【発明の詳細な説明】 【０００１】 【発明の属する技術分野】本発明は、n個の異なる化合物からの物質ライブラリーの調製方法に関する。 【０００２】 【従来の技術】コンビナトリアル合成は、現在、液相と固相の両方で行われているが、いずれの方法も欠点を抱えている。 固相合成においては、２つの工程、すなわちポリマー支持体への結合とポリマー支持体からの切断、
を付加的に行わなければならない。 さらに、固相合成では今のところ、多数の反応が行えないか、または制限を伴ってのみ可能である。 液相合成の場合は、過剰の試薬の除去と反応生成物の精製が問題となる。 【０００３】 【発明が解決しようとする課題】本発明の課題は、従来の固相合成と液相合成の利点を併せ持つがそれらの欠点を実質的に回避する、物質ライブラリーのコンビナトリアル合成方法を提供することである。 【０００４】 【課題を解決するための手段】本発明者らは、この課題が、n個の空間的に分離された反応部位で、n個の異なる反応溶液のアレイにおいてn個の異なる化合物から物質ライブラリーを調製するためのコンビナトリアル調製方法であって、n個の反応部位の各々において、(a) それぞれの場合にm種の反応物から、単一の反応または一連の反応において、双性イオン化合物を極性溶媒に溶解した状態で取得し、(b) 非極性溶媒の添加により該双性イオン化合物を固体として沈殿させ、分離し、次いで純粋な状態で取得し、(c) 適切な場合には、該双性イオン化合物を、m種の反応物のうち少なくとも１種がn-1個の他の反応溶液の各々と異なっているn個の反応溶液の各々とさらに反応させる、ことを特徴とする上記方法により達成し得ることを見出した。 【０００５】 【発明の実施の形態】本発明の方法は、双性イオン化合物(ベタイン)が、水性媒体、水性-有機媒体または極性有機媒体には可溶性であるが、非極性媒体には不溶性である中間体または最終生成物として形成される。 その結果、単一の反応または一連の反応の過程で形成された双性イオン化合物は、非極性有機溶媒を添加して極性溶媒中の溶液から固体として沈殿させ、それを単離することにより、問題なく反応混合物から分離することができる。 【０００６】好適な極性溶媒は、双性イオン化合物が溶解し得る全ての溶媒である。 かかる溶媒の例としては、
水、メタノールやエタノールなどのアルコール、またはそれらの混合物が挙げられる。 好適な非極性溶媒は、少なくとも部分的に前述の極性溶媒と混和し得るものである。 ジエチルエーテルがその一例である。 非極性溶媒を双性イオン化合物の溶液に添加すると、低極性の混合溶媒が得られ、その際に該双性イオン化合物が析出して沈殿する。 その結果、沈殿した固体は高純度で得られる。 【０００７】双性イオン化合物は極性溶媒に溶解した状態で得られる。 双性イオン化合物は極性溶媒中ですでに形成されたものでも、また予め形成された該化合物を後処理工程で極性溶媒に溶解したものでもよい。 【０００８】本発明方法の１つの実施形態においては、
m種の反応物として、式１、２または３の保護アミノアルデヒドを、式５のエノールエーテルおよび式４の1,3-
ジカルボニル化合物と下記の一連の反応において反応させて、式６、７または８のベタインを双性イオン化合物として得る： 【化７】 [式中、Cbzはベンジルオキシカルボニル基であり、Rdはベンジル基またはトリメチルシリル基である]。 【０００９】保護アミノアルデヒド１、２または３と1,
3-ジカルボニル化合物４との縮合反応、それに続く、形成された縮合反応生成物とエノールエーテル５とのヘテロディールス・アルダー(Diels-Alder)反応により、中間体としてのアセタールが生成される。 続いて該アセタールは、ベンジル保護基の水素化分解除去により、遊離のアルデヒドへ、あるいはR cがHの場合には遊離のケトンへ転化される。 ベンジルオキシカルボニル基の水素化分解除去により、さらに遊離のアミン官能基が形成される。 アルデヒドとアミンとの分子内縮合反応により、環状エナミン/イミンがその場(in situ)で形成される。 これは水素化分解条件下で還元され、対応する飽和窒素複素環化合物６、７または８を生成する。 【００１０】保護アミノアルデヒド１、２または３は、
好ましくは、1,3-ジカルボニル化合物５と、酸もしくは塩基触媒（例えば、エチレンジアンモニウムジアセテート）および/または脱水剤（例えば、オルトギ酸トリアルキル）の存在下で縮合させる。 この操作は溶媒としてのトルエン中で保護ガス雰囲気下に行うことが好ましい。 【００１１】水素化分解は、どのような好適な水素化触媒(例えば、活性炭上のパラジウム)上で実施してもよい。 この工程は溶媒としてメタノールを用いて行うのが好ましく、ベタイン６、７または８は極性溶媒としてのメタノール中に得られる。 好ましくは、非極性溶媒としてのジエチルエーテルの添加によりベタインを沈殿させる。 沈殿工程の前にメタノールを留去してベタイン溶液を濃縮してもよい。 【００１２】ベタイン６、７および８は、好ましくは80
〜100mol％の純度で単離される。 【００１３】好適な化合物１〜５は、例えば、バルビツール酸やヒドロキシクマリンなどのファーマコフォア基を含むもの、天然および合成アミノ酸とアミノアルコールから調製し得る、アミノアルデヒドと反応し得る他の
1,3-ジカルボニル化合物、および高度に多様化されたベンジルエノールエーテルである。 【００１４】好ましい保護アミノアルデヒドは、下記の式1a〜1eで表されるα-、β-およびγ-アミノアルデヒドである： 【化８】 [式中、R1は、H、アルキル、CH 2 OH、CH 2 SHであり、R
2は、H、アルキルであり、ここで、アルキルはメチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはペンチルである]
【化９】 [式中、R1 、R 2は、同一でも異なっていてもよく、H、アルキルであり、R 3 、R 4は、同一でも異なっていてもよく、H、アルキルであり、ここで、アルキルはメチル、
エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはペンチルである]
【化１０】 [式中、R1 、R 2 、R 3 、R 4は、同一でも異なっていてもよく、H、アルキルであり、R 5 、R 6は、同一でも異なっていてもよく、H、アルキルであり、ここで、アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、n-ブチル、sec-ブチル、
