取代的3,4－二氢－嘧啶并[1,2－a]嘧啶和3,4－二氢－吡嗪并[1,2－a]嘧啶

本发明涉及取代的3，4-二氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶和3，4-二氢-吡 嗪并[1，2-a]嘧啶，其制备方法，包含它们的物质库，含有这些化合物 的药物制剂，这些化合物在制备治疗疼痛、尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或 腹泻的药物制剂中的用途和含有这些化合物的药物组合物。

慢性和非慢性疼痛的治疗在医学中是非常重要的。对病人友善地 和靶向地治疗慢性和非慢性疼痛疾病的有效治疗在世界范围内是需要 的，意思就是对病人的疼痛进行成功和满意的治疗。

常规的阿片样物质如吗啡在剧烈到最严重疼痛的治疗中是非常有 效的。然而，其使用因已知的副作用如呼吸抑制、恶性、镇静作用、 便秘和耐受性发展而受到限制。另外，它们对于神经病性的或伴随性 的疼痛，特别是患肿瘤的患者是很少有效的。

本发明的目的是提供镇痛有效的化合物，它们能够治疗疼痛，特 别是治疗慢性的和神经病性的疼痛。而且，这些物质应当引起最少可 能的副作用，这些副作用在使用μ-受体亲和性的阿片样物质如吗啡时 常常发生，如呕吐、恶性、依赖性、呼吸抑制或便秘。

本发明的目的通过镇痛有效的通式I化合物实现。本发明的化合 物是取代的通式I 3，4-二氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶和3，4-二氢-吡嗪并 [1，2-a]嘧啶及其可药用盐， 其中

Y表示CR8，而

Z表示N，或者

Y表示N，而

Z表示CR9，

R1和R2各自独立地为H，OR10，SH，SR10，C1-12-烷基，其中烷基是直 链或支链的、饱和或不饱和的和未取代的或者单或多取代的，C3-8-环 烷基，其中环烷基是饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，杂 环基，其中杂环基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是饱和或不饱和的、 未取代的或者单或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者单或多取 代的，杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者单或多取代的，(C1-6-烷基)- 芳基，其中C1-6-烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者 单或多取代的，而芳基是未取代的或者单或多取代的，或者(C1-6-烷 基)-杂芳基，其中C1-6-烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代 的或者单或多取代的，而杂芳基是未取代的或者单或多取代的，其中R1 和R2中的一个基团为H，而另一个不为H，条件是如果R1和R2中的一 个基团表示芳基，另一个则表示H或者C1-12-烷基，

R3和R4各自独立地表示H，C1-12-烷基，其中C1-12-烷基是直链或支 链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，C3-8-环烷基，其 中环烷基是饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的，芳基，其中芳 基是未取代的或者单或多取代的，杂芳基，其中杂芳基是未取代的或 者单或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直链或支链的、 饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而芳基是未取代的或 者单或多取代的，或者(C1-6-烷基)-杂芳基，其中C1-6-烷基是直链或支 链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而杂芳基是未 取代的或者单或多取代的，其中R3和R4至少一个为H，或者R1或R2中 的一个基团与R3或R4中的一个基团一起形成W，其中W为α′-(CH2)n-β′，其中n＝3，4，5，6，7，8，9或10，α′-CH＝CH-CH2-β′， α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′，α′-CH2-CH＝CH-CH2-β′，α′-CH2-CH2-CH＝CH-CH2-CH2-β′，α′-O-(CH2)n-β′，其中n＝2，3，4，5或6， 其中X＝CH2、O或S， 或 并且由α′表示的W的 末端与通式I化合物的α-碳原子连接，由β′表示的W的末端与通式I化 合物的β-碳原子连接，R1和R2中的另一个基团是H或C1-12-烷基，其中 烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的， 而R3和R4中的另一个是H或C1-12-烷基，其中烷基是直链或支链的、 饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，

R5表示C1-12-烷基，其中C1-12-烷基是直链或支链的、饱和或不饱和 的、未取代的或者单或多取代的，C3-8-环烷基，其中环烷基是饱和或不 饱和、未取代的或者单或多取代的，杂环基，其中杂环基是3-，4-，5-， 6-或7元的并且是饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，芳 基，其中芳基是未取代的或者单或多取代的，杂芳基，其中杂芳基是未 取代的或者单或多取代的、(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直链或 支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而芳基是未 取代的或者单或多取代的，(C1-6-烷基)-杂芳基，其中C1-6-烷基是直链 或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而杂芳基 是未取代的或者单或多取代的，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，

R6，R7，R8和R9独立地表示H，F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH(C1-6- 烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2， NH-芳基，N(芳基)2，NHR13，NO2，OH，SH，O-C1-8-烷基或S(O)pC1-8- 烷基，其中烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或 多取代的，而p为0，1或2，O-芳基或S(O)q-芳基，其中芳基是未 取代的或者单或多取代的，而q为0，1或2，O-(C1-6-烷基)-芳基或 S(O)r-(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直链或支链的、饱和或不饱 和的、未取代的或者单或多取代的，而芳基是未取代的或者单或多取 代的，并且r是0，1或2，CO2H，C(＝O)R14，C1-12-烷基，其中烷基是直 链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，CF3，C3-8- 环烷基，其中环烷基是饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的，杂 环基，其中杂环基是3-，4-，5-，6-或7元的并且是饱和或不饱和、 未取代的或者单或多取代的，芳基，其中芳基是未取代的或者单或多取 代的，或者杂芳基，其中杂芳基是未取代的或者单或多取代的，或者R6 和R7一起形成Q，其中Q表示γ′-CR15＝CR16-CR17＝CR18-δ′，其中，由γ′表 示的Q的末端与通式I化合物的γ-碳原子结合，而由δ′表示的Q的末 端与通式I化合物的δ-碳原子连接，并且Y和Z定义同上，或者R6和 R9一起形成T，其中T表示γ′-CR19＝CR20-CR21＝CR22-ε′或者γ′-N＝CR20-CR21＝N-ε′，其中，由γ′表示的T的末端与通式I化合物的γ-碳原子结 合，而由ε′表示的T的末端与通式I化合物的ε-碳原子连接，并且R7 和R8定义同上，

