在六元环上被取代的双环咪唑－3－基胺衍生物

本发明涉及在六元环上被取代的双环咪唑-3-基胺衍生物和含有 这些化合物的药物。

咪唑-3-基胺类的个别化合物具有有益的药理性质是已知的，例如 一些特定的咪唑并[1，2-a]吡啶被描述为降血压活性物质(GB-B- 1,135,893)、驱虫剂和抗真菌药物(J.Med.Chem.1972，15，982-985) 和用于治疗炎症的抑制分泌作用的活性物质(EP-A-0 068 378)。EP-A-0 266 890和J.Med.Chem.1987，30，2031-2046也描述了个别的咪 唑并吡啶类物质的抗炎作用，特别是胃炎。此外，咪唑-3-基胺类的个 别代表性物质的其他药理学作用还包括抗菌性(Chem.Pharm.Bull. 1992，40，1170)、抗病毒性(J.Med.Chem.1998，41，5108-5112) 和作为苯二氮受体拮抗剂的作用(J.Heterocyclic Chem.1998，35， 1205-1217)。

基于这些有益的作用，过去已经合成了各种取代的咪唑-3-基胺类 化合物，特别是尝试了通过组合合成的方法增加可得到的取代的咪唑 -3-基胺类化合物的数量。例如，C.Blackburn等人在Tetrahedron Lett，1998，39，5469-5472中描述了三组分固相合成法制备咪唑-3- 基胺化合物，同时在Tetrahedron Lett，1998，39，3635-3638描述 了平行合成咪唑-3-基胺化合物的三组分缩合法。K.Groebke等人发 表在Synlett，1998，661-663中的的合成方法与后者的反应类似。 H.Bienayme和K.Bouzid在Angew.Chem，1998，110(16)， 2349-2352中描述了用于咪唑-3-基胺化合物组合合成的多组分反 应，用此方法还制备了个别的咪唑-5-胺化合物。

但是，根据现有技术，在氨基的氮原子和咪唑环2-位上的可能取 代基的范围是有限的。

因此，本发明的目的是提供其它的双环咪唑-3-基胺化合物，其中 在氨基上和在不属于咪唑环的六元环的环原子上至少一个取代基以及 在咪唑环2-位的取代基不是氢，本发明还提供含有这些化合物的药 物。

因此本发明提供以碱或可药用盐形式存在的通式I的双环咪唑-3- 基胺类化合物。 其中

X为CR4或者N且Y为CR6或者N，条件是X和Y不同时为N，

R1为(CH2)nCN，其中n＝4、5或者6、任选取代的苯基、C4-C8-环烷 基、CH2CH2R(R＝4-吗啉基)、1，1，3，3-四甲基丁基或者CH2Ra，其中Ra 为氢、OH、C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、任选取代的苯基、 CO(OR′)(其中R′＝未支化的C1-C4-烷基或者支化的C1-C5-烷基)、 PO(OR′)2(其中R′＝未支化的C1-C5-烷基或者支化的C1-C6-烷基)或者 Si(RxRyRz)(其中Rx、Ry和Rz各自独立为C1-C4-烷基(支化的或者未支化 的)、C4-C8-环烷基或者苯基)，

R2为氢、CORb，其中Rb为C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)或者 C3-C8-环烷基、CH2CH2CO(ORc)，其中Rc为C1-C4-烷基(支化的或者未支 化的)、金刚烷基、任选取代的苯基、任选取代的1-萘基或者2-萘基， 或者在每一种情况下为任选取代的2-吡啶基、3-吡啶基、4-吡啶基、 噻唑基或糠酰、CH2苯基、CH2CH2Rd，其中Rd为任选取代的苯基、或者 CONHRe，其中Re为C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、C3-C8-环烷基或 者任选取代的苯基，

R3为C1-C8-烷基(支化的或者未支化的)、C3-C8-环烷基、任选取代 的苯基、任选取代的萘基、任选取代的吡咯、任选取代的吡啶基、任 选取代的呋喃、任选取代的噻吩、任选取代的蒽、任选取代的菲或者 任选取代的喹啉，

R4、R5、R6和R7在每一种情况下各自相互独立为氢、C1-C4-烷基(支 化的或者未支化的)、NO2、NH2、OH、CF3、Cl、F、Br、CN、COOR，其 中R为氢、C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)、OR”，其中R”为任选取 代的苯基、任选取代的苄基、或C1-C4-烷基(支化的或者未支化的)， 或者

