피리피로펜의 제조 방법{METHOD FOR MANUFACTURING A PYRIPYROPENE}
[관련 출원에 대한 상호참조] 본 특허출원은 2010년 1월 26일에 출원된 일본 특허 출원 제14727/2010호에 우선권을 주장하고, 전체 개시는 참조에 의해 본 명세서에 병합되었다. 본 발명은 피리피로펜의 제조 방법, 더 구체적으로는 피리피로펜 A, E, O 또는 그 밖의 유사한 것들의 제조 방법에 관한 것이다.
피리피로펜 A는, 일본 특허 공개공보 제360895/1992호(특허문헌 1) 및 Journal of Antibiotics(1993), 46(7), 1168-9(비특허문헌 1)에 개시된 바와 같이, ACAT(아실 CoAㆍ콜레스테롤 아실전이효소)에 대한 저해 활성을 갖고, 콜레스테롤 축적 또는 그와 유사한 것에 의해 초래되는 질병들의 치료에 대한 그것의 적용이 기대된다. 피리피로펜 A-생성 균류로서, 아스페르길루스 푸미가투스 FO-1289 변종이 일본 특허 공개공보 제360895/1992호(특허문헌 1)에 개시되었고; 에우페니실리움 레 티쿨로스포룸 NRRL-3446 변종이 Applied and Environmental Microbiology(1995), 61(12), 4429-35(비특허문헌 2)에 개시되었으며; 페니실리움 그리세오풀붐 F1959 변종이 WO2004/060065(특허문헌 2)에 개시되었고; 그리고 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종이 Journal of Technical Disclosure 500997/2008 (특허문헌 3)에 개시된 바 있다. 더 나아가, 피리피로펜 A의 생합성 경로로서, 아스페르길루스 푸미가투스 FO-1289 변종에서의 추정 생합성 경로가 Journal of Organic Chemistry (1996), 61, 882-886 (비특허문헌 3) 및 Chemical Review (2005), 105, 4559-4580 (비특허문헌 4)에 개시되었다. 이와 같은 문서들은 아스페르길루스 푸미가투스 FO-1289 변종에서, 폴리케티드 합성효소 또는 프레닐 전이효소에 의해 개별적으로 합성되는 부분적 구조들이 결합되어 시클라아제에 의해 피리피로펜을 합성함을 개시하였다.
[특허문헌 1] 일본 특허 공개공보 제360895/1992
[특허문헌 2] WO2004/060065
[특허문헌 3] Journal of Technical Disclosure 500997/2008 [비특허문헌 1] Journal of Antibiotics (1993), 46(7), 1168-9. [비특허문헌 2] Applied and Environmental Microbiology (1995), 61(12), 4429-35. [비특허문헌 3] Journal of Organic Chemistry (1996), 61, 882-886. [비특허문헌 4] Chemical Review (2005), 105, 4559-4580.
본 발명의 발명자들은 이제 피리피로펜 A 또는 그와 유사한 것이 특정 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 A의 생합성을 위해 필요한 중간체 화합물과 배양함으로써 제조될 수 있음을 발견하였다. 본 발명은 그와 같은 발견을 기초로 이루어졌다. 이에 따라, 본 발명의 목적은 피리피로펜 A의 제조 방법을 제공하는 것이다. 더 나아가, 본 발명의 한 구현예에 있어서, 하기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다: (I) 하기 (a)~(d)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드: (a) SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열, (b) 엄격한(strigent) 조건 하에서 SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화(hybridize)할 수 있고, SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, (c) SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (d) SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90% 동일성을 갖고, SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (II) SEQ ID NOs:267~275에서 선택되는 적어도 하나 이상의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (III) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드: (1) 하기 (a)~(i) 중의 뉴클레오티드 서열: (a) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 3342번에서 5158번까지의 뉴클레오티드 서열, (b) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 5382번에서 12777번까지의 뉴클레오티드 서열, (c) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열, (d) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열, (e) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 18506번에서 19296번까지의 뉴클레오티드 서열, (f) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 19779번에서 21389번까지의 뉴클레오티드 서열, (g) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21793번에서 22877번까지의 뉴클레오티드 서열, (h) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열, 및 (i) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동질성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 또한, 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E 및 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 더 나아가, 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과 배양하고 그리고 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온을 단리하는 것을 특징으로 하는, 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 더 나아가, 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, pPP6(플라스미드 pPP6으로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 의 등록번호: FERM BP-11218), pPP7 (플라스미드 pPP7로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 의 등록번호: FERM BP-11219) 및 pPP9 (플라스미드 pPP9로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 의 등록번호: FERM BP-11220)으로 이루어진 군에서 선택되는 재조합 벡터가 제공된다. 훨씬 더 나아가, 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 플라스미드 pPP6, pPP7 및 pPP9으로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터들을 포함하는 형질전환체(transformant)가 제공된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 피리피로펜 A의 제조를 위한 상기 재조합 벡터의 용도가 제공된다. 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 피리피로펜 A의 제조를 위한 상기 형질전환체의 용도가 제공된다. 본 발명의 제조 방법에 있어서, 피리피로펜 A, E, O 또는 그와 유사한 것은 유전자 재조합 기법들에 의해 제조될 수 있다. 따라서, 본 발명의 제조 방법은 피리피로펜 A, E, O 또는 그와 유사한 것의 대량 제조 기술에 유의미한 기여를 한다.
[도 1] 도 1은 아가로오스 겔에 의한 PCR 생성물의 전기 영동 패턴을 나타낸다. 전기 영동의 경우, 하기 프라이머들을 사용하여 증폭된 PCR 생성물들이 사용되었다: M: 분자량 표식(100bp ladder), 1 레인: SEQ ID NOs:1 및 2의 프라이머, 2 레인: SEQ ID NOs:239 및 240의 프라이머, 3 레인: SEQ ID NOs:237 및 238의 프라이머, 레인 4: SEQ ID NOs:241 및 242의 프라이머, 5 레인: SEQ ID NOs:247 및 248의 프라이머, 6 레인: SEQ ID NOs:251 및 252의 프라이머, 7 레인: SEQ ID NOs:245 및 246의 프라이머, 8 레인: SEQ ID NOs:243 및 244의 프라이머, 레인 9: SEQ ID NOs:249 및 250의 프라이머, 10 레인: SEQ ID NOs:235 및 236의 프라이머, 11 레인: SEQ ID NOs:233 및 234의 프라이머, 12 레인: SEQ ID NOs:227 및 228의 프라이머, 13 레인: SEQ ID NOs:229 및 230의 프라이머, 14 레인: SEQ ID NOs:231 및 232의 프라이머.
[도 2] 도 1과 유사하게, 도 2는 아가로오스 겔에 의한 PCR 생성물의 전기 영동 패턴을 나타낸다. 전기 영동의 경우, 하기 프라이머들을 사용하여 증폭된 PCR 생성물이 사용되었다: M: 분자량 표식(100bp ladder), 1 레인: SEQ ID NOs:253 및 254의 프라이머, 2 레인: SEQ ID NOs:257 및 258의 프라이머, 3 레인: SEQ ID NOs:259 및 260 프라이머, 4 레인: SEQ ID NOs:255 및 256의 프라이머, 5 레인: SEQ ID NOs:261 및 262의 프라이머.
[도 3] 도 1과 유사하게, 도 3은 아가로오스 겔에 의한 PCR 생성물의 전기 영동 패턴을 나타낸다. 전기 영동의 경우, 하기 프라이머들을 사용하여 증폭된 PCR 생성물이 사용되었다: 1 레인: 분자량 표식(100 bp ladder), 2 레인: SEQ ID NOs:264 및 265의 프라이머(400 bp 증폭된 단편).
[도 4] 도 4는 pUSA의 플라스미드 맵을 나타낸다.
[도 5] 도 5는 pPP2의 플라스미드 맵을 나타낸다.
[도 6] 도 6은 P450-2 cDNA 증폭의 개략도를 나타낸다.
[도 7] 도 7은 pPP3의 플라스미드 맵을 나타낸다.
[도 8] 도 8은 중수소로 표지된(deuterated) 아세토니트릴 중의 피리피로펜 E의 1 H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
[도 9] 도 9는 중수소로 표지된 아세토니트릴 중의, 플라스미드 pPP2로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 의 배양액의 생성물의 1 H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
[도 10] 도 10은 중수소로 표지된 아세토니트릴 중의 피리피로펜 O의 1 H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
[도 11] 도 11은 중수소로 표지된 아세토니트릴 중의, 플라스미드 pPP3으로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 의 배양액의 생성물의 1 H-NMR 스펙트럼을 나타낸다.
[도 12] 도 12는 플라스미드 pPP6, pPP7 및 pPP9의 플라스미드 맵을 나타낸다.
미생물의 수탁 플라스미드 pCC1-PP1로 형질전환된 대장균 ( 대장균 EPI300 TM -T1 R )는 2008년 10월 9일(원수탁 일자), 등록번호 FERM BP-11133 (등록번호 FERM P-21704의 국내 수탁에서 전환됨)하에 International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (주소: AIST Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8566)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: 대장균 EPI300 TM -T1 R /pCC1-PP1). 플라스미드 pPP2로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 는 2009년 6월 23일 등록번호 FERM BP-11137 하에 International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology(주소: AIST Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8566)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: 아스페르길루스 오리재 PP2-1). 플라스미드 pPP3으로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 는 2009년 7월 3일 등록번호 FERM BP-11141 하에 International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (주소: AIST Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8566)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: 아스페르길루스 오리재 PP3-2). 플라스미드 pPP6으로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 는 2009년 12월 21일 등록번호 FERM BP-11218 하에 International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (Address: AIST Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8566)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: 아스페르길루스 오리재 PP6). 플라스미드 pPP7로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 는 등록번호 FERM BP-11219 하에 International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology (주소: AIST Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8566)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: 아스페르길루스 오리재 PP7). 플라스미드 pPP9로 형질전환된 아스페르길루스 오리재 는 2009년 12월 21일 등록번호 No. FERM BP-11220 하에 International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology(주소: AIST Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8566)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: 아스페르길루스 오리재 PP9). 피리피로펜의 제조 방법 본 발명은 피리피로펜의 제조 방법에 관한 것으로, 여기서 피리피로펜 A의 생합성에 포함되는 유전자가 도입된 미생물을 피리피로펜 A의 생합성을 위해 필요한 중간체 화합물과 배양함으로써 2차 대사 생성물이 얻어진다. 피리피로펜 A의 생합성 경로의 예는 하기 도식 1을 포함한다.
상기 도식 1의 각각의 생합성 경로는 하기에 상세히 기술되어 있다. 1. 니코틴산이 CoA 리가아제와의 반응이 허용되고 그 후 얻은 생성물이 LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS)와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 5-(3-피리딜)-3,5-디옥소펜타노산이 생성된다. 2. 5-(3-피리딜)-3,5-디옥소펜타노산은 LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS)와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론이 생성된다. 3. 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론 및 파네실피로포스페이트(FPP)는 UbiA-유사 프레닐 전이효소(UbiAPT)와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온이 생성된다. 4. 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온은 FAD-의존 모노옥시게나아제(FMO)와의 반응이 허용되고, 더 나아가 얻은 생성물은 시클라아제(막관통 단백질(IMP))와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 디아세틸 피리피로펜 E가 생성된다. 5. 디아세틸 피리피로펜 E는 아세틸 전이효소(AT)와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 피리피로펜 E가 생성된다. 6. 피리피로펜 E는 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(1)(P450-1)과의 반응이 허용되고, 그럼으로써 11-디아세틸 피리피로펜 O가 생성된다. 7. 11-디아세틸 피리피로펜 O는 아세틸 전이효소-2(AT-2)와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 피리피로펜 O가 생성된다. 8. 피리피로펜 O는 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(2)(P450-2)와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 7-디아세틸 피리피로펜 A가 생성된다. 9. 7-디아세틸 피리피로펜 A는 아세틸 전이효소-2(AT-2)와의 반응이 허용되고, 그럼으로써 피리피로펜 A가 생성된다. 디아세틸 피리피로펜 E는 예를 들면 하기 참조예 3의 방법에 의해 합성될 수 있다. 피리피로펜 E는 예를 들면 일본 특허 공개공보 제239385/1996호에 기술된 방법에 의해 얻을 수 있다. 11-디아세틸 피리피로펜 O는 예를 들면 하기 참조예 4에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 피리피로펜 O는 예를 들면 J. Antibiot. 1996, 49, 292에 기술된 방법에 의해 얻을 수 있다. 7-디아세틸 피리피로펜 A는 예를 들면 일본 특허 공개공보 제259569/1996호에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론은 예를 들면 J. Org. Chem. 1983. 48. 