R10表示C1-8-烷基，其中烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未 取代的或者单或多取代的，C3-8-环烷基，其中环烷基是饱和或不饱和、 未取代的或者单或多取代的，杂环基，其中杂环基是3-，4-，5-，6-或 7-元的并且是饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的，芳基，其中 芳基是未取代的或者单或多取代的，杂芳基，其中杂芳基是未取代的或 者单或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直链或支链的、 饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而芳基是未取代的或 者单或多取代的，或者(C1-6-烷基)-杂芳基，其中C1-6-烷基是直链或支 链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而杂芳基是未 取代的或者单或多取代的，

R11表示NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)-芳基)， N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，C1-8-烷基，其中烷基是直 链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，C3-8-环 烷基，其中环烷基是饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代的，芳基， 其中芳基是未取代的或者单或多取代的，杂芳基，其中杂芳基是未取代 的或者单或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直链或支链 的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而芳基是未取代 的或者单或多取代的，或者(C1-6-烷基)-杂芳基，其中C1-6-烷基是直链 或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而杂芳基 是未取代的或者单或多取代的，

R12表示C1-8-烷基，其中烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、 未取代的或者单或多取代的，C3-8-环烷基，其中环烷基是饱和或不饱 和、未取代的或者单或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是 直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的，而芳 基是未取代的或者单或多取代的，

R13表示C(＝O)CH3，C(＝O)苯基，C(＝O)O-叔丁基(t-BOC)，或其它 常用的氨基保护基，

R14表示H，NH2，NH(C1-6-烷基)，N(C1-6-烷基)2，NH((C1-6-烷基)- 芳基)，N((C1-6-烷基)-芳基)2，NH-芳基，N(芳基)2，C1-8-烷基，其中 烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的， C3-8-环烷基，其中环烷基是饱和或不饱和、未取代的或者单或多取代 的，芳基，其中芳基是未取代的或者单或多取代的，(C1-6-烷基)-芳基， 其中C1-6-烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或 多取代的，而芳基是未取代的或单取代的或多取代的，OC1-8-烷基，其 中烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代 的，OC3-8-环烷基，其中环烷基是饱和或不饱和、未取代的或者单或多 取代的，O-芳基，其中芳基是未取代的或者单或多取代的，或O-(C1-6- 烷基)-芳基，其中C1-6-烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取 代的或单或多取代的，而芳基是未取代的或者单或多取代的，

R15，R16，R17和R18各自独立地表示H，F，Cl，Br，I，OH，CN， C1-8-烷基，其中烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或 者单或多取代的，CO2H，并且

R19，R20，R21和R22各自独立地表示H，F，Cl，Br，I，CN，OH，C1-8- 烷基，其中烷基是直链或支链的、饱和或不饱和的、未取代的或者单 或多取代的或CO2H。

本发明所述的″C1-6-烷基″，″C1-8-烷基″和″C1-12-烷基″包括非环状 的饱和或不饱和的烃基，它们可以是支链或直链的、未取代的或者单 或多取代的，具有1到6或1到8或1到12个碳原子，即C1-6-烷基， C2-6-链烯基和C2-6-炔基或C1-8-烷基，C2-8-链烯基和C2-8-炔基或C1-12- 烷基，C2-12-链烯基和C2-12-炔基。链烯基至少具有一个C-C-双键，而 炔基至少具有一个C-C-叁键。有利的是烷基选自甲基，乙基，正丙基， 2-丙基，正丁基，异丁基，仲丁基，叔丁基，正戊基，异戊基，新戊 基，正己基，2-己基，正辛基，正癸基，正十二烷基；乙烯基，乙炔 基，丙烯基(-CH2CH＝CH2，-CH＝CH-CH3，-C(＝CH2)-CH3)，丙炔基( -CH-C≡CH)，丁烯基，丁炔基，戊烯基，戊炔基，己烯基，己炔基，辛烯基 和辛炔基。

本发明中所述的″C3-8-环烷基″表示具有3到8个碳原子的环烃， 它们可以是饱和或不饱和的、未取代的或者单或多取代的。有利的是 C3-8-环烷基选自环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基，环辛基， 环戊烯基，环己烯基，环庚烯基和环辛烯基。本发明特别优选的是环 丙基，环丙基-2-羧酸，环丙基-2-羧酸乙基酯和环己基。

本发明所述的″芳基″表示芳香烃特别是苯基，萘基和蒽基。芳基也 可以与其他饱和的、(部分)不饱和的或芳环系统缩合。各芳基可以以 未取代的或单取代或多取代的形式存在，其中芳基取代基可以是相同 的或不同的并且可以在芳基的任何位置。有利的是芳基选自苯基，1- 萘基和2-萘基。本发明特别优选的芳基是间-甲苯酰基，对-羟基苯基， 对-甲氧基苯基，4-羟基-3-甲氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基，2，4-二 甲基苯基，4-氟苯基，1-萘基和2-萘基。

所述″杂芳基″表示5-，6-或7-元包含至少1个，也可能是2，3， 4或5杂原子的环状芳基，其中杂原子可以是相同的或不同的并且杂 环可以是未取代的或者单或多取代的；在取代杂环的情况下，杂芳基 取代基可以是相同的或不同的并且可以在杂芳基的任何位置。杂环也 可以是二-或多环系统部分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选地，杂 芳基选自吡咯基，吲哚基，呋喃基，苯并呋喃基，噻吩基，苯并噻吩 基，吡唑基，咪唑基，噻唑基，噁唑基，异噁唑基，吡啶基，哒嗪基，嘧 啶基，吡嗪基，吡喃基，吲哚基，吲唑基，嘌呤基，嘧啶基，中氮茚 基，喹啉基，异喹啉基，喹唑啉基，咔唑基，吩嗪基，吩噻嗪基，其 中与通式I化合物的结合可通过杂芳基上任一可能的环原子进行。本 发明特别优选的杂芳基是吡啶-2-基，呋喃-2-基，5-甲基-呋喃-2-基 和5-硝基-呋喃-2-基。