R4和R5、R5和R6或者R6和R7为一个四元的、任选含有双键的碳桥， 其中任选个别的碳原子可被杂原子，如N、O或者S替代，并且所有剩 余的不形成桥的基团R4、R5、R6和R7为氢，

条件是，在分子中存在的基团R4、R5、R6或者R7至少一个不为氢， 并且当R1为甲基、乙基、丙基、正丁基、异丁基、CO(O甲基)或者苄 基时，R3不为甲基，并且当基团R4、R5、R6和R7之一为O苄基或R4为 OC1-C4-烷基(支化的或者未支化的)时，R1不是CH2Ra(其中Ra为氢或 C1-C5-烷基(支化的或者未支化的)。

对此，按本发明这样一些化合物是优选的，其中R4为氢，

R1选自：(CH2)nCN，其中n＝4、5或者6、环己基、CH2CO(O甲基)、 2，6-二甲基苯基、1，1，3，3-四甲基丁基或者正丁基以及

R3选自：2-吡啶基、3-吡啶基、2-呋喃基、2-吡咯基、甲基、叔 丁基、3-羟基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2，3-二氯苯基、2，4-二氯苯 基、2-甲氧基苯基、2，3-二甲氧基苯基、3-溴苯基、4-溴-2-氟苯基、 5-溴-2-氟苯基、3-溴-4-氟苯基、3-氯苯基、3，4-二氯苯基、3-氟苯 基、3-甲基苯基、3-苯氧基苯基、3-(4-氯苯氧基)苯基、2-氯-4-氟苯 基、2-氯-6-氟苯基、2，4-二甲基苯基、2，5-二甲基苯基、2-溴苯基、 2-氟苯基、2-(三氟甲基)-苯基。

基团R4、R5、R6和R7按本发明优选选自氢、NO2、NH2、OH、CF3、 Cl、F、Br、CN、甲基和OR”，其中R”＝苄基，其中至少R4、R5、R6和 R7之一必须不为氢，或者R6与R7一起形成-CH＝CH-CH＝CH-桥并且基团 R4和R5，如果存在的话，为氢。

按照本发明特别优选的是选自下列的在六元环上取代的双环咪唑 -3-基胺衍生物：

7-氯-2-呋喃-2-基-(6-异氰基己基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5- 二胺，

(5，7-二甲基-2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(6-异氰 基-己基)胺，

7-氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶- 3，5-二胺，

[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- (1，1，3，3-四甲基丁基)胺，

N-[4-(8-苄基氧基-3-环己基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯 基]-乙酰胺，

3-(8-苄基氧基-3-丁基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，

[8-苄基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 氨基]-乙酸甲酯，

[8-苄基氧基-2-(3，5-二甲氧基-苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-环己基胺，

环己基-[6，8-二溴-2-(2-甲氧基-苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]-胺，

3-[3-(2，6-二甲基苯基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 基]-苯酚、

[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- (1，1，3，3-四甲基丁基)胺，

[6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶- 3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺，

环己基-(2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-1基)胺，

[6-(2-环己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-己基]-次 甲基铵，

(2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基) 胺，

环己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，

环己基-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，

[2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6- 异氰基己基)胺，

(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基) 胺，

(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基) 胺，

(1，1，3，3-四甲基丁基)-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)胺，

[2-(3，4-二甲氧基苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6- 异氰基己基)胺，

(6-异氰基-己基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]胺，

环己基-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基) 胺；

(8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-环己基胺，

(8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-环己基胺，

(8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲 基丁基)胺，

(8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲 酯，

(8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)乙酸甲酯，

丁基-(2-环己基-5-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，

N-环己基-N-(6，8-二氯-2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-乙酰胺，

N-环己基-N-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-乙酰胺，

N-(8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-环己基- 乙酰胺，

(5-甲基-2-菲-9-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲 基丁基)胺，

(2-蒽-9-基-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲 基丁基)-胺和

环己基-[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧 啶-3-基]胺。

如果本发明的六元环上取代的双环咪唑-3-基胺衍生物含有光学 活性碳原子，本发明也提供这些化合物的对映体或其混合物。

本发明还提供包含至少一种以碱或可药用盐形式的通式I的双环 咪唑-3-基胺作为活性化合物的药物，其中，R1-R7、X和Y具有上述含 义，所述盐优选为下述酸的盐：氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、 草酸、琥珀酸、酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸、 和/或天冬氨酸或特别是盐酸盐。

