沸点接近的异构和非异构混合物的分离通常是工业上的一个问题，本 文尤其感兴趣的是异构混合物，例如取代的苯酚(如羟苯乙酮)、取代的 苯胺和取代的苯甲酸的混合物的拆分方法。异构混合物的分离在化学制备 工业中是重要的，通过物理方法，如蒸馏、结晶、溶剂提取等分离这类物 质是困难的或经济上不可行的。现在有若干用于分离密切相关的有机化合 物的已知化学方法，例如利用离解常数差异的解离萃取，反应蒸馏，用络 合剂分离的反应结晶，化学络合或使用磺酸的反应沉淀等[Gaikar，V.G. 和Sharma，M.M.，Sep.Purif.Methods，18(2)111(1989)]。所有这些方法利 用酸性/酚化合物的反应性/酸性的差异进行有效的分离，然而，通过这些 方法分离是不完全的，需要多级接触。
苯酚酰化随后Fries重排得到邻-和对-羟基苯乙酮(HAP)的混合物，产 物的组成根据反应条件和催化剂由o-HAP的10％变化至95％。p-羟基苯 乙酮(p-HAP)是固体白色结晶粉末，沸点148℃/3mmHg，o-羟基苯乙酮 (o-HAP)是在室温下呈绿黄色的液体，沸点213℃/717mmHg。这些物质用 作药物中间体，因此具有显著的工业重要性。p-HAP用于生产用作消炎、 止痛和退热药的丁苯羟酸(4-丁氧基-N-羟基苯乙酰胺)，还用于生产用作消 炎药的哌酰苯肟(1-[[4-[1-(羟基亚氨基)乙基]苯氧基]乙酰基]哌啶)。o-HAP 用于生产4-羟基香豆素，它是基本原料，用于生产用作抗凝剂和维生素K 拮抗剂的新抗凝[3-(α-丙酮基-p-硝基苄基)-4-羟基香豆素]、用作抗凝剂的 噻氯香豆素(3-[3-(4-氯苯基)-1-(5-氯-2-噻吩基)-3-羟基丙基]-4-羟基-2H-1- 苯并吡喃-2-酮)和同样用作抗凝剂的华法林钠(3-(α-丙酮基苄基)-4-羟基 香豆素钠盐)。
两种异构体的分离采用减压下通过高效分馏柱/塔进行分馏，或采用 水蒸汽蒸馏，因为o-异构体(被螯合)具更蒸汽挥发性。但通常该方法分离 这些物质是不完全的，并且在经济上是没有吸引力的。对于水蒸汽蒸馏， 所需的蒸汽量非常大，并被所溶解的酚污染。因此，人们仍需寻求通过化 学方法拆分单取代的苯酚异构体的方法。 发明目的
因此，本发明的基本目的是提供从任何比例的式1和2化合物的异构 混合物分别制备基本上纯的式1所示1，2-取代的苯化合物和式2所示1， 4-取代的苯化合物的方法，其中R1选自-OH、-COOH、-NH2、N(R3)(R4)， 其中R3和R4是-H、(CH2)nCH3；n＝0-4；R2选自-(CO-CH3)、-(NH2)、-(OH)、 -(NO2)、-(X)、-(OCH3)、-COOH、-CHO、-(OCH2CH3)和X是选自F、Cl、 Br和I的卤素。
本发明的另一目的是提供从式1和2所述化合物的所述混合物以高收 率分别制备式1和式2的所述纯化合物的方法。
另一目的提供从式1和2所述化合物的混合物分别制备式1和式2 所述纯化合物的简单和低成本的方法。
发明概述
本发明提供从任何比例的式1和2所述异构化合物的双组分混合物分 别制备异构的式1所示1，2取代的苯化合物和式2所示1，4取代的苯化 合物的方法，其中R1选自-OH、-COOH、-NH2、N(R3)(R4)，其中R3和 R4是-H、(CH2)nCH3；n＝0-4；R2选自-(CO-CH3)、-(NH2)、-(OH)、-(NO2)、 -(X)、-(OCH3)、-COOH、-CHO、-(OCH2CH3)和X是选自F、Cl、Br和I的卤素。
所述方法包括如下步骤：
i)用例如本文描述的有机溶剂处理所述双组分混合物进行相分离，所 述两种化合物之一优先溶解于溶液相中，另一种为基本上纯的未溶解化合 物；
ii)使上述步骤(i)得到的溶液相与本文描述的离子交换树脂接触，进一 步优先吸附和回收任何存在于上述(i)所述溶液相中的所述未溶解的化合 物，从而进一步进行另一化合物作为基本上纯的未溶解化合物与所述溶液 相中所述化合物的相分离；