本发明所述″(C1-6-烷基)-芳基″和″(C1-6-烷基)-杂芳基″是指C1-6- 烷基，芳基和杂芳基具有以上所定义的含义并且通过C1-6-烷基与通式 I化合物连接。

所述″杂环基″表示3-，4-，5-，6-或7-元包含至少1个，也可 能2，3，4或5个杂原子的环状有机基，其中杂原子可以是相同的 或不同的并且环状基团可以是饱和的或不饱和的，但不是芳族的，并 且可以是未取代的或者单或多取代的。杂环也可以是二-或多环系统部 分。优选的杂原子是氮、氧和硫。优选地杂环基选自四氢呋喃基、四 氢吡喃基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基和吗啉基，其中与通式I(或II、 III或IV)化合物的结合可通过杂环基上的任何环原子进行。

本发明与″烷基″，″链烷基″，″链烯基″和″炔基″相关的术语″取代 的″是指用取代基取代氢，所述取代基包括F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH- 烷基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH- 杂环基，NH-烷基-OH，N(烷基)2，N(烷基-芳基)2，N(烷基-杂芳基)2， N(杂环基)2，N(烷基-OH)2，NO，NO2，SH，S-烷基，S-芳基，S-杂芳 基，S-烷基-芳基，S-烷基-杂芳基，S-杂环基，S-烷基-OH，S-烷基 -SH，OH，O-烷基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷基-芳基，O-烷基-杂芳 基，O-杂环基，O-烷基-OH，CHO，C(＝O)C1-6-烷基，C(＝S)C1-6-烷基， C(＝O)芳基，C(＝S)芳基，C(＝O)C1-6-烷基-芳基，C(＝S)C1-6-烷基-芳基， C(＝O)-杂芳基，C(＝S)-杂芳基，C(＝O)-杂环基，C(＝S)-杂环基，CO2H， CO2-烷基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基，C(＝O)NH-芳基，C(＝O)NH-杂环 基，C(＝O)N(烷基)2，C(＝O)N(烷基-芳基)2，C(＝O)N(烷基-杂芳基)2， C(＝O)N(杂环基)2，SO-烷基，SO2-烷基，SO2NH2，SO3H，环烷基，芳基， 杂芳基或杂环基，其中多取代基团是指在不同的原子上取代或在相同 的原子上多次，例如两次或三次取代的基团，例如在CF3或-CH2CF3中 是在相同的碳原子上取代三次，或者在-CH(OH)-CH＝CH-CHCl2中是在不 同位置取代。多取代可以用相同的或不同的取代基进行。本发明烷基 特别优选地表示甲基、乙基、CH2-CH2-OH或CF3。

本发明与″芳基″，″烷基-芳基″，″杂芳基″，″烷基-杂芳基″，″ 杂环基″和″环烷基″相关的″单或多取代的″是指用取代基在环系统的 一个或者可能多个原子上单次或多次，例如两次、三次或四次取代一 个或多个氢原子，其中所述取代基包括F，Cl，Br，I，CN，NH2，NH- 烷基，NH-芳基，NH-杂芳基，NH-烷基-芳基，NH-烷基-杂芳基，NH- 杂环基，NH-烷基-OH，N(烷基)2，N(烷基-芳基)2，N(烷基-杂芳基)2， N(杂环基)2，N(烷基-OH)2，NO，NO2，SH，S-烷基，S-环烷基，S-芳 基，S-杂芳基，S-烷基-芳基，S-烷基-杂芳基，S-杂环基，S-烷基- OH，S-烷基-SH，OH，O-烷基，O-环烷基，O-芳基，O-杂芳基，O-烷 基-芳基，O-烷基-杂芳基，O-杂环基，O-烷基-OH，CHO，C(＝O)C1-6- 烷基，C(＝S)C1-6-烷基，C(＝O)芳基，C(＝S)芳基，C(＝O)-C1-6-烷基-芳 基，C(＝S)C1-6-烷基-芳基，C(＝O)-杂芳基，C(＝S)-杂芳基，C(＝O)- 杂环基，C(＝S)-杂环基，CO2H，CO2-烷基，C(＝O)NH2，C(＝O)NH-烷基， C(＝O)NH芳基，C(＝O)NH-杂环基，C(＝O)N(烷基)2，C(＝O)N(烷基-芳 基)2，C(＝O)N(烷基-杂芳基)2，C(＝O)N(杂环基)2，S(O)-烷基，S(O)- 芳基，SO2-烷基，SO2-芳基，SO2NH2，SO3H，环烷基，芳基，杂芳基，CF3， ＝O，＝S；C1-6-烷基，C2-6-链烯基，C2-6-炔基，-C1-6-烷基-C(O)O-C1-6- 烷基；苯基，苄基，萘基和/或杂环基(其中取代基本身也可能被取 代)。其中多取代可用相同的或不同的取代基进行。特别优选的“芳基” 的取代基为OH，F，CH3和O-CH3。特别优选的“杂芳基”的取代基为 CH3和NO2。特别优选的“环烷基”的取代基为CO2H和CO2乙基。本发 明可药用盐是本发明通式I化合物的盐，这些盐在作为药物的应用中 是生理上适宜的，特别是当用于哺乳动物和/或人时是生理上适宜的。 例如所述形式的可药用盐可以用无机或有机酸制备。