对此，令人惊奇地发现，本发明的化合物不仅对现有技术提到的 适应症具有潜在的活性，而且也具有止痛作用。

特别优选的是本发明的药物包含至少一种选自下列的双环咪唑- 3-基胺或者这些化合物的可药用盐作为活性物质：

7-氯-2-呋喃-2-基-(6-异氰基己基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5- 二胺，

(5，7-二甲基-2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(6-异氰 基-己基)胺，

7-氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶- 3，5-二胺，

[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- (1，1，3，3-四甲基丁基)胺，

N-[4-(8-苄基氧基-3-环己基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯 基]乙酰胺，

3-(8-苄基氧基-3-丁基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚，

[8-苄基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基 氨基]-乙酸甲酯，

[8-苄基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-环己基胺，

环己基-[6，8-二溴-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡 啶-3-基]胺，

3-[3-(2，6-二甲基苯基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2- 基]-苯酚，

[6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- (1，1，3，3-四甲基丁基)胺，

[6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶- 3-基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺，

环己基-(2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-1-基)胺，

[6-(2-环己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-己基]次 甲基铵，

(2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基) 胺，

环己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，

环己基-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，

[2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6- 异氰基己基)胺，

(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基) 胺，

(2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基) 胺，

(1，1，3，3-四甲基丁基)-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)胺，

[2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]- (6-异氰基-己基)胺，

(6-异氰基-己基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a] 吡啶-3-基]胺，

环己基-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)- 胺；

(8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)环己基胺，

(8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)环己基胺，

(8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲 基丁基)胺，

(8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲 酯，

(8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲 酯，

丁基-(2-环己基-5-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺，

N-环己基-N-(6，8-二氯-2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-乙酰胺、

N-环己基-N-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基)-乙酰胺，

N-(8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-环己基- 乙酰胺，

(5-甲基-2-菲-9-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲 基丁基)胺，

(2-蒽-9-基-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲 基丁基)胺，

环己基-[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧 啶-3-基]胺。

已证实本明化合物是疼痛相关的人类α肾上腺素能受体的α2亚型 的有效配体。因此特别优选的是本发明的双环咪唑-5-基胺衍生物与一 种或多种助剂联合用于制备治疗疼痛的药物。

为制备相应的药物，除了至少一种本发明的活性物质外，还使用 载体材料、填料、溶剂、稀释剂、着色剂和/或粘结剂。助剂的选择及 其用量取决于该药物是口服、静注、腹膜内注射、皮内、肌内、鼻内、 向颊还是局部施用。片剂、包衣片、胶囊、颗粒剂、滴剂、汁剂和糖 浆剂形式的制剂适于口服，而溶液、悬浮液、易于重构的干粉及喷雾 剂适用于非肠道、局部和吸入给药。以储库、溶解形式或以膏药形式， 任选在加入透皮促进剂的情况下的本发明的活性物质是适合的经皮给 药制剂。可口服或经皮的剂型可以缓释本发明的活性物质。

给患者施用的活性物质的量根据患者的体重、施用方式、指征和 疾病的严重程度而变化。

本发明化合物的合成通过下述方法进行：通式II的脒，特别是从 例如Acros、Avocado、Aldrich、Fluka、Lancaster、Maybridge、 Merck、Sigma或TCI-Jp公司商购的2-氨基吡啶-和2-氨基嘧啶衍生 物，与各种酮或优选醛III和异腈IV在20％的高氯酸的存在下进行 三组分反应。R1-R7、X和Y具有式I化合物给出的含义。

对此，为了顺利进行该反应重要的是将原料按脒II、酮或醛III 及异腈IV的顺序先后加入。该反应优选在二氯甲烷(DCM)中于0℃- 40℃，特别是在10℃-20℃下进行。

为制备本发明的其中R2*不是氢的化合物，将在上述反应中生成的 化合物Ia优选先溶解在THF中，根据目的产物，与化合物R2Hal反应， 其中Hal为溴、碘或特别是氯，例如任选取代的烷基氯、芳基氯或酰 氯，或任选取代的异氰酸酯ReNCO在吗啉树脂(例如Argonaut公司的 聚苯乙烯-吗啉)的存在下，在二氨甲烷中于10℃～40℃按下述反应路 线反应0.25～24小时：

然后经过一聚合物键合的三(2-氨基乙基)胺(制造商： Novabiochem)或3-(3-巯基苯基)丙酰氨基甲基聚苯乙烯层过滤从反 应混合物中除去过量的试剂，并优选在真空下离心浓缩滤液。整个操 作可以在自动合成设备中连续进行。