イソブチルまたはペンチルである]。
【００１５】好ましいエノールエーテルは、下記の式2a
〜2dで表されるエノールエーテルである： 【化１１】 [式中、R7 、R 8 、R 9は、同一でも異なっていてもよく、
H、アルキル、ベンジル、フェニル-C
2 H 4 、CH 2 OR、CH 2 S
R、CH
2 NHAc、CH 2 CH 2 OR、CH 2 CH 2 SR、CH 2 CH 2 NHAcであり、
そして、R
9は、さらにフェニルであり、R 12は、ベンジルまたは-Si(CH 3 ) 3であり、ここで、アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、se
c-ブチル、イソブチルまたはペンチルである]。
【００１６】好ましい1,3-ジカルボニル化合物は、下記の式3aおよび3bで表されるものである： 【化１２】 [式中、X、Y、Zは、同一でも異なっていてもよく、NH、
N-アルキル、CH
2 、CMe 2 、O、Sであり、そして、Yは、CH
2 、CMe 2 、C=O、C=Sであり、またはXYZは、NH-CR 10 =CR
11 、N-アルキル-CR 10 =CR 11 、O-CR 10 =CR 11 、N-アルキル-
CHR
1 -CHR 2であり、ここで、R 10およびR 11は、同一でも異なっていてもよく、アルキル、置換されていないまたはOH、O-アルキル、NH 2 、NHアルキルもしくはN(アルキル) 2で置換されたフェニル、置換されていないまたはO
H、O-アルキル、NH
2 、NHアルキルもしくはN(アルキル) 2
で置換された1,3-ブタジエン-1,3-ジエニルであり、最後の場合にはR
10およびR 11は同一の環系の一部であり、
ここで、アルキルはメチル、エチル、n-プロピル、イソプロピル、n-ブチル、sec-ブチル、イソブチルまたはペンチルである]。
【００１７】いくつかの反応例を以下に示す。 【００１８】アミノアルデヒド１、２または３をジカルボニル化合物５およびエノールエーテル４と組み合わせると、非常に多くの異なるベタイン６、７および８が得られる。 【００１９】単離した双性イオン化合物をさらに反応させてもよい。 【００２０】反応は、n個の空間的に分離された反応部位で、n個の異なる反応混合物中で行う。 nは少なくとも２である。 反応混合物ごとに、m種の反応物のうち少なくとも１種を変えて、n個の反応混合物の各々が、残りのn-1個の反応混合物およびm種の反応物のうち少なくとも１種と異なるようにする。 例えば、10の異なるアミノアルデヒド１、２または３と、10の異なるエノールエーテル５、および10の異なる1,3-ジカルボニル化合物４との組合せにより、全部で1000の異なる反応混合物が得られる。 nの反応を並行して自動で行うことができ、その場合には従来の自動合成システムを使用できる。 自動操業の場合には、nは非常に大きな数、例えば100、1000、
および10,000とすることができる。 特定のサブ工程、例えば反応工程を自動化した様式で行うことができ、その他の工程、例えば後処理工程を手動で行ってもよい。 いずれの場合も、双性イオン化合物を反応混合物から固体として沈殿させ単離することで問題なく分離できることにより、時間を大幅に短縮でき、手動または半自動操業の場合でも、多数の反応(例えば10または100の反応)を並行して行うことができる。 【００２１】得られた化合物は、例えば、それらの薬理学的活性および/または作物保護剤としての効力について、好適な試験系で試験することができる。 【００２２】本発明を以下の実施例により、さらに詳細に説明する。 【００２３】 【実施例】 一般的操作方法（GOP） GOP: 保護されたアミノアルデヒドを用いたドミノ-ク
ネーべナーゲル-ヘテロ-ディールス-アルダー（Domino-
Knoevenagel-hetero-Diels-Alder）反応 Cbzで保護されたアミノアルデヒド1.0当量、1,3-ジカルボニル成分1.0当量、エノールエーテル4.0当量およびトルエン(4ml/mmol)、オルトギ酸メチル(0.8ml/mmol)ならびにエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶を、アルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて混合した。 反応混合物を、超音波浴中で15時間、
50〜60℃にて超音波処理した(TLCを用いてモニタリング)。 反応が終了後、溶媒をロータリーエバポレーターで除去し、残留物をメタノール(4ml/mmol)中に溶解した。 活性炭上のパラジウム(10％、100mg/mmol)を添加した後、混合物を24時間、水素雰囲気下で攪拌した(TLCモニタリング)。 次いで触媒を少量のセライト上で濾過除去し、メタノールで洗浄し、さらに溶媒を減圧下で再度取り除いた。 残留物を少量のメタノール中に取り、生成物をジエチルエーテルをゆっくりと添加することで析出させた。 白色無定形沈殿物を濾過して取り出し、ジエチルエーテルで洗浄した。 【００２４】 得られた生成物 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサヒドロピリミ
ジン-5-イル)-ピロリジン（6a） N-Cbz-アミノアセトアルデヒド(24.1mg、125μmol)、N,
N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、トルエン
0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００２５】 【００２６】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-4-メチルピロリジン(6b) N-Cbz-アミノアセトアルデヒド(24.1mg、125μmol)、N,
N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.00mmol)を、
トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００２７】 【００２８】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-4-エチルピロリジン(6c) N-Cbz-アミノアセトアルデヒド(24.1mg、125μmol)、N,
