반코마이신 유도체 및 그의 제조방법{Vancomycin derivatives and the method for producing the same}
본 발명은 하나 이상의 단당류가 결합(전이)되어 있는 반코마이신유도체 및 그의 제조방법에 관한 것이다.
반코마이신(vancomycin)은 대표적인 세균 감염을 치료하는 항생제로서, 페니실린의 대체약인 메티실린(methicilline)에 내성(耐性)을 갖게 된 황색 포도상구균이 퍼지자 1950년대부터 개발해서 사용하기 시작하였다. 질병에 대항하여 인류가 개발한 항생제 가운데 가장 강력한 효과를 발휘하는 것으로 알려졌다. '죽음의 세균'이라고도 불리는 MRSA(Methicilline Resistance Staphyllococus Aureus)는 메티실린계 항생제에 내성을 지닌 포도상구균으로서 병원 내 감염으로 사망 또는 장애에 이르는 대부분의 환자들은 이 세균에 감염되었기 때문이다. 항생제 내성이란 세균이 스스로 항생제에 대항하여 생존능력을 갖게 되는 상태를 말하는데, 페니실린 내성률 84%란 100마리의 세균에 페니실린을 투여할 경우 84마리의 세균이 살아남는다는 의미이다. 우리나라의 경우 특히 항생제 오용 및 남용이 심각하여 내성 비율이 높은 것으로 알려졌다. 반코마이신은 MRSA에 대항할 수 있는 유일한 항생제이다. 반코마이신은 악티노마이세테스 ( Actinomycetes) 속의 미생물, 예를 들면, 아미콜라톱시스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis)종 (ATCC 19795) 균주에 의해 생산되는 글리코펩타이드계 항생제로서 포도상구균( Streptococci), 연쇄상 구균 ( Staphylococci), 클로스트리디움 디피실 ( Clostridium difficile)과 같은 그람 양성균 및 페니실린이나 세파계의 항생제 내성 그람 양성균에 우수한 약효를 나타낸다. 또한, 수술환자 및 고령환자, 면역력이 약한 사람에게 치명적인 메치실린 내성 포도상구균 (MRSA)의 치료에 효과가 높은 것으로 알려져 있다. 한편, 항생제 남용은 항생제 내성균의 출현을 가속화시키고 있다. 항생제 내성균을 죽일 수 있는 더욱 강력한 항생제가 개발될수록 이에 내성을 가지는 세균들도 빠르게 증가하고 있다. 가장 강력한 항생제인 반코마이신(vancomycin)에 반쯤 내성을 가진 포도상구균(Vancomycin-Intermediate Staphylococcus aureus, VISA)이 1997년우리나라에서 등장하였으며, 올해 미국에서는 반코마이신에 완전 내성을 가진 포도상구균(Vancomycin-ResistantStaphylococcus aureus, VRSA)이 등장하였다. 특히, 최근에는 여러 가지 항생제에 대해 복합 내성을 보이는 균이 등장하여 인류를 더욱 위협하고 있다. 이러한 항생제 내성균은 고기, 우유, 계란, 과일, 야채 등을 통해 사람에게로 전달되어 사람을 감염시키거나 감염에 대한 치료를 불가능하게 한다. 또한, MRSA(Methicillin-Resistant Staphylococcus aureus)와 VRE(Vancomycin-Resistant Enterococci)는 병원감염(noscomial infection)을 일으켜 수많은 환자들을 죽음에 이르게 한다. 이러한 항생제 내성균의 전파 경로는 갈수록 다양해지고 있으며, 속도 또한 한층 빨라지고 있다. 따라서 항생제 내성균으로 인한 문제 해결이 절실히 필요한 실정이다. 이에 본 발명자들은 반코마이신 또는 슈도-반코마이신(pseudo-vancomycin)에 갈락토스(galactose)를 부가하였을 때나, 추가로 상기 갈락토스 말단에 시알산(sialic acid)를 부가하였을 때의 생리 활성의 변화를 확인하고, 본 발명을 완성하게 되었다.
본 발명의 주된 목적은 하나 이상의 단당류가 결합(전이)되어 있는 반코마이신유도체를 제공하는데 있다. 본 발명의 다른 목적은 상기 하나 이상의 단당류가 결합되어 있는 반코마이신유도체를 제조하는 방법을 제공하는데 있다. 본 발명의 또 다른 목적은 상기 하나 이상의 단당류가 결합되어 있는 반코마이신유도체를 유효성분으로 함유하고 있는 항생제를 제공하는데 있다.