优选地，本发明通式I化合物的可药用盐可用酸制备，所述酸包 括盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、 乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷 氨酸或天门冬氨酸。所形成的盐特别包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、 碳酸盐、碳酸氢盐、甲酸盐、乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、 富马酸盐、柠檬酸盐、和谷氨酸盐。可通过例如结晶从水溶液中获得 的本发明化合物的水合物也是优选的。

所有的本发明化合物包含至少一个不对称中心，即由R5取代的通 式I的碳原子。因此，本发明通式I化合物可以以其消旋体形式、以 其纯对映异构体和/或非对映异构体形式或以这些对映异构体或非对 映异构体的混合物形式，更准确地说以这些化合物或其可药用盐形式 存在。这些化合物可以以任何混合比的立体异构体形式存在。优选地， 通式I化合物以对映异构纯的化合物形式存在。

本发明一组优选的化合物为3，4-二氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶，即通 式I化合物，其中Y＝N并且Z＝CR9，其中R1和R2中的一个基团表示OR10， SR10，C1-6-烷基或芳基，R3和R4中的一个基团表示H或C1-6-烷基，或者 R1和R1中的一个基团与R3和R4中的一个基团一起形成W，其中W表示 α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′， 或 而R1、R2、R3和R4 中的其他两个基团相互独立地表示H或C1-12-烷基，R5表示C3-7-环烷基， 杂芳基，C(＝O)R11，CO2H或CO2R12，R6表示H，F，Cl，Br，CN，NO2， C(＝O)R14，C1-6-烷基，CF3或芳基，R7表示H，F，Cl，Br，CN，NH2，OH或C1-6-烷基，R9表示H，OH，CF3或C1-6-烷基或者R6和R9一起形成T，其 中T表示γ′-N＝CR20-CR21＝N-ε′，R10表示C1-8-烷基或芳基，R11表示芳 基，R12表示C1-6-烷基，R14表示OC1-6-烷基，R20表示H或CO2H并且R21 表示H。

特别优选的该组化合物为通式IA的3，4-二氢-嘧啶并[1，2-a]嘧 啶， 其中R1和R2中的一个基团表示O-(CH2)2-OH，S-苯基，苯基，3-甲基 苯基，2，4-二甲基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基-3-甲 氧基苯基，3，4-二甲氧基苯基或2-萘基，R3和R4中的一个基团表示H或甲基，或者R1和R1中的一个基团与R3和R4中的一个基团一起形成W， 其中W表示α′-CH＝CH-CH2-CH2-β′， 或 而R1、 R2、R3和R4中的其他两个基团表示H，R5表示环丙基，2-(C(＝O)O-乙 基)-环丙基，环己基，2-吡啶基，C(＝O)苯基，CO2H或CO2乙基，R6 表示H，Br，CO2乙基或甲基，R7表示H，NH2，OH或甲基并且R9表示 H，Cl，OH或CF3或者R6和R9一起形成T，其中T表示 γ′-N＝C(CO2H)-CH＝N-ε′。

最优选的本发明通式IA的二氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶选自：

7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸乙酯，

7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧 啶-2-羧酸，

7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸，

7-溴-4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧 啶-2-羧酸乙酯，

2-溴-6，6a，7，11b-四氢-4，5，11c-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙 酯，

7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a] 嘧啶-2-羧酸，

7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧 啶-2-羧酸，

7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸，

[7-溴-4-(2-羟基-乙氧基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶- 2-基]-苯基-甲酮，

[7-溴-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶 并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，

[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a] 嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，

[7-溴-4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a] 嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，

[7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧 啶-2-基]-苯基-甲酮，

[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶- 2-基]-苯基-甲酮，

2-(7-溴-2-环丙基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧 基)-乙醇，

2-(7-溴-2-环己基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧 基)-乙醇，

4-(7-溴-2-环己基-3-甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶- 4-基)-苯酚，

7-溴-4-萘-2-基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙 酯，

7-溴-4-间甲苯基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙 酯，

2-[7-溴-4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧 啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯，

2-[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶 -2-基]-环丙烷羧酸乙酯，

7-溴-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧 啶，

2-氯-6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二氢-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶 -4-基-胺，

6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二氢-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2，4- 二醇，

6-苯硫基-8-吡啶-2-基-2-三氟甲基-7，8-二氢-6H-嘧啶并(1，2- a)嘧啶-3-羧酸乙酯，

3-甲基-5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氢-4 bH- 1，4a，10-三氮杂-菲-2，4-二醇，

5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氢-4bH-1，4a，10-三氮杂 菲-2，4-二醇，

12-羟基-1，4-亚甲基-5-吡啶-2-基-1，4a，5，12b-四氢-4H- 6，7，8，11，12a-五氮杂-苯并[a]蒽-10-羧酸，和

3-溴-9-吡啶-2-基-7，8，8a，9-四氢-4bH-1，4a，10-三氮杂-菲，以 及它们的可药用盐。

本发明另一组优选的化合物为3，4-二氢-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，即 通式I化合物，其中Y＝CR8并且Z＝N，其中R1和R2中的一个基团表示 H，OR10，SR10，C1-6-烷基或芳基，R3和R4中的一个基团表示H或C1-6- 烷基，或者R1和R1中的一个基团与R3和R4中的一个基团一起形成W，其 中W表示 或 而R1、R2、R3和R4中的其他两 个基团表示H或C1-12-烷基，R5表示C3-7-环烷基，杂芳基，C(＝O)R11， CO2H或CO2R12，R6表示H，F，Cl，Br，CN，NO2，C(＝O)R14，C1-6-烷基， CF3或芳基，R7表示H，F，Cl，Br，CN，NH2，OH或C1-6-烷基，R8表示 H，F，Cl，Br，CN，NO2，O-(C1-6-烷基)-芳基，CO2H，CONH2或C1-6- 烷基，R10表示C1-8-烷基或芳基，R11表示芳基，R12表示C1-6-烷基，并且 R14表示OC1-6-烷基。这些化合物也可以以其可药用盐形式存在。

