、固体不活性支持体（例えば、ビーズ、ガラス粒子、繊維など）を包含することには及ばない。 しかし、本発明の多結合化合物は、所望される場合、固体支持体に連結され得ることが理解される。 例えば、固体支持体へのこのような連結は、分離および精製プロセスにおける使用ならびに同様の用途のために、なされ得る。

【０１３０】 用語「ライブラリー」は、少なくとも３、好ましくは１０ ² 〜１０ ⁹ 、より好ましくは１０ ² 〜１０ ⁴個の多量体化合物をいう。 好ましくは、これらの化合物は、
その合成を容易にし得る単一溶液または反応混合物中の多数の化合物として調製される。 １つの実施態様において、多量体化合物のライブラリーは、多結合特性に関して直接アッセイされ得る。 別の実施態様において、多量体化合物のライブラリーの各メンバーは、まず単離され、そして必要に応じて特徴付けられる。 このメンバーは、次いで、多結合特性に関してアッセイされる。

【０１３１】 用語「コレクション（ｃｏｌｌｅｃｔｉｏｎ）」は、連続してまたは同時に（
例えば、コンビナトリアル）のいずれかで調製される多量体化合物のセットをいう。 このコレクションは、少なくとも２個のメンバー；好ましくは２〜１０ ⁹個のメンバー、なおより好ましくは１０〜１０ ⁴個のメンバーを含む。

【０１３２】 用語「多量体化合物」は、少なくとも１つのリンカーを介して共有結合される２〜１０個のリガンドを含む化合物をいい、ここで、この化合物は、多結合特性（本明細書中に定義される）を有しても有さなくてもよい。

【０１３３】 用語「擬ハライド」は、ハロゲンに類似の様式で、置換反応において反応する官能基をいう。 このような官能基は、例として、メシル、トシル、アジドおよびシアノ基を含む。

【０１３４】 （リンカー） 多価結合が実現される程度は、リガンド類を連結するリンカーまたはリンカー類が、これらのリガンド類を利用可能なリガンド結合部位のアレイに提示する効率に依存する。 リガンド結合部位との多価相互作用のためにこれらのリガンドを提示することを越えて、このリンカーまたはリンカー類は、これらの相互作用を、このリンカーまたはリンカー類により規定される大きさ内で起こるように空間的に束縛する。 従って、このリンカー構造的特徴（原子価、ジオメトリ、配向、
サイズ、可撓性、化学的組成など）は、それらの活性を決定することにおいて重要な役割を果たす多結合剤の特徴である。

【０１３５】 本発明で用いられるリンカーは、ＧＡＢＡレセプターのリガンド結合部位へのリガンドの多価結合を可能にするように選択され、どんな場合でも、このような部位は、このレセプタージオメトリ上に位置する。

【０１３６】 これらリガンドは、このリンカーまたはリンカー類へのリガンドの共有結合を提供する従来の化学的技法を用いて、このリンカーまたはリンカー類に共有結合される。 このような結合を生じる反応化学は、当該分野で周知であり、そしてこのリンカーおよびリガンド上の相補的官能基の使用を含む。 好ましくは、リンカー上のこの相補的官能基は、結合のためにリガンド上で利用可能な官能基に対して選択されるか、またはそれは、結合のためにこのリガンド上に導入され得る。
ここで再び、このような相補的官能基は、当該分野で周知である。 例えば、適切な周知の活性化剤の存在下の、リンカーまたはリガンドのいずれかのカルボン酸と、リガンドまたはリンカーの一級アミンまたは二級アミンとの間の反応は、このリガンドをリンカーに共有結合で連結するアミド結合の形成を生じ；リンカーまたはリガンドのいずれかのアミン基と、リガンドまたはリンカーのスルホニルハライドとの反応は、このリンカーへリガンドを共有結合するスルホンアミド結合の形成を生じ；そしてリンカーまたはリガンドのいずれかのアルコール基またはフェノール基と、リガンドまたはリンカーのアルキルまたはアリールハライドとの間の反応は、このリンカーへリガンドを共有結合するエーテル結合の形成を生じる。

【０１３７】 以下の表Ｉは、多くの相補的反応性基、およびそれらの間の反応により形成された得られる結合を例示する。

【０１３８】

【表１】

【０１３９】 リンカーは、リガンドに、リガンドドメイン−リガンド結合部位相互作用を保持し、そしてそれが、このリガンドのリガンドドメインそれ自身をリガンド結合部位に結合するように配向することを特異的に許容する位置で結合する。 結合に対するこのような位置および合成プロトコルは当該分野で周知である。 用語リンカーは、リガンドの一部分であるとは考えられないすべてのものを包含する。

【０１４０】 リガンドドメインが提示される相対的配向は、リンカーへのリガンドの結合の特定の点（単数または複数）に由来し、そして骨格ジオメトリ上にある。 受容可能な置換が、リガンド上のどこで作製され得るかの決定は、代表的には、リガンドおよび／または同属種および／またはリガンド−レセプター複合体についてのジオメトリ的情報（例えば、Ｘ線結晶学、ＮＭＲなど）のジオメトリ−活性関係（ＳＡＲ）の先の知識に基づく。 このような位置および共有結合のための合成方法は当該分野で周知である。 選択されたリンカーへの結合（またはリンカーの重要部分、例えば、リンカーの２〜１０原子への結合）の後、一価リンカー−リガンド結合体は、関連するアッセイにおける活性の保持について試験され得る。

【０１４１】 現在のところ、多結合剤は、二価化合物、例えば、リンカーＸに共有結合される２つのリガンドであることが好ましい。

【０１４２】 （方法） リンカーは、リガンドの複数コピーに共有結合した場合、生体適合性の、実質的に非免疫原性の多結合化合物を提供する。 この多結合化合物の生物学的活性は、リンカーの原子価、ジオメトリ、組成、サイズ、可撓性または堅さなど、および、順番に、リンカー上の多結合化合物の全体ジオメトリ、ならびにアニオン性またはカチオン性荷電の存在または不在、リンカーの相対的疎水性／親水性などに高度に感受性である。 従って、好ましくは、リンカーは、この多価結合化合物の生物学的活性を最大にするように選択される。 このリンカーは、分子の生物学的活性を増大するように選択され得る。 一般に、このリンカーは、２つ以上のリガンドを、多価の原子価を可能にするそれらのリガンド部位に配向する任意の有機分子構築物から選択され得る。 この観点から、このリンカーは、所望のリガンド−配向結果を引き起こし、そしてそれ故多結合化合物を生成するために、その上にリガンドが並べられる「骨格」として考慮され得る。

【０１４３】 例えば、異なる配向は、アリールおよび／またはヘテロアリール基を含む、単環または多環基、または１つ以上の炭素−炭素多重結合（アルケニル、アルケニレン、アルキニルまたはアルキニレン基）を取り込むジオメトリを含む骨格基中に含めることにより達成され得る。 その他の基はまた、分枝鎖または直鎖種であるオリゴマーおよびポリマーを含み得る。 好適な実施態様では、堅さは、環状基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式など）の存在により与えられる。 その他の好適な実施態様では、この環は、６または１０員環である。 なおさらに好適な実施態様では、この環は、例えば、フェニルまたはナフチルのような芳香族環である。

【０１４４】 リンカーの異なる疎水性／親水性特徴および荷電部分の存在または不在は、当業者により容易に制御され得る。 例えば、ヘキサメチレンジアミン（Ｈ ₂ Ｎ（Ｃ
Ｈ ₂ ） ₆ ＮＨ ₂ ）または関連ポリアミン由来のリンカーの疎水的性質は、アルキレン基を、市販の「Ｊｅｆｆａｍｉｎｅ」に見出されるようなポリ（オキシアルキレン）基で置換することによって実質的により親水性であるように改変され得る。

【０１４５】 上記の結合パターンが、リンカーの成分として採用され得る分子ジオメトリの例を以下に示す。

【０１４６】

【化７】

【０１４７】 リガンドドメイン提示のための適切な骨格ジオメトリおよびサイズの同定は、
増加した活性を有する多結合化合物の構築に重要な工程である。 系統的な空間調査の戦略が、反復プロセスによる好ましい骨格の同定の支援に使用され得る。

【０１４８】 本明細書で示されるようなコアジオメトリ以外のコアジオメトリを、リガンド類の最適骨格提示配向を決定するために使用し得る。 このプロセスは、同じ中央コアジオメトリの複数コピーまたは異なるタイプの提示コアの組み合わせの使用を要求し得る。

【０１４９】 上記のプロセスは、３量体およびより高い原子価の化合物に拡大し得る。

【０１５０】 上記のように生成したコレクションの個々の化合物の各々のアッセイは、所望の増加した活性（例えば、効力、選択性など）を有する化合物のサブセットに導く。 Ｅｎｓｅｍｂｌｅ Ｍｏｌｅｃｕｌａｒ Ｄｙｎａｍｉｃｓのような技術を使用するこのサブセットの分析は、所望の特性を支持する骨格の配向を提供する。 幅広い多様性のリンカーが市販されている（例えば、Ａｖａｉｌａｂｌｅ Ｃ
ｈｅｍｉｃａｌ Ｄｉｒｅｃｔｏｒｙ（ＡＣＤ）を参照のこと）。 本発明の使用に適切であるリンカーの多くが、この範疇に入る。 他は、当該分野で周知の方法により容易に合成され得、そして／または以下に記載される。

【０１５１】 好ましい骨格ジオメトリを選択する場合、リンカーの物理的特性は、それらの化学的組成を変化させることにより、最適化され得る。 リンカーの組成は、多数の方法で変化され、多結合化合物のための所望の物理的特性を達成し得る。 例えば、リンカーの疎水性または親水性を調節することにより、血液脳関門を横切る化合物の能力を改変し得る。

【０１５２】 それゆえ、リンカーの組成のための多数の可能性が存在すると理解され得る。
リンカーの例には、脂肪族部分、芳香族部分、ステロイド部分、ペプチドなどが挙げられる。 特定の例は、ペプチドまたはポリアミド、炭化水素、芳香族基、エーテル、脂質、カチオン性またはアニオン性基、あるいはそれらの組み合わせである。

【０１５３】 例が下記に示されるが、種々の変化がなされ得、そして等価なものが本発明の真の精神および範囲を逸脱することなく置換され得ると理解するべきである。 例えば、リンカーの特性は、補助基（ａｎｃｉｌｌａｒｙ ｇｒｏｕｐ）をリンカーの中にまたはリンカー上に添加または挿入することにより調節され、例えば、
多結合化合物の溶解度（水、脂肪、脂質、生物学的流体中、など）、疎水性、親水性、リンカーの可撓性、抗原性、安定性などを変化し得る。 例えば、リンカー上へまたはリンカー中への１つ以上のポリ（エチレングリコール）（ＰＥＧ）基の導入は、多結合化合物の親水性および水溶性を高め、分子量および分子の大きさの両方を増加し、そして非ＰＥＧ化リンカーの性質に依存して、インビボでの保持時間を増加し得る。 さらに、ＰＥＧは抗原性を減少し得、そして潜在的にリンカーの全体の堅さを高める。

【０１５４】 リンカーの水溶性／親水性を高める補助基、およびその結果として得られた多結合化合物は、本発明の実施に有用である。 従って、例えば、エチレングリコール、アルコール、ポリオールの小さな繰り返し単位（例えば、グリセリン、グリセロールプロポキシレート、単糖およびオリゴ糖を含む糖類など）、カルボキシレート（例えば、グルタミン酸、アクリル酸などの小さな繰り返し単位）、アミン（例えば、テトラエチレンペンタミン）など）のような補助基を使用して、本発明の多結合化合物の水溶性および／または親水性を高めることは本発明の範囲内である。 好ましい実施態様において、水溶性／親水性を改善するために使用される補助基はポリエーテルである。

【０１５５】 本明細書中に記載される多結合性の親油性および／または疎水性を高めるためにリンカーのジオメトリ内に親油性補助基を組み込むことはまた、本発明の範囲内である。 本発明のリンカーに有用な親油性基には、例のみとして、上記のような、非置換であるかまたは他の基で置換されるかのいずれかであり得るアリールおよびヘテロアリール基が挙げられるが、リンカーへのそれらの共有結合を可能とする基で少なくとも置換される。 本発明のリンカーに有用な他の親油性基には、高濃度に達するまで水性媒体中で二分子層を形成しない脂肪酸誘導体が挙げられる。

【０１５６】 ベシクルあるいは他の膜ジオメトリ（例えば、リポソームまたはミセル）に取り込まれるかまたは固定される多結合化合物を生じる補助基の使用はまた、本発明の範囲内である。 用語「脂質」とは、二分子層またはミセルを形成し得る任意の脂肪酸誘導体のことを言い、その結果、脂質物質の疎水性部分はこの二分子層の方へ向き、一方、親水性部分は水相の方へ向く。 親水性の特性は、リン酸基、
カルボン酸基、硫酸（ｓｕｌｆａｔｏ）基、アミノ基、スルフヒドリル基、ニトロ基および当該分野で周知の他の類似の基の存在から誘導される。 疎水性は、２
０個までの炭素原子の長鎖の飽和および不飽和脂肪族炭化水素基、および１個以上のアリール、ヘテロアリール、シクロアルキルおよび／または複素環式基（単数または複数）により置換されるそのような基を含む基を含有することによって与えられ得るが、これらに限定されない。 好ましい脂質はホスホグリセリドおよびスフィンゴ脂質であり、その代表的な例には、ホスファチジルコリン、ホスファチジルエタノールアミン、ホスファチジルセリン、ホスファチジルイノシトール、ホスファチジン酸、パルミトイルエオイル（ｐａｌｍｉｔｏｙｌｅｏｙｌ）
ホスファチジルコリン、リゾホスファチジルコリン、リゾホスファチジル−エタノールアミン、ジパルミトイルホスファチジルコリン、ジオレオイルホスファチジルコリン、ジステアロイル−ホスファチジルコリンまたはジリノレオイルホスファチジルコリンが使用され得る。 リンを含まない他の化合物（例えば、スフィンゴ脂質およびグリコスフィンゴ脂質ファミリー）はまた、脂質として示される基の範囲内である。 さらに、上記に記載される両親媒性脂質は、トリグリセリドおよびステロールを含む他の脂質と混合され得る。

【０１５７】 リンカーの可撓性は、嵩高くそして／または堅い補助基を含むことによって操作され得る。 嵩高いかまたは堅い基の存在は、リンカー内の結合、またはリンカーと補助基（単数または複数）との間の結合、またはリンカーと官能基との間の結合の回りの自由な回転を妨げ得る。 堅い基には、例えば、立体配座の不安定性が、その基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルケニルおよび複素環式基）の中の環および／または多重結合の存在によって制限される基が挙げられ得る。 堅さを付与し得る他の基には、オリゴ−またはポリプロリン鎖のようなポリペプチド基が挙げられる。

【０１５８】 堅さはまた、内部水素結合により、または疎水性の収縮（ｈｙｄｒｏｐｈｏｂ
ｉｃ ｃｏｌｌａｐｓｅ）により付与され得る。

【０１５９】 嵩高い基には、例えば、大きな原子、イオン（例えば、ヨウ素、硫黄、金属イオンなど）または大きな原子を含む基、多環式基が挙げられ得、この多環式基は芳香族基、非芳香族基および１個以上の炭素−炭素多重結合（すなわち、アルケンおよびアルキン）を組み込む構造を含む。 嵩高い基にはまた、分枝鎖または直鎖状の種であるオリゴマーおよびポリマーが挙げられ得る。 分枝する種は、直鎖の種よりも単位分子量当たりの構造の堅さをより増加すると期待される。

【０１６０】 好ましい実施態様では、堅さは、環状の基（例えば、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、複素環式など）の存在により付与される。 他の好ましい実施態様では、リンカーは１個以上の６員環を含む。 なおさらに好ましい実施態様では、その環は、例えば、フェニルまたはナフチルのようなアリール基である。

【０１６１】 堅さはまた、静電的に付与され得る。 従って、補助基が正また負のいずれかに帯電している場合、同種に帯電した補助基は、提示するリンカーを、同じ電荷の各々の間で最大の距離を与える配置に強いる。 同じ電荷の基をお互いに接近させるエネルギー的損失は、そのリンカーを、同じ電荷の補助基の間の分離を維持する配置に保持する傾向にある。 さらに逆の電荷を帯びる補助基は、それらの逆の電荷の対応物に引き付けられ、そして潜在的に分子間および分子内の両方のイオン結合をなし得る。 この非共有結合的メカニズムは、リンカーを、逆電荷の基の間の結合を可能にする立体配座に保持する傾向にある。 帯電しているか、あるいはリンカーへの添加に続いて脱保護した場合に潜在的な電荷を帯びる補助基の付加には、ｐＨの変化、酸化、還元、または保護基の除去を生じる当業者に公知の他のメカニズムによるカルボキシル、ヒドロキシル、チオールまたはアミノ基の脱保護が挙げられ、これは、本発明の範囲内である。

【０１６２】 上記の観点では、適切な配向、制限された／制限されない回転、所望の程度の疎水性／親水性などを提供するリンカー基の適切な選択は、十分当該分野の範囲内であることは明らかである。 本明細書中に記載される多結合化合物の抗原性の除去または減少はまた、本発明の範囲内である。 特定の場合では、多結合化合物の抗原性は、例えば、ポリ（エチレングリコール）のような基の使用により除去または減少され得る。

【０１６３】 上記に説明されるように、本明細書中で記載される多結合化合物は、リンカーに結合される２〜１０個のリガンドを含み、このリンカーは、それらが、そこで（ｔｈｅｒｅｏｎ／ｔｈｅｒｅｉｎ）リガンド結合部位との多価相互作用のためレセプターに提示されるような様式で、リガンドと結合する。 このリンカーは、
これらの相互作用が、このリンカーにより規定される大きさ内で起きるように、
空間的に束縛する。 このおよび他の因子は、単結合形態で利用可能な同数のリガンドでなされる活性と比較して多結合化合物の生物学的活性を増加させる。

【０１６４】 本発明の化合物は好ましくは、実験式（Ｌ） _p （Ｘ） _q （ここで、Ｌ、Ｘ、ｐおよびｑは上記定義の通りである）により表される。 これは、これらのリガンドが、多価の目的を達成するため一緒に結合され得る幾つかの様式を含むことを意図され、より詳細な説明が以下に記載される。