N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルブタ-1-エニルエーテル(162mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞97％であった。 【００２９】 【００３０】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-1-メチルピロリジン(6d) N-Cbz-メチルアミノアセトアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 【００３１】 【００３２】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-1,4-ジメチルピロリジン(6
e) N-Cbz-メチルアミノアセトアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.00mmo
l)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、
GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００３３】 【００３４】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-ヘキサヒドロピロリジン(6
f) N-Cbz-ピロリジン-2-カルバルデヒド(29.14mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 【００３５】 【００３６】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2,4-ジメチルピロリジン(6
g) N-Cbz-2-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.00mmo
l)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、
GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、97％であった。 【００３７】 【００３８】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-4-エチル-2-メチルピロリジ
ン(6h) N-Cbz-2-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルブタ-1-エニルエーテル(162mg、1.00mmol)
を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GO
Pに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、97％であった。 【００３９】 【００４０】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-4-イソプロピル-2-メチルピ
ロリジン(6i) N-Cbz-2-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジル3-メチルブタ-1-エニルエーテル(190mg、
1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1ml
およびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、75％であった。 【００４１】 【００４２】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2-イソプロピルピロリジン
(6k) N-Cbz-2-アミノ-3-メチルブチルアルデヒド(29.4mg、12
5μmol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μm
ol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)
を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GO
Pに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、95％であった。 【００４３】 【００４４】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2-イソプロピル-4-メチルピ
ロリジン(6l) N-Cbz-2-アミノ-3-メチルブチルアルデヒド(29.4mg、12
5μmol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μm
ol)およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.
00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、78％であった。 【００４５】 【００４６】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2,4-ジイソプロピルピロリ
ジン(6m) N-Cbz-2-アミノ-3-メチルブチルアルデヒド(29.4mg、12
5μmol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μm
ol)およびベンジル3-メチルブタ-1-エニルエーテル(190
mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.
1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)
の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、82％であった。 【００４７】 【００４８】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2-ベンジルピロリジン(6n) N-Cbz-2-アミノ-3-フェニルプロピオンアルデヒド(35.4