3945에 기술된 방법에 의해 합성될 수 있다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터들을 포함하는 미생물을 피리피로펜 E로 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 하기 (IV)~(V) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다: (IV) SEQ ID NOs:269, 270 및 275에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (V) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 하기 폴리뉴클레오티드: (1) 하기 (a)~(c)의 뉴클레오티드 서열: (a) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열, (b) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열, 및 (c) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화 할 수 있고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP2, pPP3 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP2, pPP3 및 pPP9를 포함하는 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E 및 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E 및 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하고, 하기 (VI)~(VII) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E 및 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다: (VI) SEQ ID NOs:269, 270, 274 및 275에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 서열 또는 실질적으로 그것과 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 폴리뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (VII) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드: (1) 하기 (a)~(d)의 뉴클레오티드 서열: (a) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열, (b) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열, (c) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열, 및 (d) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질에 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP2, pPP3, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E 및 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP2, pPP3, pPP7 및 pPP9를 포함하는 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E 및 피리피로펜 O를 경유하여 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과 배양하고 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온을 단리하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온의 제조 방법이 제공된다. 이와 같은 경우에, 상기 미생물로서, 체세포 내에서 파네실피로포스페이트(FPP)의 생합성이 가능한 것이 사용되는 것이 바람직하다. 그와 같은 미생물들 예들은 아스페르길루스 속에 속한 미생물들을 포함한다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과 배양하고 그리고 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온을 단리하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과의 배양을 포함하는데, 하기 (VIII)~(IX) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과 배양하고 그리고 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온을 단리하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온의 제조 방법이 제공된다: (VIII) SEQ ID NO:273의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; (IX) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드: 및 (1) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21793번에서 22877번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화 할 수 있고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP6을 포함하는 미생물을 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론과 배양하고 그리고 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온을 단리하는 것을 특징으로 하는 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 E의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 E의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 하기 (X)~(XI) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 피리피로펜 E를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 E의 제조 방법이 제공된다: (X) SEQ ID NO:274의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (XI) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드: (1) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열, (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화 할 수 있고 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 디아세틸 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP7를 포함하는 미생물을 디아세틸 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 E를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 E의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터들을 포함하는 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 하기 (XII)~(XIII) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다: (XII) SEQ ID NOs:269 및 275에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (XIII) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드: (1) 하기 (a)~(b)의 뉴클레오티드 서열: (a) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열, (b) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화 할 수 있고 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP2 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP2 및 pPP9를 포함하는 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 11-디아세틸 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 11-디아세틸 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 11-디아세틸 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 11-디아세틸 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 하기 (XIV)~(XV) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 11-디아세틸 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 11-디아세틸 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다: (XIV) SEQ ID NO:269의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (XV) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열를 갖는 폴리뉴클레오티드: (1) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 E와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP2를 포함하는 미생물을 피리피로펜 E와 배양하고 그리고 11-디아세틸 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 11-디아세틸 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 11-디아세틸 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 11-디아세틸 피리피로펜 O와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 11-디아세틸 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 11-디아세틸 피리피로펜 O와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 11-디아세틸 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 하기 (XIV)~(XV) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 11-디아세틸 피리피로펜 O와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다: (XIV) SEQ ID NO:275의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (XV) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드: (1) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화 할 수 있고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드과 최소한 90%의 동일성을 갖고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 더 바람직한 구현예에서 있어서, 상기 방법은 11-디아세틸 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP9를 포함하는 미생물을 11-디아세틸 피리피로펜 O와 배양하고 그리고 피리피로펜 O를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 O의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 O와 배양하고 그리고 7-디아세틸 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 7-디아세틸 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 피리피로펜 O와 배양하고 그리고 7-디아세틸 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 7-디아세틸 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 하기 (XIV)~(XV) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 피리피로펜 O와 배양하고 7-디아세틸 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 7-디아세틸 피리피로펜의 제조 방법이 제공된다: (XIV) SEQ ID NO:270의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열를 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (XV) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드: (1) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화 할 수 있고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 피리피로펜 O와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP3을 포함하는 미생물을 피리피로펜 O와 배양하고 그리고 7-디아세틸 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 7-디아세틸 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 7-디아세틸 피리피로펜 A와의 배양을 포함하는데, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 7-디아세틸 피리피로펜 A와 배양하고 그리고 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 7-디아세틸 피리피로펜 A와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pCC1-PP1, pPP2, pPP3, pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 미생물을 7-디아세틸 피리피로펜 A와 배양하고 그리고 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 7-디아세틸 피리피로펜 A와의 배양을 포함하는데, 하기 (XVI)~(XVII) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드 또는 그것(들)을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 미생물을 7-디아세틸 피리피로펜 A와 배양하고 그리고 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다: (XVI) SEQ ID NO:275의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (XVII) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드: (1) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화 할 수 있고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 제조 방법의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 방법은 7-디아세틸 피리피로펜 A와의 배양을 포함하는데, 플라스미드 pPP9를 포함하는 미생물을 7-디아세틸 피리피로펜 A와 배양하고 그리고 피리피로펜 A를 단리하는 것을 특징으로 하는 피리피로펜 A의 제조 방법이 제공된다. 본 발명에 사용되는 미생물은 하기 재조합 벡터를 사용하여 폴리뉴클레오티드가 도입될 수 있다. 그러나, 상기 폴리뉴클레오티드는 예를 들면 전기충격법, 폴리에틸렌 글리콜 법, 아그로박테리움법, 리튬법, 염화칼슘법 등에 의해 상기 미생물에 도입될 수 있다. 본 발명에 사용되는 미생물은 이것이 폴리뉴클레오티드 또는 그것을 포함하는 재조합 벡터가 도입된 것인 경우라면 특별히 제한되지 않는다. 아스페르길루스 속에 속한 미생물들이 바람직하고, 아스페르길루스 오리재 가 특히 바람직하다. 본 발명에서, 미생물 배양은 예를 들어 호기성 조건 하의 고체 배양, 진탕 배양(shake culturing), 교반 중 기포 배양 또는 심층 부분(deep part) 호기성 배양에 의해 실행될 수 있고, 특히 진탕 배양이 바람직하다. 일반적으로 사용되는 구성 성분인 미생물 배양을 위한 배지로, 탄소 원료로서, 글루코오스, 수크로오스, 전분 시럽, 덱스트린, 전분, 글리세롤, 당밀, 동물성 및 식물성 기름 등이 사용될 수 있다. 또한 질소 원료로서, 대두 가루, 맥아, 옥수수 침출액, 면실박, 육류 추출물, 폴리펩톤, 맥아 추출물, 효모 추출물, 황산암모늄, 질산나트륨, 요소등이 사용될 수 있다. 이 외에도, 필요한 경우, 다른 이온들을 생성할 수 있는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산(디포타슘 하이드로겐 포스페이트 등), 황산(황산마그네슘 등) 또는 무기염의 첨가가 효과적이다. 또한, 필요에 따라, 티아민(티아민 수화염화물 등)과 같은 다양한 비타민, 글루탐산(글루탐산 나트륨 등) 또는 아스파라긴(DL-아스파라긴 등)과 같은 아미노산, 뉴클레오티드와 같은 미량 영양소 또는 항생제와 같은 선택 제제(selection agents)가 첨가될 수 있다. 더 나아가, 균류의 성장을 돕고 피리피로펜 A의 생산을 촉진하는 유기 물질 또는 무기 물질들이 적절히 첨가될 수 있다. 배지의 pH는 예를 들어 약 pH 5.5~pH 8이다. 배양에 적절한 온도는 15~40℃이고, 여러 경우에 성장은 약 22~30℃에서 발생한다. 4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온, 디아세틸 피리피로펜 E, 피리피로펜 E, 피리피로펜 O 및 피리피로펜 A의 생성은 배지 및 배양 조건 또는 사용된 숙주에 따라 달라진다. 모든 배양 방법에서, 축적은 일반적으로 2~10일 후 최고치에 도달한다. 배양은 배양액 중의 피리피로펜 A의 양이 최고치에 도달하는 시기에 종료되고, 그 후 원하는 물질이 배양액에서 단리되어 정제된다. 배양액에서 5-(3-피리딜)-3,5-디옥소펜타노산, 4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론, 디아세틸 피리피로펜 E, 피리피로펜 E, 피리피로펜 O, 7-디아세틸 피리피로펜 A, 피리피로펜 A 등을 단리하기 위해, 그들의 특성들을 사용하여, 개별적으로 또는 적절히 조합하여 사용될 수 있는, 용매 추출법, 이온수지법, 흡착 또는 분배 컬럼크로마토그래피법, 겔 침투법, 투석, 침강법과 같은 일반적인 분리 방법에 의해 추출 및 정제될 수 있다. 특히 용매 추출법이 바람직하다. 본 발명에서, 용어 "실질적으로 동등한 아미노산 서열"이란, 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실, 첨가 또는 삽입에 의해 변형되었음에도 폴리펩티드의 활성에는 아무런 영향을 미치지 않는 아미노산 서열을 가리킨다. 바람직하기는, 아미노산 치환, 결실, 첨가 또는 삽입에 의해 변형된 아미노산 서열은 변형 및 그와 유사한 것 이전의 아미노산 서열과의 서열 동일성이 70% 이상, 바람직하기는 80% 이상, 더 바람직하기는 90% 이상, 훨씬 더 바람직하기는 95% 이상, 그리고 가장 바람직하기는 98% 이상이다. 더 나아가, 변형된 아미노산 잔기는 바람직하기는 1~40개이고, 더 바람직하기는 1~20개, 훨씬 더 바람직하기는 1~10개, 그보다 더 바람직하기는 1~8개, 그리고 가장 바람직하기는 1~4개이다. 더 나아가, 활성에 영향을 미치지 않는 변형의 예는 보존적 치환(conservative substitution)을 포함한다. 용어 "보존적 치환"은 바람직하기는 1~40개, 더 바람직하기는 1~20개, 더 바람직하기는 1~10개, 훨씬 더 바람직하기는 1~8개, 그리고 가장 바람직하기는 1~4개의 아미노산 잔기를 다른 화학적으로 유사한 아미노산 잔기로 치환하여 폴리펩티드의 활성이 실질적으로 변형되지 않게 한다는 뜻이다. 