상기의 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 하기 화학식 1로 표시되는 반코마이신 또는 하기 화학식 2로 표시되는 슈도-반코마이신의 D-글루코오스 말단에, 하나 이상의 단당류가 결합(전이)되어 있는 반코마이신유도체를 제공한다. [화학식 1] [화학식 2] 또한, (a) 슈도 반코마이신 아글리콘에 1회 이상의 글리코실화 반응을 수행하여 하나 이상의 단당류가 결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 얻는 공정, 및 (b) 상기 단당류-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을, 크로마토그래피에 제공하여 단당류-결합된 반코마이신 유도체를 분리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 상기 반코마이신 유도체의 제조방법을 제공한다. 또한, (a) 슈도 반코마이신 아글리콘에 글리코실화 반응을 수행하여 단당류-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 얻는 공정, (b) 상기 단당류-결합된 반코마이신 유도체 혼합물에 아미노당화 반응을 수행하여 아미노당-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 얻는 공정, 및 (c) 아미노당-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 크로마토그래피에 제공하여 아미노당-결합된 반코마이신 유도체를 분리하는 공정을 포함하는 것을 특징으로 하는, 제1항의 반코마이신 유도체의 제조방법을 제공한다. 뿐만 아니라, 상기 하나 이상의 단당류가 결합되어 있는 반코마이신유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제를 제공한다.
본 발명의 하나 이상의 단당류가 결합되어 있는 반코마이신유도체는 반코마이신 내성 균주에 대해서도 뛰어난 생리활성을 보이기 때문에 항생제의 유효성분으로서 유용하게 사용될 수 있다.
이하 본 발명에 대하여 구체적으로 설명한다. 본 발명은 일 관점에서 하기 화학식 1로 표시되는 반코마이신 또는 하기 화학식 2로 표시되는 슈도-반코마이신의 D-글루코오스 말단에, 하나 이상의 단당류가 결합되어 있는 반코마이신유도체를 제공한다. [화학식 1] [화학식 2] 반코마이신은 글리코펩타이드계 항생물질로서 α-O-반코사민-β-O-글루코실이 헵타펩타이드와 화학적으로 결합되어 제조되며 약 1449의 분자량을 갖는다. 이 물질은 D-ala-D-ala로 끝나는 뮤코펩타이드 전구체에 결합되어 세포벽 합성을 저해하는 기작으로 항균성을 나타낸다. 본 발명의 단당류 또는 아미노당이 결합되어 있는 반코마이신유도체는 글리칸 사슬(glycan chain)을 가지는 반코마이신 유사체(vancomycin analogues)를 말한다. 보다 구체적으로는, 반코마이신 말단의 D-글루코오스에 단당류 또는 아미노당이 결합된 반코마이신 유사체를 말한다. 일 태양으로, 본 발명은 반코마이신 말단의 D-글루코오스에 단당류가 결합되어 있는 반코마이신유도체에 관한 것이다. 특히, 상기 D-글루코오스 4번 위치에 단당류가가 결합되어 있는 구조를 특징으로 할 수 있다. 단당류는 Cn(H2O)n의 일반식으로 나타낼 수가 있는데, 탄소의 수에 따라 삼 탄당(트리스) ·오탄당(펜토스) ·육탄당(헥소스) 등으로 나눈다. 또, 카르보닐기가 알데히드기이면 알도오스, 케톤기이면 케토오스라고 한다. 천연물로부터 추출하여 얻을 수 있고, 올리고당 ·다당류 등을 가수분해하여도 얻을 수 있으며, 화학적으로 합성할 수도 있다 또한, 상기 단당류는 비대칭 탄소원자를 가지며, 많은 입체이성질체가 있으므로 광학활성을 가져 D, L의 2계열로 나눈다. 가장 간단한 알도오스인 글리세린알데히드에 대해 우선성(右旋性)인 것을 D형, 이것에서 유도되는 당을 D계열이라 하고, 그 대칭체를 L계열이라 한다. 