【０１６５】 上記に記載したように、このリンカーは、リガンドが結合される骨格としてみなされ得る。 従って、これらのリガンドは、この骨格の任意の適切な位置（例えば、直鎖の末端、または任意の中間の位置）で結合され得ると認識されるべきである。

【０１６６】 最も単純でかつ最も好ましい多結合化合物は、Ｌ−Ｘ−Ｌとして表され得る二価化合物であり、ここで、各Ｌは独立して、同一または異なっても良いリガンドであり、そして各Ｘは独立してそのリンカーである。 このような二価化合物の例は、図１（ここで、陰影付きの丸の各々がリガンドを表す）で提供される。 三価の化合物はまた、直線状の様式（すなわち、繰り返し単位Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌの配列のような）で表され得、ここで、Ｌはリガンドであり、そしてそれぞれの出現で同一かまたは異なり、Ｘも同様であり得る。 しかしながら、三量体はまた、
中心コアに結合した３個のリガンドを含有するラジカル多結合化合物であり得、
それゆえ（Ｌ） ₃ Ｘとして表される（リンカーＸには、例えば、アリールまたはシクロアルキル基が挙げられ得る）。 本発明の三価および四価化合物の例証は、
それぞれ図２および３に見出され、ここでまた陰影付きの丸がリガンドを表す。
四価化合物は、例えば、以下の直線状の配列で Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ 例えば、以下の分枝した配列で

【０１６７】

【化８】

【０１６８】 （ブタンの異性体と類似の分枝構成−−ｎ−ブチル、ｉｓｏ−ブチル、ｓｅｃ−
ブチルおよびｔ−ブチル）または例えば、以下の四面体の配列で

【０１６９】

【化９】

【０１７０】 （ここで、ＸおよびＬは、本明細書中で定義される通りである）で表され得る。
あるいは、これは、コアリンカーに４個のリガンドが結合した上記のようなアルキル、アリールまたはシクロアルキル誘導体として表され得る。

【０１７１】 同様の配慮が、図４に例示されるような５〜１０個のリガンドを含む本発明のより高次の多結合化合物に適用される。 しかしながら、アリールまたはシクロアルキルのような中心リンカーに結合される多結合剤に関して、存在するリガンドの数を収容するのに十分なリンカー上の結合部位がなければならないという自明の制約があり；例えば、ベンゼン環は、６個より多くのリガンドを直接収容し得ず、一方、多環リンカー（例えば、ビフェニル）は多数のリガンドを収容し得る。

【０１７２】 あるいは、上記に記載した化合物の特定のものは、以下の環状の鎖の形態およびその変形として表され得る：

【０１７３】

【化１０】

【０１７４】 上記変形の全ては、式（Ｌ） _p （Ｘ） _qにより定義した本発明の範囲内にあると意図される。

【０１７５】 上記を考慮すると、好ましいリンカーは、次式 −Ｘ ^a −Ｚ−（Ｙ ^a −Ｚ） _m −Ｙ ^b −Ｚ−Ｘ ^a − により表され得： ここで、 ｍは０〜２０の整数であり； 各々別個に出現するＸ ^aは、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＮＲ−、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ
（Ｏ）Ｏ−、−Ｃ（Ｏ）ＮＲ−、−Ｃ（Ｓ）、−Ｃ（Ｓ）Ｏ−、−Ｃ（Ｓ）ＮＲ
−または共有結合からなる群から選択され（ここで、Ｒは下記に定義した通りである）； 各々別個に出現するＺは、アルキレン、置換アルキレン、シクロアルキレン、
置換シクロアルキレン、アルケニレン、置換アルケニレン、アルキニレン、置換アルキニレン、シクロアルケニレン、置換シクロアルケニレン、アリーレン、ヘテロアリーレン、ヘテロシクレン（ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｅｎｅ）または共有結合からなる群から選択され； 各々別個に出現するＹ ^aおよびＹ ^bは、以下：

【０１７６】

【化１１】

【０１７７】 −Ｓ−Ｓ−または共有結合からなる群から選択され；ここで、ｎは０、１または２であり；そして、 各々別個に出現するＲ、Ｒ'およびＲ''は、水素、アルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、
ヘテロアリールおよび複素環式からなる群から選択される。

【０１７８】 さらに、リンカー部分はその中の任意の原子で、１個以上のアルキル、置換アルキル、シクロアルキル、置換シクロアルキル、アルケニル、置換アルケニル、
シクロアルケニル、置換シクロアルケニル、アルキニル、置換アルキニル、アリール、ヘテロアリールおよび複素環式基により、必要に応じて置換され得る。

【０１７９】 本発明の１つの実施態様では、リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ'またはＸ''）
は表ＩＩに示したものから選択される：

【０１８０】

【表２】

【０１８１】

【０１８２】 本発明の別の実施態様では、リンカー（すなわち、Ｘ、Ｘ'またはＸ''）は以下の式を有し：

【０１８３】

【化１２】

【０１８４】 ここで、 各Ｒ ^aは、共有結合、アルキレン、置換アルキレンおよびアリーレンからなる群から独立に選択され； 各Ｒ ^bは、水素、アルキルおよび置換アルキルからなる群から独立して選択され；そして ｎ'は、１から約２０までの範囲の整数である。

【０１８５】 リンカーの上記記載の観点から、用語「リンカー」は、用語「多結合化合物」
と組み合わせて使用される場合、その多結合化合物内に共有結合的に隣接する単一リンカー（例えば、Ｌ−Ｘ−Ｌ）および複数の共有結合的に隣接しないリンカー（Ｌ−Ｘ−Ｌ−Ｘ−Ｌ）の両方を含むことが理解される。

【０１８６】 （リガンド） ＧＡＢＡレセプターのアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、
部分インバースアゴニストもしくはアンタゴニストであって、本明細書に記載のリンカーに共有結合的に連結され得る任意の化合物が、本発明においてリガンドとして使用され得る。 以下にさらに詳細に議論するように、多くのこのようなレセプターアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、部分インバースアゴニストおよびアンタゴニストは、当該分野において公知であり、そしてこれらの公知化合物もしくはそれらの誘導体のうち任意のものが、本発明においてリガンドとして用いられ得る。

【０１８７】 （ＧＡＢＡ _A ） ＧＡＢＡ _Aレセプターは、一般には、リガンド依存性クロライドイオンチャンネルである。 これらはヘテロペンタマー複合体であり、サブユニットが非共有結合しており、中心のコアの周囲に偽対称に配置されている。 各レセプターに少なくとも３つの異なるサブユニットが存在するので、高レベルの構造的多様性が存在する。 それぞれのサブユニットは、５つの構造的および遺伝的に異なるファミリー、すなわちα（６）、β（３）、γ（３）、δ（１）およびε（１）遺伝子、のうちの１つに由来する。 ＧＡＢＡ親和性および効力（複数レベルのクロライドイオンコンダクタンス）は、サブユニット組成に依存する。

【０１８８】 高親和性ＧＡＢＡ結合部位は、αおよびβサブユニットの界面に局在する。 このレセプターは、ベンゾジアゼピン、バルビツレート、ニューロステロイドおよびエタノールについてのアロステリック調節結合部位を含む。 ベンゾジアゼピンアゴニストの結合は、チャンネルの開口頻度を増大させる。 バルビツレートおよびニューロステロイドは、ＧＡＢＡ _Aチャンネルの開口時間を増大させる。

【０１８９】 ＧＡＢＡ依存性電流のベンゾジアゼピン媒介増幅には、３つの異なるサブユニットの存在が必要である。 クラスα、アイソフォーム６のサブユニットは、ベンゾジアゼピン認識部位を含む。 クラスβ、アイソフォーム４のサブユニットは、
ＧＡＢＡ認識部位を含む。 クラスγ、アイソフォーム３のサブユニットは、ベンゾジアゼピン活性の完全な発現に必須である。 クラスδ、アイソフォーム１のサブユニットは、ＧＡＢＡ _Aレセプターアゴニストに対する高親和性に関連する。
レセプターがクラスρ、アイソフォーム２のサブユニットを含む場合、それらはビククリン非感受性（ＧＡＢＡ _C ）である。

【０１９０】 完全アゴニストの例は、ジアゼパム、ミダゾラム、クロルジアゼポキシド、トリアゾラム、ロラゼパム、アルプラゾラムを含み、抗不安活性、鎮静、運動失調、耐性、依存性、および記憶障害に関連する。 部分アゴニストの例は、アベカルニル（Ｓｃｈｅｒｉｎｇ、Ｓａｎｄｏｚ）および他のβカルボリン誘導体、ブレタゼニル（Ｒｏｃｈｅ）、クロナゼパム、ＦＧ８２０５および他のイミダゾベンゾジアゼピン、ジバプロン（ｄｉｖａｐｌｏｎ；ＲＵ３２６９８）および他のイミダゾ［１，２ａ］ピリミジン（Ｇａｒｄｎｅｒ，Ｄｒｕｇ．Ｄｅｖ．Ｒｅｓ．
，１２，１−２８（１９８８））、アルピデムおよび他のイミダゾピリジン、パゴクロン（ｐａｇｏｃｌｏｎｅ；Ｒｈｏｎｅ−Ｐｏｕｌｅｎｃ）、およびイミダゼニル（ｉｍｉｄａｚｅｎｉｌ）を含む。 これらは、一般に、完全アゴニストより顕著に少ない副作用を有する抗不安活性を有することが公知である。 フルマゼニルはアンタゴニストの例である。 ＦＧ７４１２およびＲＯ１５−４５１３は部分インバースアゴニストの例であり、ＲＯ１９−４６０３、Ｂ−ＣＣＭおよびＤ
ＭＣＭは完全インバースアゴニストの例である。 これらは、不安発生（ａｎｘｉ
ｏｇｅｎｅｓｉｓ）、錯乱、動揺、攻撃、および記憶増強に関連する。 いくつかの化合物、例えば、完全アゴニストであるゾルピデム（Ｓｙｎｔｈｅｌａｂｏ）
は、サブタイプ選択性でさえある。 各化合物について観察された正確な薬理学は、各ＧＡＢＡ _Aレセプターサブタイプにおける効力の程度および親和性に依存性である。

【０１９１】 内因性のアゴニストとインバースアゴニストとの間の生理学的な平衡が存在すると仮定されている。 この平衡は、内因性のインバース拮抗の増加または内因性拮抗の減少により乱され得、結果的に不安を生じる。 アゴニストまたは部分アゴニストの投与は、しばしば、この平衡を回復させる。

【０１９２】 （ＧＡＢＡｂ） ＧＡＢＡｂレセプターは、Ｇタンパク質結合７ＴＭレセプターであり、アデニル酸シクラーゼと抑制的に結合している。 神経発火は、過分極（カリウムイオンコンダクタンスの増加）または神経伝達物質放出の減弱（カルシウムイオン流入の減少）を介して抑制される。 Ｂｏｕｎｔｒａらに対する米国特許第５，７１９
，１８５号は、例えば、嘔吐が、ガンの化学療法剤、放射線宿酔、放射線療法、
毒物、毒素、妊娠、前庭性障害（ｖｅｓｔｉｂｕｌａｒ ｄｉｓｏｒｄｅｒ）、
術後疾患、胃腸管閉塞、胃腸管運動性減少、内臓疼痛、片頭痛、頭蓋内圧上昇、
頭蓋内圧減少、またはオピオイド鎮痛薬により誘導される場合の嘔吐の処置における、ＧＡＢＡ _Bレセプターでアゴニスト作用を有するＧＡＢＡアゴニストの使用を開示する。 ＧＡＢＡ _Bアゴニストはまた、ＣＮＳ障害の処置（例えば、脊髄痙性、心血管障害、喘息、過敏性腸症候群のような消化管運動性障害における筋肉弛緩）の処置において有用であることが知られ、そしてプロキネティクス（ｐ
ｒｏｋｉｎｅｔｉｃ）および鎮咳薬として知られている。

【０１９３】 ＧＡＢＡ _Bレセプターにおいてアゴニスト作用を有する特異的なＧＡＢＡアゴニストは、４−アミノ−３−（５−クロロ−２−チエニル）酪酸および ＧＢ１０１７４３９（例えば、バクロフェン）、米国特許第４，６５６，２９８
号（例えば、３−アミノプロピルホスホン酸（３−ａｍｉｎｏｐｒｏｐｙｌｐｈ
ｏｓｐｈｏｎｏｕｓ ａｃｉｄ）（３−アミノプロピルホスフィン酸））、ＥＰ
０３５６１２８（すなわち、３−（アミノプロピル）メチルホスフィン酸）、およびＥＰ０４６３９６９（例えば、３−（２−イミダゾリル）−４−アミノブタン酸）に包括的および具体的に開示される化合物を含む（こららの開示は本明細書に参考として援用される）。 本発明における使用に特に好ましい化合物は、バクロフェンである。

【０１９４】 バクロフェンは、本発明において使用される場合、異性体の混合物（例えば、
ラセミ混合物）または分離された異性体（すなわち、Ｓ（＋）異性体もしくはＲ
（−）異性体）の形態であり得る。 好ましくは、バクロフェンのＲ（−）異性体が使用される。 ２−ＯＨサクロフェン（ｓａｃｌｏｆｅｎ）およびファクロフェン（ｐｈａｃｌｏｆｅｎ）は、選択的アンタゴニストの例である。

【０１９５】 （ＧＡＢＡ _C ） ＧＡＢＡ _Cレセプターもまた、リガンド依存性クロライドイオンチャンネルである。 これは、ＧＡＢＡ _Aレセプターと比較して、ＧＡＢＡに対してより感受性で、より脱感作し難く、そしてクロライドチャンネル開口時間のより緩慢なオンセット時間およびオフセット時間ならびにより長い持続時間を有する。 これらは、主として、網膜、小脳、海馬、および大脳皮質において発現される。 これらは、過分極（クロライドイオンの流入）を介して神経発火を抑制する。 これらは、
ビククリン、ファクロフェンおよびベンゾジアゼピン非感受性である。 １，２，
５，６−テトラヒドロピリジン−４−イル）メチルホスフィン酸は、選択的アンタゴニストの例である。

【０１９６】 代表的には、リガンドとしての使用に関して選択される化合物は、少なくとも１つの官能基（例えば、アミノ、ヒドロキシル、チオール、またはカルボキシル基など）を有する。 この官能基により、その化合物をリンカーへ容易に結合することが可能になる。 このような官能性を有する化合物は、当該分野において公知であるか、または従来の試薬および手順を使用する公知化合物の慣用的な改変により調製され得るかのいずれかである。 以下に示される特許および刊行物は、本発明においてリガンドとして使用され得る、ＧＡＢＡレセプターの適切に官能化されたアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、部分インバースアゴニスト、およびアンタゴニスト、およびその中間体の多数の例を提供する。

【０１９７】 本発明における使用に好ましいリガンドの第１の群は、式Ａ〜Ｆを有するリガンドである： Ｚ _ai 、Ｒ _1-9 、Ｒ _8' 、Ｒ _2' 、およびＲ _2''は本明細書に規定されるとおりである。

【０１９８】 式Ａ〜Ｆのリガンド（およびそれらの前駆体）は、当該分野において周知であり、そして当該分野において認められた出発物質、試薬、および反応条件を使用して容易に調製され得る。 説明のために、以下の特許および刊行物は、式Ａ〜Ｆ
のリガンドまたは本発明における使用に適切な関連化合物の調製に有用な化合物、中間体、および手順を開示する。

【０１９９】

【化１３】

【０２００】 これらの特許および刊行物のそれぞれは、個々の特許または刊行物それぞれが、参考としてその全体が本明細書に援用されると具体的かつ個別に示されている場合と同程度に、参考としてその全体が本明細書に援用される。

【０２０１】 （多結合化合物の調製） 本発明の多結合化合物は、容易に入手可能である出発物質から、以下の一般的な方法および手順を使用して調製され得る。 代表的なまたは好ましいプロセス条件（すなわち、反応温度、時間、反応物のモル比、溶媒、圧力など）が与えられる場合、他に言及がない限り、他のプロセス条件もまた使用され得ることが理解される。 最適な反応条件は、使用される特定の反応物または溶媒により変化し得るが、このような条件は、慣用的な最適化手順により当業者によって決定され得る。

【０２０２】 さらに、当業者に明らかなように、従来の保護基は、特定の官能基が所望でない反応を受けることを防ぐために必要であり得る。 特定の官能基に適切な保護基ならびに保護および脱保護の適切な条件の選択は、当該分野において周知である。 例えば、多くの保護基ならびにその導入および除去は、Ｔ． Ｗ． Ｇｒｅｅｎｅ
およびＧ． Ｍ． Ｗｕｔｓ，Ｐｒｏｔｅｃｔｉｎｇ Ｇｒｏｕｐｓ ｉｎ Ｏｒｇ
ａｎｉｃ Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ，第２版，Ｗｉｌｅｙ，Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ，１９
９１およびそこに引用された参考文献に記載される。

【０２０３】 リガンドは、そのリガンド上の任意の利用可能な位置を介してリンカーに共有結合され得る。 ただし、このリガンドがそのリンカー（リンカーのうちの少なくとも１つ）に接着された場合、そのリガンドは、ベンゾジアゼピン結合部位で特異的に、ＧＡＢＡレセプターに結合する能力を保持する。 用語リンカーは、リガンドの一部とみなされないすべてのものをいう。

【０２０４】 リンカーとの共有結合は、所望の治療効果を誘導するに必要なリガンドの用量を減少させることに寄与し得る。 これは、例えば、ＧＡＢＡレセプターのリガンド効力を（部分アゴニストから完全アゴニストまで）変化させることおよび／または結合の可逆性を変更することによって引き起こされ得る、例えば、親和性におけるＧＡＢＡレセプターに対する増加した能力に起因し得る。 結合の可逆性を変更することにより、本明細書に記載される多価化合物は、より長い作用持続時間を生じ得る。