이들의 예들은 특정한 소수성 아미노산 잔기가 또 다른 소수성 아미노산 잔기로 치환된 경우 및 특정한 극성 아미노산 잔기가 전하가 동일한 또 다른 극성 아미노산 잔기로 치환된 경우를 포함한다. 각각의 아미노산에 대해 이와 같은 치환을 할 수 있는 기능상 유사한 아미노산이 종래 기술에 알려져 있다. 구체적으로, 무극성(소수성) 아미노산의 예들은 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 프롤린, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌 등을 포함한다. 극성(중성) 아미노산의 예들은 글리신, 세린, 트레오닌, 티로신, 글루타민, 아스파라긴, 시스테인 등을 포함한다. 양전하를 띤 (염기성) 아미노산의 예들은 아르기닌, 히스티딘, 리신 등을 포함한다. 음전하를 띤 (산성) 아미노산의 예들은 아스파르긴산, 글루탐산 등을 포함한다. 본 발명에서의 용어 "엄격한 조건"이란 혼성화 이후 막의 세척 작업이 염 농도가 낮은 용액에서 고온으로 실시될 경우, 통상의 기술자라면 조건을 적절히 결정할 수 있을 터임을 가리키는데, 예를 들어 조건은 20분 동안 60℃에서 2xSSC(1xSSC: 15mM 트리소듐 시트레이트, 150mM 염화나트륨) 및 0.5% SDS를 갖는 용액에서의 세척의 조건 및 15분 동안 60℃에서 0.2xSSC(1xSSC: 15mM 트리소듐 시트레이트, 150mM 염화나트륨) 및 0.1% SDS를 갖는 용액에서의 세척을 조건을 포함한다. 혼성화는 알려진 방법에 따라 실시될 수 있다. 또한 시판 중인 라이브러리가 사용될 때, 혼성화는 첨부된 지시사항에 기술된 방법에 따라 실시될 수 있다. 본 명세서에서, 뉴클레오티드 서열에 대한 용어 "동일성" (또한 상동성이라 함)이란 서로 비교하는 서열들 사이에서 각각의 서열을 구성하는 염기들의 어느 정도의 일치를 가리킨다. 이때, 차이(들)의 존재 및 아미노산의 특징들이 고려된다. 본 명세서에 나타낸 "동일성"의 모든 값은 통상의 기술자들에게 알려진 상동성 검색 프로그램을 사용하여 계산된 값들일 수 있다. 예를 들어, 이와 같은 값은 FASTA, BLAST 등에서 기본 매개변수(초기 세팅값)을 사용하여 쉽게 계산될 수 있다. 본 명세서에서, 뉴클레오티드 서열에 대한 "동일성"은 90% 이상, 바람직하기는 95% 이상, 더 바람직하기는 98% 이상, 훨씬 더 바람직하기는 99% 이상이다. 본 명세서에서, 용어 "폴리뉴클레오티드에서 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되어 있다"란 특정 자리 돌연변이(site specific mutagenesis)법과 같이 알려진 방법, 또는 자연적으로 발생할 수 있는 정도의 다수의 뉴클레오티드의 치환 등에 의해 변형이 이루어졌음을 가리킨다. 변형된 뉴클레오티드의 수는 한 개 이상이다(예를 들어, 1개부터 여러개, 또는 1, 2, 3, 또는 4개). 용어 "(각각의) 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열"이란 (각각의) 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질의 활성과 동등한 활성을 갖는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 가리킨다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 3342번에서 5158번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 CoA 리가아제 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 5382번에서 12777번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS) 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(1)(P450-1) 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(2) (P450-2) 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 18506번에서 19296번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 시클라아제(IMP: 막관통 단백질) 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 19779번에서 21389번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 FAD-의존 모노옥시게나아제(FMO) 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21793번에서 22877번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 UbiA-유사 프레닐 전이효소(UbiAPT) 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 아세틸 전이효소(AT) 활성을 갖는다. 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 아세틸 전이효소-2(AT-2) 활성을 갖는다. 단리된 폴리뉴클레오티드의 생성 본 발명의 단리된 폴리뉴클레오티드의 생성 방법은 특별히 제한적이지 않다. 상기 폴리뉴클레오티드는 하기 방법에 의해 페니실리움 코프로비움(Penicillium coprobium) PF1169 변종 또는 사상균(filamentous fungus)에서 단리될 수 있다. 구체적으로, 하기 실시예 9와 같은 방법에 의해 얻은 상동 서열을 바탕으로, 피리피로펜 A의 합성에 관여하는 폴리케티드 합성효소 유전자, 프레닐 전이효소 유전자, 히드록시라아제 유전자, 아세틸 전이효소 유전자 또는 아데닐레이트 합성효소 유전자 중 하나 이상을 특이적으로 증폭시킬 수 있는 프라이머들이 합성된다. PCR은 따로 준비해 둔 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 포스미드 게놈 라이브러리(fosmid genomic library)의 경우에 실시되고, 추가 콜로니 혼성화법(colony hybridization)이 실시되어, 본 발명에 사용되는 단리된 폴리뉴클레오티드를 얻는다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 상기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 특히, 하기 (I)~(III) 중의 하나 이상의 폴리뉴클레오티드가 제공된다: (I) 하기 (a)~(d)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드: (a) SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열, (b) 엄격한 조건 하에서 SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, c) SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열, 및 d) SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (II) SEQ ID NOs:267~275에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드; 및 (III) 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드: (1) 하기 (a)~(i) 중 하나의 뉴클레오티드 서열: (a) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 3342번에서 5158번까지의 뉴클레오티드 서열, (b) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 5382번에서 12777번까지의 뉴클레오티드 서열, (c) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열, (d) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열, (e) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 18506번에서 19296번까지의 뉴클레오티드 서열, (f) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 19779번에서 21389번까지의 뉴클레오티드 서열, (g) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21793번에서 22877번까지의 뉴클레오티드 서열, (h) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열, 및 (i) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열; (2) 엄격한 조건 하에서, (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; (3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서, 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및 (4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 더 바람직한 구현예에 있어서, 하기 (a), (b), (c), (d), (e), (f), (g) 및 (h)에서 선택되는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다: (a) SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 서열을 갖는 폴리뉴클레오티드, (b) SEQ ID NOs: 269, 270, 273, 274 및 275에서 선택되는 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, (c) SEQ ID NO: 269에 나타낸 것과 실질적으로 동일한 아미노산 서열을 갖고, 히드록시라아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, (d) SEQ ID NO: 270에 나타낸 것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 갖고, 히드록시라아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, (e) SEQ ID NO: 273에 나타낸 것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 갖고, 프레닐 전이효소 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, (f) SEQ ID NO: 274에 나타낸 것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 갖고, 아세틸라아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, (g) SEQ ID NO: 275에 나타낸 것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 갖고, 아세틸라아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 (h) 하기 (i), (ii), (iii), (iv) 및 (v)에서 선택되는 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드: (i) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열, (ii) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열, (iii) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21793번에서 22877번까지의 뉴클레오티드 서열, (iv) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열, (v) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열. 본 발명의 더 바람직한 구현예에 있어서, 하기 (A), (B) 및 (C)에서 선택되는 단리된 폴리뉴클레오티드가 제공된다: (A) SEQ ID NO:275에 나타낸 아미노산 서열로 이루어진 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, (B) SEQ ID NO: 275에 나타낸 것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 갖고, 아세틸라아제 활성을 갖는 폴리펩티드를 인코딩하는 폴리뉴클레오티드, 및 (C) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열을 갖는 단리된 폴리뉴클레오티드. 본 발명의 훨씬 더 바람직한 구현예에 있어서, 상기 (c), (d), (e), (f) 및 (g)의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드들의 아미노산 서열이 SEQ ID NOs: 269, 270, 273, 274 및 275에 나타낸 각각의 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 것인, 상기 (c), (d), (e), (f) 및 (g)의 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 본 발명의 훨씬 더 바람직한 구현예에 있어서, 상기 (B)의 폴리뉴클레오티드에 의해 인코딩되는 폴리펩티드의 아미노산 서열이 SEQ ID NO: 275에 나타낸 아미노산 서열과 90% 이상의 서열 동일성을 갖는 것인, 상기 (B)의 폴리뉴클레오티드가 제공된다. 재조합 벡터 본 발명에 따른 재조합 벡터는 상기 (I)~(III)의 폴리뉴클레오티드들 중 하나 이상을 목적에 따라 적절한 형태로 변형시키고 이들을 [Sambrook, J. et al., "Molecular cloning: a laboratory manual", (USA), 2nd Edition, Cold Spring Harbor Laboratory, 1989]에 기술된 유전자 재조합 기법과 같은 종래의 방법에 따라 벡터에 라이게이션(ligation)함으로써 제조될 수 있다. 본 발명에 사용되는 재조합 벡터는 바이러스, 플라스미드, 포스미드, 코스미드 벡터 및 그와 유사한 것들에서 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 숙주 세포가 대장균 ( Escherichia coli )인 경우, 그것의 예들은 λ파지 기반-박테리오파지 및 pBR 그리고 pUC-기반 플라스미드를 포함한다. 바실루스 서브틸리스 의 경우, 예들은 pUB-기반 플라스미드를 포함한다. 효모의 경우, 예들은 YEp, YRp, YCp 및 YIp-기반 플라스미드를 포함한다. 바람직하기는 사용되는 플라스미드들 중에서 하나 이상의 플라스미드는 형질전환체의 선별을 위한 선별용 표식(selection marker)를 함유한다. 선별용 표식으로서, 약물 내성을 인코딩하는 유전자와 영양요구성(auxotrophy)을 보완하는 유전자가 사용될 수 있다. 그것의 구체적인 바람직한 예들은, 사용될 숙주가 박테리아일 경우, 암피실린 내성 유전자, 카나마이신 내성 유전자, 테트라시클린 내성 유전자 등을 포함하고; 효모의 경우, 트립토판 생합성 유전자(TRP1), 우라실 생합성 유전자(URA3), 류신 생합성 유전자(LEU2) 등을 포함하고; 균류의 경우, 하이그로마이신 내성 유전자, 비알라포스 내성 유전자, 블레오마이신 내성 유전자, 아우레오바시딘(aureobasidin) 내성 유전자 등을 포함하고; 그리고 식물의 경우, 카나마이신 내성 유전자, 비알라포스 내성 유전자 등을 포함한다. 더불어, 본 발명에 사용되는 발현 벡터의 역할을 하는 DNA 분자들은 바람직하기는 각각의 유전자를 발현하는 데 필요한 DNA 서열들을 갖는데, 예를 들어, 프로모터와 같은 전사 조절 신호 및 번역 조절 신호, 전사 개시 신호, 리보솜 결합 자리, 번역 멈춤 신호, 터미네이터(terminator)를 갖는다. 프로모터의 바람직한 예들은 대장균 중의 락토스 오페론, 트립토판 오페론 등의 프로모터들; 효모 중의 알코올 탈수소효소 유전자, 산성 포스타파제 유전자, 갈락토스 대사 유전자, 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소 유전자 등의 프로모터들; 균류 중의 α-아밀라아제 유전자, 글루코아밀라아제 유전자, 셀로바이오하이드롤라아제 유전자, 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소 유전자, abp1 유전자 등의 프로모터들; 식물 중의 CaMV 35S RNA 프로모터, CaMV 19S RNA 프로모터 또는 노팔린 합성효소 유전자 프로모터들을 포함한다. 본 발명에 따른 재조합 벡터는 바람직하기는 플라스미드 pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 재조합 벡터이다. 또한, 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 피리피로펜 A의 제조를 위해 플라스미드 pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 재조합 벡터의 사용이 예로 제시되었다. 형질전환체 본 발명에 따른 단리된 폴리뉴클레오티드가 도입된 숙주는 사용되는 벡터의 유형에 따라 방성균(actinomycetes), 대장균 , 바실루스 서브틸리스 , 효모, 사상균, 식물 세포 등에서 적절히 선택될 수 있다. 재조합 벡터를 숙주에 도입시키는 방법은 시험 하의 숙주 세포에 따라, 칼슘 이온법, 리튬 이온법, 전기충격법, PEG법, 아그로박테리움법 또는 입자총법과 같은 변형 방법들뿐만 아니라 접합 전이(conjugal transfer), 파지에 의한 형질도입에서 선택될 수 있다. 본 발명에서 다수의 유전자가 숙주 세포에 도입된 경우, 이와 같은 유전자들은 단독 DNA 분자 또는 개별적으로 서로 다른 DNA 분자에 포함될 수 있다. 더 나아가, 숙주 세포가 박테리아일 때, 각각의 유전자는 폴리시스트론 mRNA로 발현되어 하나의 DNA 분자가 되도록 설계될 수 있다. 본 발명에 따른 형질전환체는 바람직하기는 플라스미드 pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터들을 포함하는 형질전환체이다. 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 피리피로펜 A의 제조를 위해 플라스미드 pPP6, pPP7 및 pPP9로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상의 벡터를 포함하는 형질전환체의 사용이 예시되어 있다. [실시예] 본 발명은 하기 실시예들에 의해 추가로 묘사되는데, 이들 실시예들은 본 발명을 제한하기 위해 의도된 것이 아니다. 실시예 1: 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 게놈 DNA의 제조 멸균한 NB 배지(500ml)를 삼각 플라스크(1L)에 담았다. 1/2 CMMY 한천 배지에서 28℃로 4일 동안 사전배양한 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종(Journal of Technical Disclosure No.500997/2008(특허문헌 3))을 상기 배지에 첨가하고, 28℃로 4일 동안 액체배양을 실시하였다. Miracloth로 여과를 실시하여 곰팡이 세포 5g을 얻었다. 이와 같은 곰팡이 세포에서, 게놈 DNA 정제 키트 게놈-팁 100/G(Qiagen KK 제조)에 첨부된 매뉴얼에 따라 게놈 DNA 30㎍을 얻었다. 실시예 2: 폴리케티드 합성효소(PKS)의 증폭용 축퇴 프라이머 및 그것의 증폭된 단편 다양한 사상균 폴리케티드 합성효소들에서 보존된 아미노산 서열에 기반하여, 하기 프라이머를 증폭용 축퇴 프라이머(degenerate primer)로서 설계 및 합성하였다: LC1: GAYCCIMGITTYTTYAAYATG (SEQ ID NO:1) LC2c: GTICCIGTICCRTGCATYTC (SEQ ID NO:2) (여기서 R=A/G, Y=C/T, M=A/C, I=이노신). 이와 같은 축퇴 프라이머를 사용하여, 첨부된 매뉴얼에 따라 실시예 1에서 제조한 게놈 DNA와 ExTaq 중합효소(Takara Bio Inc. 제조)의 반응을 허용하였다. 약 700bp의 증폭된 단편을 검출하였다(도 1). 그러고 나서, 상기 증폭된 단편을 분석하여 그것의 내부 500bp(SEQ ID NO:3)의 서열을 명시하였다. 실시예 3: 게놈 DNA의 대규모 염기서열 해독 및 아미노산 서열 상동성 검색 실시예 1에서 얻은 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 게놈 DNA에 대규모 염기서열 해독을 실시하고 아미노산 서열에 대한 상동성 검색을 실시하였다. 구체적으로, 게놈 DNA 50㎍의 일부는 사전처리하고 이후에 Roche 454FLX DNA 시퀀서를 실시하여 약 250bp, 단편 서열 103,000개(총 49Mb의 서열)를 얻었다. 이와 같은 서열들의 경우, 폴리케티드 합성효소와 프레닐 전이효소 중의 알려진 서열로서, 하기 5가지 서열들(하기 폴리케티드 합성효소들에서 유래된 서열들: 아스페르길루 스 푸미가투스 PKS 2146 aa 및 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa; 뿐만 아니라 하기와 같은 프레닐 전이효소들에서 유래된 서열들: 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소, 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소(4-히드록시베조에이트 옥타프레닐 전이효소) 및 페니실리움 마르네페이 프레닐 전이효소)을 선별하고, 상동 서열 검색 소프트웨어 blastx에 의한 검색을 실행하여, 상동 서열을 각각 89, 86, 2, 1 및 3개 얻었다(표 2 참조). 게다가, 아스페르길루스 푸미가투스 PKS 2146 aa 및 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa의 상동 서열들로부터, 콘티그 서열을 각각 19개와 23개를 얻었다( 아스페르길루스 푸미가투스 PKS 2146 aa의 콘티그 서열: SEQ ID NOs:179~197; 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa의 콘티그 서열: SEQ ID NOs:198~220) (표 2 참조).