본 발명에서 바람직한 단당류는 육탄당(헥소스)의 D계열이다. 구체적인 예로서는, 글루코오스, 프룩토오스, 만노오스, 갈락토스, 리보오스 등을 들 수 있으며, 가장 바람직하게는 갈락토스이다. 따라서 본 발명의 대표적인 단당류-결합된 반코마이신 유도체로서는 "갈락토스-결합된 반코마이신 유도체"를 들 수 있다. 본 발명의 유도체는, 상기에서 설명한 반코마이신 말단의 D-글루코오스에 단당류를 전이시킨 단당류-결합된 유도체에, 또다른 단당류를 추가로 더 결합시켜 얻을 수 있는 반코마이신 유도체를 포함한다. 추가로 전이킬 수 있는 단당류는, 상기 설명한 단당류와 동일하다. 바람직하게는 아미노당을 예로 들 수 있다. 아미노당이란, 당의 히드록시기가 아미노기(－NH)로 치환된 당으로서, 자연계에 가장 널리 존재하는 것은 글루코사민(2-아미노- 2-디옥시 D-글루코오스)과 갈락토사민(2-아미노-2-디옥시갈락토오스)이다. 아미노당은 천연에는 일반적으로 아미노기가 아세틸기로 치환된 -아세틸유도체로 되어 있다. 본 발명에서 바람직한 아미노당의 일 예로 시알 산(sialic aicd)을 들 수 있다. 시알산이란, 탄소원자 9개를 포함하는 아미노당인 뉴라민산의 여러 유도체의 총칭으로, 한 분자 내에 카르복시기·케톤기·아세트아미드기를 가지는 복잡한 구조로 된 단당류의 일종이다. 시알산의 대표적인 예는 -아세틸뉴라민산으로, 이것은 피루브산과 -아세틸만노사민의 알돌축합체이다. 상기 시알산의 성질 중에서 특히 중요한 것은 카르복시기의 존재이다. 시알산은 당단백질·당지질(ganglioside)의 비환원 말단 부분에 폭넓게 분포되어 이들에게 산성의 성질을 부여하고 있다. 또 세포 표면에 음전하를 띤 꽤 많은 부분이 시알산에 기인하고 있다. 이것은 몇 가지 생리현상과도 관련되는데, 인플루엔자바이러스 감염과의 관계가 그 일례이다. 이 바이러스는 세포막의 시알산을 인식하여 세포에 달라붙은 뒤 자신이 가지고 있는 효소(neuraminidase) 작용으로 시알산을 분리시켜 세포 속으로 침입하는 것으로 보고 있다. 이와 같이, 본 발명은 1차적으로 단당류를 전이시킨 반코마이신 유도체를 이용하여, 2차, 3차 등 추가적으로 단당류를 더 전이시켜 상기 1차 당 전이 과정에서 결합된 단당류에 순차적으로 단당류를 결합시켜 당사슬(glycan chain)이 결합되어 있는 반코마이신 유도체를 포함한다. 본 발명은 또 다른 관점에서, 상기 단당류-결합된 반코마이신 유도체를 제조하는 방법에 관한 것이다. 구체적으로는, (a) 반코마이신 또는 슈도 반코마이신 아글리콘에 1회 이상의 글리코실 전이반응(tranglycosylation)을 수행하여 하나 이상의 단당류-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 얻는 공정, 및 (b) 상기 단당류-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을, 크로마토그래피에 제공하여 단당류-결합된 반코마이신 유도체를 분리하는 공정을 포함한다. 공정(a)에 있어서 사용되는 슈도 반코마이신은 반코마이신에서 반코사민(vancosamine)이 떨어져 나간 구조로서, 예를 들어, 아미콜라톱시스 오리엔탈리스(Amycolatopsis orientalis)종 균주와 같은 악티노마이세테스 ( Actinomycetes) 속의 미생물에 의해 생산되는 반코마이신으로부터 수득할 수 있으나, 이에 특별히 한정되지는 않는다. 즉, 천연으로부터 수득해도 좋고 인위적으로 합성하여 사용하여도 무방하다. 글리코실 전이반응(tranglycosylation)이란, 글리코실기(G)와 아글리콘(R)의 배당체가 A에의 전이에 의해 R+AG가 되는 현상이다. 이 때 글리코실기의 공여체가 되는 것은 당뉴클레오티드인 아글리콘으로서 UDP, GDP, dTDP, CDP, CMP 등 뉴클레오시드 일인산 또는 이인산을 가진 각종 배당체들이다. 