【０２０５】 公知の構造−活性関係（ＷａｌｓｅｒらによるＥＰ ０ ５７３ ９８２ Ａ
１；Ｇｉｌｍａｎら、Ｊ． Ｏｒｇ． Ｃｈｅｍ． ，５８：３２８５−９８（１９９
３）；Ｇｅｏｒｇｅら、Ｉｌ Ｆａｒｍａｃｏ ４６（Ｓｕｐｐｌ１）：２７７
−２８８（１９９１）Ｔｒａｐａｎｉら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，４０：３１
０９−３１１８（１９９７）；ＨｅｓｔｅｒおよびＶｏｎ Ｖｏｉｇｔｌａｎｄ
ｅｒ、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，２２：１３９０−９８（１９７９）；Ｈｅｓｔ
ｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，２３：３９２−４０２（１９８０）；Ｈｅｓ
ｔｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，２３：８７３−７７（１９８０）；およびＨｅｓｔｅｒら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． ，２３：６４３−４７（１９８０）；
これらの各内容は、本明細書により参考として援用される）に基く、リガンドへのリンカーの特定の接着部位が好ましい。 好ましくは、リンカーは、構造−活性研究が広範囲に種々の置換基がレセプター活性の損失なく寛容されることを示す、リガンド上の部位に接着される。 例えば、多くの公知のＧＡＢＡレセプターアゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、部分インバースアゴニスト、およびアンタゴニストが、他の構造的特徴の中でも、ベンゾジアゼピン基を含む。 構造−活性研究は、非常に小さな改変のみが、ベンゾジアゼピン環系上で許容されることを示すが、側鎖は、ＧＡＢＡレセプターに対する結合親和性に有害に影響することなく存在し得ることを示す。

【０２０６】 以下の方法が、本発明の他の多結合化合物を調製するために使用され得ることが、当業者により理解される。 リガンド前駆体、例えば、脱離基または求核基を含むリガンドは、従来の試薬および条件を使用して、求核基または脱離基を含むリンカー前駆体に共有結合され得る。 例えば、ハライド、トシラート、または他の脱離基を有する２当量のリガンド前駆体は、２つの求核基（例えば、アミン基）を含むリンカー前駆体に容易に結合されて、ダイマーを形成し得る。 本反応に用いられる脱離基は、任意の従来の脱離基であり得、これには、クロロ、ブロモまたはヨードのようなハロゲン、またはトシル、メシルなどのようなスルホネート基が例として含まれる。 求核基がフェノールである場合、フェノールのヒドロキシル基を効果的に脱プロトン化する任意の塩基が使用され得、これには、例示として、炭酸ナトリウム、炭酸カリウム、炭酸セシウム、水素化ナトリウム、水酸化ナトリウム、水酸化カリウム、ナトリウムエトキシド、トリエチルアミン、
ジイソプロピルエチルアミンなどが含まれる。 求核置換反応は、代表的には、不活性希釈剤（例えば、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ，−ジメチルホルムアミド、
Ｎ，Ｎ−ジメチルアセトアミド、アセトン、２−ブタノン、１−メチル−２−ピロリジノンなど）中で行われる。 反応が終了した後、このダイマーは、代表的には、従来の手順（例えば、抽出、濾過、クロマトグラフィーなど）を使用して単離される。

【０２０７】 さらなる例示として、親水性リンカーを有するダイマーは、求核基を含むリガンド前駆体および脱離基、例えば、ポリ（オキシエチレン）ジブロミド（オキシエチレン単位の数が代表的には１から約２０までの整数である場合）を含むポリオキシエチレンを使用して生成され得る。 本反応において、２モル当量のリガンド前駆体を、過剰な炭酸カリウムの存在下で、１モル当量のポリ（オキシエチレン）ジブロミドと反応させて、ダイマーを得る。 この反応は、代表的には、Ｎ，
Ｎ−ジメチルホルムアミド中で、約２５℃〜約１００℃の範囲の温度にて約６〜
約４８時間行われる。

【０２０８】 あるいは、リガンドを接続するリンカーは、いくつかの工程で調製され得る。
詳細には、リガンド前駆体は、まず、「アダプター」すなわち、一端に脱離基を有し、そして他端に別の官能基（これがこのアダプターを中間のリンカー基に結合させることを可能にする）を有する二官能性基に結合され得る。 いくつかの場合において、中間リンカーに結合させるために使用される官能基は、保護基（「
ＰＧ」）で一時的にマスクされる。 アダプターの代表例には、例示として、ｔｅ
ｒｔ−ブチルブロモアセテート、１−Ｆｍｏｃ−２−ブロモエチルアミン、１−
トリチル−２−ブロモエタンチオール、４−ヨードベンジルブロミド、プロパルギルブロミドなどが含まれる。 リガンド前駆体がアダプターに結合され、そして（保護基が存在する場合）保護基がそのアダプターの官能基から除去されて、中間体が生成された後、次いで２モル当量のこの中間体が中間リンカーと結合されてダイマーが形成される。

【０２０９】 リガンド前駆体は、脱離基および保護基の両方を含むアダプターと結合されて保護された中間体を生成し得る。 この反応に用いられる脱離基は任意の従来の脱離基であり得、これには、例として、クロロ、ブロモ、またはヨードのようなハロゲン、トシル、メシルなどのようなスルホネート基が含まれる。 同様に、任意の従来の保護基が用いられ得、これには、例として、メチル、ｔｅｒｔ−ブチル、ベンジル（「Ｂｎ」）および９−フルオレニルメチル（「Ｆｍ」）エステルのようなエステルが含まれる。

【０２１０】 保護された中間体は、次いで、従来の手順および試薬を使用して脱保護されて、脱保護された中間体が得られ得る。 例えば、ｔｅｒｔ−ブチルエステルは、ジクロロメタン中９５％のトリフルオロ酢酸で容易に加水分解され；メチルエステルは、テトラヒドロフラン／水中の水酸化リチウムで加水分解され得、ベンジルエステルは、触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下での水素化分解により除去され得、そして９−フルオレニルメチルエステルは、ＤＭＦ中２０％のピペリジンを使用して容易に切断される。 所望であれば、他の周知の保護基および脱保護手順がこれらの反応において用いられて、脱保護された中間体が形成され得る。

【０２１１】 同様に、アミン官能基を有するアダプターを有するリガンド前駆体が調製され得る。 リガンド前駆体は、脱離基および保護されたアミン基を含むアダプターと結合されて、保護された中間体が生成され得る。 この反応に用いられる脱離基は任意の従来の脱離基であり得る。 同様に、任意の従来のアミン保護基が用いられ得、これには、例として、トリチル、ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル（「Ｂｏｃ
」）、ベンジルオキシカルボニル（「ＣＢＺ」）、および９−フルオレニルメトキシ−カルボニル（「Ｆｍｏｃ」）が含まれる。 リガンド前駆体へアダプターを結合させた後、得られる保護された中間体は、従来の手順および試薬を使用して脱保護されて、アミン基を含むリガンド前駆体を与える。 例えば、トリチル基は、アセトン中の塩化水素を使用して容易に除去され；Ｂｏｃ基は、ジクロロメタン中の９５％のトリフルオロ酢酸を使用して除去され；ＣＢＺ基は、触媒（例えば、炭素上のパラジウム）の存在下での水素化分解により除去され得；そして９
−フルオレニルメトキシカルボニル基は、ＤＭＦ中２０％のピペリジンを使用して容易に切断されて、脱ブロックされたアミンが得られる。 他の周知のアミン保護基および脱保護手順がこれらの反応において用いられて、アミン含有中間体および関連化合物が生成され得る。

【０２１２】 アダプターを有するリガンド前駆体、例えば、遊離カルボン酸基または遊離アミン基を含むものが、相補的な官能基を有する中間リンカーと容易に結合されて、本明細書に記載の多結合化合物が生成され得る。 例えば、一方の成分が、カルボン酸基を含み、そして他方がアミン基を含む場合、結合反応は、代表的には、
従来のペプチド結合試薬を使用し、そして従来の結合反応条件下で、代表的にはエチルジイソプロピルアミンのようなトリアルキルアミンの存在下で行われる。
この反応における使用に適切な結合試薬には、例として、カルボジイミド（例えば、エチル−３−（３−ジメチルアミノ）プロピルカルボジイミド（ＥＤＣ）、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（ＤＣＣ）、ジイソプロピルカルボジイミド（
ＤＩＣ）など）および他の周知の結合試薬（例えば、Ｎ，Ｎ'−カルボニルジイミダゾール、２−エトキシ−１−エトキシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリン（ＥＥＤＱ）、ベンゾトリアゾール−１−イルオキシ−ｔｒｉｓ（ジメチルアミノ）ホスホニウムヘキサフルオロホスフェート（ＢＯＰ）、Ｏ−（７−アザベンゾトリアゾール−１−イル）−Ｎ，Ｎ，Ｎ'，Ｎ'−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート（ＨＡＴＵ）など）が含まれる。 必要に応じて、周知の結合促進剤（例えば、Ｎ−ヒドロキシスクシンイミド、１−ヒドロキシベンゾトリアゾール（ＨＯＢＴ）、１−ヒドロキシ−７−アザベンゾトリアゾール（
ＨＯＡＴ）、Ｎ，Ｎ−ジメチルアミノピリジン（ＤＭＡＰ）など）が本反応に用いられ得る。 代表的には、この結合反応は、約０℃から約６０℃までの範囲の温度にて、約１〜約７２時間の間、ＴＨＦのような不活性な希釈剤中で行われてダイマーが得られる。

【０２１３】 本明細書に記載される多結合化合物はまた、広範囲の種々の他の合成反応および試薬を使用して調製され得る。 例えば、ヨウ化アリール、カルボン酸、アミンおよびホウ酸官能基を有するリガンド前駆体が調製され得る。 ヒドロキシメチルピロールは、Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応条件下で、種々のフェノールに容易に結合されて、脱保護後、官能化中間体を提供し得る。 Ｍｉｔｓｕｎｏｂｕ反応は、代表的には、周囲温度にて約４８時間、ジエチルアゾジカルボキシレート（ＤＥＡ
Ｄ）およびトリフェニルホスフィンを使用してヒドロキシメチルピロールおよび適切なフェノールを反応させることによって行われる。 次いで、必要であれば、
従来の手順および試薬を使用する脱保護により、官能化中間体が得られる。

【０２１４】 官能化中間体は、多結合化合物の合成において用いられ得る。 例えば、ヨウ化アリール中間体は、ｂｉｓ−ホウ酸リンカーと結合されて、ダイマーを提供し得る。 代表的には、この反応は、２モル当量のヨウ化アリールおよび１モル当量のｂｉｓ−ホウ酸を、還流トルエン中のテトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（０）、カルボン酸ナトリウム、および水の存在下で接触させることにより行われる。

【０２１５】 ヨウ化アリール中間体はまた、アクリレート中間体またはアルキン中間体と結合されて、ダイマーを産生し得る。 これらの反応は、代表的には、２モル当量のヨウ化アリール中間体を１モル当量のアクリレートもしくはアルキンのいずれかと、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド中のジクロロビス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（ＩＩ）、ヨウ化銅（Ｉ）およびジイソプロピルエチルアミンの存在下で接触させて、それぞれのダイマーを得ることにより行われる。

【０２１６】 当業者に容易に理解されるように、本明細書に記載の合成手順または当該分野において公知の合成手順は、本発明の範囲内の広範囲な種々の化合物を得るために、容易に改変され得る。

【０２１７】 （コンビナトリアルライブラリー） 本明細書に記載した方法は、多結合特性を有する多量体化合物を同定するためのコンビナトリアルアプローチに役立つ。

【０２１８】 詳細には、標的上の結合部位の関連配置に関する、多結合化合物の個々のリガンドの適切な対置（ｊｕｘｔａｐｏｓｉｔｉｏｎ）のような因子は、多結合化合物とその標的との相互作用を最適化することに、そして多価により生物学的利点を最大にするために重要である。 １つのアプローチは、特定の標的について関連する多結合パラメータにわたる特性を有する候補多結合化合物のライブラリーを同定することである。 これらのパラメータには以下が含まれる：（１）リガンドの同一性、（２）リガンドの配向、（３）その構成物の原子価、（４）リンカーの長さ、（５）リンカーのジオメトリ、（６）リンカーの物理的性質、および（
７）リンカーの化学的官能基。

【０２１９】 潜在的に多結合特性を有し（すなわち、候補多結合化合物）、そして複数のそのような変量を含む多量体化合物のライブラリーが調製され、次いでこれらのライブラリーは、選択されたリガンドおよび所望の多結合パラメータに対応する従来のアッセイによって評価される。 これらの変量の各々に関連する考察は、以下に記載される。

【０２２０】 （リガンドの選択） 単一のリガンドまたはリガンドのセットは、特定の生物学的標的（すなわち、
ＧＡＢＡレセプターへの結合）に関する候補多結合化合物のライブラリーに組み込むため選択される。 選択されるリガンドの唯一の要件は、それらが選択された標的と相互作用し得ることである。 従って、リガンドは、公知の薬物、公知薬物の改変された形態、公知薬物または公知薬物の改変された形態の基質のサブ構造（標的と相互作用するのに適する）、あるいは他の化合物であり得る。 リガンドは、好ましくは、多結合形態に引き継がれるか（ｃａｒｒｙ ｏｖｅｒ）または多結合形態で増幅されるように計画され得る公知の好ましい特性に基づいて選択される。 好ましい特性には、ヒト患者において立証された安全性および効力、適切なＰＫ／ＡＤＭＥプロフィール、合成の容易さ、および溶解度、ｌｏｇＰなどのような望ましい物理的性質が挙げられる。 しかし、以前のリスト中の好ましくない特性を示すリガンドが、多結合化合物形成のプロセスによってより好ましい特性を獲得し得ることに留意することが重要である；すなわち、リガンドはこのような基準で必ずしも除外すべきではない。 例えば、ヒト患者において有効であるためには特定の標的で十分には強力でないリガンドが、多結合形態で提示される場合、高度に強力で有効になり得る。 強力で有効であるが、メカニズムと関連しない毒性の副作用のため役に立たないリガンドが、多結合化合物として増加した治療指数（増加した効力対毒性）を有し得る。 短いインビボ半減期を示す化合物は、多結合化合物として延長された半減期を有し得る。 有用性を限定するリガンドの物理的性質（例えば、低い溶解度、疎水性、親水性に起因する乏しいバイオアベイラビリティー）は、多結合形態において合理的に調整され得、所望の有用性と一致する物理的特性を有する化合物を提供する。

【０２２１】 （配向：リガンド結合位置の選択および結合化学） リガンドがリンカーに結合するいくつかの点が、各リガンド上で選択される。
結合のためにリガンド／リンカー上で選択される点は、相補的な反応性官能基を含むよう官能基化される。 このことにより、リガンドを、複数の相対的配向でそれらの標的結合部位に提示する効果、すなわち重要な多結合性設計パラメータを精査することが可能となる。 結合点を選択する唯一の要件は、これらの点のうちの少なくとも１つへの結合が、そのリガンドの活性を抑制しないことである。 結合のためのこのような点は、利用可能な場合、構造的情報により同定され得る。
例えば、標的に結合したリガンドの共結晶構造の検査により、リンカー結合がリガンド／標的相互作用を排除しない１以上の部位を同定することが可能となる。
あるいは、核磁気共鳴によるリガンド／標的結合の評価により、リガンド／標的結合に必須でない部位の同定が可能となる。 例えば、Ｆｅｓｉｋら、米国特許第５，８９１，６４３号（この開示はその全体が参考として本明細書に援用される）を参照のこと。 このような構造的情報が利用可能でない場合、リガンドについての構造−活性関係（ＳＡＲ）の利用により、実質的な構造的変動が許容される位置および許容されない位置が示唆される。 構造的情報およびＳＡＲ情報の両方がない場合、単に、複数の別個の配向でのリガンドの提示を可能とする複数の結合点を有するライブラリーが選択される。 このライブラリーのその後の評価により、どの位置が結合に適切であるかが示される。

【０２２２】 有利には、単量体リガンドの活性を失わせる結合位置もまた、その候補多結合化合物が、固有の活性を失わない様式で結合された少なくとも１つのリガンドを保有する場合、ライブラリー中の候補多結合化合物に含まれ得ることを強調することが重要である。 この選択は、例えば、単一標的分子に関しては、ヘテロ二価相互作用に由来する。 例えば、標的に結合したリガンドを考え、次いで、このリガンドに、同じリガンドの第２のコピーを、その第２のリガンドを第１の結合部位に近位の部位で同じ標的と相互作用することを可能にするリンカーで結合することによりそのリガンドを改変することを考えてみよ。 第１の結合部位に近位の部位は、正式のリガンド結合部位の部分ではない標的の要素および／または正式の結合部位を取り巻くマトリクス（例えば、膜）の要素を含む。 ここで、第２のリガンド分子の相互作用に最も好ましい配向は、第１の結合部位におけるリガンドの活性を失わせる位置で、その第２のリガンド分子をリンカーに結合することにより達成され得る。 このことを考える別の方法は、多結合性構造に関しては、
個々のリガンドのＳＡＲが、しばしば、単量体形態での同じリガンドのＳＡＲと異なることである。

【０２２３】 上述の議論は、異なる結合点（そのうちの１つは、単量体リガンドの結合／活性を失い得る）を介して単一のリンカーに結合された同じリガンドの２つのコピーを保有する二量体化合物の二価相互作用に焦点を当てた。 二価の利点はまた、
共通のまたは異なる標的に結合する２つの異なるリガンドを保有するヘテロ二量体構成物で達成され得ることも理解されるべきである。

【０２２４】 一旦、リガンド結合点が選択されると、これらの点で可能である化学結合の型が同定される。 最も好ましい型の化学結合は、代表的な化学的および生理学的条件下で安定かつ本質的に無害な、容易にそして一般的に生成されるリガンドの全体構造（またはそのリガンドの保護された形態）と適合する型の化学結合であって、そして大多数の利用可能なリンカーと適合する型の化学結合である。 アミド結合、エーテル、アミン、カルバメート、ウレア、およびスルホンアミドが、ほんの数例の好ましい結合である。

【０２２５】 （リンカーの選択） 候補多結合化合物のライブラリーを生成するのに使用されるリンカーのライブラリーにおいて、このリンカーのライブラリーにおいて使用されるリンカーの選択は以下の因子を考慮する。

【０２２６】 （原子価） ほとんどの例において、リンカーのライブラリーは二価のリンカーで開始される。 リガンドの選択および２つのリガンドの結合部位に関するそれらの適切な並置により、このような分子が、生物学的利点を付与するに非常に十分な標的結合親和性および特異性を示すことが可能になる。 さらに、二価のリンカーまたは構築物もまた、典型的な中程度のサイズのものであり、その結果、これらは低分子の所望される生体分布特性を保持する。