실시예 4: 게놈 DNA로부터 PCR 증폭 실시예 3에서 얻은 blastx의 검색 결과로부터, 폴리케티드 합성효소의 경우, SEQ ID NOs:227~252에 나타낸 13가지 유형의 프라이머 쌍을 합성하였다. 이와 유사하게, 프레닐 전이효소의 경우, SEQ ID NOs:253~262에 나타낸 5가지 유형의 프라이머 쌍을 합성하였다. 이와 같은 프라이머들을 사용하여 게놈 DNA에 대한 PCR을 실행하자, 모든 프라이머 쌍에 대해 예상된 크기를 갖는 증폭된 단편들이 나타났다(도 1 및 도 2 참조). 실시예 5: 파지 게놈 라이브러리의 구성 λBlueSTAR Xho I Half-site Arms kit(Takara Bio Inc. 제조, Cat. No. 69242-3)를 사용하여 첨부된 매뉴얼에 따라 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 λ 파지 게놈 라이브러리를 구성하였다. 다시 말하자면, 제한 효소, Sau 3A1을 사용하여 게놈 DNA를 부분적으로 소화시켰다. 약 20kb(0.5㎍)의 DNA 단편을 상기 키트에 부착된 λBlueSTAR DNA 0.5㎍에 라이게이션(ligation)시켰다. 이와 같은 라이게이션 용액에 Lambda INN Packaging kit(Nippon Gene Co., Ltd. 제조)를 사용하여 첨부 매뉴얼을 바탕으로 체외 패키징을 실시하여 용액 1ml를 얻었다. 패키지화된 파지(10㎕)를 갖는 이와 같은 용액을 대장균 ER1647 변종 100㎕로 감염시켜 플라크-형성 배지에서 밤새 37℃로 배양하여, 그 결과로써 플라크의 약 500개의 클론을 얻었다. 따라서, 약 50000개 클론의 파지로 구성된 게놈 라이브러리(클론 감염에 의해 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 10~20kb 게놈 DNA가 도입됨)를 구성하였다. 실시예 6: 파지 라이브러리로부터 스크리닝 실시예 5에서 제조된 10000개 클론의 파지 라이브러리에 대해, 위에서 제조된 LC1-LC2c 프라이머 쌍에 의해 증폭된 PCR 생성물을 탐침(probe)으로 사용하여 플라크 혼성화에 의해 제1차 스크리닝(screening)을 실행하였다. 탐침의 표지화(labeling) 및 검출을 위해, CDP-Star를 갖는 AlkPhos Direct Labelling and Detection System(GE Healthcare 제조, Cat. No. RPN3690)을 사용하였다. 상기 혼성화는 첨부된 매뉴얼에 따라 실행하였다. 제1차 스크리닝에 의해, 클론 6개가 후보로 남았다. 더불어, 플라크 혼성화에 의한 제2차 스크리닝의 결과로, 클론 4개를 얻었다. 이와 같은 양성 클론을 대장균 BM25.8 변종으로 감염시키고, 첨부된 매뉴얼에 따라 파지를 플라스미드로 전환하여, 그럼으로써 원하는 구역을 함유하는 4가지 유형의 플라스미드를 얻었다. 실시예 7: 포스미드 게놈 라이브러리의 제조 CopyControl Fosmid Library Production Kit(EPICENTRE 제조, Cat. No. CCFOS110)에 첨부된 매뉴얼에 따라 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 게놈 라이브러리를 구성하였다. 다시 말하자면, 약 40kb 게놈 DNA의 DNA 단편 0.25㎍을 평활성 말단화(blunt-end)한 후, 포스미드 벡터 pCCFOS (Epicentre 제조)에 병합시켰다. 상기 키트에 첨부된 매뉴얼을 바탕으로, 상기 키트에 부착된 MaxPlax Lambda Packaging Extract를 사용하여 이와 같은 라이게이션 용액에 체외 패키징을 실시하였다. 패키지화된 바이러스(10㎕)를 갖는 이와 같은 용액을 100㎕의 대장균 EPI300 TM -T1 R 변종으로 감염시키고, 그람양성균(chloramphenicol)을 함유하는 배지에서 밤새 37℃로 배양하고 선별하여, 그럼으로써 약 300개의 클론의 콜로니를 얻었다. 따라서, 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 40kb 게놈 DNA이 감염에 의해 도입된, 약 30000개의 클론의 포스미드를 얻었다. 이들은 96 웰 플레이트(well plate)에 적당량 나눠 담아서 웰 1개 당 클론 약 50개가 되었다. 그럼으로써, 96 풀(pool), 즉 약 4800개의 클론으로 구성된 게놈 라이브러리를 구성하였다. 실시예 8: 포스미드 라이브러리 스크리닝 포스미드에 부착된 매뉴얼에 따라, 실시예 7에서 제조한 96 풀의 라이브러리에서 플라스미드 DNA를 개별적으로 제조하였다. 실시예 2에서 합성한, 폴리케티드 합성효소 증폭용 축퇴 프라이머를 사용하여, 96 풀의 플라스미드 DNA 샘플들에 대해 PCR을 실행하였다. 그 결과로, 9개 풀에서 약 700bp의 DNA 단편이 증폭되었다. 그와 더불어, 양성 풀(pool)로부터 약 300개의 클론의 콜로니들을 함유한 배양접시를 준비하고 콜로니 혼성화법에 의해 재-스크리닝을 실행하였다. 그 결과로, LC1-LC2c 프라이머 쌍을 사용하여, 약 4800개의 클론에서 9가지 유형의 포스미드를 얻었다. 실시예 9: 게놈 DNA의 대규모 염기서열 해독 및 아미노산 서열 상동성 검색 실시예 1에서 얻은 페니실리움 코프로비움 PF1169 변종의 게놈 DNA에 아미노산 서열에 대한 대규모 염기서열 해독 및 상동성 검색을 실시하였다. 구체적으로, 게놈 DNA 50㎍ 중 일부를 사전처리하고, 그 후 Roche 454FLX DNA 시퀀서를 실시하여 평균 콘티그 길이가 19.621kb(염기서열의 총길이는 27.568160 Mb)인 단편 서열 1405개를 얻었다. 이와 같은 서열들의 경우, 폴리케티드 합성효소 및 프레닐 전이효소들 중에서 알려진 서열들로서, 하기 5개 서열들(폴리케티드 합성효소에서 유래된 서열들: 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa(P22367) 및 아스페르길루스 푸미가투스 PKS 2146 aa(Q4WZA8); 뿐만 아니라 프레닐 전이효소에서 유래된 서열들: 페니실리움 마르네페이 프레닐 전이효소(Q0MRO8), 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소(Q4WBI5) 및 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소 (4-히드록시베조에이트 옥타프레닐 전이효소)(Q4WLD0))을 선별하고, 상동 서열 검색 소프트웨어 blastx에 의한 검색을 실행하여, 상동 서열을 각각 22개(P22367), 21개(Q4WZA8), 2개(Q0MRO8), 3개(Q4WBI5) 및 3개(Q4WLD0)를 얻었다. 실시예 10: 포스미드 라이브러리 스크리닝 및 클러스터 유전자의 염기서열 분석 포스미드 키트(EPICENTRE 제조, CopyControl Fosmid Library Production Kit)에 첨부된 매뉴얼에 따라, 실시예 7에서 제조한 96풀의 라이브러리에서 개별적으로 플라스미드 DNA를 제조하였다. Roche 454FLX DNA 시퀀서에 의해 측정된 염기 서열을 바탕으로, 아미노산 서열에 대한 상동성 검색을 실행하여 폴리케티드 합성효소 및 프레닐 전이효소와 근접한 구역들을 찾았다. 검색된 구역의 프레닐 전이효소의 염기 서열을 바탕으로, 400bp DNA 단편을 증폭시킬 수 있는 프라이머 한 쌍(No. 27)을 합성하였다. 이와 같은 프라이머들을 사용하여, 48풀의 플라스미드 DNA 샘플에 대해 PCR을 실행하였다. 그 결과, 약 400bp의 기대했던 DNA 단편들(SEQ ID NO:263)을 11풀에서 증폭시켰다(도 3 참조). 더불어, 양성 풀 중의 6풀에서 약 300개 이상의 클론의 콜로니를 함유한 배양 접시를 준비하고, 콜로니 혼성화법에 의해 재-스크리닝을 실행하였다. 그 결과로, 27F + 27R 프라이머 쌍(27F 프라이머: SEQ ID NO:264, 27R 프라이머: SEQ ID NO:265)에 의해, 클론 약4800개에서 4가지 유형의 포스미드를 얻었다. 그들 중 하나를 pCC1-PP1라고 명명하고, 삽입된 단편의 서열 전체를 측정하였다(SEQ ID NO:266). 생성된 pCC1-PP1을 대장균 EPI300 TM -T1 R 변종(포스미드 키트에 첨가됨)으로 형질전환시키고, 그럼으로써 대장균 EPI300 TM -T1 R 변종/pCC1-PP1을 얻었다. 상기 SEQ ID NO:266의 서열과, CoA 리가아제; LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS); 시토크롬 P450 모노옥시게나아제, 시클라아제(IMP: 막관통 단백질), FAD-의존 모노옥시게나아제(FMO)(히드록시라아제); UbiA-유사 프레닐 전이효소(UbiAPT); 아세틸 전이효소(AT), 아세틸 전이효소-2(AT-2)(아세틸 전이효소); 및 양이온 수송 ATPase (상기 효소들은 모두 아스페르길루스 푸미가투스 Af293 변종에서 유래됨) 각각의 사이에서 상동성 검색을 실행하자, 모든 검색에서 70% 이상의 높은 상동성이 나타났다. SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 3342번에서 5158번까지는 CoA 리가아제를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:267에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 5382번에서 12777번까지는 LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:268에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 13266번에서 15144번까지는(이후, 이와 같은 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(1)(P450-1)로 불림) 및 뉴클레오티드 16220번에서 18018번까지(이후, 이와 같은 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(2)(P450-2)로 불림)는 시토크롬 P450 모노옥시게나아제를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NOs:269 및 270에 각각 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 18506번에서 19296번까지는 시클라아제를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:271에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 19779번에서 21389번까지는 FAD-의존 모노옥시게나아제(FMO)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:272에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 21793번에서 22877번까지는 UbiA-유사 프레닐 전이효소(UbiAPT)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:273에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 23205번에서 24773번까지는 아세틸 전이효소(AT)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:274에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 25824번에서 27178번까지는 아세틸 전이효소-2(AT-2)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:275에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; 그리고 SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 27798번에서 31855번까지는 양이온 수송 ATPase를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:276에 기술된 아미노산 서열로 나타났다. 실시예 11: 아스페르길루스 오리재의 형질전환에 의한 유전자의 기능 분석 하기에 사용된 피리피로펜 E는 일본 특허 공개공보 제239385/1996호, WO94/09147 또는 미국 특허 제5597835호에 기술된 방법, 또는 Tetrahedron Letters, vol. 37, No. 36, 6461-6464, 1996에 기술된 종합 합성 방법을 바탕으로 한 미생물의 배양 방법에 의해 제조할 수 있었다. 또는 하기에 사용된 피리피로펜 O는 J. Antibiotics 49, 292-298, 1996 또는 WO94/09147에 기술된 방법을 바탕으로 한 미생물의 배양 방법에 의해 제조할 수 있었다. (1) 사상균으로의 도입을 위한 발현 벡터의 제조 pUSA(도 4) 및 pHSG399(Takara Bio Inc. 제조)를 Kpn I로 개별적으로 소화시켜 라이게이션하고, 그럼으로써 pUSA-HSG을 얻었다. 이와 같은 플라스미드를 상기 순서로 Sma I 및 Kpn I로 소화시키고 겔 정제를 실시하여, 그럼으로써 Kpn I 접착성 말단과 Sma I 평활성 말단을 갖는 선형 벡터 DNA를 얻었다. (2) 플라스미드 pPP2의 제조 포스미드 pCC1-PP1을 주형(template)으로, Kpn F와의 P450-1(SEQ ID NO:277)/Swa R과의 P450-1(SEQ ID NO:278)의 프라이머 쌍을 사용하여 상기 P450-1의 폴리뉴클레오티드를 증폭시켰다. 정제된 DNA 단편을 pCR-Blunt(Invitorogen, Cat. No. K2700-20)로 복제하였다. 생성된 플라스미드를 Kpn I 및 Swa I로 소화시켰다. 상기 P450-1 단편을 상기 벡터 pUSA-HSG에 라이게이션하여, 도 5에 나타낸 플라스미드 pPP2를 얻었다. (3) 플라스미드 pPP3의 제조 포스미드 pCC1-PP1을 주형으로, 도 6에 나타낸 흐름도에 따라, 프라이머 쌍 F1(SEQ ID NO:279)/R1(SEQ ID NO:280), F2(SEQ ID NO:281)/R2(SEQ ID NO:282), F3(SEQ ID NO:283)/R3(SEQ ID NO:284), F4(SEQ ID NO:285)/R4(SEQ ID NO:286), F5(SEQ ID NO:287)/R5(SEQ ID NO:288) 및 F6(SEQ ID NO:289)/R6(SEQ ID NO:290)을 사용하여 엑손만을 우선 증폭시켜서, 단편 6개를 얻었다. 그 후, 이와 같은 단편들을 주형으로 F1/R2, F3/R4 및 F5/R6의 프라이머 쌍을 사용하여 증폭을 실행하여서, 길이가 더 긴 단편들을 얻었다. 추가로, F1/R4 및 F1/R6의 프라이머 쌍을 사용하여 증폭을 반복함으로써, 상기 P450-2의 폴리뉴클레오티드의 인트론(introns)을 함유하지 않은 cDNA를 제조하였다. 이와 같은 cDNA 단편을 pCR-Blunt(Invitorogen, Cat. No. K2700-20)로 삽입하였고, 생성된 플라스미드를 프라이머 한 쌍, 주입 F의 P450-2-cDNA(SEQ ID NO:291)/주입 R의 P450-2-cDNA(SEQ ID NO:292)에 의한 증폭용 주형으로 사용하였다. 키트의 매뉴얼을 바탕으로, In-Fusion Advantage PCR Cloning Kit(Clontech)를 사용하여 도 7에 나타낸 플라스미드 pPP3을 얻었다. (4) 플라스미드 pPP6, pPP7 및 pPP9의 각각의 제조 상기 실시예 11(1)에서 얻은 사상균 형질전환용 벡터 pUSA-HSG를 사용하여, 하기 플라스미드들, 즉 pPP6, pPP7 및 pPP9를 각각 얻었다. 1) 플라스미드 pPP6(UbiA PT)의 제조 포스미드 pCC1-PP1을 주형으로, Kpn과의 UbiA PT F(SEQ ID NO:293) 및 Swa와의 UbiA PT R(SEQ ID NO:294)을 사용하여 상기 UbiA PT의 폴리뉴클레오티드를 각각 증폭시켰다. 정제된 DNA 단편을 PCR 단편용 벡터, pCR-Blunt(Invitorogen, Cat. No. K2700-20)로 복제하였다. 생성된 플라스미드를 Kpn I 및 Swa I로 소화시켰다. 각각의 단편을 정제한 후, 상기 사상균 벡터 pUSA-HSG의 Kpn I와 Sma I 자리들 사이에 라이게이션을 실시하여, 도 12에 나타낸 플라스미드 pPP6을 얻었다. 2) 플라스미드 pPP7(AT)의 제조 포스미드 pCC1-PP1을 주형으로, 프라이머 한쌍, Swa로의 AT F(SEQ ID NO:295)와 Kpn으로의 AT R(SEQ ID NO:296)를 사용하여 AT의 폴리뉴클레오티드 각각을 증폭시켰다. 정제된 단편을 PCR 단편용 벡터, pCR-Blunt(Invitorogen, Cat. No. K2700-20)로 복제하였다. 생성된 플라스미드를 Kpn I와 Swa I로 소화시켰다. 각각의 단편을 상기 사상균 벡터 pUSA-HSG의 Kpn I와 Sma I 자리 사이에서 라이게이션하여, 도 12에 나타낸 플라스미드 pPP7을 얻었다. 3) 플라스미드 pPP9(AT-2)의 제조 포스미드 pCC1-PP1을 주형으로, 프라이머 한 쌍, 주입 F의 톡신(Toxin)(SEQ ID NO:297) 및 주입 R의 톡신(SEQ ID NO:298)을 사용하여 톡신 단편을 증폭시키고, In-Fusion Advantage PCR Cloning Kit(Clontech 제조, Cat. No. 639619)를 사용하여 상기 키트의 매뉴얼을 바탕으로 상기 사상균 벡터 pUSA-HSG의 Kpn I와 Sma I 자리 사이에 삽입하여 도 12에 나타낸 플라스미드 pPP9를 얻었다. (5) 아스페르길루스 오리재의 형질전환체의 생성 CD-Met(L-메티오닌 40㎍/ml 함유) 한천 배지에서, 일주일 동안 30℃로 아스페르길루스 오리재 (HL-1105 변종)을 배양하였다. 상기 배양 접시에서, 분생포자(>10 8 )를 수집하여 500ml-플라스크 내 YPD 액체 배지 100ml에 시딩(seeding)하였다. 20-시간 동안의 배양(30℃, 180rpm) 후, 이끼 뭉치 형태의 곰팡이 세포를 얻었다. 이와 같은 곰팡이 세포를 3G-1 유리필터로 수집하여 0.8M NaCl로 세척하고, 물기를 제거하였다. 