피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 및 표지 유전자를 포함하는 핵산 구성체

피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 및 표지 유전자를 포함하는 핵산 구성체{NUCLEIC ACID STRUCTURE CONTAINING A PYRIPYROPENE BIOSYNTHESIS GENE CLUSTER AND A MARKER GENE}

[관련 출원에 대한 상호참조]

본 특허출원은 2010년 1월 26일에 출원된 일본 특허 출원 제14700/2010호 및 2010년 11월 11일에 출원된 일본 특허 출원 제253183/2010호에 근거한 우선권 주장을 수반하는 것으로, 상기 출원의 개시 내용 전체는 참조에 의해 본 명세서에 포함되었다.

본 발명은 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 및 표지 유전자를 포함하는 핵산 구성체에 관한 것이다.

지금까지 피리피로펜들 중에서 피리피로펜 A부터 피리피로펜 R에 이르는 자연-발생적 유사체가 18개 유형으로 존재함이 입증되었고, 각각의 유사체들은 그들의 곁 사슬의 구조가 다르다(비특허문헌 1).

피리피로펜은 ACAT 억제 활성을 가짐이 개시된 바 있다(특허문헌 1). 이것은 콜레스테롤 축적 등에 의해 유발되는 질병의 치료에 적용될 것으로 기대된다. 또한, 피리피로펜은 왕담배나방( Helicoverpa armigera) 유충(비특허문헌 2), 배추좀나방(Diamondback moth) 유충(특허문헌 2), 갈색거저리( Tenebrio molitor) (특허문헌 2) 또는 진딧물(특허문헌 3)에 대한 살충 활성을 갖고 있음이 개시된 바 있고, 그래서 이것의 살충제에 대한 적용이 기대된다.

피리피로펜은 사상균에 의해 2차 대사물로 생산되는 것으로 알려져 왔다. 예를 들어, 페니실리움 코프로비움(penicillium coprobium) PF1169 균주(특허문헌 4), 아스페르길루스 푸미가투스(Aspergillus fumigatus) IFO-1289 균주(특허문헌 5), 에우페니실리움 레티쿨로스포룸(Eupenicillium reticulosporum) NRRL-3446 균주(비특허문헌 2) 또는 페니실리움 그리세오풀붐(Penicillium griseofulvum) F1959 균주(특허문헌 2) 각각이 피리피로펜을 생산함이 개시된 바 있다.

피리피로펜의 산업적 제조는 상기 생산용 박테리아를 배양하여 피리피로펜을 채취함으로써 실행된다. 일반적으로, 개별적인 자연-발생적 미생물에 의해 생산된 2차 대사 생성물의 양은 적다. 이것을 산업적으로 사용하기 위해서는, 이들과 같은 생성물들의 생산성이 개선될 필요가 있다.

원하는 생성물의 생산성을 개선하기 위해, 원하는 생성물-생산 미생물의 배양 방법에 대한 연구, 배지의 구성성분들 및, 전구체의 추가와 같은 발효 조건의 수정들 또는 자외선 조사(irradiation) 또는 돌연변이원에 의한 돌연변이를 사용한 박테리아 균주들의 변형에 대한 연구들이 실행된 바 있다. 더 나아가, 이와 같은 방법들 이외에도, 유전자 재조합을 사용한 생산성 개선이 최근 실행된 바 있다.

유전자 재조합에 의한 생산성 개선의 일반적인 방법은 생합성 유전자의 발현을 향상시키는 것이다. 예를 들어, 이와 같은 방법에 의해, 아고노미세탈레스 ( Agonomycetales) 에 의해 제조된 PF1022 물질의 생산성을 개선시키는 방법이 개시되어 있다(특허문헌 6). 이와 같은 방법을 적용하기 위해, 원하는 생성물의 생합성 유전자가 단리되고, 원하는 생성물-생산 미생물에서의 형질전환 방법이 확립될 필요가 있다.