【０２２７】 （リンカーの長さ） リンカーは一定の範囲の長さで選択され、所定の二価の相互作用に好ましい距離を含む一定の範囲のリガンド間の距離にわたることを可能にする。 いくつかの例において、好ましい距離は標的の高解像度構造情報からかなり正確に評価され得る。 他の例において、高解像度構造情報が利用可能では無い場合、単純なモデルを使用することにより、隣接するレセプター上か、または同一のレセプター上の異なる位置のいずれかでの結合部位間での最大距離を見積もり得る。 同一の標的上に２つの結合部位（または多サブユニット標的に対する標的サブユニット）
が存在する場合、好ましいリンカー距離は２〜２０Åであり、より好ましいリンカー距離は３〜１２Åである。 ２つの結合部位が異なる標的部位上に備わっている場合、好ましいリンカー距離は２０〜１００Åであり、より好ましい距離は３
０〜７０Åである。

【０２２８】 （リンカーのジオメトリーおよび堅さ） リガンド結合部位、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリーおよびリンカーの堅さの組み合わせにより、多結合化合物候補のリガンドが３次元で示され、そしてそれによって結合部位に提示され得る可能な様式が決定される。 リンカーのジオメトリーおよび堅さは、名目上、化学組成および結合パターンにより決定され、これらは、多結合アレイにおける別のスパニング機能として制御され得、そして系統的に変化される。 例えば、リンカーのジオメトリーは、２つのリガンドをベンゼン環のオルト位、メタ位およびパラ位に結合することにより、またはシクロヘキサン核の周りの１，１−対１，２−対１，３−対１，４−位でのシス−
もしくはトランス−配置で結合することにより、またはエチレン不飽和点でのシス−またはトランス−配置で結合することにより、変化される。 リンカーの堅さは、リンカーにとって可能な異なる立体配座状態の数および相対的エネルギーを制御することにより変化される。 例えば、１，８−オクチルリンカーにより連結される２つのリガンドを有する二価の化合物は、２つのリガンドがビフェニルリンカーの４，４'位に結合される化合物よりもかなり多い自由度を有し、それゆえ剛性が低い。

【０２２９】 （リンカーの物理的性質） リンカーの物理的性質は、名目上、リンカーの化学的構造および結合パターンによって決定され、そしてリンカーの物理的性質はリンカーが含まれる多結合化合物候補の全体の物理的性質に影響を与える。 リンカーの組成の範囲は、典型的には、多結合化合物候補における物理的性質（疎水性、親水性、両親媒性、極性、酸性、および塩基性）の範囲を与えるように選択される。 リンカーの物理的性質の特定の選択は、それらが結合するリガンドの物理的性質の関係内で行われる。 そして、好ましくは、目標は好ましいＰＫ／ＡＤＭＥ特性を有する分子を産生することである。 例えば、リンカーは、インビボで容易に吸収されおよび／または分布されるためにはあまりにも親水性であるもの、またはあまりにも疎水性であるものは避けるように選択され得る。

【０２３０】 （リンカーの化学的官能基） リンカーの化学的官能基は、リンカーをリガンドに結合させるために、およびこのパラメータの最初の試験にまたがるに十分な物理的性質の範囲を与えるために選択された化学に適合性であるように選択される。

【０２３１】 （コンビナトリアル合成） 上記で概略を述べたプロセスによって、ｎ個のリガンド（ｎは選択されたリガンドそれぞれの異なる結合位置の数の合計によって決定される）およびｍ個のリンカーの１セットを選択して、（ｎ！）ｍ個の二価多結合化合物候補のライブラリーを調製する。 それは特定の標的に対する関連する多結合設計パラメータにまたがる。 例えば、全ての可能な組み合せで結合した２つのリガンド（２つの結合位置（Ａ１、Ａ２）を有するものおよび３つの結合位置（Ｂ１、Ｂ２、Ｂ３）を有するもの）から産生されたアレイは、多結合化合物の以下の少なくとも１５の可能な組み合せを提供する： Ａ１−Ａ１ Ａ１−Ａ２ Ａ１−Ｂ１ Ａ１−Ｂ２ Ａ１−Ｂ３ Ａ２−Ａ２
Ａ２−Ｂ１ Ａ２−Ｂ２ Ａ２−Ｂ３ Ｂ１−Ｂ１ Ｂ１−Ｂ２ Ｂ１−Ｂ３
Ｂ２−Ｂ２ Ｂ２−Ｂ３ Ｂ３−Ｂ３。

【０２３２】 これらの組み合せのそれぞれが１０の異なるリンカーによって結合される場合、１５０の候補多結合化合物のライブラリーが生じる。

【０２３３】 ライブラリーのコンビナトリアルな性質を考慮すると、好ましくは共通の化学が、リガンド上の反応性の官能基を、リンカー上の相補的な反応性の官能基と結合するのに使用される。 従って、ライブラリーは有効なパラレル合成法に役立つ。 コンビナトリアルライブラリーは当該分野で周知の固相化学を使用し得る。 ここでリガンドおよび／またはリンカーは固体支持体に結合される。 あるいは、好ましくは、コンビナトリアルライブラリーは溶液相で調製される。 合成の後、多結合化合物候補は、必要に応じて、例えばクロマトグラフィー法（例えばＨＰＬ
Ｃ）により、活性についてのアッセイの前に精製される。

【０２３４】 （ライブラリーの分析） どの化合物が多結合性質を有するかを決定するために、種々の方法がライブラリーの多結合化合物候補の性質および活性を特徴付けるために使用される。 種々の溶媒条件下での溶解性およびｌｏｇＤ／ｃｌｏｇＤの値のような物理的定数が決定され得る。 ＮＭＲ分光学およびコンピューターを使用する方法の組み合せが、流体媒体中の多結合化合物候補の、低エネルギーの立体配座を決定するために使用される。 ライブラリーのメンバーの、所望される標的および他の標的に結合する能力は、種々の標準的な方法で決定され、これらの方法には、レセプターおよびイオンチャネルの標的に関しては放射性リガンド置換アッセイ、ならびに多くの酵素標的に関しては速度論的阻害分析が挙げられる。 レセプターアゴニストおよびアンタゴニスト、イオンチャネル遮断薬、および抗菌活性に関するような、インビトロの有効性が決定され得る。 経口吸収、反転腸浸透（ｅｖｅｒｔｅｄ
ｇｕｔ ｐｅｎｅｔｒａｔｉｏｎ）、他の薬物動態学的パラメータおよび有効性のデータを含む薬理学的データが適切なモデルで決定され得る。 この方法では、重要な構造−活性相関が、次いで、将来の研究を方向付けるために使用される多結合設計パラメータのために得られる。

【０２３５】 本明細書中で定義されたような多結合性質を示すライブラリーのメンバーは、
従来の方法によって容易に決定され得る。 まず、多結合性質を示すメンバーが、
上記で記載されたように従来のアッセイ（インビトロおよびインビボの両方）を含む従来の方法によって同定される。

【０２３６】 第２に、多結合性質を示す化合物の構造を、当該分野で認められた手順で確かめ得る。 例えば、ライブラリーの各メンバーは、暗号化されるか、または後に関連するメンバーの構造の決定を可能にする適切な情報でタグ化され得る。 例えば、Ｄｏｗｅｒら、国際出願公開第ＷＯ９３／０６１２１号、Ｂｒｅｎｎｅｒら、
Ｐｒｏｃ． Ｎａｔｌ． Ａｃａｄ． Ｓｃｉ． ，ＵＳＡ、８９：５１８１（１９９２
）、Ｇａｌｌｏｐら、米国特許第５，８４６，８３９号を参照のこと。 これらはそれぞれ本明細書中で全体として参考として援用される。 あるいは、関連する多価化合物の構造はまた、可溶性およびタグ化されていない多価化合物候補のライブラリーから、Ｈｉｎｄｓｇａｕｌら、１９９８年７月１１日に公開されたカナダ特許出願第２，２４０，３２５号に記載されるような当該分野で公知の方法によって決定され得る。 そのような方法は、構造および多結合化合物候補のレセプターに対する相対的な結合親和性を両方決定するために、質量分析とフロンタルアフィニティークロマトグラフィーとを組み合せる。

【０２３７】 二量体の多結合化合物候補に関して上記で述べたプロセスは、もちろん三量体の化合物候補およびそのより高次のアナログに拡大し得る。

【０２３８】 （さらなるライブラリーの後処理合成および分析） 最初のライブラリーの分析によって得られた情報に基づいて、プロセスの任意の要素は、特定の相対的なリガンドの配向、リンカーの長さ、リンカーのジオメトリーなどで定義される、１つ以上の有望な多結合「リード」化合物を確かめることである。 次いで構造−活性相関に関してさらに情報を提供するために、さらなるライブラリーをこれらのリードのまわりに産生し得る。 標的親和性、および／または標的での活性（拮抗作用、部分的アゴニズムなど）をさらに最適化する、そして／または物理的性質を変化させる努力において、これらのアレイは代表的には、リンカー構造においてより集中したバリエーションを有する。 伝統的な医薬品化学、生化学、および薬理学のアプローチと共に新規の多結合設計原理を用いた反復性の再設計／分析によって、その標的に対して、および治療剤として生物学的な利点を示す、最適な多結合化合物を調製および同定し得る。

【０２３９】 この手順にさらにみがきをかけるために、適切な二価のリンカーは、単なる例証として、ジカルボン酸、ジスルホニルハロゲン化物、ジアルデヒド、ジケトン、ジハロゲン化物、ジイソシアネート、ジアミン、ジオール、ならびにカルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、イソシアネート、アミン、およびジオールの混合物から得られるものを含む。 それぞれの場合で、カルボン酸、ハロゲン化スルホニル、アルデヒド、ケトン、ハロゲン化物、
イソシアネート、アミンおよびジオール官能基が、リガンド上の相補的な官能基と反応して共有結合を形成する。 そのような相補的な官能基は、以下の表で例示されるように当該分野で周知である。

【０２４０】

【表３】

【０２４１】 例示のリンカーは、下記で述べるようにＸ−１〜Ｘ−４１８として同定される以下のリンカーを含む：

【０２４２】

【化１４】

【０２４３】

【０２４４】

【０２４５】

【０２４６】

【０２４７】

【０２４８】

【０２４９】

【０２５０】

【０２５１】

【０２５２】

【０２５３】

【０２５４】

【０２５５】

【０２５６】

【０２５７】

【０２５８】

【０２５９】

【０２６０】

【０２６１】

【０２６２】

【０２６３】

【０２６４】

【０２６５】

【０２６６】

【０２６７】 （薬学的処方物） 医薬品として用いられる場合、本発明の化合物は通常、薬学的組成物の形態で投与される。 これらの化合物は経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内、および鼻腔内を含む様々な経路によって投与され得る。 これらの化合物は注射用および経口用の組成物としてどちらも有効である。 このような組成物は当該薬学分野において周知の様式で調製され、少なくとも１つの活性化合物を含む。 好ましい化合物は、１ｍＭ未満の濃度で１以上のＧＡＢＡレセプターに対するレセプター結合活性を有するものである。

【０２６８】 本発明はまた、薬学的組成物を包含し、この薬学的組成物は、活性成分として、薬学的に受容可能なキャリアと会合した、１つ以上の本明細書中で記載される化合物を含有する。 本発明の組成物の作製時に、活性成分は通常、賦形剤と混合、賦形剤で希釈、またはカプセル、袋、紙または他の容器の形態であり得るキャリア中に封入される。 賦形剤が希釈剤として働く場合、それは固体、半固体、または液体物質であり得、それは活性成分のビヒクル、キャリアまたは媒体として作用する。 従って、これらの組成物は錠剤、丸剤、散剤、トローチ剤、サシェ剤（ｓａｃｈｅｔ）、カシェ剤、エリキシル剤、懸濁剤、エマルジョン、溶液、シロップ剤、エアロゾル剤（固体としてまたは液体の媒体中で）、例えば１０重量％までの活性化合物を含む軟膏、軟および硬ゼラチンカプセル剤、坐剤、滅菌注射溶液、および滅菌包装散剤の形態であり得る。

【０２６９】 処方物の調製において、他の成分と組み合せる前に、適当な粒径を提供するために活性化合物を製粉する必要があり得る。 活性化合物が実質的に不溶性である場合、それは通常２００メッシュより小さい粒径まで製粉される。 活性化合物が実質的に水溶性である場合、処方物中で実質的に均一な分布を提供するために、
この粒径は、通常、製粉することによって、例えば約４０メッシュに調節される。

【０２７０】 適切な賦形剤のいくつかの例は、ラクトース、デキストロース、スクロース、
ソルビトール、マンニトール、デンプン、アラビアゴム、リン酸カルシウム、アルギン酸塩、トラガカント、ゼラチン、珪酸カルシウム、微結晶性セルロース、
ポリビニルピロリドン、セルロース、滅菌水、シロップ、およびメチルセルロースを含む。 処方物はさらに以下を含み得る：タルク、ステアリン酸マグネシウム、および鉱油のような滑沢剤；湿潤剤；乳化および懸濁剤；メチル−およびプロピルヒドロキシ−安息香酸のような保存剤；甘味料；および矯臭剤。 本発明の組成物は、当該分野で公知の手順を用いることによって、患者に投与した後に活性成分の迅速な放出、持続性の放出または遅延した放出を提供するために処方され得る。

【０２７１】 この組成物は好ましくは単位投与量形態で処方され、それぞれの投与量は約０
． ００１から約１ｇ、より通常には約１から約３０ｍｇの活性成分を含む。 「単位投与量形態」という用語は、ヒト被験体および他の哺乳動物の単位投与量として適切な、物理的に分離した単位をいい、それぞれの単位は、適切な薬学的賦形剤と組み合せて、望ましい治療的効果を生じるように計算された、所定量の活性物質を含む。 好ましくは、上記の式Ｉの化合物は、薬学的組成物の約２０重量％
を超えずに、より好ましくは、約１５重量％を超えずに用いられ、残りは、薬学的に不活性なキャリアである。

【０２７２】 活性化合物は広い投与量範囲にわたって有効であり、一般的には薬学的に有効な量で投与される。 しかし、実際に投与される化合物の量は、処置される状態、
選択される投与経路、投与される実際の化合物、およびその相対的な活性、個々の患者の年齢、体重、および応答、患者の症状の重篤度などを含む、関連する状況を考慮して、医師によって決定されることが理解される。

【０２７３】 錠剤のような固体の組成物を調製するために、主な活性成分は、薬学的賦形剤と混合されて、本発明の化合物の均一な混合物を含む固体の予備処方組成物を形成する。 これらの予備処方組成物が均一であると言う場合、活性成分が組成物全体に均等に分散していて、その結果、組成物が、等しく有効な単位投与量形態（
例えば、錠剤、丸剤、およびカプセル剤）に、容易に細分割され得ることを意味する。 この固体の予備処方物は次いで、例えば０．１〜約５００ｍｇの本発明の活性成分を含む、上記で記載された種類の単位投与量形態に細分割される。

【０２７４】 本発明の錠剤または丸剤は、延長した作用の利点を与える投与量形態を提供するために、コーティングまたは別な方法で調合され得る。 例えば、錠剤または丸剤は内部投与構成成分および外部投与構成成分を含み得、後者は前者を覆う被膜の形態である。

【０２７５】 ２つの構成成分は、腸溶性層によって分離され得、この腸溶性剤は、胃での分解に抵抗し、内部構成成分を完全なままで十二指腸を通過させるように働くか、
または放出を遅らせるように働く。 様々な物質が、そのような腸溶性層またはコーティングのために使用され得、そのような物質には、多くのポリマー性酸、およびポリマー性酸の、セラック、セチルアルコール、および酢酸セルロースのような物質との混合物が挙げられる。

【０２７６】 経口または注射による投与のために本発明の新規組成物が組み込まれ得る液体の形態は、水溶液、適切に味をつけたシロップ、水性または油性の懸濁液、およびコーン油、綿実油、ごま油、ココナッツオイル、またはピーナッツ油のような食用油を含む味つけしたエマルジョン、ならびにエリキシル剤および同様の薬学的ビヒクルを含む。

【０２７７】 吸入または吸送のための組成物は、薬学的に受容可能な水性または有機溶媒中の溶液および懸濁液、あるいはその混合物ならびに粉末を含む。 液体または固体組成物は、前出で記載されたように、適切な薬学的に受容可能な賦形剤を含み得る。 好ましくは、組成物は、局所または全身効果のために、経口または鼻呼吸経路によって投与される。 好ましくは薬学的に受容可能な溶媒中の組成物は、不活性ガスの使用によって噴霧され得る。 噴霧溶液は、噴霧デバイスから直接吸入され得るか、またはこの噴霧デバイスは、フェイスマスクテント、または間欠的陽圧呼吸器に接続され得る。 溶液、懸濁液、または粉末組成物は、好ましくは経口または鼻腔内に、適当な様式で処方物を送達するデバイスから投与され得る。

【０２７８】 以下の処方物は、本発明者らの薬学的組成物の例示的な代表的薬学的組成物を例示する。 （処方実施例１） 以下の成分を含有する硬ゼラチンカプセル剤を調製する：

【０２７９】

【表４】

【０２８０】 上記の成分を混合し、そして硬ゼラチンカプセル３４０ｍｇ分量で充填する。

【０２８１】 （処方実施例２） 錠剤処方を以下の成分を使用して調製する。

【０２８２】

【表５】

【０２８３】 この成分をブレンドし、そして圧縮して錠剤を形成し、各々は２４０ｍｇの重量である。

【０２８４】 （処方実施例３） 乾燥粉末吸入器処方を調製し、これは以下の成分を含有する。

【０２８５】

【表６】

【０２８６】 活性成分をラクトースと混合し、そしてこの混合物を乾燥粉末吸入器具へ添加する。

【０２８７】 （処方実施例４） 錠剤（各々は３０ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように調製する：

【０２８８】

【表７】

【０２８９】 活性成分、デンプンおよびセルロースをＮｏ． ２０メッシュＵ． Ｓ． シーブを通過させ、そして徹底的に混合する。 ポリビニルピロリドンの溶液を得られる粉末と混合し、次いでこれを１６メッシュＵ． Ｓ． シーブを通過させる。 そのように作製した顆粒を５０℃〜６０℃で乾燥し、そして１６メッシュＵ． Ｓ． シーブを通過させる。 カルボキシメチルスターチナトリウム、ステアリン酸マグネシウム、およびタルク（予めＮｏ．３０メッシュＵ．Ｓ．シーブを通過させる）を次いでこの顆粒に添加し、混合後、これを錠剤機で圧縮して、各々が１２０ｍｇである錠剤を得る。