特别优选的该组化合物为通式IB的3，4-二氢-吡嗪并[1，2-a]嘧 啶及其可药用盐， 其中R1和R2中的一个基团表示O-(CH2)2-OH，S-苯基，甲基，苯基， 2，4-二甲基苯基，4-羟基苯基，4-甲氧基苯基，4-羟基-3-甲氧基苯 基或3，4-二甲氧基苯基，R3和R4中的一个基团表示H或甲基，或者R1 和R1中的一个基团与R3和R4中的一个基团一起形成W，其中W表示 或 而R1、R2、R3和R4中的其他两个基团表示 H，R5表示环丙基，2-(C(＝O)O-乙基)-环丙基，环己基，2-吡啶基， 5-甲基-呋喃-2-基，5-硝基-呋喃-2-基，C(＝O)苯基，CO2H或CO2乙 基，R6表示H，Cl，CN或苯基，R7表示H，NH2或CN，并且R8表示H， Cl，CN，CO2H或CONH2。

最优选的本发明通式IB的二氢-吡嗪并[1，2-a]嘧啶选自：

4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，

2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧 啶-2-基]-环丙烷羧酸乙酯，

4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-甲基-呋喃-2-基)-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，

4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸乙酯，

4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 乙酯，

4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸，

4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，

4-(4-甲氧基-苯基)-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪 并[1，2-a]嘧啶，

2-(4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2- 基]-环丙烷羧酸乙酯，

2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2- 基]-环丙烷羧酸乙酯，

4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸乙酯，

6，6a，7，11b-四氢-3，5，11c-三氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙酯，

4-苯硫基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯，

4-苯硫基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，

4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶- 2-羧酸，

4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸，

4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸，

[4-(2-羟基-乙氧基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]- 苯基-甲酮，

[4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并 [1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮，

[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶 -2-基]-苯基-甲酮，

[4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶- 2-基]-苯基-甲酮，

2-环丙基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a] 嘧啶，

2-环丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧 啶，

2-(2-环己基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙 醇，

2-环己基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧 啶，

4-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡嗪并 [1，2-a]嘧啶，

2-(4-甲基-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基)-环 丙烷羧酸乙酯，

4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，

4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧 酸，

6-氨基-7-氯-4-苯基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a] 嘧啶-9-羧酸酰胺，

2-苯硫基-3-吡啶-2-基-2，3-二氢-1H-嘧啶并[1，2-a]喹啉-10- 醇，

4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧 酸，

6-氨基-7-氯-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并 [1，2-a]嘧啶-9-羧酸酰胺，

7-苯基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧 啶-9-腈，

5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氢-4bH-2，4a，10-三氮杂 菲，

1-氯-5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9-四氢-4bH-2，4a，10- 三氮杂菲-3，4-二腈，

及其可药用盐。

本发明也涉及制备本发明式I化合物及其可药用盐的方法， 其中Y，Z和R1-R7如上定义，

其特征是，在酸存在下，将通式II的杂芳基胺 其中Y，Z，R6和R7如上定义，前提条件是，如果R6和R7形成如上定 义的Q，那么由γ′表示的Q的末端与通式II的杂芳基胺的γ-碳原子连 接并且由δ′表示的Q的末端与通式II的杂芳基胺的δ-碳原子连接，并 且如果R6和R7形成如上定义的T，那么由γ′表示的末端与通式II的杂 芳基胺的γ-碳原子连接，而由ε′表示的末端与通式II的杂芳基胺的ε- 碳原子连接，

与通式III的醛 其中R5如上定义，

和通式IV的烯烃反应， 其中R1，R2，R3和R4如上定义，前提条件是，如果R1和R2中的一个基 团与R3和R4中的一个基团一起形成W，那么由α′表示的W的末端与通 式IV的烯烃的α-碳原子连接，而由β′表示的W的末端与通式IV的烯 烃的β-碳原子连接。

本发明方法使用通式IIA的杂芳基胺 其中R6，R7和R9如上对式II所定义， 来制备本发明通式IA的3，4-二氢-嘧啶并[1，2-a]嘧啶。为了制备通 式IB的3，4-二氢-吡嗪并[1，2-a]嘧啶，本发明方法使用通式IIB的 杂芳基胺 其中R6-R8如上对式II所定义。

优选地，本发明方法通过“一锅”反应进行，其中各通式II的杂 芳基胺、各通式III的醛和各通式IV的烯烃彼此同时反应。

当平行合成一组本发明通式I化合物时，本发明方法也可以以半 自动和全自动形式进行。

所使用的酸为无机或有机质子酸或路易斯酸。优选地，该反应在 无机酸，例如乙酸、甲磺酸或者特别是三氟乙酸存在下进行。

本发明制备方法可在任何适宜的可充分溶解反应物的溶剂中进 行。有机溶剂，例如二氯甲烷或者特别是乙腈是优选的溶剂。

本发明可以很方便地在0-100℃，特别是15-40℃的温度下制备本 发明通式I化合物。优选地，反应时间为15分钟-12小时并且可根据 各自的要求采用。

在本发明方法中使用的通式II的杂芳基胺、通式III的醛和通式 IV的烯烃可通过商业渠道获得(购于Acros，Geel；Avocado，Port of Heysham；Aldrich，Deisenhofen；Fluka，Seelze；Lancaster； Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck，Darmstadt；Sigma， Deisenhofen；TCI，日本)或者可按照本领域通常已知的方法制备。