생성물을 TF 용액 I(원형질 형성 용액)으로 현탁화하고 그러고 나서 2시간 동안 30℃에서 60rpm으로 교반하였다. 30분 간격으로, 현미경 관찰을 실행하여, 원형질의 존재를 확인하였다. 그 후에, 배양액 배지를 여과하고 원심분리(2000rpm, 5분)하여 원형질을 수집하였고, 이후 이 원형질을 TF 용액 II로 세척하였다. 세척 후, TF 용액 II 0.8볼륨(volume)과 TF 용액 III 0.2볼륨를 첨가하여 혼합함으로써, 원형질 현탁액을 얻었다. 상기 현탁액 200㎕에 플라스미드 DNA(pPP2 또는 pPP3) 10㎍을 첨가하였다. 상기 혼합물을 30분 동안 얼음 위에 두고 TF 용액 III(1mL)를 첨가하였다. 생성된 혼합물을 부드럽게 혼합하여 실온에 15분 동안 방치하였다. 그 후, 플라스미드 DNA를 상기 원형질에 도입시켰다. 여기에, TF 용액 II(8mL)을 첨가하고 원심분리를 실행하였다(2000rpm, 5분). 그러고 나서, 더 나아가 원형질을 1~2ml 정도 남기고 나머지를 회수하였다. 회수된 원형질 용액을 재생 배지(아래층)에 적하하고, 재생배지(윗층)를 부었다. 배양 접시를 돌려서 생성물을 혼합하고, 그러고 나서 4~5일 동안 30℃로 배양하였다. 생성된 클론을 재생 배지(아래층)에서 단리하여, 계대배양하고 정제함으로써 형질전환체( 아스페르길루스 오리재 PP2-1과 아스페르길루스 오리재 PP3-2)를 얻었다. 상기 실시예 11(5)에 기술된 방법을 바탕으로, 플라스미드 DNAs(pPP6, pPP7 및 pPP9)가 각각 도입된 형질전환체들을 얻었다( 아스페르길루스 오리재 PP6, 아스페르길루스 오리재 PP7 및 아스페르길루스 오리재 PP9). 상기 TF 용액 I(원형질 형성 용액)을 하기 조성물들로 제조하였다. 상기 조성물(pH 5.5)을 제조한 후, 여과 멸균을 실행하였다. 상기 TF 용액 II를 하기 조성물들로 제조하였다. 추가로 물을 첨가하여 총 200ml의 부피를 달성하였다. 상기 조성물을 제조한 후, 고압증기(autoclave) 멸균을 실행하였다. 상기 TF 용액 III을 하기 조성물들로 제조하였다. 추가로 물을 첨가하여 총 10ml의 부피를 달성하였다. 상기 조성물을 제조한 후, 여과 멸균을 실행하였다. 상기 재생 배지를 하기 조성물들로 제조하였다. 추가로 물을 첨가하여 총 1L의 부피를 달성하였다. 상기 조성물(pH 5.5)을 제조한 후, 고압증기 멸균을 실행하였다. 뿐만 아니라, 위에서 사용한 미량 원소 용액은 하기 조성물들로 제조하였다. 추가로 물을 첨가하여 총 1L의 부피를 달성하였다. 상기 조성물을 제조한 후, 고압증기 멸균을 실행하였다. (6) P450-1의 기능 분석 및 첨가 배양 검사 1%(w/v) 말토오스를 함유하는 YPD 배지(1%(w/v) 효모 추출물, 2%(w/v) 펩톤, 2%(w/v) 포도당)에 피리피로펜 E의 2 mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100 볼륨을 첨가하여 배지 A를 제공하였다. Czapek Dox 한천 배에서 배양한 아스페르길루스 오리재 PP2-1의 집락균(flora)에서, 그것의 분생포자를 수집하여 멸균된 물에 현탁화시켰다. 이와 같은 분생포자 현탁액을 10 4 포자수/mL로 조절하였다. 추가로, 이와 같이 조절된 분생포자 현탁액 100㎕를 배지 A 10mL에 첨가하고, 25℃에서 교반하면서 96시간 동안 배양하였다. 이와 같은 배양 용액에, 아세톤 10mL를 첨가하고 혼합물을 잘 혼합하였다. 그 후, 원심 농축기(centrifugal concentrator)를 사용하여 아세톤을 제거하였다. 여기에, 에틸 아세테이트 10mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 잘 혼합한 뒤, 에틸 아세테이트 층만을 회수하였다. 원심 농축기를 사용하여 에틸 아세테이트를 제거함으로써 얻은 건조된 생성물을 메탄올 1000㎕에 용해시켰다. 이것을 샘플로 사용하여 LC-MS(Waters, Micromass ZQ, 2996PDA, 2695 분리 모듈, 컬럼: Waters XTerra C18(φ4.5x50mm, 5㎛)) 및 LC-NMR(Burker Daltonik 제조, Avance500)에 의해 분석하였다. 상기 LC-MS 측정 결과로서, 얻은 화합물은 피리피로펜 E와 비교하여 분자량 16이 증가한 단일 화합물 A임을 확인하였다. 추가로, LC-NMR 측정의 결과로서, 이와 같은 화합물 A는 피리피로펜 E의 11-위치 수산화물임을 확인하였다. 상기 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(1)는 피리피로펜 E를 기재로 피리피로펜 E의 11-위치의 히드록시라아제 활성을 가짐을 확인하였다. 상기 화합물 A의 물리화학적 특성들은 하기와 같다: 1. 질량 스펙트럼: ES-MS 468M/Z(M+H) + 2. 분자식: C 27 H 33 NO 6 3. HPLC: 컬럼: Waters XTerra 컬럼 C18(5㎛, 4.6mm x 50mm), 40℃, 이동상: 10분에 걸쳐 20% 수성 아세토니트릴 용액에서 100% 아세토니트릴로(선형구배), 유속: 0.8ml/분, 검출: UV 323nm에서 머무름 시간 6.696분 4. 1 H-NMR 스펙트럼 (CD 3 CN, 2H: 3.134, 3.157 H-11) 피리피로펜 E의 1 H-NMR 스펙트럼 및 상기 4에 따른 1 H-NMR 스펙트럼의 차트는 각각 도 8과 도 9이다. (7) P450-2의 기능 분석 및 첨가 배양 검사 1%(w/v) 말토오스를 함유하는 YPD 배지(1%(w/v) 효모 추출물, 2%(w/v) 펩톤, 2%(w/v) 포도당)에, 피리피로펜 E의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100볼륨을 첨가하여 배지 A를 제공하고, 이와 유사하게 피리피로펜 O의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100볼륨을 첨가하여 배지 B를 제공하였다. Czapek Dox 한천 배지에서 배양한 아스페르길루스 오리재 PP3-2의 집락균에서, 그것의 분생포자를 수집하여 멸균된 물에서 현탁화시켰다. 이와 같은 분생포자 현탁액을 10 4 포자수/mL로 조절하였다. 추가로, 조절된 분생포자 현탁액 500㎕을 배지 A 또는 배지 B 50㎕에 첨가하여, 25℃에서 96시간 동안 교반하며 배양하였다. 이 배양 용액에, 아세톤 50mL를 첨가하고 혼합물을 잘 혼합하였다. 그 후, 원심 농축기를 사용하여 아세톤을 제거하였다. 여기에, 에틸 아세테이트 50mL를 첨가하고 생성된 혼합물을 잘 혼합한 뒤, 에틸 아세테이트 층만을 회수하였다. 원심 농축기를 사용하여 에틸 아세테이트를 제거함으로써 얻은 건조된 생성물을 메탄올 1500㎕에 용해시켰다. 이것을 샘플로 사용하여 LC-MS(Waters 제조, Micromass ZQ, 2996PDA, 2695 분리 모듈, 컬럼: Waters XTerra C18(φ4.5x50mm, 5㎛)) 및 LC-NMR(Burker Daltonik 제조, Avance500)에 의해 분석하였다. LC-MS 측정의 결과로, 배지 A에서 얻은 샘플에서, 피리피로펜 E와 비교하여 분자량이 32 증가한 화합물 B를 검출하였다. 또한 배지 B에서 얻은 샘플에서, 피리피로펜 O와 비교하여 분자량이 32 증가한 화합물 C를 검출하였다. 추가로, LC-NMR 측정의 결과로서, 화합물 C는 피리피로펜 O의 7번 위치 및 13번 위치 수산화물임을 확인하였다. 상기 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(2)는 피리피로펜 E 또는 피리피로펜 O 각각의 7번 위치 및 13번 위치의 히드록시라아제 활성을 가짐을 확인하였다. 상기 화합물 B의 물리화학적 특성은 하기와 같다: 1. 질량 스펙트럼: ES-MS 484M/Z (M+H) + 2. 분자식: C 27 H 33 NO 7 3. HPLC: 컬럼: Waters XTerra 컬럼 C18 (5㎛, 4.6mm x 50mm), 40℃, 이동상: 10분에 걸쳐 20% 수성 아세토니트릴 용액에서 100% 아세토니트릴로(선형구배), 유속: 0.8ml/분, 검출: UV 323nm에서 머무름 시간 5.614분 상기 화합물 C의 물리화학적 특성은 하기와 같다: 1. 질량 스펙트럼: ES-MS 542M/Z (M+H) + 2. 분자식: C 29 H 35 NO 9 3. HPLC: 컬럼: Waters XTerra 컬럼 C18 (5㎛, 4.6mm x 50mm), 40℃, 이동상: 10분에 걸쳐 20% 수성 아세토니트릴 용액에서 100% 아세토니트릴로(선형구배), 유속: 0.8 ml/분, 검출: UV 323nm에서 머무름 시간 5.165분 4. 1 H-NMR 스펙트럼 (CD 3 CN, 1H 4.858 H-13), (CD 3 CN, 1H 3.65 H-7) 피리피로펜 O와 상기 화합물 C의 1 H-NMR 스펙트럼의 차트는 각각 도 10과 도 11이다. (8) 프레닐 전이효소의 기능 분석 및 첨가 배양 검사 1%(w/v) 말토오스를 함유하는 YPD 배지(1%(w/v) 효모 추출물, 2%(w/v) 펩톤, 2%(w/v) 포도당)에, 화합물 D(4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론, 이후 이것이 적용)의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100 볼륨을 첨가하여(참조예 1) 배지 C를 제공하였다. Czapek Dox 한천 배지에서 배양한 아스페르길루스 오리재 PP6의 집락균에서, 그것의 분생포자를 수집하여 멸균된 물에서 현탁화시켰다. 이와 같은 분생포자 현탁액은 10 4 포자수/mL로 조절하였다. 추가로, 이것의 200㎕를 배지 C 20mL에 첨가하고 96시간 동안 25℃에서 교반하며 배양하였다. 이와 같은 배양 용액에, 아세톤 20mL를 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하였다. 그 후, 원심 농축기를 사용하여 아세톤을 제거하였다. 여기에, 에틸 아세테이트 20mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 잘 혼합한 뒤, 에틸 아세테이트 층만을 회수하였다. 원심 농축기를 사용하여 에틸 아세테이트를 제거함으로써 얻은 건조된 생성물을 메탄올 1000㎕에 용해시켰다. 이것을 샘플로 사용하여, LC-MS(Waters 제조, Micromass ZQ, 2996PDA, 2695 분리 모듈, 컬럼: Waters XTerra C18 (φ4.5x50mm, 5㎛))에 의해 분석하였다. LC-MS 측정의 결과로, 파네실 기가 화합물 D에 첨가된 것인 화합물 F(4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온, 이후 이것으로 적용됨)를 검출하였다. 이 화합물은 참조예 2에 기술된 화합물 F와 머무름 시간, 분자 이온 피크 및 LC-MS 상의 UV 흡수가 동일함을 확인하였다. 이로부터, 프레닐 전이효소는 화합물 D에 파네실 기를 첨가하는 프레닐 전이효소 활성을 가짐을 확인하였다. (9) 아세틸 전이효소-1의 기능 분석 및 첨가 배양 검사 1%(w/v) 말토오스를 함유하는 YPD 배지(1%(w/v) 효모 추출물, 2%(w/v) 펩톤, 2%(w/v) 포도당)에, 디아세틸 피리피로펜 E의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100볼륨(참조예 3)을 첨가하여 배지 D를 제공하였고; 11-디아세틸 피리피로펜 O의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100볼륨(참조예 4)을 첨가하여 배지 E를 제공하고, 7-디아세틸 피리피로펜 A의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액(참조예 5)을 첨가하여 배지 F를 제공하였다. Czapek Dox 한천 배지에서 배양한 아스페르길루스 오리재 PP7의 집락균에서, 그것의 분생포자를 수집하여 멸균된 물에서 현탁화시켰다. 이와 같은 분생포자 현탁액을 10 4 포자수/mL로 조절하였다. 추가로, 이것의 200㎕를 배지 D, 배지 E 또는 배지 F 20mL에 첨가하고, 96시간 동안 25℃에서 교반하며 배양하였다. 이 배양 용액에, 아세톤 20mL를 첨가하고 혼합물을 잘 혼합하였다. 그 후, 원심 농축기를 사용하여 아세톤을 제거하였다. 여기에, 에틸 아세테이트 20mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 잘 혼합한 뒤, 에틸 아세테이트 층만을 회수하였다. 원심 농축기를 사용하여 에틸 아세테이트를 제거함으로써 얻은 건조된 생성물을 메탄올 1000㎕에 용해시켰다. 이것을 샘플로 사용하여 LC-MS (Waters 제조, Micromass ZQ, 2996PDA, 2695 분리 모듈, 컬럼: Waters XTerra C18 (φ4.5x50mm, 5㎛))에 의해 분석하였다. LC-MS 측정의 결과로서, 배지 D에서 디아세틸 피리피로펜 E와 비교하여 분자량이 42 증가한 단일 화합물을 검출하였다. 상기 화합물은 피리피로펜 E와 비교하여(참조예 6) 머무름 시간, 분자 이온 피크 및 UV 흡수와 동일함을 확인하였다. 한편, 배지 E와 배지 F에서 새로 재생된 화합물은 하나도 검출되지 않았다. 이로써, 아세틸 전이효소-1은 구체적으로 디아세틸 피리피로펜 E의 1번 위치를 아세틸화하는 아세틸 전이효소 활성을 가짐을 확인하였다. ( 10) 아세틸 전이효소-2의 기능 분석 및 첨가 배양 검사 1%(w/v) 말토오스를 함유하는 YPD 배지(1%(w/v) 효모 추출물, 2%(w/v) 펩톤, 2%(w/v) 포도당)에, 디아세틸 피리피로펜 E(참조예 3)의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100볼륨을 첨가하여 배지 D를 제공하였고; 11-디아세틸 피리피로펜 O(참조예 4)의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액의 1/100볼륨을 첨가하여 배지 E를 제공하고, 7-디아세틸 피리피로펜 A(참조예 5)의 2mg/mL 디메틸 설폭사이드 용액을 첨가하여 배지 F를 제공하였다. Czapek Dox 한천 배지에서 배양한 아스페르길루스 오리재 PP9의 집락균에서, 그것의 분생포자를 수집하여 멸균된 물에 현탁화시켰다. 이와 같은 분생포자 현탁액을 10 4 포자수/mL로 조절하였다. 추가로, 이것 200㎕를 배지 D, 배지 E 또는 배지 F 20mL에 첨가하고, 96시간 동안 25℃에서 교반하며 배양하였다. 이 배양 용액에, 아세톤 20mL를 첨가하고, 혼합물을 잘 혼합하였다. 그 후, 원심 농축기를 사용하여 아세톤을 제거하였다. 여기에, 에틸 아세테이트 20mL를 첨가하고, 생성된 혼합물을 잘 혼합한 뒤, 에틸 아세테이트 층만을 회수하였다. 원심 농축기를 사용하여 에틸 아세테이트를 제거함으로써 얻은 건조된 생성물을 메탄올 1000㎕에 용해시켰다. 이것을 샘플로 사용하여 LC-MS (Waters제조, Micromass ZQ, 2996PDA, 2695 분리 모듈, 컬럼: Waters XTerra C18 (φ4.5x50mm, 5㎛))에 의해 분석하였다. LC-MS 측정의 결과로서, 배지 E에서 11-디아세틸 피리피로펜 O와 비교하여 분자량이 42 증가한 단일 화합물이 검출되었다. 이 화합물은 피리피로펜 O(참조예 7)와 머무름 시간, 분자 이온 피크 및 UV 흡수가 동일함을 확인하였다. 추가로, 배지 F에서 7-디아세틸 피리피로펜 A와 비교하여 분자량이 42 증가한 단일 화합물을 검출하였다. 이 화합물은 피리피로펜 A(참조예 8)와 머무름 시간, 분자 이온 피크 및 UV 흡수가 동일함을 확인하였다. 한편, 배지 D에서 새로 재생된 화합물은 하나도 검출되지 않았다. 이로써, 아세틸 전이효소-2는 구체적으로 11-디아세틸 피리피로펜 O의 11번 위치와 7-디아세틸 피리피로펜 A의 7번 위치를 아세틸화하는 아세틸 전이효소 활성을 가짐을 확인하였다. 참조예 1: 화합물 D(4-옥소-6-(3-피리딜)-α-피론)의 합성 상기 화합물 D는 J. Org. Chem. 1983. 48. 3945에 기술된 방법으로 얻었다. 참조예 2: 화합물 F(4-히드록시-6-(피리딘-3-일)-3-((2E,6E)-3,7,11-트리메틸도데카-2,6,10-트리에닐)-2H-피란-2-온)의 생성 및 구조 분석 Journal of Technical Disclosure 500997/2008 (특허문헌 3)에 기술된 방법에 의해 얻은 피리피로펜들을 함유하는 배양액을 부틸 아세테이트로 추출하고 이후 셀라이트(Celite)를 사용하여 여과하였다. 여과에 사용된 셀라이트(2.5g)를 제거하고 메탄올(30mL)을 첨가하였다. 생성물을 실온에서 23시간 동안 교반하였다. 여과로 불용성 물질을 제거하고 감압 하에 메탄올을 증발시켜, 화합물 F(191mg)를 얻었다. 참조예 3: 디아세틸 피리피로펜 E 의 합성 및 구조 분석 피리피로펜 E(29mg)를 메탄올-물(19:1, 1mL)에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨(53mg)을 첨가하였다. 생성물을 44시간 동안 교반하였다. 그 후, 감압 하에서 용매를 증발시키고, 클로로포름-메탄올(10:1) 혼합 용매를 첨가하였다. 여과로 불용성 물질을 제거하고, 감압 하에서 용매를 증발시켜, 원료(crude product)를 얻었다. 원료를 분리용 박막 크로마토그래피로 정제하여(머크 실리카겔 60F254, 0.5 mm, 클로로포름:메탄올=10:1), 디아세틸 피리피로펜 E(18mg)을 얻었다. 참조예 4: 11-디아세틸 피리피로펜 O의 합성 및 구조 분석 피리피로펜 O(30mg)을 메탄올-물(19:1, 2mL)에 용해시키고, 거기에 탄산칼륨(20mg)을 첨가하였다. 생성물을 22시간 동안 교반하고, 그 후 아세트산(0.1mL)를 첨가하고, 감압 하에서 용매를 증발시켰다. 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 그러고 나서 에틸 아세테이트로 추출을 실행하였다. 에틸 아세테이트 층을 포화된 염화나트륨 용액으로 세척하고, 무수 황산나트륨으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 그럼으로써 1,11-디디아세틸 피리피로펜 O(30mg)의 원료를 얻었다. 1,11-디디아세틸 피리피로펜 O(23mg)의 원료를 N,N-디메틸포름아미드(0.4mL)에 용해시키고, 거기에 트리에틸아민(8mg)과 아세트산 무수물(7mg)을 첨가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 23시간 동안 교반한 후, 물을 첨가하고, 그러고 나서 에틸 아세테이트로 추출을 실행하였다. 포화된 염화나트륨 용액으로 에틸 아세테이트 층을 세척하고, 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 그럼으로써 1-디아세틸 피리피로펜 O의 원료(28mg)를 얻었다. 1-디아세틸 피리피로펜 O의 원료(28mg)을 톨루엔에 용해시키고, 1,8-디아자비시클로[5,4,0]-7-운데센(20mg)을 첨가하였다. 혼합물을 20시간 동안 70℃에서 교반한 후, 냉각되도록 두었다. 에틸 아세테이트와 물을 첨가하고, 그러고 나서 에틸 아세테이트로 추출을 실행하였다. 포화된 염화나트륨 용액으로 에틸 아세테이트 층을 세척하고 무수 황산마그네슘으로 건조하였다. 감압 하에서 용매를 증발시키고, 그럼으로써 11-디아세틸 피리피로펜 O의 원료(20mg)를 얻었다. 메탄올에 용해시킨 후, 이것을 샘플로 사용하여 HPLC(SHIMADZU 제조, LC-6AD, SPD-M20A PDA, CBM-20A, 컬럼; Waters XTerra C18 (φ4.5x50mm, 5㎛, 이동상: 25분에 걸쳐 30% 수성 아세토니트릴 용액에서 55% 수성 아세토니트릴 용액으로(선형구배), 유속: 1.0ml/분, 머무름 시간: 18~19분)을 반복하여 예비 분리를 실행하였고, 그럼으로써 11-디아세틸 피리피로펜 O(4.0mg)을 얻었다. 참조예 5: 7-디아세틸 피리피로펜 A의 합성 7-디아세틸 피리피로펜 A를 일본 특허 공개공보 제259569/1996에 기술된 방법으로 합성하였다. 참조예 6: 피리피로펜 E의 생성 피리피로펜 E를 일본 특허 공개공보 제239385/1996호에 기술된 방법으로 얻었다. 참조예 7: 피리피로펜 O의 생성 피리피로펜 O를 J. Antibiot. 1996, 49, 292에 기술된 방법으로 얻었다. 참조예 8: 피리피로펜 A의 합성 피리피로펜 A를 WO94/09147에 기술된 방법으로 얻었다.