【０２９０】 （処方実施例５） カプセル剤（各々は４０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する：

【０２９１】

【表８】

【０２９２】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュＵ． Ｓ． シーブを通過させ、そして１５０ｍｇ分量で硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０２９３】 （処方実施例６） 座薬（各々は２５ｍｇの活性成分を含有する）を以下のように作製する：

【０２９４】

【表９】

【０２９５】 活性成分をＮｏ． ６０メッシュＵ． Ｓ． シーブを通過させ、そして必要な最小の熱を使用して予め融解させた飽和脂肪酸グリセリド中に懸濁させる。 次いで、
この混合物を名目上２．０ｇ容量の座薬鋳型に注ぎ、そして冷却させる。

【０２９６】 （処方実施例７） 懸濁剤（各々は５．０ｍＬ用量当たり５０ｍｇの医薬を含有する）を以下のように作製する：

【０２９７】

【表１０】

【０２９８】 活性成分、スクロースおよびキサンタンガムをブレンドし、Ｎｏ． １０メッシュＵ． Ｓ． シーブを通過させ、次いで、カルボキシメチルセルロースナトリウムおよび微結晶性セルロースの予め作製した水溶液と混合する。 安息香酸ナトリウム、香料、および着色料をいくらかの水で希釈し、そして攪拌しながら添加する。 次いで十分な水を添加し、必要とされる容量にする。

【０２９９】 （処方実施例８） 処方物を以下のように調製し得る：

【０３００】

【表１１】

【０３０１】 活性成分、デンプン、およびステアリン酸マグネシウムをブレンドし、Ｎｏ．
２０メッシュシーブを通過させ、そして４２５．０ｍｇの分量で硬ゼラチンカプセルに充填する。

【０３０２】 （処方実施例９） 処方物を以下のように調製し得る：

【０３０３】

【表１２】

【０３０４】 （処方実施例１０） 局所的な処方物を以下のように調製し得る：

【０３０５】

【表１３】

【０３０６】 白色軟質パラフィンを融解するまで加熱する。 液体パラフィンおよび乳化ワックスを組み込み、そして溶解するまで攪拌する。 活性成分を添加し、そして分散するまで攪拌を続ける。 次いでこの混合物を固化するまで冷却する。

【０３０７】 本発明の方法において使用される別の好ましい処方物は、経皮送達デバイス（
「パッチ」）を利用する。 このような経皮パッチは、本発明の化合物の連続的または非連続的注入を、制御される量で提供するために使用され得る。 薬剤の送達のための経皮パッチの構造および使用は、当該分野において周知である。 例えば、１９９１年６月１１日発行の米国特許第５，０２３，２５２号（これはその全体が本明細書中で参考として援用される）を参照のこと。 このようなパッチは、
連続の、断続的な（ｐｕｌｓａｔｉｌｅ）、または要求に応じての薬剤の送達のために構築され得る。

【０３０８】 本発明における使用のために他の適切な処方物は、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ'ｓ
Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、Ｍａｃｅ Ｐｕｂｌｉｓｈ
ｉｎｇ Ｃｏｍｐａｎｙ、Ｐｈｉｌａｄｅｌｐｈｉａ、ＰＡ、第１７版、１９８
５年）に見られ得る。

【０３０９】 （用途） 本発明の多結合化合物は、ＧＡＢＡレセプターの、アゴニスト、部分アゴニスト、インバースアゴニスト、部分インバースアゴニスト、もしくはアンタゴニストであり、これらは、神経学的疾患を媒介することが知られている。 従って、本発明の多結合化合物および薬学的組成物は、ＧＡＢＡレセプターによって媒介される種々の神経学的疾患（例えば、不安、睡眠および発作の障害、ならびにベンゾジアゼピン型薬物、覚醒の促進剤などの過剰用量）の処置および予防に有用である。

【０３１０】 このような状態の処置または回復において使用される場合、本発明の化合物は、代表的には、薬学的に受容可能な希釈剤および有効量の本発明の少なくとも１
つの化合物を含む薬学的組成物によってこのような処置を必要とする患者に送達される。 患者に投与される化合物の量は、どの化合物および／または組成物が、
投与されるか、投与の目的（例えば、予防または治療）、患者の状態、投与の様式、などに依存して変化する。 治療的適用において、少なくとも部分的にその症状を低減するのに十分な量の組成物が、例えば、不安をすでに患っている患者に投与される。 この使用のための有効量は、患者における疾患の程度または重篤度、患者の年齢、体重、および全体的な健康状態などのような要因に依存して、担当医の判断に依存する。 本発明の薬学的組成物は、本発明の１つより多い化合物を含み得る。

【０３１１】 上記のように、患者に投与される化合物は、上記の薬学的組成物の形態であり、これは、種々の経路（経口、直腸、経皮、皮下、静脈内、筋肉内などを含む）
によって投与され得る。 これらの化合物は、注射可能および経口送達可能な薬学的組成物の両方として有効である。 このような組成物は、製薬の分野で周知の様式で調製され、そして少なくとも１つの活性化合物を含む。

【０３１２】 本発明の多結合化合物はまた、プロドラッグの形態で（すなわち、生物学的に活性な化合物へとインビボで変換される誘導体として）投与され得る。 このようなプロドラッグは、代表的には、例えば、カルボン酸基、ヒドロキシル基、またはチオール基が、生物学的に不安定な基（例えば、インビボで加水分解してそれぞれの基に回復する、エステル基、ラクトン基もしくはチオエステル基）に変換される化合物を含む。

【０３１３】 その化合物は、どの多量体リガンド化合物が多結合特性を有するかを同定するためにアッセイされ得る。 第１に、各々が少なくとも１つの反応性の官能性を含むリガンド、またはリガンドの混合物、ならびに各々が、そのリガンドの反応性の官能基の少なくとも１つに対する相補的な反応性を有する少なくとも２つの官能基を含むリンカーのライブラリーを同定する。 次に、多量体リガンド化合物ライブラリーを、リガンドまたはリガンドの混合物の少なくとも２つの化学量論的な当量を、リンカーのライブラリーと、その相補的な官能基が反応して、リンカーと少なくとも２つのリガンドとの間で共有結合を形成する条件下で、合わせることによって、調製する。 ライブラリーにおいて産生された多量体リガンド化合物は、多結合特性を有する多量体リガンド化合物を同定するためにアッセイされ得る。 その方法はまた、リガンドのライブラリーおよびリンカーもしくはリンカーの混合物を使用して行われ得る。

【０３１４】 多量体リガンド化合物ライブラリーの調製は、リガンドの２つ以上の化学量論な当量の、そのリンカーとのの組み合わせの、連続的もしくは同時的のいずれかで達成され得る。 多量体リガンド化合物は、二量体（例えば、ホモもしくはヘテロ）であり得る。 ヘテロリガンド化合物ライブラリーは、第１および第２のリガンドを連続的に添加することによって調製され得る。

【０３１５】 多量体リガンド化合物ライブラリーの各メンバーは、例えば、調製用液体クロマトグラフィー質量分析法（ＬＣＭＳ）によって、ライブラリーから単離され得る。 リンカー（単数もしくは複数）は、可撓性のリンカー、堅いリンカー、疎水性のリンカー、親水性のリンカー、異なるジオメトリーのリンカー、酸性リンカー、塩基性リンカー、異なる分極（ｐｏｌａｒｉｚａｔｉｏｎ）および／もしくは分極率（ｐｏｌａｒｉｚａｂｉｌｉｔｙ）のリンカー、または両親媒性リンカーであり得る。 リンカーは、異なる鎖長のリンカーおよび／もしくは異なる相補性反応性基を有するリンカーを含み得る。 １つの実施態様において、そのリンカーは、約２〜１００Åの範囲の異なるリンカー長を有するように選択される。 リガンドもしくはリガンドの混合物は、リガンド上の異なる部位で反応性官能基を有し得る。 反応性の官能性は、リガンド上での反応性の官能性が、リンカー上の少なくとも１つの反応性の基と相補的であり、その結果、共有結合が、そのリンカーとリガンドとの間で形成され得る限り、例えば、カルボン酸、カルボン酸ハロゲン化物、カルボン酸エステル、アミン、ハロゲン化物、擬似ハロゲン化物（
ｐｓｅｕｄｏｈａｌｉｄｅ）、イソシアネート、不飽和ビニル、ケトン、アルデヒド、チオール、アルコール、無水物、ボロネート（ｂｏｒｏｎａｔｅ）、およびこれらの前駆体であり得る。

【０３１６】 多価特性を有する多量体リガンド化合物のライブラリーは、このようにして形成され得る。

【０３１７】 多結合特性を有する多量体リガンド化合物は、第１の収集物を調製することによる反復法において、またはＧＡＢＡレポーターを標的とする少なくとも２化学量論当量のリガンドもしくはリガンドの混合物を、リンカーまたはリンカーの混合物と接触させることによる多量体化合物の反復によって、同定され得、ここで、上記のリガンドもしくはリガンドの混合物は、少なくとも１つの反応性の官能性を含み、そして上記のリンカーもしくはリンカーの混合物は、リガンドの少なくとも１つの反応性の官能基に対して相補的反応性を有する少なくとも２つの官能基を含む。 そのリガンドおよびリンカーは、そのリンカーと少なくとも２つのそのリガンドとの間で共有結合を形成する条件下で反応される。 第１の収集物または多量体化合物の反復は、任意の化合物が、多結合特性を有するか否かを評価するためにアッセイされ得る。 そのプロセスは、少なくとも１つの多量体化合物が、多結合特性を有することが見出されるまで、繰り返され得る。 多量体化合物もしくは第１の反復における化合物に多結合特性を付与されたか、または付与することと一致している特定の分子的制約を評価することによって、第２の収集物または特定の分子的制約を評価する多量体化合物の反復が、アッセイされ得、そして工程は、必要に応じて反復され、その分子の制約をさらに評価する。 例えば、その工程が、２回と５０回の間から、より好ましくは、５回と５０回の間、反復され得る。

【０３１８】 以下の合成実施例および生物学的実施例は、本発明を例示するために提供され、そして本発明の範囲を制限するようには、いかなる様式においても解釈されない。 特に断らない限り、全ての温度は、摂氏度である。

【０３１９】 （実施例） 以下の実施例において、以下の略語は、以下の意味を有する。 略語が定義されていない場合、それは、その一般的に許容される意味を有する。 Å ＝ オングストローム ｃｍ ＝ センチメーター ＤＤＣ ＝ ジシクロヘキシカルボジイミド ＤＭＦ ＝ Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミド ＤＭＳＯ ＝ ジメチルスルホキシド ＥＤＴＡ ＝ エチレンジアミン四酢酸 ｇ ＝ グラム ＨＰＬＣ ＝ 高速液体クロマトグラフィー ＭＥＭ ＝ 最小必須培地 ｍｇ ＝ ミリグラム ＭＩＣ ＝ 最小阻害濃度 ｍｉｎ ＝ 分 ｍＬ ＝ ミリリットル ｍｍ ＝ ミリメーター ｍｍｏｌ ＝ ミリモル Ｎ ＝ 規定 ＴＨＦ ＝ テトラヒドロフラン μＬ ＝ マイクロリットル μｍ ＝ ミクロン。

【０３２０】 （実施例Ａ：［ ³ Ｈ］フルニトラゼパム結合アッセイ） ³ Ｈジアゼパムもしくは³ Ｈフルニトラゼパムを使用する実験は、薬理学的レセプターについての基準（例えば、飽和能（ｓａｔｕｒａｂｉｌｉｔｙ）、可逆性、立体選択性、およびこのクラスのその薬物のインビボ活性との有意な相関性）
を満足するＣＮＳ膜調製物における特定の結合部位を実証した。 ベンゾジアゼピンレセプターの異質性は、報告されている（Ｋｌｅｐｎｅｒら、１９７９、Ｓｕ
ｐａｖｉｌａｉおよびＫａｒｏｂａｔｈ １９８０、Ｈａｆｅｌｙら １９９３
、Ｄａｖｉｅｓら、１９９４）。

【０３２１】 （組織調製物） 雄Ｗｉｓｔａｒラットは、断頭され、そしてその脳が迅速に除去される。 その大脳皮質を除去し、重量を測定し、そしてＰｏｔｔｅｒ−Ｅｌｖｅｊｈｅｍホモジナイザーで２０容量の氷冷０．３２Ｍスクロースにおいてホモジナイズされる。 このホモジネートを、１０００ｇで１０分間遠心分離し、そのペレットを捨て、そしてその上清を３０，０００ｇで２０分間遠心分離する。 その得られる膜ペレットを、０．０５Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液（ｐＨ６．９）の４０容量において再懸濁する。

【０３２２】 （アッセイ） １ｍｌ ０．０５Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ６．９ ５６０ｍｌ Ｈ ₂ Ｏ ７０ｍｌ ０．５Ｍ Ｔｒｉｓ緩衝液、ｐＨ６．９ ５０ｍｌ ³ Ｈ−フルニトラゼパン ２０ｍｌ ビヒクル（完全結合のための）、または０．１ｍＭクロナゼパン（非特異的結合のための）、または適切な薬物濃度 ３００ｍｌ 組織懸濁液。

【０３２３】 ³ Ｈフルニトラゼパム、緩衝液、薬物およびＨ ₂ Ｏを含有するチューブを、０〜
４℃で氷浴でインキュベートする。 ３００ｍｌのアリコートの組織懸濁液を、１
０秒間隔でチューブに添加する。 そのタイマーを、その第１のチューブへの混合物の添加によって開始する。 次いで、そのチューブを０〜４℃で２０分間インキュベートし、そしてそのアッセイをＷｈａｔｍａｎＧＦ／Ｂフィルターを通しての真空濾過によって停止する。 この工程を、１０秒間間隔で行う。 各フィルターを、氷冷緩衝液（ｐＨ６．９）の３回の５ｍｌでの洗浄により、迅速にリンスする。 そのフィルターを、１０ｍｌの液体シンチレーションカウンティングカクテル中で計数する。

【０３２４】 （評価） 特異的結合を、総結合とクロナゼパムの存在下での結合との差として規定する。 特異的結合は、総リガンド結合の約９７％である。 各薬物濃度でのパーセント阻害は、３連の決定の平均である。 ＩＣ５０の計算は、ｌｏｇプロビット分析を使用して行う。

【０３２５】 （参考文献）

【０３２６】

【化１５】

【０３２７】

【０３２８】 （実施例Ｂ： ³⁶ Ｃｌ ^-フラックス） 新鮮な大脳皮質組織を、１０容量の冷緩衝液Ａ（ｍｍｏｌ／ｌ：０．５Ｍ Ｔ
ｒｉｓ塩基によってｐＨ７．５に調整された、ＮａＣｌ １４５、ＫＣｌ ５、
ＭｇＣｌ ₂ ４、ＫＨ ₂ ＰＯ ₄ １、Ｈｅｐｅｓ １０、ＡＴＰ ２）中でホモジナイズし、そして１５分間７７０ｇで遠心分離する。 そのペレットを、緩衝液Ｂ
（ｍｍｏｌ／ｌ：ＫＣｌ １００、ＮａＣｌ ４５、残りは緩衝液Ａと同一である）中で再懸濁し、そして再び１５分７７０ｇで遠心分離する。 緩衝液Ａ中でのさらなる回の洗浄サイクルの後、そのペレットを懸濁して、１０．６ｍｇ／ｍｌ
のタンパク質濃度にする。 ＧＡＢＡ刺激塩素イオンのフラックスを測定する前に、１．６ｍｇのタンパク質を含有する膜懸濁液のアリコートを、調査下のベンゾジアゼピンありまたはなしで、予めインキュベートし、０．２％ＢＳＡを含有する緩衝液Ａ中に１０分間、３０℃で溶解する。 次いで、予め暖めたＧＡＢＡおよび放射活性な塩化物溶液（ ³⁶ Ｃｌ ^- ；Ｎｅｗ Ｅｎｇｌａｎｄ Ｎｕｃｌｅａｒ
；１３．５ｍＣｉ／ｇ、１ｍＣｉ／ｍｌ最終濃度）を、４００ｍｌの最終容量に添加する。 その反応混合物を、簡単にボルテックスし、３秒間３０℃でインキュベートする。 そのフラックスを、１００ｍＭのビククリンおよび０．０１％ＢＳ
Ａを含有する４ｍｌの冷緩衝液Ａを添加しすることによって停止させ、その直後に、０．１％のポリエチレンイミン中に予め浸したＷｈａｔｍａｎ ＧＦ／Ｂフィルターを通して濾過する。 チューブおよびフィルターを、４ｍｌの停止溶液でリンスし、そしてそのフィルターを、各１ｍｌの１０部でさらに洗浄する。 フィルター上に維持した組織中の放射能を、シンチレーションカウンターで測定する。 ＧＡＢＡの非存在下での非特異的フラックスは、各容量から差し引きされ、その特異的なＧＡＢＡ刺激塩化物フラックスを得る。 この手順のさらなる詳細は、
ＨａｒｒｉｓおよびＡｌｌａｎ、Ｓｃｉｅｎｃｅ、２２８，１１０８−１１１０
（１９８５）に記載される。

【０３２９】 （実施例Ｃ：マウスにおける４つのプレート試験） マウスにおける４つのプレート試験は、マイナーなトランキライザーの迅速なスクリーニングのための方法としてＢｏｉｓｓｉｅｒら（１９６８）によって記載されている。

【０３３０】 （手順） 試験ボックスは、長方形（２５×１８×１６ｃｍ）の形状を有する。 そのフロアを、４ｍｍのギャップによって互いに分離した４つの同一の長方形の金属プレート（８×１１ｃｍ）で覆う。 そのプレートを、２つの近接するプレートに、０
． ３５Ｍａの穏やかな電気ショックを０．５秒かける連続流の供給源に連結する。 これは、動物の明確な飛行反応を誘発する。 １７〜２３ｇの重量の成体雄Ｓｗ
ｉｓｓ白色種マウスを、異なる群にランダムに分配する。 その試験の３０分前に、その動物に、試験薬物およびビヒクルを腹腔内に注射する。 その試験の始めに、そのマウスをプレートに静かに落とし、そして１５秒間その包囲（ｅｎｃｌｏ
ｓｕｒｅ）を探索させる。 その後、その動物が１つのプレートから別のプレートを横切る毎に、実験者は、０．５秒間全フロアに電気を流し、これは、しばしば２〜３プレートを横切るマウスの明確な飛行反応を引き起こす。 そのマウスが走り続ければ、新たなショックはその後３分間の間送達されない。