本发明通式I化合物可以以游离碱和盐的形式分离。通常，在按 照上述本发明方法反应和接下来进行常规处理后获得通式I化合物的 游离碱。然后例如，以该方式获得的碱可通过与无机或有机酸反应转 化为相应的盐，所述无机或有机酸优选是盐酸、氢溴酸、硫酸、磷酸、 甲磺酸、对甲苯磺酸、碳酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、酒石酸、 扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸或天门冬氨酸。所形成的盐 特别包括盐酸盐、氢溴酸盐、磷酸盐、碳酸盐、碳酸氢盐、富马酸盐、 乙酸盐、草酸盐、琥珀酸盐、酒石酸盐、富马酸盐、柠檬酸盐和谷氨 酸盐。特别优选的盐酸盐也可以通过将溶解在适宜的有机溶剂中的碱 与三甲基甲硅烷基氯(TMSCI)一起反应制备。

如果在本发明制备方法中得到通式I化合物的外消旋体或其各种 对映异构体和/或非对映异构体的混合物，那么这些混合物可通过现有 技术中公知的方法分离。适宜的方法包括色谱分离方法，特别是在正 常和升高压力下的液相色谱法，优选MPLC和HPLC方法，和分步结晶 方法。例如，各对映异构体尤其可通过手性相HPLC方法或通过结晶与 手性酸，例如(+)-酒石酸、(-)-酒石酸或(+)-10-樟脑磺酸形成的非对 映异构体盐彼此分离。

本发明也涉及包含至少一种上述通式I化合物的物质库。优选地， 本发明物质库包含至少15个并且优选至少30个通式I化合物。

本发明“物质库”是指通过相同的方法，在相同的或基本上相同 的反应条件下，改变一种试剂或多种试剂制备的一组化合物。这种类 型的物质库可以以单个纯化合物也可以以这些化合物的混合物作为库 成员。例如，借助该物质可以以自动化的形式通过一种或多种体外筛 选方法进行医学筛选。

已证明本发明化合物具有有效的止痛作用。因此，发明也涉及包 含至少一种本发明上述通式I化合物或其可药用盐的药物制剂。本发 明化合物可以以的异构体纯，特别是对映异构体纯或非对映异构体纯 化合物形式存在在本发明的药物制剂中，也可以以消旋体或非外消旋 体混合物形式存在在本发明药物制剂中。优选地，所述药物制剂包含 本发明化合物的可药用盐，特别是盐酸盐。

本发明也涉及利用至少一种本发明通式I化合物，包括其非对映 异构体或对映异构体，也包括其消旋体或对映异构体混合物，以游离 碱形式或与可药用酸形成的盐，特别是盐酸形式来制备治疗疼痛的制 剂。

意外地发现，本发明通式I化合物也非常适用于其他指征，特别 是适用于治疗尿失禁、瘙痒、耳鸣和/或腹泻。因此，本发明也涉及利 用至少一种本发明通式I化合物，包括其可药用盐，来生产用于治疗 尿失禁、瘙痒、耳鸣和/和腹泻的药物制剂。

此外，本发明也涉及包含至少一种上述通式I化合物或其可药用 盐和一种或多种药物助剂的药物组合物。

本发明药物制剂和药物组合物可以以液体、半固体或固体剂型并 以例如注射液、滴剂、液体、糖浆、喷雾剂、悬浮液、颗粒剂、片剂、 小糖丸、透皮治疗系统、胶囊剂、膏药、栓剂、软膏剂、霜剂、洗剂、 凝胶剂、乳剂或气雾剂形式存在，并且除了至少一种本发明通式I化 合物外，依赖于盖伦制剂的形式，本发明药物制剂和药物组合物还包 含药物助剂如赋形剂、填充剂、溶剂、稀释剂、表面活性物质、染料、 防腐剂、膨胀剂、滑动剂、润滑剂、矫味剂和/或粘合剂。这些助剂可 以例如是：水、乙醇、2-丙醇、甘油、乙二醇、丙二醇、聚乙二醇、 聚丙二醇、葡萄糖、果糖、乳糖、蔗糖、右旋糖、糖浆、淀粉、改性 淀粉、明胶、山梨糖醇、肌醇、甘露糖醇、微晶纤维素、甲基纤维素、 羧甲基纤维素、醋酸纤维素、紫胶、鲸蜡醇、聚乙烯吡咯烷酮、石蜡、 蜡、天然或合成橡胶、阿拉伯胶、藻酸盐、葡聚糖、饱和或不饱和脂 肪酸、硬脂酸、硬脂酸镁、硬脂酸锌、硬脂酸甘油酯、十二烷基硫酸 钠、食用油、芝麻油、椰子油、花生油、豆油、卵磷脂、乳酸钠、聚 氧乙烯和聚氧丙烯脂肪酸酯、脱水山梨糖醇脂肪酸酯、山梨酸、苯甲 酸、柠檬酸、抗坏血酸、鞣酸、氯化钠、氯化钾、氯化镁、氯化钙、 氧化镁、氧化锌、二氧化硅、二氧化钛、硫酸镁、硫酸锌、硫酸钙、 碳酸钾、磷酸钙、磷酸二钙、溴化钾、碘化钾、滑石粉、高岭土、果 胶、交联聚维酮、琼脂和膨润土。

助剂及其用量的选择依赖于药物制剂是通过口服、皮下、非肠道、 静脉内、阴道内、肺、腹膜内、经皮、肌肉内、鼻、口腔、直肠应用 还是局部应用于，例如皮肤、粘膜或眼的感染。片剂、锭剂、胶囊剂、 颗粒剂、滴剂、液体和糖浆特别适用于口服应用，溶液、悬浮液、容 易再配制的吸入和喷雾用粉剂特别适用于非肠道、局部和吸入应用。 加入或不加入促透皮吸收物质的本发明通式I化合物的可溶解型沉积 物或膏药是适宜的经皮应用制剂。经直肠、经粘膜、经非肠道、经口 或经皮应用的制剂形式可延迟释放本发明通式I化合物。