International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology FERMBP-11133 20081009
International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology FERMBP-11137 20090623
International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology FERMBP-11141 20090703
International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology FERMBP-11218 20091221
International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology FERMBP-11219 20091221
International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology FERMBP-11220 20091221
SEQUENCE LISTING <110> Meiji Seika Kaisha Ltd. <120> Manufacturing method of Pyripyropene <130> 187411PX <150> JP2010-14727 <151> 2010-01-26 <160> 298 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Filamentous fungi <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> I <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> I <400> 1 gayccnmgnt tyttyaayat g 21 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Filamentous fungi <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> I <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> I <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> I <400> 2 gtnccngtnc crtgcatytc 20 <210> 3 <211> 500 <212> DNA <213> Filamentous fungi <400> 3 cattaccgag tgagggccct ctgggtccaa cctcccaccc gtgtttattt accttgttgc 60 ttcggcgggc ccgccttaac tggccgccgg ggggcttacg cccccgggcc cgcgcccgcc 120 gaagacaccc tcgaactctg tctgaagatt gtagtctgag tataaatata aattatttaa 180 aactttcaac aacggatctc ttggttccgg catcgatgaa gaacgcagcg aaatgcgata 240 cgtaatgtga attgcaaatt cagtgaatca tcgagtcttt gaacgcacat tgcgccccct 300 ggtattccgg ggggcatgcc tgtccgagcg tcattgctgc c ctcaagccc ggcttgtgtg 360 ttgggccccg tcctccgatt ccgggggacg ggcccgaaag gcagcggcgg caccgcgtcc 420 ggtcctcgag cgtatggggc tttgtcaccc gctctgtagg cccggccggc gcttgccgat 480 caacccaaat ttttatccag 500 <210> 4 <211> 28 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 4 Gln Pro Trp Lys Asp Ser Ile Trp Ala Gly Asp Val Tyr Met Phe Glu 1 5 10 15 Gly Asp Asp Ile Val Ala Val Tyr Gly Gly Val Lys 20 25 <210> 5 <211> 36 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 5 His Asn Ser Ile Phe Gln Ala Leu Ala Arg Lys Ile Leu Asp Met Ala 1 5 10 15 Leu Pro Pro Gly Gly Gly Ala Pro Ala Pro Ala Pro Ala Ala Lys Arg 20 25 30 Pro Ala Pro Ile 35 <210> 6 <211> 70 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 6 Gly Arg Phe Leu Ser Ser Asp Gly Arg Cys His Thr Phe Asp Glu Lys 1 5 10 15 Ala Asn Gly Tyr Ala Arg Gly Glu Ala Val Gly Cys Leu Ile Leu Lys 20 25 30 Pro Leu Ala Lys Ala Leu His Asp Gln Asn Lys Ile Arg Ala Val Ile 35 40 45 Arg Gly Thr Gly Ser Asn Gln Asp Gly Arg Thr Ala Gly Ile Thr Val 50 55 60 Pro Asn Gly Ala Ala Gln 65 70 <210> 7 <211> 74 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 7 Arg Ile Ser Tyr Tyr Phe Asp Trp Gln Gly Pro Ser Met Ala Val Asp 1 5 10 15 Thr Gly Cys Ser Ser Ser Leu Leu Ala Val His Leu Gly Val Glu Ala 20 25 30 Leu Gln Asn Asp Asp Cys Ser Met Ala Val Ala Val Gly Ser Asn Leu 35 40 45 Ile Leu Ser Pro Asn Ala Tyr Ile Ala Asp Ser Lys Thr Arg Met Leu 50 55 60 Ser Pro Thr Gly Arg Ser Arg Met Trp Asp 65 70 <210> 8 <211> 51 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 8 Ser Ser Phe Leu Thr Ser Thr Val Gln Gln Ile Val Glu Glu Thr Ile 1 5 10 15 Gln Gly Gly Thr Gly Gln Val Val Met Glu Ser Asp Leu Met Gln Thr 20 25 30 Glu Phe Leu Glu Ala Ala Asn Gly His Arg Met Asn Asp Cys Gly Val 35 40 45 Val Thr Ser 50 <210> 9 <211> 79 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 9 Phe Asn Ala Ala His Arg Val Leu Pro Leu Pro Ser Tyr Lys Trp Asp 1 5 10 15 Leu Lys Asn Tyr Trp Ile Pro Tyr Thr Asn Asn Phe Cys Leu Leu Lys 20 25 30 Gly Ala Pro Ala Ala Pro Val Ala Glu Ala Thr Pro Ile Ser Val Phe 35 40 45 Leu Ser Ser Ala Ala Gln Arg Val Leu Glu Thr Ser Gly Asp Asn Ser 50 55 60 Ser Ala Phe Ile Val Ile Glu Asn Asp Ile Ala Asp Pro Asp Leu 65 70 75 <210> 10 <211> 84 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 10 Val Ile Arg Gly Thr Gly Ser Asn Gln Asp Gly Arg Thr Ala Gly Ile 1 5 10 15 Thr Val Pro Asn Gly Ala Ala Gln Glu Ser Leu Ile Arg Ser Val Tyr 20 25 30 Ala Gln Ala Asp Leu Asp Pro Ser Glu Thr Asp Phe Val Glu Ala His 35 40 45 Gly Thr Gly Thr Leu Ala Gly Asp Pro Val Glu Thr Gly Ala Ile Ala 50 55 60 Arg Val Phe Gly Thr Asp Arg Pro Pro Gly Asp Pro Val Arg Ile Gly 65 70 75 80 Ser Ile Lys Thr <210> 11 <211> 81 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 11 Gln Glu Ala Lys Ala Met Asp Pro Gln Gln Arg Met Leu Leu Glu Cys 1 5 10 15 Thr Tyr Glu Ala Leu Glu Asn Gly Gly Ile Ser Lys Glu Ser Leu Lys 20 25 30 Gly Gln Asn Val Gly Val Phe Val Gly Ser Ala Phe Pro Asp Tyr Glu 35 40 45 Met Tyr Asn Arg Arg Asp Leu Glu Thr Ala Pro Met His Gln Ser Thr 50 55 60 Gly Asn Ala Le u Ala Leu Gln Ser Asn Arg Ile Ser Tyr Tyr Phe Asp 65 70 75 80 Phe <210> 12 <211> 66 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 12 Asn His Thr Gly Arg Ala Glu Gln Ser Lys Ile Ala Ile Ile Gly Leu 1 5 10 15 Ser Gly Arg Phe Pro Glu Ala Pro Asp Thr Glu Ala Phe Trp Asp Leu 20 25 30 Leu Lys Lys Gly Leu Asp Val His Arg Glu Val Pro Pro Glu Arg Trp 35 40 45 Asp Val Lys Ala His Val Asp Pro Glu Gly Lys Lys Arg Thr Pro Ala 50 55 60 Lys Leu 65 <210> 13 <211> 14 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 13 Glu Lys Asn Thr Ser Gln Val Glu Tyr Gly Cys Trp Tyr Asn 1 5 10 <210> 14 <211> 71 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 14 Ala Gly Gly Asn Thr Thr Val Ala Leu Glu Asp Ala Pro Ile Arg Thr 1 5 10 15 Arg Ser Gly Ser Asp Pro Arg Ser Leu His Pro Ile Ala Ile Ser Ala 20 25 30 Lys Ser Lys Val Ser Leu Arg Gly Asn Leu Glu Asn Leu Leu Ala Tyr 35 40 45 Leu Asp Thr His Pro Asp Val Ser Leu Ser Asp Leu Ser Tyr Thr Thr 50 55 60 Thr Ala Arg Arg His His His 65 70 <210> 15 <211> 77 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 15 Ala Thr Asp Thr Glu Lys Phe Trp Asp Leu Leu Ala Ser Gly Val Asp 1 5 10 15 Val His Arg Lys Ile Pro Ala Asp Arg Phe Asp Val Glu Thr His Tyr 20 25 30 Asp Pro Asn Gly Lys Arg Met Asn Ala Ser His Thr Pro Tyr Gly Cys 35 40 45 Phe Ile Asp Glu Pro Gly Leu Phe Asp Ala Ala Phe Phe Asn Met Ser 50 55 60 Pro Arg Glu Ala Gln Gln Thr Asp Pro Met Gln Arg Leu 65 70 75 <210> 16 <211> 39 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 16 Pro Glu Tyr Ser Gln Pro Leu Cys Thr Ala Ile Gln Ile Ala Leu Val 1 5 10 15 Glu Leu Leu Glu Ser Phe Gly Val Val Pro Lys Ala Val Val Gly His 20 25 30 Ser Ser Gly Glu Ile Ala Ala 35 <210> 17 <211> 71 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 17 Arg Arg Thr Phe Leu Pro Trp Arg Leu Thr Ser Ser Ala Leu Ser Gly 1 5 10 15 Gln Glu Leu Thr Gln Ser Leu Ala Ile Asp Ala Val Pro Ile Arg Ser 20 25 30 Ser Lys Glu Pro Thr Val Gly Phe Val Phe Thr Gly Gln Gly Ala Gln 35 40 45 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<213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 20 Asp Thr Ala Cy s Ser Ser Ser Leu Val Ala Leu His Tyr Ala Val Gln 1 5 10 15 Ser Leu Arg Asn Gly Glu Ser Thr Glu Ala Leu Ile Ala Gly Cys His 20 25 30 Leu Asn Ile Val Pro Asp 35 <210> 21 <211> 75 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 21 Ala Lys His Pro Pro Ala Thr Ser Ile Leu Leu Gln Gly Asn Pro Lys 1 5 10 15 Thr Ala Thr Gln Ser Leu Phe Leu Phe Pro Asp Gly Ser Gly Ser Ala 20 25 30 Thr Ser Tyr Ala Thr Ile Pro Gly Ile Ser Pro Asp Val Cys Val Tyr 35 40 45 Gly Leu Asn Cys Pro Tyr Met Arg Thr Pro Glu Lys Leu Lys Phe Ser 50 55 60 Leu Asp Glu Leu Thr Ala Pro Tyr Val Ala Glu 65 70 75 <210> 22 <211> 38 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 22 Gly Asn Gly Ser Ala Met Ile Ser Asn Arg Ile Ser Trp Phe Phe Asp 1 5 10 15 Leu Lys Gly Pro Ser Leu Ser Leu Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu 20 25 30 Val Ala Leu His Leu Ala 35 <210> 23 <211> 57 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 23 Ala Ile Arg Asp Glu Val Arg Gln Leu Pro Thr 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coprobium PF1169 <400> 66 Tyr Ser Ala Thr Gly Ser Gly Leu Thr Val Leu Ala Asn Arg Ile Th r 1 5 10 15 His Cys Phe Asp Leu Arg Gly Pro Ser His Val Val Asp Thr Ala Cys 20 25 30 Ser Ser Ser Leu Tyr Ala Leu His Ser Ala Cys Leu Ala Leu Asp Ser 35 40 45 Arg Asp Cys Asp Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Asn Leu Ile Gln Ser 50 55 60 Pro Glu 65 <210> 67 <211> 76 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 67 Ser Val Pro Ile Glu Glu His Ser Pro Val Val Thr Gln Leu Gly Thr 1 5 10 15 Thr Cys Val Gln Met Ala Leu Thr Lys Tyr Trp Thr Ser Leu Gly Val 20 25 30 Thr Pro Ser Phe Val Met Gly His Ser Leu Gly Glu Phe Ala Ala Leu 35 40 45 Asn Ala Ala Gly Val Leu Thr Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Leu Ala Gly 50 55 60 Arg Arg Ala Gln Leu Leu Thr Glu Gln Ile Lys Val 65 70 75 <210> 68 <211> 71 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 68 His Leu Asn Leu Met Gly Pro Ser Thr Ala Val Asp Ala Ala Cys Ala 1 5 10 15 Ser Ser Leu Val Ala Ile His His Gly Val Gln Ala Ile Lys Leu Gly 20 25 30 Glu Ser Arg Val Ala Ile Val 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be any naturally occurring amino acid <400> 76 Leu Leu Gly Leu Arg Leu Lys Trp Lys Glu Tyr Hi s Xaa Asp Phe Asn 1 5 10 15 Ala Ala His <210> 77 <211> 69 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 77 Val Tyr Ser Gly Ser Met Thr Asn Asp Tyr Glu Leu Leu Ser Thr Arg 1 5 10 15 Asp Ile Tyr Asp Met Pro His Asn Ser Ala Thr Gly Asn Gly Arg Thr 20 25 30 Met Leu Ala Asn Arg Leu Ser Trp Phe Phe Asp Leu Gln Gly Pro Ser 35 40 45 Ile Met Met Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu Thr Ala Val His Leu 50 55 60 Ala Ala Gln Ser Leu 65 <210> 78 <211> 85 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 78 Asp Ala Gln Phe Phe Gly Thr Lys Pro Val Glu Ala Asn Ser Ile Asp 1 5 10 15 Pro Gln Gln Arg Leu Leu Leu Glu Thr Val Tyr Glu Gly Leu Glu Thr 20 25 30 Ser Gly Ile Pro Met Glu Arg Leu Gln Gly Ser Asn Thr Ala Val Tyr 35 40 45 Val Gly Leu Met Thr Asn Asp Tyr Ala Asp Met Leu Gly Arg Asp Met 50 55 60 Gln Asn Phe Pro Thr Tyr Phe Ala Ser Gly Thr Ala Arg Ser Ile Leu 65 70 75 80 Ser Asn Arg Val Ser 85 <210> 79 <211> 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Penicillium coprobium PF1169 <400> 90 Glu Cys Gly Phe Val Glu Met His Gly Thr Gly Thr Lys Ala Gly Asp 1 5 10 15 Pro Val Glu Ala Ala Ala Val His Ala Ala Leu Gly Lys Asn Arg Thr 20 25 30 Leu Arg Asn Pro Leu Tyr Ile Gly Ser Val Lys Ser Asn Ile Gly His 35 40 45 Leu Glu Gly Ala Ser Gly Ile Val Ala Val Ile Lys Ala Ala Met Met 50 55 60 Leu Asp Arg Asp Leu Met Leu Pro Asn Ala Glu Phe Lys 65 70 75 <210> 91 <211> 78 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <220> <221> misc_feature <222> (4)..