이들 반응은 글리코실트랜 스퍼라아제(glycosyltransferase) 또는 트랜스글리코시다아제(transglycosidase)에 의해 촉매되기도 한다. 예를 들면, 당전이효소(글리코실트랜스퍼라아제, glycosyltransferase)에 의해 갈락토스를 전이함으로써 갈락토스를 포함하는 반코마이신 유도체를 얻을 수 있다. 또한, 사용하는 다른 당전이효소에 의해 다른 단당류를 갖는 반코마이신 유도체를 얻을 수 있다. 당 전이효소로서는, 일반적으로 시판되고 있는 것, 천연 유래의 것, 유전자 재조합에 의해 생산된 것을 사용할 수 있고, 전이시키는 단당류의 종류에 따라 적절히 선택할 수 있다. 본 발명의 일 구체예에서는 갈락토실트랜스퍼라아제(galactosyltransferse)에 의해 글리코실 전이반응을 수행하여 갈락토스를 결합시켰다. 이어서, 상기 단당류가 결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 공지의 크로마토그래피, 특히 분취형(分取型) 크로마토그래피에 제공하여 단당류가 결합된 반코마이신 유도체로 분리한다. 상기 크로마토그래피에 의한 분리는, 적절히 공지의 크로마토그래피를 단독으로 또는 복수 조합하여 사용함으로써 행할 수 있다. 예를 들면, 얻어진 반코마이신 유도체 혼합물을 겔여과 칼럼크로마토그래피(gel filtration column chromatography)로 정제 후, HPLC를 사용하여 정제한다. HPLC에 있어서 사용할 수 있는 칼럼으로서는 역상계 칼럼이 적합하고, 예를 들면 ODS, 페닐(Phenyl)계, 니트릴계나 음이온교환계 칼럼, 구체적으로는 예를 들면 파마시아사제 모노Q 칼럼, 이아트론사제 이아트로비즈 칼럼(Iatro-beads column) 등 이 이용 가능하다. 분리조건 등은 적절히 공지의 조건을 참조하여 조정하면 된다. 이상의 조작에 의해, 반코마이신 유도체 혼합물로부터 목적으로 하는 반코마이신 유도체를 얻을 수 있다. 본 발명의 유도체는, (슈도) 반코마이신 말단의 D-글루코오스에 하나 이상의 단당류를 결합시킨 유도체를 포함하고 있으므로, 상기 글리코실 전이반응은 1회 이상 실시할 수 있다. 여기서도 마찬가지로 전이되는 단당류의 종류에 따라 적합한 글리코실트랜스퍼라아제(glycosyltransferase) 또는 트랜스글리코시다아제(transglycosidase)를 당업자가 적절히 선택하여 사용할 수 있다. 특히, 추가로 전이시키는 단당류가 아미노당인 경우에는, 예를 들어 이하의 방법을 실시하여 반코마이신 유도체를 제조할 수 있다. (a) 슈도 반코마이신 아글리콘에 글리코실화 반응을 수행하여 단당류-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 얻는 공정, (b) 상기 단당류-결합된 반코마이신 유도체 혼합물에 아미노당화 반응을 수행하여 아미노당-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 얻는 공정, 및 (c) 아미노당-결합된 반코마이신 유도체 혼합물을 크로마토그래피에 제공하여 아미노당-결합된 반코마이신 유도체를 분리하는 공정. 이 때, 본 발명의 바람직한 예로서, 1차적으로 결합시킨 상기 단당류는 갈락토스이고, 추가로 결합시킨 아미노당으로는 시알산(sialic acid)인 것을 들 수 있다. 특히, 상기 시알산의 전이는 시알트랜스퍼라아제(sialtransferase)에 의해 수 행될 수 있다. 상기의 방법으로 제조한, 하나 이상의 단당류가 결합된 반코마이신 유도체를 유효성분으로 함유하는 항생제를 만들어 사용할 수 있다. 상기 항생제는 당업계에 알려진 통상의 방법에 의해 제조할 수 있을 것이다. 이러한 단당류가 결합된 반코마이신 유도체는 종래의 반코마이신 내성 균주로 알려져 있는 다양한 균주에 있어서 생리 활성을 현저히 증가시키기 때문에, 반코마이신 내성 문제를 극복할 수 있다. 따라서 반코마이신에 내성이 있는 균주에 관해서도 유효한 항생제로서 사용될 수 있을 것이다.