【０３３１】 （評価） その装置に電気がかけられた回数は、１０分間毎分計数される。 ショックの送達が、その運動活性を劇的に減少する。 最初の１分間に受けられたショックの回数は、パラメータとして採られる。 この数は、マイナーなトランキライザー（例えば、ベンゾジアゼピン）によって、増大されるが、神経遮断薬および精神異常発作発現薬によっては増大されない。

【０３３２】 （その方法の重要な評価） この試験は、マイナーなトランキライザー（例えば、ベンゾジアゼピン抗不安剤）を、神経遮断剤と区別するのに価値がある。

【０３３３】 （参考文献）

【０３３４】

【化１６】

【０３３５】 （実施例Ｄ：明暗モデル） 明暗モデルにおいて、マウスまたはラットの探究は、齧歯類に高度に有害である明るい照明によって阻害される（ＣｒａｗｌｅｙおよびＧｏｏｄｗｉｎ １９
８０）。 これらの動物を、２区画のチャンバーの明るく照らされた側に配置し、
そして明るい側と暗い側との間の横断数を記録する。 抗不安薬は、横断の用量依存性の増加を生じる。

【０３３６】 （手順） ケージ（４０×６０ｃｍ）の３分の１をカバーで暗くし、そして壁を用いて他方の明るく照射した領域と分離する。 丸い穴（直径１３ｃｍ）は、ラットが照射した区画から暗くした区画へ通過することを可能にする。 このケージをＡｎｉｍｅ
ｘ（登録商標）活性カウンター上に配置する。 このセッションの３０分前に試験化合物で動物を経口的に処理する。 試験の開始時に、ラットをこのケージの照射した部分の中間に配置する。 横断数を１０分間記録する。 ６〜８匹の動物群を各用量について使用する。

【０３３７】 （評価） 処置群における平均横断数を、生理食塩水で処理したコントロールと比較する。

【０３３８】 （本方法の重要な評価） 種々の抗不安薬（ジアゼパム、ペントバルビタールおよびメプロバメートを含む）は、横断の用量依存性の増加を生じるが、非抗不安薬剤はこの促進効果を有さないことが示された。 さらに、２区画のチャンバーでの探究行動の増加における抗不安薬の相対的な効力は、臨床試験で見出された効力と一致する。

【０３３９】 （参考文献）

【０３４０】

【化１７】

【０３４１】 （実施例Ｅ：開放領域試験） ケージ（「開放領域」）中のラットまたはマウスの運動の測定法として光ビームの妨害は、多くの著者（例えば、Ｄｅｗｓ（１９５３）、Ｓａｅｌｅｎｓら（
１９６８）ＮａｋａｔｓｕおよびＯｗｅｎ（１９８０））によって使用されている。 最近開発されたデバイスは、一般的な運動活性だけでなく、移動、立ち上がりおよび移動速度の測定を可能にする（Ｅｒｉｃｓｏｎら、１９９１）。

【０３４２】 （手順） ラットを、赤外線感受性の２列の８個の光電管（それぞれフロアの上４０ｍｍ
および１２５ｍｍに配置した）を備えた正方形の開放領域アリーナ（６８×６８
×４５ｃｍ）において観察する。 光電管は９０ｍｍの間隔をあけ、そして列の最後の光電管は、壁から２５ｍｍの間隔をとる。 測定を、換気した音響減衰ボックスの暗部にて行う。 光電管ビームの妨害は、マイクロコンピューターによって収集され得、そして以下の変数が評価され得る：運動活性：下方の列における光ビームの全ての妨害；立ち上がり：上方の列における光ビームの全ての妨害；移動：動物が同じ方向で運動する場合の下方の列の光電管の連続的な妨害。 体重２８
０ｇ〜３２０ｇの成体雌性Ｓｐｒａｇｕｅ−Ｄａｗｌｅｙラットを使用する。 薬物は、試験前１０〜４０分に皮下注射する。 ラットを１５分間観察し、これによって１分あたりの計数を３分間隔で平均化する。

【０３４３】 （参考文献）

【０３４４】

【化１８】

【０３４５】 （実施例Ｆ：ロータロッド法） この試験を用いて、運動協調を妨げる薬剤の活性を評価する。 １９５６年、Ｄ
ｕｎｈａｍおよびＭｉｙａは、試験化合物によって誘導された骨格筋弛緩を、マウスまたはラットのロッドを回転し続ける能力を試験することによって評価し得ることを示唆した。 この強制された運動活性は、その後、多くの研究者に使用されている。 マウスのロッドを回転し続ける能力の５０％を修復する用量を、指標とみなす。

【０３４６】 （手順） この装置は、１分あたり２回転にスピードが調整されたモーターに接続された、直径３ｃｍのゴムで被覆された水平の木製ロッドまたは金属ロッドからなる。
このロッドは７５ｃｍ長であり、そしてこのロッドをプラスチックディスクによって６つのセクションに分割し、これによって、６匹のマウスの同時の試験を可能にする。 このロッドは、動物がローラーから飛び降りることを止まらせるために、テーブルの一番上から約５０ｃｍの高さにある。 セクション下のケージは、
動物がローラーから落ちる場合に、その動物の運動を制限するのに役立つ。 体重２０〜３０ｇの雄性マウス（ＣＤ−１ Ｃｈａｒｌｅｓ Ｒｉｖｅｒ ｓｔｒａ
ｉｎ）は、この装置で予備試験を受ける。 少なくとも１分間ロッドを回転し続ける能力を実証した動物のみを、試験に使用する。 この試験化合物を腹腔内投与または経口投与する。 腹腔内投与３０分後または経口投与６０分後に、このマウスを回転ロッド上に１分間配置する。 この間にこの回転ロッドから落ちた動物の数を計数する。 異なる用量を使用して、ＥＤ ₅₀値が算出され得る。 さらに、種々の時間間隔で試験することによって、時間応答曲線が得られ得る。 試験期間内にロータロッドから落ちた動物のパーセントを、試験した全ての薬物濃度に対して算出する。 ＥＤ ₅₀は、試験動物の５０％がロータロッドから落ちる薬物の用量として定義する。

【０３４７】 （本方法の重要な評価） 多くの中枢抑鬱（ｃｅｎｔｒａｌ ｄｅｐｒｅｓｓｉｖｅ）薬剤は、この試験において活性である。 ベンゾジアゼピン（例えば、ジアゼパムおよびフルラゼパム）は、１ｍｇ／ｋｇ ｉ． ｐ． 未満のＥＤ ₅₀値を有する。 神経弛緩薬（例えば、クロルプロマジンまたはハロペリドール）の活性は、同じ範囲である。 この方法において、この試験は抗不安薬と神経弛緩薬との間を容易には区別しないが、
ベンゾジアゼピンのような一連の化合物における筋弛緩効力を評価し得る。 さらに、この試験は、神経毒性を試験するために毒性学で使用されている。

【０３４８】 （参考文献）

【０３４９】

【化１９】

【０３５０】 （実施例Ｇ：ヘキソバルビタール睡眠時間の相乗作用） この試験を用いて、薬物のＣＮＳ活性特性を解明する。 催眠薬、鎮静薬およびトランキライザだけでなく高用量の抗うつ薬もまた、ヘキソバルビタールの単回用量後にヘキソバルビタール誘導性睡眠を延長することが公知である。 立直り反射の損失を、ヘキソバルビタール誘導性睡眠時間の継続時間の判断基準として測定する。 この試験ではマウスを使用する。 なぜなら、ヘキソバルビタールの代謝除去が、この種において迅速であるからである。

【０３５１】 （手順） 平均体重１８〜２２ｇの１０匹の雄性ＮＭＲＩマウスの群を使用する。 これらに、試験化合物または参照スタンダード（例えば、３ｍｇ／ｋｇのジアゼパム（
経口））あるいはビヒクルを、経口的、腹腔内（ｉ．ｐ．）、または皮下（ｓ．
ｃ． ）投薬する。 ｉ． ｐ． またはｓ． ｃ． 注射の３０分後あるいは経口投薬の６
０分後に、６０ｍｇ／ｋｇのヘキソバルビタールを静脈内注射する。 これらの動物を、温めた（３７℃）パッド上に仰向けに配置し、そして立直り反射の損失の持続時間（ヘキソバルビタール注射時に開始する）を、これらの動物がその立直り反射を回復するまで測定する。 ６０ｍｇ／ｋｇのヘキソバルビタールの注射は通常約１５分間の麻酔を引き起こす。 立直り反射の再現性に関するなんらかの疑いがある場合、被験体を再度やさしく仰向けに配置し、そして１分以内にそれ自体で立直る場合、この時間を終点とみなす。 ＥＤ ₅₀は、５０％の動物において麻酔の継続時間に１００％の延長を引き起こす薬物の用量として定義する。

【０３５２】 （参考文献）

【０３５３】

【化２０】

【０３５４】 （実施例Ｈ：依存性マウスにおける離脱症候群） ＤＢＡ／２Ｊマウス（１２〜２０ｇ）を、１７日間、試験化合物で１日２回経口的に処置する。 最後の投薬の５時間後に、低効力のベンゾジアゼピンレセプター逆アゴニストである、サルマゼニル（ｓａｒｍａｚｅｎｉｌ）（Ｒｏ１５−３
５０５）を、意識のあるマウスの尾静脈内に注射する。 次いで、各マウスを、振せん、乱暴な運動（ｗｉｌｄ ｒｕｎｎｉｎｇ）、間代性および／または強直性痙攣の出現について３０分間観察する。

【０３５５】 （実施例Ｉ：ステップスルー（ｓｔｅｐ−ｔｈｒｏｕｇｈ）） この試験は、マウスおよびラットの正常な行動を用いる。 これらの動物は、明るい光を避け、そして薄暗い照射を好む。 暗い囲まれた部分と連結された、明るく照射された空間に配置される場合、これらは、迅速に暗い区画に進入し、そこにとどまる。 標準的な技術は、ＪａｒｖｉｋおよびＫｏｐｐ（１９６７）によってマウスについて開発され、そしてＫｉｎｇおよびＧｌａｓｓｅｒ（１９７０）
によってラット用に改変された。 これは、記憶活性化合物の効果を試験する際に広く使用される（Ｆｅｋｅｔｅおよびｄｅ Ｗｉｅｄ、１９８２、ＨｏｃｋおよびＭｃＧａｕｇｈ，１９８５，Ｈｏｃｋら、１９８９、Ｈｏｃｋ １９９４）。

【０３５６】 （手順） いずれかの性のマウスおよびラットを使用する。 試験装置は、ギロチンドアを介してより大きな暗いチャンバーに連結された小さいチャンバーからなる。 この小さいチャンバーを、７Ｗ／１２Ｖの電球で照射する。 試験動物を獲得試験に供し、２４時間後保持試験に供する。 獲得試験において、この動物をギロチンドアから最大距離の照射した区画に配置し、そして暗い区画に進入する潜伏時間を測定する。 カットオフ時間（９０秒（マウス）または１８０秒（ラット））内にドアを通過（ステップスルー）しない動物は使用しない。 動物が暗い区画に侵入する直後に、そのドアが自動的に閉まり、そして不可避的にフットショック（フットショック：１ｍＡ；１秒−マウス；１．５ｍＡ；２秒−ラット）を送達する。
次いで、動物を装置からすばやく（１０秒以内）取り出し、そしてそのホームケージ内に戻す。 この試験手順を、薬物を用いて、または用いずに繰り返す。 ２日目のカットオフ時間は、それぞれ３００秒（マウス）または６００秒（ラット）
である。 習得期の間に通過する時間を測定し、そして保持試験の間の時間を測定する。 この試験において、ステップスルー潜伏時間の延長は、実験状況に特異的である。 ステップスルー潜伏時間の増加を、習得として定義する。

【０３５７】 （参考文献）

【０３５８】

【化２１】

【０３５９】 （合成実施例） （実施例１） （６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−ｌ−ヒドロキシメチル−４Ｈ
−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（
３）の調製） （工程１） ７−クロロ−５−（２−フルオロフェニル）−α−ヒドロキシイミノ−３Ｈ−
１，４−ベンゾジアゼピン−２酢酸エチルエステル（Ｗａｌｓｅｒ，Ａ．ら、Ｊ
． Ｈｅｔｅｒｏｃｙｃｌｉｃ Ｃｈｅｍ． ，２３，１３０３−１４（１９８６）
；４ミリモル）、Ｒａｎｅｙニッケル（１．５ｇ）、ＴＨＦ（４０ｍＬ）、エタノール（４ｍＬ）、およびメタノール（０．４Ｌ）中の２０％（ｖ／ｖ）アンモニアの混合物を、大気圧下で水素消費が終了するまで水素付加する。 触媒を濾過によって除去し、そして濾液を濃縮する。 残渣を、塩化メチレン（１０ｍＬ）およびエタノール（１０ｍＬ）中に溶解し、これにグリコールアルデヒドダイマー（０．５ｇ）を加える。 この溶液を１２０分間攪拌し、この時点で活性化ＭｎＯ ₂ （１．５ｇ）を加え、攪拌をさらに１時間続ける。 固体を濾過によって除去し、そして濾液を濃縮して粗生成物を与える。 クロマトグラフィー後、所望の生成物を純粋形態で得る。

【０３６０】 （工程２） 前述の反応から得られた生成物を６Ｎ ＨＣｌ（２０ｍＬ）に懸濁し、そしてスチームバス上で加熱して、その後この反応が完了したことをＴＬＣで確認する。 この溶液を減圧下でエバポレートし、そして残渣を酢酸ナトリウム（０．８ｇ
）を含有する熱水（５ｍＬ）中で温浸し、これによって結晶固体として粗生成物を得る。 エタノール−水からの再結晶によって純粋なカルボン酸を得る。

【０３６１】 （工程３） メチレンクロリド（７５ｍＬ）中の、前述の反応由来のカルボン酸（３ｍｍｏ
ｌ）と五塩酸リン酸（４ｍｍｏｌ）との混合物を室温で３時間攪拌する。 この混合物にアンモニアガスの気泡を送り、この混合物を塩基性にする。 濃アンモニア水溶液（１０ｍＬ）を添加し、この混合物を攪拌する。 この反応をＴＬＣで追跡し、完了時に有機層を分離し、水で洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 ＨＰＬＣによる精製後に、所望の生成物３を得る。

【０３６２】 （実施例２：８−クロロ−ｌ−メチル−４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１１）の調製） ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の８−クロロ−ｌ−メチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−
トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−カルボン酸エチルエステル（Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒ．，Ｊ．Ｂ．ら Ｊ．Ｍｅｄ Ｃｈｅｍ．１９８
０，２３，６４３−７；２ｍｍｏｌ）の溶液をＬｉＢＨ ₄ （５ｍｍｏｌ）と共に不活性雰囲気下、室温にて攪拌する。 反応の進行をＴＬＣでモニターし、そして反応が完了した時に、水（１ｍＬ）を添加し、そしてこの混合物を攪拌して過剰の水素化試薬を破壊する。 溶媒を減圧下で除去し、残渣を、水とＣＨ ₂ Ｃｌ ₂の間で分配する。 これらの層を分離して、そして水層をさらにＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 この合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の８−クロロ−ｌ−メチル−４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１１）を得る。

【０３６３】 （実施例３：ｐが２であり、ｑが１であり、そしてリガンドＬがリンカーＸにカルボキサミド基を介して結合するイミダゼニルのベンゾジアゼピン核である、
式Ｉの化合物の調製）

【０３６４】

【化２２】

【０３６５】 ピリジン（０．５ｍＬ）含有ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍＬ）中の６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロライド（１、Ｅ．Ｐ．０５７３９８２Ａ１；２ｍｍｏ
ｌ）の溶液を不活性雰囲気下で攪拌する。 この溶液に、１，６−ジアミノヘキサン（１ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を継続する。 この反応の進行を、ＴＬＣ
でモニターし、そして反応が完了した時に、水およびさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂を添加し、混合物を振盪し、これらの層を分離して、そして水層をさらにＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 この合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物［２、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；
およびＲ _2' ＝Ｂｒ］を得る。

【０３６６】 （実施例４：ｐが２であり、ｑが１であり、そしてリガンドＬがリンカーＸにＣ−１メチレン基を介して結合するイミダゼニルのベンゾジアゼピン核である、
式Ｉの化合物の調製）

【０３６７】

【化２３】

【０３６８】 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で攪拌した、乾燥ＤＭＦ
（５ｍＬ）中の６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−ヒドロキシメチル−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボキサミド（３，２ｍｍｏｌ）を添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，６
ジブロモヘキサン（１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣで反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２
５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を水で洗い戻す。 この有機層を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物［４
、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ１＝Ｒ２＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ２'＝Ｂ
ｒ］を得る。

【０３６９】 （実施例５：ｐが２であり、ｑが１であり、そしてリガンドＬがリンカーＸにカルボキサミド基を介して結合するゾルピデム（ｚｏｌｐｉｄｅｍ）のイミダゾピリジン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０３７０】

【化２４】

【０３７１】 ピリジン（０．５ｍＬ）含有ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍＬ）中の６−メチル−２−（４
−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］ピリジン−３−アセチルクロライド（５、Ｔｒａｐａｎｉ，Ｇ．；ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９９７，４０，３
１０９−１８；２ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気下で攪拌する。 この溶液に、
Ｎ，Ｎ−ジメチル−１，８−ジアミノオクタン（１ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を継続する。 この反応の進行を、ＴＬＣでモニターし、そして反応が完了した時に、水およびさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂を添加し、混合物を振盪し、これらの層を分離して、そして水層をさらにＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 この合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物［６、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₆ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ］を得る。

【０３７２】 （実施例６：ｐが２であり、ｑが１であり、そしてリガンドＬがリンカーＸにＣ−４'メチレン基を介して結合するゾルピデムのイミダゾピリジン核である、
式Ｉの化合物の調製）