可按本身已知的方法用生理可耐受的酸将式I化合物转化成盐， 所述酸优选为氢溴酸、硫酸、甲磺酸、甲酸、乙酸、草酸、琥珀酸、 酒石酸、扁桃酸、富马酸、乳酸、柠檬酸、谷氨酸和/或天冬氨酸并且 特别是盐酸。盐的形成优选在溶剂中进行，特别是在乙醚、二异丙基 醚、乙酸烷基酯、丙酮或2-丁酮或这些溶剂的混合物中进行。为了制 备盐酸盐可另外选择应用三甲基硅烷水溶液。

实施例：下列实施例用于说明本发明，但不限制本发明的范围。

本发明化合物的合成是在Zymark公司的自动合成设备中按下列通 用合成规程进行的：

手工向带有螺口的玻璃圆底试管(直径16mm，长125mm)加入一 个搅拌子并在盖的位置用带有隔膜的螺口盖密封。由机械手1将试管 放置在控制温度为15℃的反应器区，机械手2依次移取加入下列试 剂：

1.)1ml 0.1M脒溶液+20％HClO4的二氯甲烷溶液

2.)0.5ml 0.3M醛的二氯甲烷溶液

3.)0.575ml 0.2M异腈的二氯甲烷溶液。

在15℃下在一个搅拌区搅拌反应混合物660min，然后在过滤区 过滤反应液。对此每次用1ml二氯甲烷和200μl水洗涤试管两次。

然后通过人工将带有试管的管架放入后处理区域。在此于涡旋混 合器上向反应混合物中加入3ml 10％NaCl溶液和1.5ml二氯甲烷。 然后在旋转反应器上充分混合反应混合物10分钟，通过慢慢降低转动 速度形成清楚的相界面。该相界面是光学可分辨的并且移出有机相。 下一步再向反应混合物加入1.5ml二氯甲烷，振摇溶液、离心并移 出有机相。合并的有机相用2.4g MgSO4(粒状)干燥，在真空离心机 中除去溶剂。

所用试剂和溶剂是商购的。用ESI-MS和/或NMR分析每一种物质。

实施例1 7-氯-2-呋喃-2-基-(6-异氰基-己基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3，5-二胺 (1)

按照一般合成规程由1.0ml 2，6-二氨基-4-氯嘧啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，6-二异氰基己烷溶液(0.2M，DCM)、0.500ml糠 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物1。

分子量计算值：360.85；分子量测定值：359.2(ESI-MS)

实施例2 (5，7-二甲基-2-吡啶-2-基咪唑并[1，2-a]-嘧啶-3-基)-(6-异氰基己 基)-胺(2)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4，6-二甲基嘧啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml 1，6-二异氰基己烷溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 吡啶-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得 到化合物2。

分子量计算值：360.8 5；分子量测定值：359.2(ESI-MS)

实施例3 (2-环己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁 基)-胺(3)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-6-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、 0.500ml环己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％) 制备得到化合物3。

分子量计算值：341.54；分子量测定值：342.4(ESI-MS)

实施例4 7-氯-(1，1，3，3-四甲基丁基)-2-噻吩-2-基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3， 5-二胺(4)

按照一般合成规程由1.0ml 2，6-二氨基-4-氯嘧啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、 0.500ml噻吩-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％) 制备得到化合物4。

分子量计算值：377.94；分子量测定值：378.3(ESI-MS)

实施例5 [6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四 甲基丁基)-胺(5)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-5-溴吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、 0.500ml 2-甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％) 制备得到化合物5。

分子量计算值：430.39；分子量测定值：M+H2O＝447.3(ESI-MS)

实施例6 [6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺(6)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3，5-二溴-6-甲基吡啶溶液 (0.1M，DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M， DCM)、0.500ml 2，3-二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高 氯酸(w＝20％)制备得到化合物6。

分子量计算值：553.34；分子量测定值：M+H2O＝572.1(ESI-MS)

实施例7 N-[4-(8-苄基氧基-3-环己基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯基]- 乙酰胺(7)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 4- 乙酰氨基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备 得到化合物7。

分子量计算值：454.58；分子量测定值：455.4(ESI-MS)

实施例8 3-(8-苄基氧基-3-丁基氨基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-苯酚(8)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml正丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 3- 羟基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到 化合物8。

分子量计算值：387.49；分子量测定值：388.4(ESI-MS)

实施例9 [8-苄基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨 基]-乙酸甲酯(9)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml异氰基乙酸甲酯溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 3，5- 二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备 得到化合物9。