피리피로펜의 경우, 지금까지 그들의 생합성 유전자 클러스터의 단리에 대한 어떤 보고도 제시된 바 없었다. 더불어, 숙주 역할의 피리피로펜-생산 균류를 형질전환하는 방법이 확립된 바 없었다. 따라서, 지금까지 피리피로펜의 생합성 유전자 클러스터를 피리피로펜-생산 미생물에 도입시키는 일은 어려웠고, 그래서 유전자 재조합에 의한 생산성 개선은 달성하기 불가능하다.

본 발명자들은 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 및 표지 유전자를 포함하는 핵산 구성체를 숙주에서 발현시킴으로써, 피리피로펜의 생산성이 현저히 개선됨을 발견하였다. 본 발명은 이와 같은 발견을 바탕으로 이루어졌다.

이에 따라, 본 발명의 목적은 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 및 표지 유전자를 포함하는 핵산 구성체를 제공하는 것이다.

본 발명의 구현예에 있어서, 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 및 표지 유전자를 포함하는 핵산 구성체가 제공된다.

또한, 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 핵산 구성체를 숙주에 도입시킴으로써 얻을 수 있는 형질전환체가 제공된다.

추가로, 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터를 포함하는 핵산 구성체와 상기 표지 유전자를 포함하는 핵산 구성체를 동시에 또는 개별적으로 숙주에 도입시킴으로써 얻을 수 있는 형질전환체가 제공된다.

더욱이, 본 발명의 또 다른 구현예에 있어서, 상기 형질전환체를 배양하고 배양물에서 피리피로펜을 채취하는 것을 포함하는 피리피로펜의 제조 방법이 제공된다.

[도 1] 도 1은 아가로오스 겔에 의한 PCR 생성물의 전기 영동 패턴을 나타낸다. 전기 영동을 위해, 하기 프라이머들을 사용하여 증폭된 PCR 생성물들이 사용되었다: M: 분자량 표식(100bp ladder), 1 레인: SEQ ID NOs:1 및 2의 프라이머, 2 레인: SEQ ID NOs:239 및 240의 프라이머, 3 레인: SEQ ID NOs:237 및 238의 프라이머, 4 레인: SEQ ID NOs:241 및 242의 프라이머, 5 레인: SEQ ID NOs:247 및 248의 프라이머, 6 레인: SEQ ID NOs:251 및 252의 프라이머, 7 레인: SEQ ID NOs:245 및 246의 프라이머, 8 레인: SEQ ID NOs:243 및 244의 프라이머, 레인 9: SEQ ID NOs:249 및 250의 프라이머, 10 레인: SEQ ID NOs:235 및 236의 프라이머, 11 레인: SEQ ID NOs:233 및 234의 프라이머, 12 레인: SEQ ID NOs:227 및 228의 프라이머, 13 레인: SEQ ID NOs:229 및 230의 프라이머, 14 레인: SEQ ID NOs:231 및 232의 프라이머.
[도 2] 도 1과 유사하게, 도 2는 아가로오스 겔에 의한 PCR 생성물의 전기 영동 패턴을 나타낸다. 전기 영동을 위해, 하기 프라이머들을 사용하여 증폭된 PCR 생성물이 사용되었다: M: 분자량 표식(100bp ladder), 1 레인: SEQ ID NOs:253 및 254의 프라이머, 2 레인: SEQ ID NOs:257 및 258의 프라이머, 3 레인: SEQ ID NOs:259 및 260 프라이머, 4 레인: SEQ ID NOs:255 및 256의 프라이머, 5 레인: SEQ ID NOs:261 및 262의 프라이머.
[도 3] 도 1과 유사하게, 도 3은 아가로오스 겔에 의한 PCR 생성물의 전기 영동 패턴을 나타낸다. 전기 영동을 위해, 하기 프라이머들을 사용하여 증폭된 PCR 생성물이 사용되었다: 1 레인: 분자량 표식(100 bp ladder), 2 레인: SEQ ID NOs:264 및 265의 프라이머(400 bp 증폭된 단편).
[도 4] 도 4는 본 발명에 사용된 사상균에 대한 플라스미드 벡터 pBI-AnGPD-EGFP의 맵을 나타낸다. 본 도면에서, RB는 오른쪽 경계를 가리키고, HYG ^r 은 하이그로마이신 내성 암호화 구역을, PAngpdA는 아스페르길루스 니둘란스(Aspergillus nidulans) 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소 프로모터를, EGFP는 강화된 초록 형광 단백질 암호화 구역을, TAngpdA는 아스페르길루스 니둘란스 글리세르알데히드 3-인산 탈수소효소 터미네이터(terminater)를, 그리고 LB는 왼쪽 경계를 가리킨다.
[도 5a] 도 5a에서, 왼쪽 판은 아그로박테리움(Agrobacterium) 감염으로 형성된 하이그로마이신-내성 콜로니(colony)를 나타내고, 오른쪽 판은 GFP 형광발광의 관측의 결과들을 나타낸다.
[도 5b] 도 5b에서, 왼쪽 판은 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169의 콜로니를 나타내는데, 상기 콜로니는 하이그로마이신을 함유하지 않은 배지에서 형성되고, 그리고 오른쪽 판은 GFP 형광 발광의 관측의 결과들을 나타낸다.