【０３７３】

【化２５】

【０３７４】 ジエチルアゾジカルボキシレート（２ｍｍｏｌ）を、ＴＨＦ（５ｍＬ）中のトリフェニルホスフィン（２ｍｍｏｌ）の攪拌溶液中に、不活性雰囲気かつ室温下で、シリンジによって滴下する。 この溶液に、ＴＨＦ（１ｍＬ）中のＮ，Ｎ−６
−トリメチル−２−（４−ヒドロキシメチルフェニル）イミダゾ［１，２−ａ］
ピリジン−３−アセトアミド（７、Ｇｅｏｒｇｅｓ，Ｐ；Ａｌｌｅｎ，Ｊ．ＦＲ
２５ ８１６４６ Ａ１ ８６１１１４；Ｃｈｅｍ． Ａｂｓｔｒ． １０７，５９
０３ １；２ｍｍｏｌ）およびヒドロキノン（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。
得られる溶液をＲＴで攪拌し、この反応の進行をＴＬＣで追跡する。 反応が生じた後、溶媒を、減圧下でエバポレーションによって除去し、そして残渣をＨＰＬ
Ｃで精製し、所望の式Ｉの化合物［８、ここで、Ｒ＝１，４−Ｃ ₆ Ｈ ₄ −；Ｒ ₃ ＝
Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ］を得る。

【０３７５】 （実施例７：ｐが２であり、ｑが１であり、そしてリガンドＬがリンカーＸにＣ−１メチレン基を介して結合するアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０３７６】

【化２６】

【０３７７】 ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の８−クロロ−ｌ−クロロメチル−６−フェニル−４Ｈ
−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（９、Ｈｅｓｔｅ
ｒ，Ｊｒ． ，Ｊ． Ｂ． ；ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０，２３，３９２−
４０２；２ｍｍｏｌ）、１，４−ジアミノブタン（１ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（
２ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、室温で攪拌する。 この反応の進行を、ＴＬＣでモニターし、そして反応が完了した時に、減圧下で除去する。 水をこの残渣と混合し、ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 この有機抽出物を、半飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物［１０、
ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₂ −；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｒ ₉ ＝Ｈ］を得る。

【０３７８】 （実施例８：ｐが２であり、ｑが１であり、そしてリガンドＬがリンカーＸにＣ−４メチレン基を介して結合するアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０３７９】

【化２７】

【０３８０】 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で攪拌した、乾燥ＤＭＦ
（１ｍＬ）中の８−クロロ−ｌ−メチル−４−ヒドロキシメチル−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（１１，２
ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍＬ）中の１，８−ジブロモオクタン（１ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を攪拌し、加温し、
そしてＴＬＣで反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍ
Ｌ）およびブライン（２５ｍＬ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （３
×２０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を水で洗い戻す。 この有機層を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物［１２、
ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₆ −；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；およびＲ ₂ ''＝Ｈ］を得る。

【０３８１】 （実施例９：ｐが２であり、ｑが１であり、そして１つのリガンドＬ ₁がリンカーＸにカルボキサミド基を介して結合するイミダゼニルのベンゾジアゼピン核であり、そして第二のリガンドＬ ₂がＣ−１メチレン基を介して結合するイミダゼニルのベンゾジアゼピン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０３８２】

【化２８】

【０３８３】 工程１．６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，
５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロライド（１、Ｅ．Ｐ
． ０５７３９８２ Ａ１；２ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパン−１−オール（２
ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液と氷との混合物を、激しく混合し、反応の進行をＴＬＣで反応を追跡する。 反応完了時に、混合物をジエチルエーテルで抽出する。 この合わせたエーテル抽出物を水および半飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の化合物［１３、ここで、Ｒ＝−Ｃ
Ｈ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ _2' ＝Ｂｒ］を得る。

【０３８４】 工程２． ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍＬ）中の、化合物１３（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルフホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する、氷水浴の温度に冷却した溶液を、調製および攪拌する。 冷却浴を取り外し、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣで追跡し、反応が生じた後、溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液、水、および半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の化合物［１４、ここで、Ｒ＝−ＣＨ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ _{2 '} ＝Ｂｒ］を得る。

【０３８５】 工程３． 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で攪拌した、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の３（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。 これに、乾燥ＤＭ
Ｆ（１ｍＬ）中の４の溶液（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣで反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）でクエンチする。 この混合物をＣ
Ｈ ₂ Ｃｌ ₂ （３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を水で洗い戻す。 この有機層を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物［１５、ここで、Ｒ＝−ＣＨ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝
Ｂｒ］を得る。

【０３８６】 （実施例１０：ｐが２であり、ｑが１であり、そして１つのリガンドＬ ₁がリンカーＸにカルボキサミド基を介して結合するゾルピデムのイミダゾピリジン核であり、そして第二のリガンドＬ ₂がＣ−４'メチレン基を介して結合するイミダゾピリジン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０３８７】

【化２９】

【０３８８】 工程１．５（２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチルエタノールアミン（２ｍｍｏｌ）および５０％ＮａＯＨ水溶液と氷との混合物を、激しく混合し、反応の進行をＴＬＣ
で追跡する。 反応完了時に、混合物をジエチルエーテルで抽出する。 この合わせたエーテル抽出物を水および半飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、
濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の化合物（１６、ここで、Ｒ＝単結合；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝
ＣＨ ₃ ）を得る。

【０３８９】 工程２． ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍＬ）中の、化合物１６（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する、
氷水浴の温度に冷却した溶液を、調製および攪拌する。 冷却浴を取り外し、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣで追跡し、反応が生じた後、溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液、水、および半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、
所望の化合物（１７、ここで、Ｒ＝単結合；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を得る。

【０３９０】 工程３． 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で攪拌した、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の７（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。 これに、乾燥ＤＭ
Ｆ（１ｍＬ）中の１７の溶液（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣで反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を水で洗い戻す。 この有機層を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物（１８、ここで、Ｒ＝単結合；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₄ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を得る。

【０３９１】 （実施例１１：ｐが２であり、ｑが１であり、そして１つのリガンドＬ ₁がリンカーＸにＣ−１メチレン基を介して結合するアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核であり、そして第二のリガンドＬ ₂がＣ−４メチレン基を介して結合するトリアゾロベンゾジアゼピン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０３９２】

【化３０】

【０３９３】 工程１． ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の、８−クロロ−ｌ−ヒドロキシメチル−６−
フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（
９，２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−６−アミノ−１−ヘキサノール（２ｍｍｏｌ）
およびＫＩ（２ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下、ＲＴで攪拌する。 反応の進行をＴＬＣで反応をモニターし、そして反応完了時に、溶媒を減圧下で除去する。 水をこの残渣と混合し、ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 この有機抽出物を、半飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物（１９、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｒ ₉ ＝Ｈ）
を得る。

【０３９４】 工程２． ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍＬ）中の、化合物１９（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する、
氷水浴の温度に冷却した溶液を、調製および攪拌する。 冷却浴を取り外し、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣで追跡し、反応が生じた後、溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液、水、および半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、
所望の化合物（２０、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｒ ₉ ＝Ｈ）を得る。

【０３９５】 工程３． 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で攪拌した、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。 これに、乾燥Ｄ
ＭＦ（１ｍＬ）中の２０の溶液（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、生じた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣで反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を水で洗い戻す。 この有機層を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉ
の化合物（２１、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｒ ₉ ＝
Ｈ）を得る。

【０３９６】 （実施例１２：ｐが２であり、ｑが１であり、そして１つのリガンドＬ ₁がリンカーＸにカルボキサミド基を介して結合するイミダゼニルのベンゾジアゼピン核であり、そして第二のリガンドＬ ₂がカルボキサミド基を介して結合するゾルピデムのイミダゾピリジン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０３９７】

【化３１】

【０３９８】 工程１． ピリジン（０．５ｍＬ）含有ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍＬ）中の、６−メチル−２−（４−メチルフェニル）イミダゾ［１，２−］ピリジン−３−アセチルクロライド（５，２ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で攪拌する。 この溶液に、Ｎ−メチル−Ｎ'−フタルイミドリル−１，３−ジアミノプロパン（２ｍｍｏ
ｌ）を添加し、攪拌を継続する。 反応の進行をＴＬＣで反応をモニターし、そして反応完了時に、水およびさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂を添加し、混合物を振盪し、これらの層を分離して、水層をさらにＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 この合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の化合物［２２、ここで、
Ｒ（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ］を得る。

【０３９９】 工程２． 無水エタノール中の２２（２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水和物（４
ｍｍｏｌ）の混合物を、不活性雰囲気下で、７５℃に加温し、そして攪拌する。
反応の進行をＴＬＣでモニターし、反応完了時に、この混合物を氷浴中で冷却し、そして固体を濾過によって収集する。 この固体をエタノールおよびＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で洗浄する。 この合わせた濾液を冷半飽和ブラインと混合し、ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出した。 この合わせた有機層を水で洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の化合物［２３、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃
］を得る。

【０４００】 工程３． ピリジン（０．５ｍＬ）含有ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍＬ）中の、６−（２−
ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロリド（１，２ｍｍｏｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で攪拌する。 この溶液に、ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍＬ）中の２３（２ｍｍｏｌ
）の溶液を添加し、攪拌を継続する。 反応の進行をＴＬＣで反応をモニターし、
そして反応完了時に、水およびさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂を添加し、混合物を振盪し、
これらの層を分離して、水層をさらにＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 この合わせた有機抽出物を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉの化合物［２３
、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ _2' ＝
Ｂｒ］を得る。

【０４０１】 （実施例１３：ｐが２であり、ｑが１であり、そして１つのリガンドＬ ₁がリンカーＸにカルボキサミド基を介して結合するイミダゼニルのベンゾジアゼピン核であり、そして第二のリガンドＬ ₂がＣ−４'メチレン基を介して結合するゾルピデムのイミダゾピリジン核である、式Ｉの化合物の調製）

【０４０２】

【化３２】

【０４０３】 工程１．６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，
５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロリド（１，２ｍｍｏ
ｌ）、６−アミノ−ｌ−ヘキサノール（２ｍｍｏｌ）、および５０％ＮａＯＨ水溶液と氷との混合物を、激しく混合し、反応の進行をＴＬＣで追跡する。 反応完了時に、混合物をジエチルエーテルで抽出する。 この合わせたエーテル抽出物を水および半飽和ブラインで洗浄し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の化合物［２５、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ _2' ＝Ｂｒ］を得る。

【０４０４】 工程２． ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍＬ）中の、化合物２５（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する、
氷水浴の温度に冷却した溶液を、調製および攪拌する。 冷却浴を取り外し、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣで追跡し、反応が生じた後、溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液、水、および半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、
所望の化合物［２６、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ］を得る。

【０４０５】 工程３． 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、不活性雰囲気下で攪拌した、乾燥ＤＭＦ（５ｍＬ）中の１１（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加する。 これに、乾燥Ｄ
ＭＦ（１ｍＬ）中の２６（２ｍｍｏｌ）の溶液の溶液を添加し、生じた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣで反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍＬ）およびブライン（２５ｍＬ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （３×２０ｍＬ）で抽出し、そしてこの合わせた有機抽出物を水で洗い戻す。 この有機層を、乾燥（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）し、濾過し、そして減圧下で濃縮して粗生成物を与える。 この粗生成物のＨＰＬＣでの精製によって、所望の式Ｉ
の化合物［２７、ここで、Ｒ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₄ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ］を得る。

【０４０６】 （実施例１４：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してカルボキサミド基を介して連結したイミダゼニル（ｉｍｉｄａｚｅｎｉｌ）のベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−１メチレン基を介して連結したトリアゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４０７】

【化３３】

【０４０８】 （工程１） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）中の６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピンアゼ−３−カルボニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）およびＮ−フタロイル−２，２'−オキシビス（エチルアミン）（２ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで撹拌し、そして反応の進行をＴＬＣにより追跡する。 反応が完了した場合、水を添加し、そして混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 合わせた有機抽出物を水で洗浄し、
そして半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（２８、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＯＣ
Ｈ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４０９】 （工程２） 無水エタノール中の２８（２ｍｍｏｌ）およびヒドラジン水化物（４ｍｍｏｌ
）の混合物を、７５℃に加温し、そして不活性雰囲気下で攪拌する。 反応の進行を、ＴＬＣによりモニターし、そして反応が完了した場合、混合物を氷浴中で冷却し、そして個体を濾過により集める。 この固体をエタノールおよびＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で洗浄する。 合わせた濾液を、冷却した半飽和ブラインと混合し、そしてＣＨ ₂
Ｃｌ ₂で抽出する。 合わせた有機相を水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（２９、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４１０】 （工程３） ＴＨＦ（２０ｍＬ）中の９（２ｍｍｏｌ）、２９（２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ
（２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで不活性雰囲気下で攪拌する。 反応の進行をＴＬ
Ｃによりモニターし、そして反応が完了した場合、溶媒を減圧下で除去する。 水を残渣と混合し、そしてＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 有機抽出物を半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（３０、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；
Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ、Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｈ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４１１】 （実施例１５：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してカルボキサミド基を介して連結したイミダゼニルのベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−４メチレン基を介して連結したトリアゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４１２】

【化３４】

【０４１３】 （工程１） ５０％ＮａＯＨ水溶液とともに、６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）、２−（２−アミノエトキシ）エタノール（２ｍｍ
ｏｌ）および氷の混合物を激しく撹拌し、そして反応の進行をＴＬＣにより追跡する。 反応が完了したとき、混合物をジエチルエーテルで抽出する。 合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂
ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（
３１、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ）を、Ｈ
ＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４１４】 （工程２） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物３１（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行を、ＴＬＣによりモニターし、そして反応が生じた後、この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（３２、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₂ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ）
を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４１５】 （工程３） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（３ｍｌ）中の溶液１１（２ｍｍｏｌ）に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）中の３２（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、
加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣ
Ｈ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機相を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（３３、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＯＣＨ ₂ −；Ｒ ₁
＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ、Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｈ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４１６】 （実施例１６：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してＣ−１メチレン基を介して連結したイミダゼニルのベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、カルボキサミド基を介して連結したゾルピデムのイミダゾピリジン核である）の調製）

【０４１７】

【化３５】

【０４１８】 （工程１） ５０％ＮａＯＨ水溶液とともに、５（２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−６−アミノヘキサノール（２ｍｍｏｌ）および氷の混合物を徹底的に混合して、そして反応の進行を、ＴＬＣにより追跡する。 反応が完了した場合、この混合物をジエチルエーテルで抽出する。 合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（３４、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４１９】 （工程２） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物３４（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行を、ＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、
水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機相を分離し、乾燥させ（Ｎ
ａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（３５、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４２０】 （工程３） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３
（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
Ｌ）中の３５（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、
加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣ
Ｈ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機相を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（３６、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝
Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；そしてＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４２１】 （実施例１７：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してＣ−１メチレン基を介して連結したイミダゼニルのイミダゾベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−４'
メチレン基を介して連結したゾルピデムのイミダゾピリジン核である）の調製）

【０４２２】

【化３６】

【０４２３】 （工程１） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３
（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中の６−ブロモ−１−ヘキサノール−Ｏ−ＴＭＳ（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５
ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）
、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（３７、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；そしてＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰ
ＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４２４】 （工程２） ＨＯＡｃ−Ｈ ₂ Ｏ（４：１）（５ｍｌ）中の３７の溶液を不活性雰囲気下で室温で攪拌する。 反応をＴＬＣにより追跡し、そして完了した場合、反応物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、そして何回か水で洗浄し、そしてＮａＨＣＯ ₃水溶液で希釈する。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望のアルコール（３８、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝
Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；そしてＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４２５】 （工程３） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物３８（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行を、ＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、
水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥させ（Ｎ
ａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の臭化物（３９、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；そしてＲ ₂ '＝Ｂ
ｒ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４２６】 （工程４） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７
（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中の３９（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、
加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣ
Ｈ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機相を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（４０、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝
Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；そしてＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４２７】 （実施例１８：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸにＣ−１メチレン基を介して連結したイミダゼニルのイミダゾベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−１メチレン基を介して連結したアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４２８】

【化３７】

【０４２９】 （工程１） ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−クロロプロピル）１−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（４
１、Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒ． ，Ｊ． Ｂ． ；ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０、
２３、３９２−４０２；２ｍｍｏｌ）、３−アミノプロパノール−Ｏ−ＴＭＳ（
２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｍｏｌ）の混合物をＲＴで不活性雰囲気下で撹拌する。 反応の進行をＴＬＣによりモニターし、そして反応が完了した場合、溶媒を減圧下で取り除く。 水を残渣と混合し、そしてＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 有機抽出物を半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（４２、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂
）−；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｒ ₉ ＝Ｈ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３０】 （工程２） ＨＯＡｃ−Ｈ ₂ Ｏ（４：１）（５ｍｌ）中の４２の溶液を不活性雰囲気下で室温で攪拌する。 反応をＴＬＣにより追跡し、そして完了したとき、反応物をＥｔ
ＯＡｃで希釈し、そして何回か水で洗浄し、そしてＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で希釈する。 有機相を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望のアルコール（４３、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；
Ｒ ₂ ''＝Ｒ ₉ ＝Ｈ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３１】 （工程３） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物４３（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行を、ＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、
水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥させ（Ｎ
ａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の臭化物（４４、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；Ｒ ₂ ''＝Ｒ ₉ ＝Ｈ）を、ＨＰ
ＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３２】 （工程４） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３
（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中の４４（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、
加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣ
Ｈ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（４０、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｒ ₂ ''＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；；Ｒ ₈ '＝ＣｌそしてＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３３】 （実施例１９：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してＣ−１メチレン基を介して連結したイミダゼニルのイミダゾベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−４メチレン基を介して連結したアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４３４】

【化３８】

【０４３５】 （工程１） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の３
（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中の１２−ブロモ−１−ドデカノール−Ｏ−ＴＭＳ（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２
５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、
そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機相を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（４６、
ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₁₀ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３６】 （工程２） ＨＯＡｃ−Ｈ ₂ Ｏ（４：１）（５ｍｌ）の溶液を不活性雰囲気下で室温で攪拌する。 反応をＴＬＣにより追跡し、そして完了した場合、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして何回か水で洗浄し、そしてＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で希釈する。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望のアルコール（４７、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₁₀ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝
Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３７】 （工程３） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物４７（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、
この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の臭化物（
４８、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₁₀ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂ
ｒ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３８】 （工程４） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１
１（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１
ｍｌ）中の４８（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、
粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（４９、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₁₀ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ＝Ｒ ₂ ''＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₈ '＝ＣｌそしてＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４３９】 （実施例２０：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してカルボキサミド基を介して連結したゾルピデムのイミダゾピリジン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−１メチレン基を介して連結したアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４４０】