分子量计算值：447.50；分子量测定值：448.3(ESI-MS) 实施例10 [8-苄基氧基-2-(3，5-二甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-环 己基胺(10)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 3，5- 二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得 到化合物10。

分子量计算值：457.58；分子量测定值：458.5(ESI-MS)

实施例11 环己基-[6，8-二溴-2-(2-甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶- 3-基]-胺(11)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3，5-二溴-6-甲基吡啶溶液 (0.1M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500 ml 2-甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制 备得到化合物11。

分子量计算值：457.58；分子量测定值：458.5(ESI-MS)

实施例12 3-[3-(2，6-二甲基苯基氨基)-6-硝基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基]-苯 酚(12)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-5-硝基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 2，6-二甲基苯基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500 ml 3-羟基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制 备得到化合物12。

分子量计算值：376.42；分子量测定值：375.3(ESI-MS)

实施例13 [6-溴-2-(2-甲氧基苯基)-咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(1，1，3，3-四 甲基丁基)-胺(13)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-5-溴吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、 0.500ml 2-甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％) 制备得到化合物13。

分子量计算值：430.39；分子量测定值：M+H2O＝447.3(ESI- MS)

实施例14 [6，8-二溴-2-(2，3-二甲氧基苯基)-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3- 基]-(1，1，3，3-四甲基丁基)胺(14)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3，5-二溴-6-甲基吡啶溶液 (0.1M，DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M， DCM)、0.500ml 2，3-二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高 氯酸(w＝20％)制备得到化合物14。

分子量计算值：553.34；分子量测定值：M+H2O＝572.1(ESI- MS)

实施例15 环己基-(2-苯基咪唑并[1，2-a]喹啉-1-基)-胺(15)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基喹啉溶液(0.1M，DCM)、 0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml苯甲醛溶 液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物15。

分子量计算值：341.46；分子量测定值：342.3(ESI-MS)

实施例16 [6-(2-环己基-5-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-己基]-次甲基 铵(16)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-6-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，6-二异氰基己烷溶液(0.2M，DCM)、0.500ml环 己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化 合物16。

分子量计算值：339.5；分子量测定值：339.4(ESI-MS)

实施例17 (2，6-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺 (17)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-5-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、 0.500ml乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备 得到化合物17。

分子量计算值：273.4；分子量测定值：274.3(ESI-MS) 实施例18 环己基-(2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)胺(18)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml乙 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物18。

分子量计算值：243.4；分子量测定值：244.4(ESI-MS)

实施例19 环己基-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺(19)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4，6-二甲基吡啶(0.1M， DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml乙 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物19。

分子量计算值：257.4；分子量测定值：258.4(ESI-MS)

实施例20 [2-(3，4-二甲氧基苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-异氰 基己基)-胺(20)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-5-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，6-二异氰基己烷溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 3，4- 二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备 得到化合物20。

分子量计算值：394.5；分子量测定值：393.4(ESI-MS)

实施例21 (2，7-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺 (21)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物 21。

分子量计算值：273.4；分子量测定值：274.3(ESI-MS)

实施例22 (2，8-二甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁基)-胺 (22)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物 22。

分子量计算值：273.4；分子量测定值：274.4(ESI-MS)

实施例23 (1，1，3，3-四甲基丁基)-(2，5，7-三甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)- 胺(23)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4，6-二甲基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基溶液(0.2M，DCM)、0.500 ml乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化 合物23。

分子量计算值：287.4；分子量测定值：288.4(ESI-MS)

实施例24 [2-(3，4-二甲氧基-苯基)-7-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基]-(6-异 氰基-己基)-胺(24)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，6-二异氰基己烷溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 3，4- 二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备 得到化合物24。

分子量计算值：394.5；分子量测定值：393.4(ESI-MS)

实施例25 (6-异氰基-己基)-[2-(2-甲氧基-苯基)-6-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶- 3-基]-胺(25)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-5-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，6-二异氰基己烷溶液(0.2M，DCM)、0.500ml 3，4- 二甲氧基苯甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备 得到化合物25。

分子量计算值：363.5；分子量测定值：363.4(ESI-MS)

实施例26 环己基-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺 (26)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4-三氟甲基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml糠 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物26。

分子量计算值：349.3；分子量测定值：350.3(ESI-MS)

实施例27 (8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)环己基胺(27)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml环 己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和1μl高氯酸(w＝20％)制备得到化 合物27。