本发明药物制剂和药物组合物可通过参考制药领域公知的药物、 装置、方法和工艺制备，例如，参见“Remington’s Pharmaceutical Science”，编辑A.R.Gennaro，第17版，Mack出版公司，Easton， Pa.(1985)，特别是第8部分，第76-93章。

因此，例如，在制备固体制剂如片剂时，可将药物制剂的活性组 分，即通式I化合物或其可药用盐可与药用赋形剂，例如常规的片剂 组分如玉米淀粉、乳糖、蔗糖、山梨糖醇、滑石粉、硬脂酸镁、磷酸 二钙或可药用胶，和药用稀释剂如水一起制粒，以便于形成包含本发 明化合物或其可药用盐的均匀分布的固体组合物。本文所述均匀分布 是指活性组分均匀地分布在整个组合物中，这样它可以很容易地再分 成均匀起作用的单一剂量形式，如片剂、丸剂和胶囊剂。然后，固体 组合物再分成单一的剂量形式。片剂或丸剂形式的本发明药物制剂或 本发明组合物也可以包衣或以其他方式配合以便提供一种具有延迟释 放作用的剂量形式。适宜的包衣材料特别包括聚合酸和聚合酸与物质 如紫胶、鲸蜡醇和/或醋酸纤维素的混合物。

给予患者活性组分的量可以改变并且这种改变将依赖于所述患者 的体重、年龄和病史并且依赖于给药方法、疾病的指征和严重性。通 常给药剂量为每千克体重0.1-5,000mg，特别是1-500mg，优选2- 250mg至少一种本发明通式I化合物。

下列实施例用于更详细地描述本发明。

实施例

所使用的化学药品和溶剂通过商业渠道购于下列供应商之一： Acros，Geel；Avocado，Port of Heysham；Aldrich，Deisenhofen； Fluka，Seelze；Lancaster，Mülheim；Maybridge，Tintagel；Merck， Darmstadt；Sigma，Deisenhofen；TCI，Japan或者按照现有技术通 常已知的方法制备。

用Macherey-Nagel的HPLC-RP-18-柱进行色谱法纯化；材料 NUCLEOSIL 100-3 C18-HD，大约100mm(VarioPrep)，内径21mm； 洗脱剂：水/甲醇，梯度：50-100％，在大约18min流出，流速：10 ml/min；检测器：UV，Beckman 168PDA。

一般指导AAV(半自动合成)

提供配有搅拌器并通过具有隔片的螺丝拧紧的具有螺纹的玻璃制 小圆底试管(直径16mm，长125mm)。将该试管放在调至20℃下搅拌 器的一个固定孔中。然后利用移液管连续加入下列试剂：

1ml三氟乙酸(0.1M)和杂芳基胺组分II(0.1M)的乙腈溶液；

1ml 0.11M醛III的乙腈溶液；

1ml 0.3M烯烃IV的乙腈溶液。

将反应混合物在20℃下，在搅拌器的一个固定孔中搅拌10小时。

然后过滤反应溶液。试管用1.5ml 7.5％NaHCO3溶液冲洗两次。

用手将具有样品的架子放到处理装置上。将2ml乙酸乙酯加到在 涡流搅拌器上的反应混合物中并摇动。混合物简短地在离心机中离心 以便形成相边界。相边界通过肉眼可见到，移出有机相。在下一步中， 水相中再加入2ml乙酸乙酯，摇动、离心混合物并移出有机相。合并 的有机相用2.4g MgSO4(粒状的)干燥。在真空离心机中除去溶剂。

利用ESI-MS和/或NMR定性各样品。利用Finnegan，LCQ Classic 质谱仪进行质谱研究(ESI-MS)。利用Bruker的300MHz DPX Advance NMR装置进行本发明化合物的1H-NMR研究。