이하, 실시예를 통하여 본 발명을 더욱 상세히 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 예시하기 위한 것으로서, 본 발명의 범위가 이들 실시예에 의해 제한되는 것으로 해석되지는 않는 것은 당 업계에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어서 자명할 것이다. 제조예 1:효소의 준비 galactosyltransferase는 Helicobacter pylori 로부터 pET32a 발현 벡터에 재조합을 하였다. 발현은 앰피실린 항생제가 처리된 LB 배지에서 배양을 하고 세포 밀도(OD 600 )가 약 0.8-1일때 0.05mM이 되도록 IPTG를 첨가하여 20에서 세포 밀도(OD 600 )가 약 3~5일 때까지 배양을 한 후 세포를 수확하였다. 상기 수득된 세포를 초음파 파쇄기 또는 프렌치프레스로 파쇄한 후, SDS-PAGE gel을 통해 효소 발현 정도를 확인하고, β4GalT(β1,4galactosyltransferase)를 수득하였다. sialyltosyltransferase는 Pasteurella multocida ATCC15742로부터 pET32a 발현 벡터에 재조합을 하였다. 발현은 앰피실린 항생제가 처리된 LB 배지에서 배양을 하고 세포 밀도(OD 600 )가 약0.8-1일때 1mM이 되도록 IPTG를 첨가하여 20에서 세포 밀도(OD 600 )가 약 3~5일 때까지 배양을 한 후 세포를 수확하였다. 상기 수득된 세포를 초음파 파쇄기 또는 프렌치프레스로 파쇄한 후, SDS-PAGE gel을 통해 효소 발현 정도를 확인하고, α3SiaT(sialyltransferases) 를 수득하였다. 실시예 1: 슈도 반코마이신( pseudo - vancomycin )으로부터 갈락토스- 결합된 반코마이신 유도체 및 시알산- 결합된 반코마이신 합성 슈도 반코마이신 아글리콘에 글리코실레이션(glycosylation)을 수행하여 2종(0703-2, 0718-7)을 합성하였다. 20ml 부피의 5mM Pseudo-vancomycinm, 5mM MgCl 2 , 6H 2 O, 10mM UDP-galactose, 100mM Tris.HCl (pH9)로 이루어진 조성물에 β4GalT(β1,4galactosyltransferase) 효소를 20%를 첨가하여 37℃, pH8.6(0.5M NaOH를 이용하여)에서 갈락토스(galactose) 전이 반응을 수행하였다. 상기 반응은 끊는 물에서 가열하여 종결시켰으며 원심분리기를 이용하여 단백질을 제거하였다. 그 결과, 글루코스 4번 위치에 갈락토스가 결합된 슈도 반코마이신 0703-2를 얻었다. 추가로, 상기 수득한 0703-2의 말단에, 갈락토스가 존재하는 것을 이용하여, 시알산(sialic acid) 전이 반응을 수행하였다. 상기 시알산 전이반응은 상기 수득한 갈락토스 결합된 유도체를 정제하거나 반응 종결 후 연속적으로 수행을 하였다. 반응 조성은, 20ml 부피에 5mM 갈락토스 결합된 유도체, 5mM MgCl 2 , 6H 2 O, 10mM CMP-NeuAc (또는 UDP-GlcNAc, UDP-galactose, GDP-fucose), 100mM Tris.HCl (pH7.5)이며, α3SiaT(sialyltransferases) 효소 10%를 첨가하여 37℃, pH7.5-8.0)(0.5M NaOH를 이용하여)에서 수행하였다. 상기 반응은 끊는 물에서 가열하여 종결하였다. 그 결과, CMP-Sia 전구체로부터 Sia가 결합된 0703-2물질을 얻었다(0718-7). 실시예 2: 반코마이신( vancomycin )으로부터 갈락토스-결합된 반코마이신 유도체 및 시알산-결합된 반코마이신 유도체 합성 반코마이신 자체에 글리코실레이션을 수행하여 유도체 2종(KSY16-80, KSY16-91)을 합성하였다. 