(4) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 91 Phe Phe Lys Xaa Ser Gly Pro Ser Phe Ser Ile Asp Thr Ala Cys Ser 1 5 10 15 Ser Ser Leu Ala Thr Ile Gln Val Cys Thr His Leu Phe His Val His 20 25 30 Leu Asn Arg Gln Leu Thr Ile Ala Ala Cys Thr Ser Leu Trp Asn Gly 35 40 45 Glu Thr Asp Thr Val Val Ala Gly Gly Met Asn Ile Leu Thr Asn Ser 50 55 60 Asp Ala Phe Ala Gly Leu Ser His Gly His Phe Leu Thr Lys 65 70 75 <210> 92 <211> 79 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 92 Ser Val Pro 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Penicillium coprobium PF1169 <400> 112 Thr Ser Thr Gln Leu Asn Asp Leu Asn Glu Thr Asn Ala Ile Lys Lys 1 5 10 15 Val Phe Gly Lys Gln Ala Tyr Asn Ile Pro Ile Ser Ser Thr Lys Ser 20 25 30 Tyr Thr Gly His Leu Ile Gly Ala Ala Gly Thr Met Glu Thr Ile Phe 35 40 45 Cys Ile Lys Thr Met Gln Glu Lys Ile Ala Pro Ala Thr Thr Asn Leu 50 55 60 Lys Glu Arg Asp Ser Asn Cys Asp 65 70 <210> 113 <211> 50 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 113 Val Ile Val Gly Ser Ala Ala Asn Gln Asn Leu Asn Leu Ser His Ile 1 5 10 15 Thr Val Pro His Ser Gly Ser Gln Val Lys Leu Tyr Gln Asn Val Met 20 25 30 Ser Gln Ala Gly Val His Pro His Ser Val Thr Tyr Val Glu Ala His 35 40 45 Gly Thr 50 <210> 114 <211> 48 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 114 Leu Pro Thr Ala Ile Gln Pro Leu Phe Arg Ala Asn Val Ser Tyr Leu 1 5 10 15 Leu Val Gly Gly Leu Gly Gly Ile Gly Lys Glu Val Ala Leu Trp Met 20 25 30 Val Gln Asn Gly Ala Lys Ser Leu Ile Phe Val Asn Arg Ser Gly Leu 35 40 45 <210> 115 <211> 53 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 115 Val Ala Ile Val Gly Gly Val Asn Ala Leu Cys Gly Pro Gly Leu Thr 1 5 10 15 Arg Val Leu Asp Lys Ala Gly Ala Ile Ser Ser Asp Gly Ser Cys Lys 20 25 30 Ser Phe Asp Asp Asp Ala His Gly Tyr Ala Arg Gly Glu Gly Ala Gly 35 40 45 Ala Leu Val Leu Lys 50 <210> 116 <211> 28 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 116 Pro Trp Glu Ser Pro Gly Ala Arg Arg Val Ser Val Asn Ser Phe Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Gly Ser Asn Ala His Val Ile Ile Glu Asp 20 25 <210> 117 <211> 72 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 117 Lys Thr Leu Arg Glu Trp Met Thr Ala Glu Gly Lys Asp His Asn Leu 1 5 10 15 Ser Asp Ile Leu Thr Thr Leu Ala Thr Arg Arg Asp His His Asp Tyr 20 25 30 Arg Ala Ala Leu Val Val Asp Asp Asn Arg Asp Ala Glu Leu Ala Leu 35 40 45 Gln Ala Leu Glu His Gly Val Asp Gln Thr Phe Thr Thr Gln Ser Arg 50 55 60 Val Phe Gly Ala Asp Ile Ser Lys 65 70 <210> 118 <211> 80 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 118 Ser Asp Asp Tyr Arg Glu Val Asn Ser Gly Gln Asp Ile Asp Thr Tyr 1 5 10 15 Phe Ile Pro Gly Gly Asn Arg Ala Phe Thr Pro Gly Arg Ile Asn Tyr 20 25 30 Tyr Phe Lys Phe Ser Gly Pro Ser Val Ser Val Asp Thr Ala Cys Ser 35 40 45 Ser Ser Leu Ala Ala Ile His Val Ala Cys Asn Ser Leu Trp Arg Asn 50 55 60 Glu Ser Asp Ser Ala Val Ala Gly Gly Val Asn Ile Leu Thr Asn Pro 65 70 75 80 <210> 119 <211> 56 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 119 Leu Ser Ser Asp Gly Arg Cys His Thr Phe Asp Glu Lys Ala Asn Gly 1 5 10 15 Tyr Ala Arg Gly Glu Ala Val Gly Cys Leu Ile Leu Lys Pro Leu Ala 20 25 30 Lys Ala Leu His Asp Gln Asn Lys Ile Arg Ala Val Ile Arg Gly Thr 35 40 45 Gly Ser Asn Gln Gly Arg Ala Asn 50 55 <210> 120 <211> 63 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 120 Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu Tyr Ala Leu His Ser Ala Cys Leu 1 5 10 15 Ala Leu Asp Ser Arg Asp Cys Asp Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Asn 20 25 30 Leu Ile Gln Ser Pro Glu Gln Gln Met Ile Ala Val Lys Ala Gly Ile 35 40 45 Leu Ser Pro Asp Ser Met Cys His Thr Phe Asp Glu Ser Ala Asn 50 55 60 <210> 121 <211> 28 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 121 Pro T rp Pro Thr Thr Gly Leu Arg Arg Ala Ser Val Asn Ser Phe Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Gly Thr Asn Ala His Cys Val Leu Asp Asp 20 25 <210> 122 <211> 62 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 122 Ala Gly Ile Pro Leu Ala Asn Ile Met Gly Thr Lys Thr Ser Cys Phe 1 5 10 15 Val Gly Ser Phe Ser Ala Asp Tyr Thr Asp Leu Leu Leu Arg Asp Pro 20 25 30 Glu Cys Val Pro Met Tyr Gln Cys Thr Asn Ala Gly Gln Ser Arg Ala 35 40 45 Met Thr Ala Asn Arg Leu Ser Tyr Phe Leu Ile Lys Gly Pro 50 55 60 <210> 123 <211> 80 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 123 Arg Trp Glu Pro Tyr Tyr Arg Arg Asp Pro Arg Asn Glu Lys Phe Leu 1 5 10 15 Lys Gln Thr Thr Ser Arg Gly Tyr Phe Leu Asp His Leu Glu Asp Phe 20 25 30 Asp Cys Gln Phe Phe Gly Ile Ser Pro Lys Glu Ala Glu Gln Met Asp 35 40 45 Pro Gln Gln Arg Val Ser Leu Glu Val Ala Ser Glu Ala Leu Glu Asp 50 55 60 Ala Gly Ile Pro Ala Lys Ser Leu Ser Gly Ser Asp Thr Ala Val Phe 65 70 75 80 <210> 124 <211> 28 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 124 P ro Gly Arg Ile Asn Tyr Phe Phe Lys Phe Ser Gly Pro Ser Phe Ser 1 5 10 15 Ile Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu Ala Thr Ile 20 25 <210> 125 <211> 64 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 125 Ala Gly Ile Pro Leu Ala Asn Ile Met Gly Thr Lys Thr Ser Cys Phe 1 5 10 15 Val Gly Ser Phe Ser Ala Asp Tyr Thr Asp Leu Leu Leu Arg Asp Pro 20 25 30 Glu Cys Val Pro Met Tyr Gln Cys Thr Asn Ala Gly Gln Ser Arg Ala 35 40 45 Met Thr Ala Asn Arg Leu Ser Tyr Phe Phe Asp Leu Lys Gly Pro Ser 50 55 60 <210> 126 <211> 52 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 126 Glu Leu Arg His Gly Lys Asn Ile Asp Lys Pro Glu Tyr Ser Gln Pro 1 5 10 15 Leu Cys Thr Ala Ile Gln Ile Ala Leu Val Glu Leu Leu Glu Ser Phe 20 25 30 Gly Val Val Pro Lys Ala Val Val Gly His Ser Ser Gly Glu Ile Ala 35 40 45 Ala Ala Tyr Val 50 <210> 127 <211> 38 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 127 Gln Pro Leu Cys Thr Ala Ile Gln Ile Ala Leu Val Glu Leu Leu Glu 1 5 10 15 Ser Phe Gly Val Val Pro Lys Ala Val Val Gly H is Ser Ser Gly Glu 20 25 30 Ile Ala Ala Ala Tyr Val 35 <210> 128 <211> 86 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 128 Arg Leu Pro Gly Asp Val Ser Thr Pro Glu Glu Phe Trp Asp Leu Cys 1 5 10 15 Ser Arg Gly Arg Gly Ala Trp Ser Pro Val Pro Lys Asp Arg Phe Asn 20 25 30 Ala Gly Ser Phe Tyr His Pro Asn Ala Asp Arg Pro Gly Ser Phe Asn 35 40 45 Ala Ala Gly Ala His Phe Leu Thr Glu Asp Ile Gly Leu Phe Asp Ala 50 55 60 Pro Phe Phe Asn Ile Thr Leu Gln Glu Ala Gln Thr Met Asp Pro Gln 65 70 75 80 Gln Arg Ile Phe Leu Glu 85 <210> 129 <211> 69 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 129 Gln Phe Phe His Ala His Gly Thr Gly Thr Gln Ala Gly Asp Pro Gln 1 5 10 15 Glu Ala Glu Ala Val Ser Thr Ala Leu Phe Pro Asp Gly Ser Asn Ile 20 25 30 Glu Thr Lys Leu Phe Val Gly Ser Ile Lys Thr Val Ile Gly His Thr 35 40 45 Glu Gly Ser Ala Gly Leu Ala Ser Leu Ile Gly Ser Ser Leu Ala Met 50 55 60 Lys His Gly Val Ile 65 <210> 130 <211> 64 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 130 Ala Gly Ile Pro Leu Ala Asn Ile Met Gly Thr Lys Thr Ser Cys Phe 1 5 10 15 Val Gly Ser Phe Ser Ala Asp Tyr Thr Asp Leu Leu Leu Arg Asp Pro 20 25 30 Glu Cys Val Pro Met Tyr Gln Cys Thr Asn Ala Gly Gln Ser Arg Ala 35 40 45 Met Thr Ala Asn Arg Leu Ser Tyr Phe Phe Asp Leu Lys Gly Pro Ser 50 55 60 <210> 131 <211> 67 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 131 Leu Asp Asp Leu Ala Phe Thr Val Asn Glu Arg Arg Ser Ile Phe Pro 1 5 10 15 Trp Lys Ala Ala Val Val Gly Asp Thr Met Glu Gly Leu Ala Ala Ser 20 25 30 Leu Ala Gln Asn Ile Lys Pro Arg Ser Val Leu Arg Met Pro Thr Leu 35 40 45 Gly Phe Val Phe Thr Gly Gln Gly Ala Gln Trp Pro Gly Met Gly Lys 50 55 60 Glu Leu Leu 65 <210> 132 <211> 21 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 132 Ala His Gly Thr Gly Thr Lys Val Gly Asp Pro Met Glu Val Glu Ala 1 5 10 15 Ile Ala Asp Val Phe 20 <210> 133 <211> 71 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 133 Lys Gly Gly Met Leu Ala Val Gly Ala Ser Ala Ser Asp Ile Gln Gln 1 5 10 15 Ile Leu Asp Ala M et Arg Gly Asn Lys Ala Val Ile Ala Cys Val Asn 20 25 30 Ser Glu Ser Ser Val Thr Leu Ser Gly Asp Leu Asp Val Ile Ala Asn 35 40 45 Leu Gln Thr Ala Leu Asp Lys Glu Gly Ile Phe Thr Arg Lys Leu Lys 50 55 60 Val Asp Val Ala Tyr His Ser 65 70 <210> 134 <211> 75 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 134 Leu Glu Asn Leu Glu Thr Ala Leu Ala Arg Asn Ala Pro Ile Tyr Ala 1 5 10 15 Glu Val Thr Gly Tyr Ala Asn Tyr Ser Asp Ala Tyr Asp Ile Thr Ala 20 25 30 Pro Ala Asp Asp Leu Met Gly Arg Tyr Met Ser Ile Thr Lys Ala Ile 35 40 45 Glu Gln Ala Gln Leu Asn Ile Asn Glu Ile Asp Tyr Ile Asn Ala His 50 55 60 Gly Thr Ser Thr Gln Leu Asn Asp Leu Asn Glu 65 70 75 <210> 135 <211> 53 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 135 Met Ala Met Lys Lys Ala Leu Lys Gln Ala Gln Leu Arg Pro Ser Ala 1 5 10 15 Val Asp Tyr Val Asn Ala His Ala Thr Ser Thr Ile Val Gly Asp Ala 20 25 30 Ala Glu Asn Ala Ala Ile Lys Ala Leu Leu Leu Gly Ala Asp Gly Lys 35 40 45 Asp Lys Ala Ala Asp 50 <210> 136 <211> 38 <212> PR T <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 136 Gly Thr Gly Asn Gly Ser Ala Met Ile Ser Asn Arg Ile Ser Trp Phe 1 5 10 15 Phe Asp Leu Lys Gly Pro Ser Leu Ser Leu Asp Thr Ala Cys Ser Ser 20 25 30 Ser Leu Val Ala Leu His 35 <210> 137 <211> 76 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 137 Gly Pro Ser Met Thr Ile Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu Ile Ala 1 5 10 15 Leu His Gln Ala Val Gln Ser Leu Arg Ser Gly Glu Thr Asp Val Ala 20 25 30 Val Ala Ala Gly Thr Asn Leu Leu Leu Gly Pro Glu Gln Tyr Ile Ala 35 40 45 Glu Ser Lys Leu Lys Met Leu Ser Pro Asn Gly Arg Ser Arg Met Trp 50 55 60 Asp Lys Asp Ala Asp Gly Tyr Ala Arg Gly Asp Gly 65 70 75 <210> 138 <211> 85 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 138 Ile Gly Ser Ile Lys Pro Asn Ile Gly His Leu Glu Ala Gly Ala Gly 1 5 10 15 Val Met Gly Phe Ile Lys Ala Ile Leu Ser Ile Gln Lys Gly Val Leu 20 25 30 Ala Pro Gln Ala Asn Leu Thr Lys Leu Asn Ser Arg Ile Asp Trp Lys 35 40 45 Thr Ala Gly Val Lys Val Val Gln Glu Ala Thr Pro Trp Pro Ser S er 50 55 60 Asp Ser Ile Arg Arg Ala Gly Val Cys Ser Tyr Gly Tyr Gly Gly Thr 65 70 75 80 Val Ser His Ala Val 85 <210> 139 <211> 57 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 139 Asn Ala Ala Gly Ala His Phe Leu Thr Glu Asp Ile Gly Leu Phe Asp 1 5 10 15 Ala Pro Phe Phe Asn Ile Thr Leu Gln Glu Ala Gln Thr Met Asp Pro 20 25 30 Gln Gln Arg Ile Phe Leu Glu Cys Val Tyr Glu Ala Leu Glu Asn Gly 35 40 45 Gly Ile Pro Thr His Glu Ile Thr Gly 50 55 <210> 140 <211> 68 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 140 Leu Ser Ser Asp Gly Arg Cys His Thr Phe Asp Glu Lys Ala Asn Gly 1 5 10 15 Tyr Ala Arg Gly Glu Ala Val Gly Cys Leu Ile Leu Lys Pro Leu Ala 20 25 30 Lys Ala Leu His Asp Gln Asn Lys Ile Arg Ala Val Ile Arg Gly Thr 35 40 45 Gly Ser Asn Gln Asp Gly Arg Thr Ala Gly Ile Thr Val Pro Asn Gly 50 55 60 Ala Ala Gln Glu 65 <210> 141 <211> 37 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 141 Ser Phe Asp Ser Arg Ala Glu Gly Tyr Ala Arg Gly Glu Gly Val Gly 1 5 10 15 Thr Val Val Val Lys Pro Leu Ser Thr Ala Ile Arg Asp Gly Asp Thr 20 25 30 Ile Arg Ala Val Ile 35 <210> 142 <211> 72 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 142 Gly Ile Pro Ile Asp Thr Leu Pro Gly Ser Asn Thr Ala Val Tyr Ser 1 5 10 15 Gly Ser Met Thr Asn Asp Tyr Glu Leu Leu Ser Thr Arg Asp Ile Tyr 20 25 30 Asp Met Pro His Asn Ser Ala Thr Gly Asn Gly Arg Thr Met Leu Ala 35 40 45 Asn Arg Leu Ser Trp Phe Phe Asp Leu Gln Gly Pro Ser Ile Met Met 50 55 60 Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu 65 70 <210> 143 <211> 83 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 143 Ala Gln Gln Ser Leu Ile Leu Ala Thr Tyr Ala Arg Ala Gly Leu Ser 1 5 10 15 Pro Gln Asn Asn Pro Glu Asp Arg Cys Gln Tyr Phe Glu Ala His Gly 20 25 30 Thr Gly Thr Gln Ala Gly Asp Pro Gln Glu Ala Ala Ala Ile Asn Ser 35 40 45 Ser Phe Phe Gly Pro Glu Ser Val Pro Asp Ser Thr Asp Arg Leu Tyr 50 55 60 Val Gly Ser Ile Lys 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Penicillium coprobium PF1169 <400> 202 Gly Ser Leu Ile Asp Ile Glu Glu Pro Ile Ile Pro Leu Ser Thr Met 1 5 10 15 Arg Tyr Ile Gln Gly Ala Asp Ile Val Arg Ile Ser Asp G ly Ile Ala 20 25 30 Arg Thr Ser Arg Phe Arg Ser Leu Pro Arg Thr Lys Leu Arg Pro Val 35 40 45 Ser Asp Gly Pro Arg Leu Leu Pro Arg Pro Glu Gly Thr Tyr Leu 50 55 60 <210> 203 <211> 69 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 203 Leu Glu Val Val Trp Glu Cys Leu Glu Asn Ser Gly Glu Thr Gln Trp 1 5 10 15 Arg Gly Lys Glu Ile Gly Cys Phe Val Gly Val Phe Gly Glu Asp Trp 20 25 30 Leu Glu Met Ser His Lys Asp Pro Gln His Leu Asn Gln Met Phe Pro 35 40 45 Ile Ala Thr Gly Gly Phe Ala Leu Ala Asn Gln Val Ser Tyr Arg Phe 50 55 60 Asp Leu Thr Gly Pro 65 <210> 204 <211> 96 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 204 Phe Asp Ala Ala Phe Phe Asn Met Ser Pro Arg Glu Ala Gln Gln Thr 1 5 10 15 Asp Pro Met Gln Arg Leu Ala Ile Val Thr Ala Tyr Glu Ala Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Gly Tyr Val Ala Asn Arg Thr Ala Ala Thr Asn Leu His 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Ile Asn Ala Pro Arg Ser Val Gln Val Val Val Gln Gln 20 25 30 Asp Gln Val Lys Val Val Ser Arg Leu Ile Pro Ser Glu Ala Ser Val 35 40 45 Leu Asp