分子量计算值：403.6；分子量测定值：404.4(ESI-MS)

实施例28 (8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-2-基)-环己基胺(28)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml乙 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物28。

分子量计算值：335.4；分子量测定值：336.3(ESI-MS)

实施例29 (8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)(1，1，3，3-四甲基丁 基)-胺(29)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M， DCM)、0.500ml乙醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％) 制备得到化合物29。

分子量计算值：365.5；分子量测定值：366.5(ESI-MS)

实施例30 (8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯 (30)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml异氰基乙酸甲酯溶液(0.2M，DCM)、0.500ml环 己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化 合物30。

分子量计算值：393.5；分子量测定值：394.5(ESI-MS) 实施例31 (8-苄基氧基-2-甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基氨基)-乙酸甲酯(31)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml异氰基乙酸甲酯溶液(0.2M，DCM)、0.500ml乙 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化合物31。

分子量计算值：325.4；分子量测定值：326.3(ESI-MS)

实施例32 丁基-(2-环己基-5-丙基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-胺(32)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-6-丙基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml正丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml环 己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备得到化 合物32。

分子量计算值：313.5；分子量测定值：314.5(ESI-MS)

实施例33 N-环己基-N-(6，8-二氯-2-呋喃-2-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-乙 酰胺(33)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3，5-二氯吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml糠 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)并与乙酰氯反应制备 得到化合物33，其中过量的乙酰氯在真空下除去。

分子量计算值：392.3；分子量测定值：392.3/394.3；M-乙酰 基350.4(ESI-MS)

实施例34 N-环己基-N-(2-呋喃-2-基-6-三氟甲基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)- 乙酰胺(34)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-5-三氟甲基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml糠 醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)并与乙酰氯反应制备 得到化合物34，其中过量的乙酰氯在真空下除去。

分子量计算值：391.4；分子量测定值：392.3；M-乙酰基350.4 (ESI-MS)

实施例35 N-(8-苄基氧基-2-环己基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-N-环己基-乙酰 胺(35)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-3-苄基氧基吡啶溶液(0.1 M，DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml环 己基甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)并与乙酰氯反 应制备得到化合物35，其中过量的乙酰氯在真空下除去。

分子量计算值：445.6；分子量测定值：446.4；M-乙酰基404.4 (ESI-MS)

实施例36 (5-甲基-2-菲-9-基咪唑并[1，2-a]吡啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁 基)-胺(36)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-6-甲基吡啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、 0.500ml菲-9-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％) 制备得到化合物36。

分子量计算值：435.6；分子量测定值：436.5(ESI-MS)

实施例37 (2-蒽-9-基-7-甲基咪唑并[1，2-a]嘧啶-3-基)-(1，1，3，3-四甲基丁 基)-胺(37)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4-甲基嘧啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml 1，1，3，3-四甲基丁基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、 0.500ml蒽-9-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％) 制备得到化合物37。

分子量计算值：436.6；分子量测定值：437.3(ESI-MS)

实施例38 环己基-[7-甲基-2-(1-甲基-1H-吡咯-2-基)-咪唑并[1，2-a]嘧啶-3- 基]-胺(38)

按照一般合成规程由1.0ml 2-氨基-4-甲基嘧啶溶液(0.1M， DCM)、0.575ml环己基异氰化物溶液(0.2M，DCM)、0.500ml N- 甲基吡咯-2-甲醛溶液(0.3M，DCM)和10μl高氯酸(w＝20％)制备 得到化合物38。

分子量计算值：309.4；分子量测定值：310.4(ESI-MS)

本发明化合物被证明为与疼痛相关的人类α-肾上腺素能受体的 α2-亚型的配体。与人类α-肾上腺素能受体的α2-亚型的亲和性通过 高通量筛选常用的SPA-分析法进行，如在John P.Devlin，High Throughput Screening，Marcel Dekker Inc.1997，第307-316 页中所述。该文献在此引入作为参考并被视为本公开的一部分。示例 性的下列亲和性是在10μM浓度下测定的：   α2-亲和性，10μM     实施例  16     67％     实施例  17     65％     实施例  18     74％     实施例  19     81％     实施例  20     85％     实施例  21     109％     实施例  22     69％     实施例  23     97％     实施例  24     75％     实施例  25     51％     实施例  26     70％     实施例  27     77％     实施例  28     80％     实施例  29     100％     实施例  30     60％     实施例  31     61％     实施例  32     61％     实施例  33     73％     实施例  34     72％     实施例  35     75％