mg、125μmol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、
125μmol)およびベンジルブタ-1-エニルエーテル(162m
g、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1
mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、97％であった。 【００４９】 【００５０】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2-イソブチルピロリジン(6
o) N-Cbz-2-アミノ-4-メチルペンタナール(31.2mg、125μm
ol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)
およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、
トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、99％であった。 【００５１】 【００５２】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2-イソブチル-4-メチルピロ
リジン(6p) N-Cbz-2-アミノ-4-メチルペンタナール(31.2mg、125μm
ol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)
およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.00m
mol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、
次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HP
LCで測定された純度は、＞95％であった。 【００５３】 【００５４】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-4-エチル-2-イソブチルピロ
リジン(6q) N-Cbz-2-アミノ-4-メチルペンタナール(31.2mg、125μm
ol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)
およびベンジルブタ-1-エニルエーテル(162mg、1.00mmo
l)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、
GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００５５】 【００５６】 3-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2-イソブチル-4-イソプロピ
ルピロリジン(6r) N-Cbz-2-アミノ-4-メチルペンタナール(31.2mg、125μm
ol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)
およびベンジル3-メチルブタ-1-エニルエーテル(190m
g、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1
mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 【００５７】 【００５８】 4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-アゼパン(8a) N-Cbz-ピロリジン-2-オール(27.6mg、125μmol)、N,N-
ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、トルエン0.5
ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、98％であった。 【００５９】 【００６０】 4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-3-メチルアゼパン(8b) N-Cbz-ピロリジン-2-オール(27.6mg、125μmol)、N,N-
ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００６１】 【００６２】 3-(2,4-ジオキソクロマン-3-イル)-2-メチ
ルピロリジン(6s) N-Cbz-2-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、4-ヒドロキシクマリン(20.25mg、125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、
その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、95.0％であった。 【００６３】 【００６４】 4-(2,4-ジオキソクロマン-3-イル)ピぺリ
ジン(7h) N-Cbz-3-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、4-ヒドロキシクマリン(20.25mg、125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、
その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００６５】 【００６６】 3-(3,3-ジメチル-2,6-ジオキソシクロへキ
シル)-2-メチルピロリジン(6t) N-Cbz-2-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、4,4-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(17.5mg、
125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00m
mol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、
次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HP