20ml 부피의 5mM Pseudo-vancomycinm, 5mM MgCl 2 , 6H 2 O, 10mM UDP-갈락토오스, 100mM Tris.HCl (pH9)로 이루어진 조성물에 β4GalT(β1,4galactosyltransferase) 효소를 20%를 첨가하여 37℃, pH8.6(0.5M NaOH를 이용하여)에서 갈락토스(galactose) 전이 반응을 수행하였다. 상기 반응은 끊는 물에서 가열하여 종결시켰으며 원심분리기를 이용하여 단백질을 제거하였다. 그 결과, 글루코스 4번 위치에 갈락토스가 결합된 반코마이신 유도체 KSY16-80을 얻었다. 추가로, 상기 수득한 KSY16-80의 말단에, 갈락토스가 존재하는 것을 이용하여, 시알산(sialic acid) 전이 반응을 수행하였다. 상기 시알산 전이반응은 상기 수득한 갈락토스 결합된 유도체를 정제하거나 반응 종결 후 연속적으로 수행을 하였다. 반응 조성은, 20ml 부피에 5mM 갈락토스 결합된 유도체, 5mM MgCl 2 , 6H 2 O, 10mM CMP-NeuAc (또는 UDP-GlcNAc, UDP-galactose, GDP-fucose), 100mM Tris.HCl (pH7.5)이며, α3SiaT 효소 10%를 첨가하여 37℃, pH7.5-8.0)(0.5M NaOH를 이용하여)에서 수행하였다. 상기 반응은 끊는 물에서 가열하여 종결하였다. 그 결과, CMP-Sia 전구체로부터 Sia가 결합된 KSY16-91 물질을 얻었다. 실시예 3 : HPLC 분석 상기 실시예 1 및 2에서 수득한 갈락토스-결합된 반코마이신 유도체들을, strong anion exchange column(Hypersil ODS 4.6*250mm, 5 μm particle size)을 이용하여 HPLC로 분석을 하였다. 분석조건은 100 mM TEAA buffer (pH 7.0): Acetonitrile의 gradient program을 사용하였으며, flow rate 1.0 ml/min으로 230-240nm UV 파장에서 분석을 하였다. 각각의 물질은 SHIMADZU SPD-10Avp (source Q15 resin 200㎖, FineLine Pilot 35 column, Amersham biosciences)와 K-prep HPLC(ODS-AP 300-S10/20 30Φ×500㎜column,Kyoto chromato co,. ltd)을 이용하여 정제를 하였다. 정제된 물질은 1H-NMR (Inova 600, Varian)와 Prep. LC/MSD 1100 + G1958 (Agilent Technologies, Inc)을 이용하여 확인을 하였다. 그 결과, 반코마이신 유도체의 순도는 98% 이상으로 확인되었다(도 3 및 5). 실시예 4 : MIC test 상기 실시예 1 및 2에서 수득한 갈락토스-결합된 반코마이신 유도체 0703-2및 KSY16-80을, 이하의 표1에서 나타내고 있는 항생제내성균주 은행에서 유도체와 대조시료의 그람 양성균에(Staphylococcus aureus, Enterococcus faecalis, Enterococcus faecium)에 대한 항균 활성테스트를 실시하였다. 그 결과, 갈락토스가 결합된 반코마이신 유도체 0703-2 및 KSY16-80이 몇 종의 균주에 대해서는 2배정도의 높은 생리 활성을 보였다.
도 1은 슈도 반코마이신으로부터 합성된 본 발명의 반코마이신 유도체의 합성에 있어서, 전이시키는 단당류에 종류에 따른 모식도를 나타낸 것이다. 도 2는 반코마이신으로부터 합성된 본 발명의 반코마이신 유도체의 합성에 있어서, 전이시키는 단당류에 종류에 따른 모식도를 나타낸 것이다. 도 3은 슈도 반코마이신으로부터 합성된 본 발명의 반코마이신 유도체의 HPLC 분석 결과이다. 도 4는 슈도 반코마이신으로부터 합성된 본 발명의 반코마이신 유도체의 매스 스펙트럼(Mass spectra) 결과이다. 도 5는 반코마이신으로부터 합성된 본 발명의 반코마이신 유도체의 HPLC 분석 결과이다. 도 6은 반코마이신으로부터 합성된 본 발명의 반코마이신 유도체의 매스 스펙트럼(Mass spectra) 결과이다. |