按照所引用的AAV制备实施例1-61(见表1)。通过反相HPLC的 方法纯化实施例43-45。

表1 实施例  质谱  计算值  质谱  实测值 名称 1  366.37  367.3 4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-硝 基-呋喃-2-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并 [1，2-a]嘧啶 2  367.44  368.4 2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4- 二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]- 环丙烷羧酸乙酯 3  335.4  336.2 4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-2-(5-甲 基-呋喃-2-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并 [1，2-a]嘧啶 4  343.38  344.2 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 5  313.35  314.1 4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡 嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 6  392.25  391.1/  393.1 7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢- 2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 7  315.32  316.2 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 8  394.22  393.2/  395.1 7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4- 二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 9  285.3  286.2 4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡 嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 10  364.2  363.2/  365.0 7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢- 2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 11  352.34  353.4 4-(4-甲氧基-苯基)-2-(5-硝基-呋喃 -2-基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a] 嘧啶 12  351.44  352.4 2-[4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-环丙 烷羧酸乙酯 实施例  质谱  计算值  质谱  实测值 名称 13  353.42  354.3 2-[4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-环丙 烷羧酸乙酯 14  313.35  314.3 4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 15  392.25  391.4/  393.0 7-溴-4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-3，4- 二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 乙酯 16  295.34  296.3 6，6a，7，11b-四氢-3，5，11c-三氮杂苯 并[c]芴-6-羧酸乙酯 17  374.24  373.3/  375.3 2-溴-6，6a，7，11b-四氢-4，5，11c-三 氮杂苯并[c]芴-6-羧酸乙酯 18  315.39  316.3 4-苯硫基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2- a]嘧啶-2-羧酸乙酯 19  287.34  288.2 4-苯硫基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2- a]嘧啶-2-羧酸 20  299.32  300.2 4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二 氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 21  378.23  377.1/  379.1 7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基- 3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2- 羧酸 22  315.32  316.2 4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 23  394.22  393.1/  395.1 7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4- 二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 24  285.3  286.2 4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢-2H-吡 嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 25  364.2  363.1/  365.1 7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢- 2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸 实施例  质谱  计算值  质谱  实测值 名称 26  299.32  300.2 [4-(2-羟基-乙氧基)-3，4-二氢-2H-吡 嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基-甲酮 27  378.23  379.1 [7-溴-4-(2-羟基-乙氧基)-3，4-二氢 -2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基 -甲酮 28  375.42  374.2/  376.2 [4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)-3-甲基 -3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶- 2-基]-苯基-甲酮 29  454.32  451.2/  453.1 [7-溴-4-(4-羟基-3-甲氧基-苯基)- 3-甲基-3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a] 嘧啶-2-基]-苯基-甲酮 30  359.42  360.2 [4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基-3，4-二 氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯 基-甲酮 31  438.32  437.1/  439.1 [7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3-甲基- 3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2- 基]-苯基-甲酮 32  345.4  346.2 [4-(4-羟基-苯基)-3-甲基-3，4-二氢 -2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基 -甲酮 33  424.3  423.1/  425.1 [7-溴-4-(4-羟基-苯基)-3-甲基- 3，4-二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2- 基]-苯基-甲酮 34  454.32  453.2/  455.1 [7-溴-4-(3，4-二甲氧基-苯基)-3，4- 二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]- 苯基-甲酮 35  424.3  423.2/  425.1 [7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二氢 -2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-苯基 -甲酮 实施例  质谱  计算值  质谱  实测值 名称 36  314.18  313.1/  315.1 2-(7-溴-2-环丙基-3，4-二氢-2H-嘧 啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基]-乙醇 37  311.38  312.2 2-环丙基-4-(3，4-二甲氧基-苯基)- 3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶 38  281.35  282.2 2-环丙基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4- 二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶 39  277.36  278.2 2-(2-环己基-3，4-二氢-2H-吡嗪并 [1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇 40  356.26  357.2 2-(7-溴-2-环己基-3，4-二氢-2H-嘧 啶并[1，2-a]嘧啶-4-基氧基)-乙醇 41  402.34  403.1 4-(7-溴-2-环己基-3-甲基-3，4-二氢 -2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基)-苯酚 42  323.43  324.2 2-环己基-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4- 二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶 43  412.29  413.1 7-溴-4-萘-2-基-3，4-二氢-2H-嘧啶 并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 44  376.25  375.4/  377.4 7-溴-4-间甲苯基-3，4-二氢-2H-嘧啶 并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸乙酯 45  430.35  431.1 2-[7-溴-4-(2，4-二甲基-苯基)-3，4- 二氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]- 环丙烷羧酸乙酯 46  432.32  431.4/  433.4 2-[7-溴-4-(4-甲氧基-苯基)-3，4-二 氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2-基]-环 丙烷羧酸乙酯 47  336.35  337.3 4-甲基-2-(5-硝基-呋喃-2-基)-4-苯 基-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶 48  339.44  338.3 2-(4-甲基-4-苯基-3，4-二氢-2H-吡 嗪并[1，2-a]嘧啶-2-基)-环丙烷羧酸 乙酯 实施例  质谱  计算值  质谱  实测值 名称 49  320.41  321.2 4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶 50  364.42  365.2 4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二氢- 2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-羧酸 51  412.90  413.3 6-氨基-7-氯-4-苯硫基-2-吡啶-2-基 -3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶- 9-羧酸酰胺 52  421.52  422.4 7-苯基-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4- 二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-9-腈 53  343.23  343.2 7-溴-4-苯硫基-2-吡啶-2-基-3，4-二 氢-2H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶 54  369.87  370.3 2-氯-6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二 氢-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-4-基-胺 55  352.41  353.3 6-苯硫基-8-吡啶-2-基-7，8-二氢- 6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-2，4-二醇 56  460.48  461.3 6-苯硫基-8-吡啶-2-基-2-三氟甲基- 7，8-二氢-6H-嘧啶并[1，2-a]嘧啶-3- 羧酸乙酯 57  276.35  277.4 5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9- 四氢-4bH-2，4a，10-三氮杂菲 58  360.82  324.3  (M-Cl) 1-氯-5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基- 5，8，8a，9-四氢-4bH-2，4a，10-三氮杂 菲-3，4-二腈 59  388.40  324.1  (M-COOH-  OH) 12-羟基-1，4-亚甲基-5-吡啶-2-基- 1，4a，5，12b-四氢-4H-6，7，8，11，12a- 五氮杂苯并[a]蒽-10-羧酸 60  322.36  323.2 3-甲基-5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基- 5，8，8a，9-四氢-4bH-1，4a，10-三氮杂 菲-2，4-二醇 实施例  质谱  计算值  质谱  实测值 名称 61  308.35  309.3 5，8-亚甲基-9-吡啶-2-基-5，8，8a，9- 四氢-4bH-1，4 a，10-三氮杂菲-2，4-二 醇 62  343.23  343.2 3-溴-9-吡啶-2-基-7，8，8a，9-四氢- 4bH-1，4a，10-三氮杂菲

药理学试验

利用J.P.Devlin在“High throughput screening-the discovery of bioacive substances”，Marcel Dekker，New York， 1997，第275-453页中描述的方法研究本发明化合物的药理学性质。 这些试验的结果概述于表2和3中并且证明本发明化合物具有止痛功 效。

表2：μ-阿片受体结合的Ki值 实施例  Ki[μM] 51  1.4 52  1.4 53  2.5

表3：NMDA/MK801-结合部位的抑制百分数 实施例 抑制百分数[10μM] 51  40 52  47 53  44 61  40 62  40

本发明药物制剂的配制

为适用于注射目的，在室温下，将1g 4-(3，4-二甲氧基-苯 基)-3，4-二氢-2H-吡嗪并[1，2-a]嘧啶-2-羧酸的盐酸盐溶解在1L水 中并随后通过加入氯化钠调至等渗状态。