LCで測定された純度は、＞95％であった。 【００６７】 【００６８】 3-(4,4-ジメチル-2,6-ジオキソシクロへキ
シル)-2-メチルピロリジン(6u) N-Cbz-2-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、5,5-ジメチルシクロヘキサン-1,3-ジオン(17.5mg、
125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00m
mol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、
次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HP
LCで測定された純度は、＞95％であった。 【００６９】 【００７０】 4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-ピぺリジン(7a) N-Cbz-3-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００７１】 【００７２】 4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-5-メチルピぺリジン(7b) N-Cbz-3-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.00mmo
l)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、
GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 【００７３】 【００７４】 4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-5-エチルピぺリジン(7c) N-Cbz-3-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジルブタ-1-エニルエーテル(162mg、1.00mmol)
を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GO
Pに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 【００７５】 【００７６】 4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-5-イソプロピルピぺリジン
(7d) N-Cbz-3-アミノプロピオンアルデヒド(25.9mg、125μmo
l)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)およびベンジル3-メチルブタ-1-エニルエーテル(190mg、
1.00mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1ml
およびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 【００７７】 【００７８】 4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオキソヘキサ
ヒドロピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピぺリジン(7
e) N-Cbz-3-ベンジルアミノブチルアルデヒド(38.9mg、125
μmol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmo
l)およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.0
0mmol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、
次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HP
LCで測定された純度は、＞95％であった。 【００７９】 【００８０】 1-ブチル-4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオ
キソヘキサヒドロピリミジン-5-イル)-2-メチルピぺリ
ジン(7f) N-Cbz-3-ブチルアミノブチルアルデヒド(34.7mg、125μ
mol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)
およびベンジルビニルエーテル(134mg、1.00mmol)を、
トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 HPLCで測定された純度は、＞95％であった。 【００８１】 【００８２】 1-ブチル-4-(1,3-ジメチル-2,4,6-トリオ
キソヘキサヒドロピリミジン-5-イル)-2,5-ジメチルピ
ぺリジン(7g) N-Cbz-3-ブチルアミノブチルアルデヒド(34.7mg、125μ
mol)、N,N-ジメチルバルビツール酸(19.5mg、125μmol)
およびベンジルプロパ-1-エニルエーテル(148mg、1.00m
mol)を、トルエン0.5ml、オルトギ酸メチル0.1mlおよびエチレンジアンモニウムジアセテート(EDDA)の数個の結晶とアルゴン雰囲気下で10mlの加圧したフラスコ中にて、GOPに従って反応させた。 メタノール中に溶解し、
次いで溶媒を除去した後に、生成物は黄色がかった油状物として得られ、その後無定形結晶として晶出した。 【００８３】 ───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (72)発明者 ホルガー，エバース アメリカ合衆国 53705 ウィスコンシン 州，マディソン，エアー クレア 409 (72)発明者 エンノ，トープケン ドイツ連邦共和国 37073 ゲッティンゲ ン，マシュムーレンウェグ ４ Ｆターム(参考） 4C050 AA01 BB04 CC04 EE01 FF01 GG01 HH04 4C063 AA01 BB02 CC29 CC79 DD03 DD10 DD20 EE10 4C069 AA05 CC02 |