iii)通过用常规方法进行溶液相的脱溶剂从上述步骤(ii)所述溶液相以 基本上纯的形式回收所述溶解的化合物。
根据本发明的上述方法的优选方面，在步骤(i)中用所述有机溶剂处理 所述双组分混合物的所述步骤还包括用新鲜的溶剂洗涤分离出的所述未 溶解的化合物从而得到含有溶解化合物的另一份溶液相，和进一步分离出 的基本上纯的未溶解化合物；使所述溶液相与所述离子交换树脂接触的所 述步骤包括使所述溶液相和所述另一份溶液相一起与所述离子交换树脂 接触。
在本发明的上述方法中还优选在所述的离子交换处理之后如下由所 述离子交换树脂回收所吸附的式1和2的组分：
a)用有机极性溶剂、水性碱和酸溶剂之一处理步骤(ii)的所述吸附剂离 子交换树脂从而从所述树脂脱附所述式1和2的化合物；
b)通过用常规方法使上述步骤(a)得到的溶液脱溶剂，回收所述式1 和2的化合物，和将回收的所述式1和2的化合物的混合物作为所述双组 分混合物加回如上所述步骤(i)中。
同样，为了使本发明的方法更经济，将离子交换树脂再生和在上述方 法中循环使用溶剂。
用于本文的术语“异构混合物”包括取代基占据苯基上不同位置的二 取代苯的混合物。主要取代基通常是形成取代苯酚的羟基(-OH)和形成取 代苯胺的氨基(NH2)，第二个取代基是硝基、氯、甲氧基、乙氧基、羟基 等。
术语“优先溶解”是指与另一组分(p-异构体)相比组分之一(o-异构体) 在有机溶剂中明显较高的溶解性。由于存在o-异构体，p-异构体也会溶解 于有机溶剂中，但只要o-异构体的溶解量与p-异构体溶解量的比率非常 高，该溶解作用将不会对分离过程产生不利影响。用于第一步骤的溶剂的 选择必须基于溶解性数据和其它性质，例如沸点、毒性等。所选择的溶剂 应该使一种组分在其中的溶解度非常高，而另一种组分的溶解度相对低。 而且，溶剂应不溶解选用于步骤(iii)中的吸附的离子交换树脂。
用于步骤(i)的有机溶剂选自脂族、脂环族、芳族烃、它们的氯化衍生 物、醚、酯、酰胺和酮及它们的混合物。例如正庚烷、环己烷、甲苯用于 选择性/优先溶解这些化合物，正脂族烃是优选溶剂。
用于步骤(iii)的离子交换树脂选自带有苯乙烯-二乙烯基苯作为聚合 物骨架的聚合结构，含有用于酸性混合物的伯、仲或叔胺或季铵基团和用 于胺混合物的磺酸或羧酸官能团。
用于本方法的某些商业上可获得的离子交换树脂是Indion 850、 Indion810、Indion 925、Tulsion A-2X MP、Dowex MSA-1(这些是市售离 子交换树脂的商品名)。
术语“优先吸附”是指与混合物中的另一种组分相比组分之一在离子 交换树脂上明显较高的吸附。应理解提取相的第二组分也可以少于主要吸 附组分的量吸附在相同的离子交换树脂上。如果优先吸附组分的吸附量与 其它组分的吸附量的比率高的话，该吸附作用对拆分无害。
在树脂的聚合结构中这些氨基和酸性基团的性质和数量和芳香环的 存在被认为对于这些离子交换树脂的吸附作用是重要的。本发明的方法尤 其适用于分离有机酸和碱的异构混合物。混合物的实例包括o-/p-羟基苯 乙酮、o-/p-硝基苯胺、o-/p-氯苯胺、o-/p-硝基苯酚、o-/p-氯苯酚、o-/p- 羟基苯甲酸、o-/p-羟基苯甲醛、o-/p-氨基苯乙酮等。通常在o-和p-取代 化合物的混合物中，o-异构体选择性地溶解在有机溶剂中，而当混合物与 离子交换树脂接触时，p-异构体被优先吸附。这样两种特殊的选择性结合 在本方法中以使这些混合物完全分离。下表显示可以用相应溶剂和离子交 换树脂分离的化合物。     