【化３９】

【０４４１】 （工程１） ５０％ＮａＯＨ水溶液とともに、５（２ｍｍｏｌ）、４−（Ｎ−メチルアミノ）−１−ブタノール（２ｍｍｏｌ）および氷の混合物を徹底的に混合して、そして反応の進行をＴＬＣにより追跡する。 反応が完了した場合、この混合物をジエチルエーテルで抽出する。 合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（５０、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₂ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４４２】 （工程２） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物５０（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、
この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（
５１、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₂ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４４３】 （工程３） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５
２（Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒ．、Ｊ．Ｂ．；ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅｍ．１９８０、
２３、３９２−４０２；２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の５１（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（５３、ここでＲ＝−
（ＣＨ ₂ ） ₂ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ；そしてＲ ₂ ''＝Ｈ）をＨ
ＰＬＣを使用する粗生成物のクロマトグラフィーにより得る。

【０４４４】 （実施例２１：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してカルボキサミド基を介して連結したゾルピデムのイミダゾピリジン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−４メチレン基を介して連結したアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４４５】

【化４０】

【０４４６】 （工程１） ５０％ＮａＯＨ水溶液とともに、５（２ｍｍｏｌ）、Ｎ−メチル−Ｎ'−Ｃｂ
ｚ−１，６−ジアミノヘキサン（２ｍｍｏｌ）および氷の混合物を徹底的に混合して、そして反応の進行をＴＬＣにより追跡する。 反応が完了した場合、この混合物をジエチルエーテルで抽出する。 合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（５４、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −
；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４４７】 （工程２） 酢酸エチル（１０ｍｌ）中の５４の溶液を、ＴＬＣの証拠により反応が完了したことが示されるまで、１０％のパラジウムオンカーボン（ｐａｌｌａｄｉｕｍ
−ｏｎ−ｃａｒｂｏｎ）（１００ｍｇ）の存在下で大気圧で水素化する。 混合物をセライトを通して濾過し、そしてフィルターパッドを酢酸エチルで徹底的に洗浄する。 合わせた濾液を減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（５
５、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４４８】 （工程３） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍｌ）中の５５（１ｍｍｏｌ）、８−クロロ−１−メチル−６
−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−４−酢酸（５６、Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒ．、Ｊ．Ｂ．；ら、Ｊ．Ｍｅｄ．Ｃｈｅ
ｍ． １９８０、２３、６４３−７；１ｍｍｏｌ）、および４−ジメチルアミノピリジン（１０ｍｇ）の溶液を、マグネティックスターラーおよび乾燥管（ｄｒｙ
ｉｎｇ ｔｕｂｅ）を備えたフラスコ中でアルゴン下で調製する。 この溶液に、
ジシクロヘキシルカルボジイミド（固体、２．２ｍｍｏｌ）を添加する。 反応の進行をＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、反応溶液を水でクエンチし、炭酸水素ナトリウム水溶液を添加し、そしてこの水性混合物を塩化メチレンで抽出する。 有機層をＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で洗浄し、水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂
ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（５７、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ
およびＲ ₂ ''＝Ｈ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４４９】 （実施例２２：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してＣ−４'メチレン基を介して連結したゾルピデムのイミダゾピリジン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−１メチレン基を介して連結したアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４５０】

【化４１】

【０４５１】 （工程１） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７
（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中の３−ブロモ−１−プロパノール−Ｏ−ＴＭＳ（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５
ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）
、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（５８、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４５２】 （工程２） ＨＯＡｃ−Ｈ ₂ Ｏ（４：１）（５ｍｌ）中の５８の溶液を不活性雰囲気下で室温で攪拌する。 反応をＴＬＣにより追跡し、そして反応が完了したとき、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして何回か水で洗浄し、そしてＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で希釈する。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、
粗生成物を得る。 所望のアルコール（５９、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４５３】 （工程３） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の５
９（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１
ｍｌ）中の９（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、
加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣ
Ｈ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（６０、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ）−；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ '＝ＣｌおよびＲ ₂ '＝Ｈ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４５４】 （実施例２３：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してＣ−４'メチレン基を介して連結したゾルピデムのイミダゾピリジン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−４メチレン基を介して連結したアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４５５】

【化４２】

【０４５６】 （工程１） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の７
（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍ
ｌ）中の７−ブロモ−１−ヘプタノール−Ｏ−ＴＭＳ（２ｍｍｏｌ）の溶液に添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５
ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）
、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（６１、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₅ −およびＲ ₃ ＝Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４５７】 （工程２） ＨＯＡｃ−Ｈ ₂ Ｏ（４：１）（５ｍｌ）中の６１の溶液を不活性雰囲気下で室温で攪拌する。 反応をＴＬＣにより追跡し、そして反応が完了したとき、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして何回か水で洗浄し、そしてＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で希釈する。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、
粗生成物を得る。 所望のアルコール（６２、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₅ −；Ｒ ₃ ＝
Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４５８】 （工程３） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物６２（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、
この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機相を分離し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（
６３、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₅ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４５９】 （工程４） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の１
１（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１
ｍｌ）中の６３（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、
粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（６４、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₅ −；Ｒ ₃
＝Ｒ ₄ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ；Ｒ ₈ '＝ＣｌおよびＲ ₂ ''＝Ｈ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４６０】 （実施例２４：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してカルボキサミド基を介して連結したイミダゼニルのベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−３酸素原子を介して連結した４−アミノ酪酸である）の調製）

【０４６１】

【化４３】

【０４６２】 （工程１） ５０％ＮａＯＨ水溶液とともに、６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロリド（１）（２ｍｍｏｌ）、６−アミノ−１−ヘキサノール（２ｍｍｏｌ）
および氷の混合物を徹底的に撹拌し、そして反応の進行をＴＬＣにより追跡する。 反応が完了した場合、混合物をジエチルエーテルで抽出する。 合わせたエーテル抽出物を水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（６５、
ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ）を、ＨＰ
ＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４６３】 （工程２） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物６５（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、
この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（
６６、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４６４】 （工程３） 水素化ナトリウム（２ｍｍｏｌ）を、攪拌された乾燥ＤＭＦ（５ｍｌ）中の４
−アジド−３−ヒドロキシ酪酸、エチルエステル（Ｋｏｂａｙａｓｈｉ，Ｋ．ら、ＪＰ ０８１１９９３５）（２ｍｍｏｌ）の溶液に不活性雰囲気下で添加する。 これに、乾燥ＤＭＦ（１ｍｌ）中の６６（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、そして得られた混合物を攪拌し、加温し、そしてＴＬＣにより反応の進行をモニターする。 反応が生じた後、この混合物を水（２５ｍｌ）およびブライン（２５ｍｌ
）でクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し（３×２０ｍｌ）、そして合わせた有機抽出物を水で洗浄しなおす。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物（６７、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ）をＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４６５】 （工程４） エタノール（１０ｍｌ）中の６７（２ｍｍｏｌ）の溶液を、５％のパラジウムオンカーボンに対して水素化する。 ＴＬＣにより決定されるように、反応が完了した場合、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてフィルターパッドをエタノールで洗浄し、そして合わせた濾液を減圧下で濃縮する。 所望の化合物（６
８、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；およびＲ ₂ '＝Ｂｒ）を、
ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４６６】 （実施例２５：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸにカルボキサミド基を介して連結したゾルピデムのイミダゾピリジン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、３−アミノメチル基を介して連結した４−アミノ酪酸である）の調製）

【０４６７】

【化４４】

【０４６８】 （工程１） ピリジン（０．５ｍｌ）含有ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍｌ）中の５（２ｍｍｏｌ）の溶液を不活性雰囲気において撹拌した。 この溶液に、４−アミノ酪酸、メチルエステル（２ｍｍｏｌ）を添加し、そして攪拌を続ける。 反応の進行をＴＬＣによりモニターし、そして反応が完了したとき、水およびさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂を添加し、そして混合物を振盪し、層分離させ、水層をさらにＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 合わせた有機抽出物を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（６９、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₆ −；Ｒ ₃ ＝Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４６９】 （工程２） メタノール（９ｍｌ）および水（３ｍｌ）中の６９（２ｍｍｏｌ）および水素化リチウム（１００ｍｍｏｌ）の溶液を、室温で攪拌する。 反応を薄層クロマトグラフィーにより追跡する。 反応が生じた後、溶液のｐＨを希塩酸を添加することにより７に調節する。 溶媒を凍結乾燥により除去し、粗生成物（７０）を次の反応に直接使用する。

【０４７０】 （工程３） 塩化メチレン（２０ｍｌ）中の粗７０（１ｍｍｏｌ）および５−アミノ−４−
（Ｎベンジルオキシカルボニル）アミノペンタン酸、メチルエステル（１ｍｍｏ
ｌ）を含有する溶液を、マグネティックスターラーおよび乾燥管を備えたフラスコ中でアルゴン下で調製する。 この溶液に、ジシクロヘキシルカルボジイミド（
固体、１．１ｍｍｏｌ）を添加する。 反応の経過を室温で攪拌しながら薄層クロマトグラフィーにより追跡する。 反応が生じた後、反応溶液を酢酸エチルで希釈し、水で洗浄し、Ｎａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で洗浄する。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物７１を、
ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４７１】 （工程４） ギ酸アンモニウム（９６ｍｇ、１．５ｍｍｏｌ）および１０％ Ｐｄ／Ｃ（５
０ｍｇ）を、メタノール（２ｍｌ）およびＴＨＦ（１ｍｌ）中の７１の溶液に添加する。 混合物を室温で攪拌する。 反応をＴＬＣによりモニターし、そして反応が生じた後、混合物をセライトを通して濾過し、そして酢酸エチルでリンスする。 濾液を連続してＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄し、次いで、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（
７２、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₂ −；Ｒ ₃ ＝Ｈ；Ｒ ₅ ＝Ｒ ₆ ＝ＣＨ ₃ ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４７２】 （実施例２６：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してＣ−１メチレン基を介して連結したアルプラゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドは、２−アミノ基を介して連結した４−アミノ酪酸である）の調製）

【０４７３】

【化４５】

【０４７４】 （工程１） ＤＭＦ（３ｍｌ）中の４−（Ｎ−ＢＯＣ−アミノ）−２−アミノ酪酸、エチルエステル（７３、Ｂｌａｎｄｏｎ，Ｃ．Ｍ．ら、Ｔｅｔｒａｈｅｄｒｏｎ Ｌｅ
ｔｔ． １９８９，３０、１４０１−４；２ｍｍｏｌ）および４−ブロモ−１−ブタノール−Ｏ−ＴＭＳ（１ｍｍｏｌ）、ならびにジイソプロピルエチルアミン（
０．２ｍｌ）の溶液を、不活性雰囲気下で攪拌し、加温する。 反応の進行をＴＬ
Ｃにより追跡し、そして反応が完了したとき、溶液を５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液に注ぎ、そして水性混合物を塩化メチレンで抽出する。 有機抽出溶液を、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物７４を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４７５】 （工程２） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍｌ）中のＢＯＣ無水物（５ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（０．１ｍｌ）の溶液を不活性雰囲気下で攪拌する。 これに、ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （２
ｍｌ）中の７４（２ｍｍｏｌ）の溶液を添加し、得られた溶液を攪拌する。 反応をＴＬＣにより追跡し、そして反応が完了したとき、この反応をＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液を添加することによりクエンチする。 この混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出し、有機抽出物を半飽和生理食塩水で洗浄し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物７５を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４７６】 （工程３） ＨＯＡｃ−Ｈ ₂ Ｏ（４：１）（５ｍｌ）中の７５の溶液を不活性雰囲気下で室温で攪拌する。 反応をＴＬＣにより追跡し、そして反応が完了したとき、反応物をＥｔＯＡｃで希釈し、そして何回か水で洗浄し、そしてＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で希釈する。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、
粗生成物を得る。 所望の化合物７６を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４７７】 （工程４） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）中の化合物７６（２ｍｍｏｌ）、トリフェニルホスフィン（３ｍｍｏｌ）、および四臭化炭素（４ｍｍｏｌ）を含有する溶液（氷浴の温度まで冷却した）を調製し、そして攪拌する。 冷却浴を取り除き、そして溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣにより追跡し、そして反応が生じた後、
この溶液をさらなるＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で希釈し、５％ＮａＨＣＯ ₃水溶液で洗浄し、水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄する。 有機層を分離し、乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の臭化物７
７を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４７８】 （工程５） ＴＨＦ（２０ｍｌ）中の８−クロロ−１−（３−アミノプロピル）−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−］［１，４］ベンゾジアゼピン（７８、
Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒ． ，Ｊ． Ｄ． ；ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０、２３
、３９２−４０２；２ｍｍｏｌ）、７７（２ｍｍｏｌ）、およびＫＩ（２ｍｍｏ
ｌ）をＲＴで不活性雰囲気下で撹拌する。 反応の進行をＴＬＣによりモニターし、そして反応が完了したとき、溶媒を減圧下で取り除く。 水を残渣と混合し、そしてＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 有機抽出物を半飽和ブラインで洗浄し、乾燥させ（
Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の化合物７９を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４７９】 （工程６） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （５ｍｌ）中の７９およびトリフルオロ酢酸（３ｍｌ）の溶液を室温で攪拌する。 反応の進行をＴＬＣにより追跡する。 反応が生じた後、より多くのＣＨ ₂ Ｃｌ ₂を添加し、そして溶液をＮａ ₂ ＣＯ ₃水溶液で洗浄し、そしてＨ ₂ Ｏ
で洗浄する。 有機層を乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。 所望の式Ｉの化合物（８０、ここでＲ＝−（ＣＨ ₂ ） ₂ −；
Ｒ ₂ ''＝Ｈ；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４８０】 （実施例２７：式Ｉの化合物（ここで、ｐ＝２、ｑ＝１であり、１つのリガンドＬ ₁は、リンカーＸに対してカルボキサミド基を介して連結したイミダゼニルのベンゾジアゼピン核であり、そして第２のリガンドＬ ₂は、Ｃ−１メチレン基を介して連結したトリアゾラムのトリアゾロベンゾジアゼピン核である）の調製）

【０４８１】

【化４６】

【０４８２】 （工程１） ＣＨ ₂ Ｃｌ ₂ （１０ｍｌ）およびピリジン（０．５ｍｌ）中の６−（２−ブロモフェニル）−８−フルオロ−４Ｈ−イミダゾ［１，５−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン−３−カルボニルクロリド（１．２ｍｍｏｌ）および４−ブロモフェネチルアミン（２ｍｍｏｌ）の溶液をＲＴで撹拌し、そして反応の進行をＴＬＣにより追跡する。 反応が完了したとき、水を添加し、そして混合物をＣＨ ₂ Ｃｌ ₂で抽出する。 合わせた有機抽出物を水で洗浄し、そして半飽和ブラインで洗浄し、
乾燥させ（Ｎａ ₂ ＳＯ ₄ ）、濾過し、そして減圧下で濃縮して、粗生成物を得る。
所望の化合物（８１、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃ ₆ Ｈ ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【０４８３】 （工程２） トルエン（１０ｍｌ）中の８１（１ｍｍｏｌ）、８−クロロ−１−［（Ｎ−メチル−Ｎ−プロパルギルアミノ）メチル］−６−フェニル−４Ｈ−ｓ−トリアゾロ［４，３−ａ］［１，４］ベンゾジアゼピン（８２、Ｈｅｓｔｅｒ，Ｊｒ．，
Ｊ． Ｂ． ；ら、Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． １９８０、２３、３９２−４０２；１ｍ
ｍｏｌ）、テトラキス（トリフェニルホスフィン）パラジウム（Ｏ）（１５０ｍ
ｇ）、およびトリエチルアミン（０．３ｍｌ）の溶液をヨウ化銅（Ｉ）（２０ｍ
ｇ）と攪拌する。 この混合物を１００℃で攪拌し、そして反応の進行を薄層クロマトグラフィー（ＴＬＣ）により追跡する。 反応が生じた後、混合物を冷却し、
濾過し、そして溶媒を減圧下で除去して、粗反応生成物を得る。 所望の化合物（
構造８３、ここでＲ＝−ＣＨ ₂ ＣＨ ₂ Ｃ ₆ Ｈ ₄ −；Ｒ ₁ ＝Ｒ ₂ ''＝Ｈ；Ｒ ₈ ＝Ｆ；Ｒ ₂ '＝Ｂｒ；Ｒ ₈ '＝Ｃｌ）を、ＨＰＬＣを使用して粗生成物の精製により得る。

【図面の簡単な説明】

【図１】 図１は、異なる形態でリンカーに取り付けられたリガンドを２つ含有する、多結合化合物の例を示す。

【図２】 図２は、異なる形態でリンカーに取り付けられたリガンドを３つ含有する、多結合化合物の例を示す。

【図３】 図３は、異なる形態でリンカーに取り付けられたリガンドを４つ含有する、多結合化合物の例を示す。

【図４】 図４は、異なる形態でリンカーに取り付けられたリガンドを５〜１０含有する、多結合化合物の例を示す。

───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl. ⁷識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 25/24 Ａ６１Ｐ 25/24 25/28 25/28 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８ Ｃ０７Ｄ 471/04 １０８Ａ 487/04 １５４ 487/04 １５４ １５５ １５５ １５６ １５６ 519/00 ３１１ 519/00 ３１１ (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，Ｅ Ａ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＣＡ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＵ， ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，Ｇ Ｅ，ＧＨ，ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ ，ＪＰ，ＫＥ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ， ＬＲ，ＬＳ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，Ｍ Ｎ，ＭＷ，ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，ＲＵ ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ， ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ，ＹＵ，Ｚ Ａ，ＺＷ (72)発明者 グリフィン， ジョン エイチ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94027， アザートン， ウォルナット アベニュ ー 56 (72)発明者 モーラン， エドマンド ジェイ． アメリカ合衆国 カリフォルニア 94127， サン フランシスコ， チェイブス 131 Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB05 BB06 CC11 EE03 EE04 FF02 FF05 GG02 HH04 4C065 AA03 BB06 CC01 DD02 EE02 HH02 KK04 PP20 QQ04 4C072 MM01 4C086 AA01 AA02 AA03 CB05 CB11 MA01 MA04 NA14 ZA05 ZA11 ZA12 ZA15 ZA71