Asp Asp Ala Ser Trp Val Thr Hi s Thr Thr Ala Tyr Trp Asp 50 55 60 Arg Arg Val Leu Gly Ser Glu Asp Arg Ile Asp Leu Ala Ala Val Lys 65 70 75 80 <210> 211 <211> 38 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 211 Gly Asn Gly Ser Ala Met Ile Ser Asn Arg Ile Ser Trp Phe Phe Asp 1 5 10 15 Leu Lys Gly Pro Ser Leu Ser Leu Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu 20 25 30 Val Ala Leu His Leu Ala 35 <210> 212 <211> 76 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 212 Ala Ile His His Gly Val Gln Ala Ile Lys Leu Gly Glu Ser Arg Val 1 5 10 15 Ala Ile Val Gly Gly Val Asn Ala Leu Cys Gly Pro Gly Leu Thr Arg 20 25 30 Val Leu Asp Lys Ala Gly Ala Ile Ser Ser Asp Gly Ser Cys Lys Ser 35 40 45 Phe Asp Asp Asp Ala His Gly Tyr Ala Arg Gly Glu Gly Ala Gly Ala 50 55 60 Leu Val Leu Lys Ser Leu His Gln Ala Leu Leu Asp 65 70 75 <210> 213 <211> 69 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 213 Arg Glu Trp Met Thr Ala Glu Gly Lys Asp His Asn Leu Ser Asp Ile 1 5 10 15 Leu Thr Thr Leu Ala Thr Arg Arg Asp His His Asp Tyr Arg Ala Ala 20 25 30 Leu Val Val Asp Asp Asn Arg Asp Ala Glu Leu Ala Leu Gln Ala Leu 35 40 45 Glu His Gly Val Asp Gln Thr Phe Thr Thr Gln Ser Arg Val Phe Gly 50 55 60 Ala Asp Ile Ser Lys 65 <210> 214 <211> 53 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 214 Thr Ser Asp Asp Tyr Arg Glu Val Asn Ser Gly Gln Asp Ile Asp Thr 1 5 10 15 Tyr Phe Ile Pro Gly Gly Asn Arg Ala Phe Thr Pro Gly Arg Ile Asn 20 25 30 Tyr Tyr Phe Lys Phe Ser Gly Pro Ser Val Ser Val Asp Thr Ala Cys 35 40 45 Ser Ser Ser Leu Ala 50 <210> 215 <211> 63 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 215 Ala Gly Ile Pro Leu Ala Asn Ile Met Gly Thr Lys Thr Ser Cys Phe 1 5 10 15 Val Gly Ser Phe Ser Ala Asp Tyr Thr Asp Leu Leu Leu Arg Asp Pro 20 25 30 Glu Cys Val Pro Met Tyr Gln Cys Thr Asn Ala Gly Gln Ser Arg Ala 35 40 45 Met Thr Ala Asn Arg Leu Ser Tyr Phe Phe Asp Leu Lys Gly Pro 50 55 60 <210> 216 <211> 68 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 216 Met Leu Ala Val Gly Ala Ser Ala Ser Asp Ile Gln Gln Ile Leu Asp 1 5 10 15 Ala Met Arg Gly Asn Lys Ala Val Ile Ala Cys Val Asn Ser Glu Ser 20 25 30 Ser Val Thr Leu Ser Gly Asp Leu Asp Val Ile Ala Asn Leu Gln Thr 35 40 45 Ala Leu Asp Lys Glu Gly Ile Phe Thr Arg Lys Leu Lys Val Asp Val 50 55 60 Ala Tyr His Ser 65 <210> 217 <211> 39 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 217 Asn Ala Ala Gly Ala His Phe Leu Thr Glu Asp Ile Gly Leu Phe Asp 1 5 10 15 Ala Pro Phe Phe Asn Ile Thr Leu Gln Glu Ala Gln Thr Met Asp Pro 20 25 30 Gln Gln Arg Ile Phe Leu Glu 35 <210> 218 <211> 76 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 218 Gly Pro Ser Met Thr Ile Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu Ile Ala 1 5 10 15 Leu His Gln Ala Val Gln Ser Leu Arg Ser Gly Glu Thr Asp Val Ala 20 25 30 Val Ala Ala Gly Thr Asn Leu Leu Leu Gly Pro Glu Gln Tyr Ile Ala 35 40 45 Glu Ser Lys Leu Lys Met Leu Ser Pro Asn Gly Arg Ser Arg Met Trp 50 55 60 Asp Lys Asp Ala Asp Gly Tyr Ala Arg Gly Asp Gly 65 70 75 <210> 219 <211> 61 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 219 Gly Leu Val Asn Ile Leu Arg Ser Trp Gly Ile Glu Pro Ser Thr Val 1 5 10 15 Val Gly His Ser Ser Gly Glu Ile Val Ala Ala Tyr Thr Ala Arg Ala 20 25 30 Ile Ser Met Arg Thr Ala Ile Ile Leu Ala Tyr Tyr Arg Gly Lys Val 35 40 45 Ala Gln Pro Leu Glu Gly Leu Gly Ala Met Val Ala Val 50 55 60 <210> 220 <211> 79 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 220 Ser Val Pro Ile Glu Glu His Ser Pro Val Val Thr Gln Leu Gly Thr 1 5 10 15 Thr Cys Val Gln Met Ala Leu Thr Lys Tyr Trp Thr Ser Leu Gly Val 20 25 30 Thr Pro Ser Phe Val Met Gly His Ser Leu Gly Glu Phe Ala Ala Leu 35 40 45 Asn Ala Ala Gly Val Leu Thr Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Leu Ala Gly 50 55 60 Arg Arg Ala Gln Leu Leu Thr Glu Gln Ile Glu Gly Gly Thr His 65 70 75 <210> 221 <211> 81 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 221 Val Tyr Thr Gly Arg Ile Ser Leu Lys Asp Leu Gly Met Arg Cys Leu 1 5 10 15 Pro Leu Cys Leu Phe Leu Phe Leu Trp Thr Ile Tyr Phe Asn Thr Ala 20 25 30 Tyr Ser Tyr Gln Asp Ile Lys Asp Asp Cys Lys Leu Asn Val Asn Ser 35 40 45 Ser Tyr Val Leu Ala Gly Ser His Val Arg Gly Met Leu Leu Leu Gln 50 55 60 Ala Ile Ala Val Val Leu Val Ile Pro Trp Ile Leu Tyr Thr Ser Ala 65 70 75 80 Ser <210> 222 <211> 82 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 222 Arg His Phe Gly Leu Trp Asp Glu Pro Arg Glu Leu Glu Asp Val Glu 1 5 10 15 Phe Leu Leu Lys Ala Asp Val Arg Asn Asn Ser Ala Trp Asn His Arg 20 25 30 Tyr Met Leu Arg Phe Gly Pro Arg Asp Thr Ser Leu Pro Asp Ala Gly 35 40 45 Met Val Asn Ala Gly Asp Leu Ser Thr Ala Pro Ala Glu Lys Gly Arg 50 55 60 Leu Ser Val Val Asp Glu Asp Met Val Asp Gly Glu Leu Lys Phe Ala 65 70 75 80 Gln Glu <210> 223 <211> 35 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 223 Ile Met Arg Gly Ala Gly Cys Ala Ile Asn Asp Leu Trp Asp Arg Asn 1 5 10 15 Leu Asp Pro His Val Glu Arg Thr Lys Phe Arg Pro Ile Ala Arg Gly 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coprobium PF1169 <400> 226 Arg Pro Thr Ser Arg Lys Leu Gly Val Tyr Pro Gln Tyr Ile Leu Gly 1 5 10 15 Ala Ser Ser Ala Leu Thr Ile Leu Pro Ala Trp Ala Ser Val Tyr Thr 20 25 30 Gly Arg Ile Ser Le u Lys Asp Leu Gly Met Arg Cys Leu 35 40 45 <210> 227 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 227 tacaggcggc ctaaattgtc 20 <210> 228 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 228 gaacacagcg caagagatca 20 <210> 229 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 229 cgcaagactt gaggaacaag 20 <210> 230 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 230 tgaggtcaac agtggacagg 20 <210> 231 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 231 cgcttttacg gcaatcatct 20 <210> 232 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 232 tgttcgtcgt ccttgtatgc 20 <210> 233 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 233 cagacgctgc ataggatcag 20 <210> 234 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 234 ttactagcct ctggggtgga 20 <210> 235 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 235 tctcttgcgc tgtgttcact 20 <210> 236 <211> 19 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 236 atgcggcctt tttcaacat 19 <210> 237 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 237 cgacgtaagg agctgtgagc 20 <210> 238 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 238 acctcgatcc tgctgcaa 18 <210> 239 <211> 21 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 239 ggttgtcagg atttgtcaga a 21 <210> 240 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 240 ttacttcatc cccggtggta 20 <210> 241 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 241 agagcatagc ccggttgtta 20 <210> 242 <211> 20 <212> DNA <213> Art ificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 242 cccaccttga tttgctcagt 20 <210> 243 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 243 agagcatagc ccggttgtta 20 <210> 244 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 244 gccaccttga tttgctcagt 20 <210> 245 <211> 22 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 245 aagaacacag agattggtgt gg 22 <210> 246 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 246 ccaggaagac acttggaagg 20 <210> 247 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 247 agagcatagc ccggttgtta 20 <210> 248 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 248 ccaccttcga tttgctcagt 20 <210> 249 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 249 cgcaagactt gaggaacaag 20 <210> 250 < 211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 250 tccctctacg cagaagaacc 20 <210> 251 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 251 agagcatagc ccggttgtta 20 <210> 252 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 252 ccaccttcga tttgctcagt 20 <210> 253 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 253 gaggcgctgg tgtagagaat 20 <210> 254 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 254 tgtctcccgc tttgtctctt 20 <210> 255 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 255 agacgtggag ttcctcctga 20 <210> 256 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 256 caaacttcag ttcgccatca 20 <210> 257 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 257 caactttccc a cccaaagaa 20 <210> 258 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 258 aagcatgtat cggtggttcc 20 <210> 259 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 259 cgatacatgc ttcgttttgg 20 <210> 260 <211> 18 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 260 cagcagccct cagcacac 18 <210> 261 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 261 ggcgtctatc cgcaatacat 20 <210> 262 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 262 gagacaccgc atacccagat 20 <210> 263 <211> 406 <212> DNA <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 263 cccagcccaa gacttgagta gactatattt attctctttg atatccatct cagcatcaag 60 tttttgacgt tgtattacta tcctcgtttg gaattctcct cccaggtctt gcttcattgc 120 ttatagcatt ctaccaaaaa cgtcactgtc atggacgggt ggtcagacat atcatcagcg 180 cctgccggat acaaggatgt tgtttggata gcagatcggg ctctgctagc ccaaggattg 240 ggatggtcaa tcaactacct ggccatgata taccaatcgc gcaaagaccg cacatacggc 300 atggccattt tgccactatg ttgcaacttt gcgtgggaat tcgtctacac tgtcatctat 360 ccttctcaaa atcccttcga gagagctgtc ctcacaacat ggatgg 406 <210> 264 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 264 cccagcccaa gacttgagta 20 <210> 265 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 265 ccatccatgt tgtgaggaca 20 <210> 266 <211> 39008 <212> DNA <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 266 gccagccaat gtctcgacga gactctcggt gtcaagctgc ttgaggaggc cattgtgaag 60 atcgaagagc gtatcaggtc gcacggcggt agctgcaccg tgaagatggc acccaaggcc 120 gtcaccgagc aggacgatgc gatcctgcag gagcttatgg agaagcgcga acgtgagaac 180 acccaggtca gcggagatga ggactctgaa agtgatgagg gtgttcccga gtaagcgacg 240 ggctacaaat tcgagtcgag gggcatacag cggtcaccag cgctaaaatt caaagctggt 300 atcaccgcta gaggggagtt ggtgaaagat ggatagaaaa aacttgcaca tatcggaaaa 360 aaggctcgat gggccagtgt gctgatgggc aggattacag tcag aactcg cccaggtaag 420 tcgcctggac ttcggggtct ggatatgaca tattcacacc tgtgtatgcg gtattcccat 480 tgcggtcgaa atcctcgttc ccggcatcaa atacactggg tccgcacagg gtgcaagttc 540 tgatgcacat aatgtttgat gcaaccgata cgttcaatgc cagtcatgct tttagatgca 600 attatccctg tagaggccat gtagcaatgt atgtagcaat gtatgtagca atgtatatag 660 caatgtatgt agcaatgtat gtaagatatc ataacaatcg agctcatgaa atggcgggga 720 gagctgaagc ttatctaccg ccgccgatca ttggtgccct caaagccatc gagaacttcc 780 ctttcggcac ttctcttttt ccaccaactt tcattctacg cgatatggga cattgggcaa 840 agatctttac cgccgatcgt ggcaggaccc ggcatcgggt cgaggtggaa cgtcgtcggc 900 gtacgtcatt ttccaaacat gcggaacact actgacaagc cgcagtgcta ccggcctatg 960 cggccgatga gtctgacgcc tcggatgctt caaaggaaat tgcaaaggtt gctcttcggt 1020 tgaaatatca aattgagcag gttgtctcct gtgaagtgga ggagaacgtc ttgaccgacc 1080 caaacagccg tatcatcacg gatgatgtgg ttgcgactgc taagcaggcc ggtggagatg 1140 aatacaaagc atgcattgtt tattgtctcc tggtttgtct gcgatggttc aaaatccaat 1200 catccgtcga gctttgggat tccgatctcc atgagattcg agctgtggct tgcgaggtc a 1260 tcgccaagcg catgtaatgc ccctttttca ttccatgttc tcggccattt cctgacccaa 1320 acagtatcga atccgagcag aaccaagaat acgtgctaaa agacatttta ctcaagcgat 1380 actcaatctt cagtgaaggt gtggagactg atcccgccaa tgtcattgaa cgatcggtag 1440 atctccatgc tttaaggatc atcagctgtg ctgcgtacca gaagtgtatc cagtatctct 1500 ggagaggttg gatctgccag gaagaaggca acccaactaa ctttgtcgaa tacagtgaga 1560 agtcaaaccc caattattgg gttcatttcc atcctgatcg gatgcggact cctctgtatc 1620 agaatgtctg ccaaattttg ttttccttga tttaccttgc gacttatacc gcagttatca 1680 ataccgtgaa tcccaccggt gacctggatg tagctgaagc catactgtat gttatgactc 1740 tcgcgttcat ctgcgacgag gcggtcaaat tctggaaggt tggatggaat tatctcgaat 1800 tctggaatgc gttcaactca acgctctact ctatcctggc agtgtctctt gtcttgcgct 1860 ttattgcctt ggcacactca tcatctacgc acgatgaaac aaggcaggca 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