R1     R2     溶剂(i)     树脂官能团     溶剂(v)     -OH     -COCH3     正庚烷     叔胺     甲醇     -NO2     -NH2     正庚烷     磺酸     甲醇     -Cl     -NH2     正庚烷     磺酸     甲醇     -NH2     -COCH3     正庚烷     磺酸     甲醇     -OH     -COOH     正庚烷     叔胺     甲醇     -OH     -CHO     正庚烷     叔胺     甲醇     -COOH     -Cl     正庚烷     叔胺     甲醇     -COOH     NO2     正庚烷     叔胺     甲醇     -COOH     -NH2     正庚烷     叔胺     甲醇     -OH     -NO2     正庚烷     叔胺     甲醇
用于步骤(v)中的有机极性溶剂选自脂族醇、脂环醇、芳香醇、酯、 醚、酮、酰胺和含水醇、酸、碱以及它们的混合物。例如，甲醇、乙醇、 乙醚、二异丙醚、丙酮、甲乙酮用于脱附这些化合物。甲醇、乙醇、丙酮 是优选溶剂。
异构体的混合物与选择的有机溶剂接触，搅拌足够的时间以发生溶 解。所使用的溶剂量由较易溶解的异构体的溶解性计算，用于溶解的足够 时间通常为30分钟。搅拌在选择的温度和大气压下进行，在搅拌后，通 过过滤或倾析，从有机溶液中分离出沉淀的组分。将含有几乎所有o-异 构体和少量溶于有机溶剂的p-异构体的有机相与浆状离子交换树脂(IER) 接触，或可通过装填离子交换树脂的柱/塔。
浆料搅拌足够的时间以发生吸附作用，通常吸附时间为12分钟-2小 时。混合在选择的温度和大气压下进行，在混合后，通过倾析或过滤或离 心将离子交换树脂与液体分离。分离的离子交换树脂用极性溶剂(例如甲 醇)或碱水溶液处理以释放吸附的有机化合物。该释放过程可在选择的温 度下进行。回收离子交换树脂，干燥和循环用于随后的分离过程。
用极性溶剂从离子交换树脂释放的有机化合物通过分馏回收，如果使 用碱水溶液释放吸附的苯酚化合物，则溶液首先用无机酸水溶液处理以中 和碱，有机化合物作为第二相分离，可通过倾析或过滤或离心分离该有机 化合物。
在另一方法中，将离子交换树脂装填在供有混合物的流入和流出物流 的柱/塔中，含有几乎全部o-异构体和少量溶解在有机溶剂中的p-异构体 的有机相以特定的流量泵送通过离子交换树脂床层，在其中发生p-HAP 的优先吸附。于是，柱/塔的流出物是纯o-HAP，收集柱/塔的流出物直至 在流出物中p-HAP的浓度开始增加。在该浓度后，停止混合物溶液流， 从柱/塔中排出任何残余液体。开始将醇的流体以与混合物溶液相同的方 向或相反的方向通过柱/塔，收集出口的溶液，直至流出物中羟基苯乙酮 的浓度降低至零，随后从柱/塔中排出溶液，干燥，用于下一吸附循环。
在另一方法中，在停止混合物溶液流动后，从柱/塔中排出残余液体， 将碱水溶液通过柱/塔直至流出物中HAP的浓度降低至零。随后排出柱/ 塔中的溶液，用甲醇洗涤，干燥并用于下一吸附循环。
该方法的主要优点是通过采取该两步策略，o-和p-异构体的混合物可 在单一平衡阶段操作中分离成纯o-和p-异构体。本发明的方法尤其适用 于分离有机酸和碱的异构混合物。
易于用本发明的方法处理的异构混合物包括o-和p-取代的化合物， 这些混合物包括o-/p-羟基苯乙酮、o-/p-硝基苯胺、o-/p-氯苯胺、o-/p-硝 基苯酚、o-/p-氯苯酚、o-/p-羟基苯甲酸、o-/p-羟基苯甲醛、o-/p-氨基苯乙 酮等。
该方法得到特别高的回收率和异构混合物的互相分离，这在单一阶段 蒸馏中将是不可能的。此外，可容易地回收溶剂，它可再循环而没有组分 的明显损失。另一优点是与用于混合物分离的涉及真空蒸馏/蒸汽蒸馏过 程的物理分离相比能耗明显较低。
实施例
本发明的目的、优点和达到它们的手段参见如下非限制性的举例实施 方案作更详细的描述，实施例仅仅是举例说明，而不是限制本发明的范围。 所使用的化学品
p-羟基苯乙酮(p-HAP)(超纯级，98％纯度)
o-羟基苯乙酮(o-HAP)(合成级，95％纯度)
正庚烷(LR级)
二氯甲烷(LR级)
离子交换树脂：Indion 850(Ion Exchange India，Ltd.)
甲醇(AR级)
分析方法：采用C18逆相柱的高效液相色谱法
实施例1：
在带有搅拌器的反应容器(200ml)中加入含有2.68g o-HAP和0.22g p-HAP的混合物，在该混合物中加入正庚烷。混合物在303K的室温下搅 拌30分钟，过滤混合物，从有机相中分离沉淀的p-HAP，随后用纯庚烷 洗涤得到0.176g(80％回收率)纯品(100％纯度)。采用经HPLC测定的含有 0.044g p-HAP和2.6g o-HAP的提取溶液相，向该溶液中加入5g弱碱性大 孔离子交换树脂，Indion 850，保持振荡8小时。通过倾析将溶液与树脂 分离，溶液含有2.55g o-HAP(95.15％回收率)，除去溶剂将其回收，纯度 100％，随后用甲醇洗涤树脂以再生树脂重复使用。
实施例2：
该实施例与实施例1相同，只是所使用的HAP数量不同。混合物含 有3.6g o-HAP和0.34g p-HAP，吸附后提取相含有0.067g p-HAP和3.5g o-HAP残余溶液含有3.48g o-HAP(96.67％回收率)，没有任何痕量的 p-HAP。
实施例3：
在带有搅拌装置的反应器中加入23ml含有0.61g o-HAP和0.62g p-HAP的二氯甲烷溶液，在该溶液中加入2.0g干燥离子交换树脂 Indion850以形成浆料，在303K下搅拌该混合物8小时进行吸附。抽吸 过滤混合物将液体溶液与离子交换树脂分离。分离出的离子交换树脂用二 氯甲烷洗涤，滤液含有0.21g p-HAP和0.58g o-HAP(用高效液相色谱法测 定)。
实施例4：
在带有搅拌器的反应器(200ml)中加入含有35g o-HAP和1.75g p-HAP 的混合物，在该混合物中加入500ml正庚烷。将混合物在303K的室温下 搅拌30分钟，过滤混合物，从有机相中分离沉淀的p-HAP，随后用纯庚 烷(55ml)洗涤得到1.567g(89.5％回收率)纯品(100％纯度)。提取液经HPLC 测定含有0.183g p-HAP和35g o-HAP。
提取液相随后泵送通过装填离子交换树脂Indion 850的柱(2.0cm直 径，37cm高)，对于全部通过的提取溶液相(555ml)，在流出液中未检测 到p-HAP，在提取液中o-HAP的回收率为78.5％(100％纯度)。
用甲醇进行脱附，当220ml甲醇通过柱时，脱附7.5g o-HAP和1.83g p-HAP。 所使用的化学品
o-硝基苯酚(o-NP)(100％纯)
p-硝基苯酚(p-NP)(100％纯)
正庚烷(LR级)
离子交换树脂：Indion 850，弱碱性树脂(Ion Exchange India，Ltd.)
            ：Indion 810，强碱性树脂(Ion Exchange India，Ltd.)
实施例5：
在带有搅拌器的反应器(200ml)中加入含有0.48g o-NP和0.4g p-NP 的混合物，在该混合物中加入50ml正庚烷。将混合物在303K的室温下 搅拌30分钟，过滤混合物以从有机相中分离沉淀的p-NP，随后用纯庚烷 洗涤，得到0.3995g(99.88％回收率)纯品(100％纯度)。取经UV-分光光度 计测定含有0.0005g p-NP和0.47g o-NP的提取液相，向该溶液中加入1g 弱碱性大孔离子交换树脂，Indion 850，保持振荡8小时。通过倾析将树 脂与溶液分离，从溶液蒸发除去溶剂，回收0.45g o-NP(95.47％回收率)。
实施例6：
该实施例与实施例5相同，只是所使用的NP数量和使用的树脂不同。 混合物含有5g o-NP和5g p-NP，提取相含有0.006g p-NP和4.7g o-NP， 在Indion 810树脂上吸附p-NP后，残余溶液含有4.55g o-NP(96.8％回收 率)，没有任何痕量的p-NP。 所使用的化学品
p-苯二胺(p-PDA)(100％纯)
o-苯二胺(o-PDA)(100％纯)
1，2二氯乙烷(LR级)
离子交换树脂：Indion 840，强酸性树脂(Ion Exchange India，Ltd.)
实施例7：
在带有搅拌装置的反应器中加入含有0.12g(0.93％w/w)p-PDA和 0.1g(0.8％w/w)o-PDA和9.8ml作为苯二胺溶剂的1，2-二氯乙烷的10ml 溶液，在该反应器中加入0.1g干燥离子交换树脂(Indion 840)以形成浆状 混合物。在室温下搅拌该混合物8小时进行吸附。抽吸过滤混合物，从液 体中分离离子交换树脂。用使用SE-30柱(Perkin Elmer型)的GC测定， 滤液含有0.042％(w/w)p-PDA和0.69％(w/w)o-PDA。
实施例8：
该实施例与实施例7相同，只是所使用的PDA数量不同。混合物含 有0.23g(1.8％w/w)o-PDA和0.21g(1.66％w/w)p-PDA，吸附后，由GC 测定，滤液含有0.718％(w/w)p-PDA和1.64％(w/w)o-PDA。