미생물 수탁

플라스미드 pCC1-PP1로 형질전환된 대장균( Escherichia coli EPI300 ^TM -T1 ^R )이 2008년 10월 9일(원수탁 일자), 등록번호 FERM BP-11133 (등록번호 FERM P-21704 하의 국내 수탁에서 전환됨)하에 일본정부산하 국립산업과학기술연구소(National Institute of Advanced Industrial Science and Technology), 국제특허생물기탁당국(International Patent Organism Depositary)(주소: 일본국 이바라키켄 쯔꾸바시 히가시 1쵸메 1-1 AIST 쓰꾸바 중앙 제 6(AIST Tsukuba Central 6, 1-1-1 Higashi, Tsukuba, Ibaraki, Japan, 305-8566))에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: 대장균 EPI300 ^TM -T1 ^R /pCC1-PP1).

플라스미드 pPYRI02로 형질전환된 대장균이 2009년 12월 14일, 등록번호 FERM BP-11203 하에 일본정부산하 국립산업과학기술연구소, 국제특허생물기탁당국(주소: 일본국 이바라키켄 쯔꾸바시 히가시 1쵸메 1-1 AIST 쓰꾸바 중앙 제 6)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: XL1-Blue MRA/pPYRI02).

코스미드 pPYRI07로 형질전환된 대장균이 2010년 12월 1일, 등록번호 FERM BP-11316 하에 일본정부산하 국립산업과학기술연구소, 국제특허생물기탁당국(주소: 일본국 이바라키켄 쯔꾸바시 히가시 1쵸메 1-1 AIST 쓰꾸바 중앙 제 6)에 수탁되었다(기탁자가 붙인 식별표시: XL1-Blue MRA/pPYRI07).

피리피로펜 생합성 유전자 클러스터

본 발명의 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터는 나중에 기술되는 표지 유전자와 함께 숙주에서 발현될 수 있도록 핵산 구성체 내에 배치된다. 그것이 피리피로펜의 생합성에 관여하는 유전자 클러스터라면, 특별한 제한이 없다. 바람직하기는, 하기 (I)~(IV)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열의 전체 길이 또는 그것의 일부를 포함하는 구성체가 제공된다:

(I) SEQ ID NO:266의 2911번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열;

(II) 엄격한 조건 하에서 SEQ ID NO:266의 2911번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, SEQ ID NO:266의 2911번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열;

(III) SEQ ID NO:266의 2911번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가된 뉴클레오티드 서열로서, SEQ ID NO:266의 2911번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및

(IV) SEQ ID NO:266의 2911번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, SEQ ID NO:266의 2911번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열.

본 발명의 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 추가적인 바람직한 구현예에 있어서, 그것은 목적 유전자와 발현 조절 구역을 포함하는 유전자 클러스터다. 여기서, 목적 유전자란 피리피로펜 생합성에 관여하는 단백질을 인코딩하는 하나 이상의 유전자를 가진 유전자이다. 또한, 발현 조절 구역은, 숙주에서 상기 목적 유전자의 발현을 조절하는 데 필요한 뉴클레오티드 서열을 갖는 한, 제한이 없다. 예를 들면, 숙주에서 목적 유전자의 전사(transcription) 양을 조절하는 뉴클레오티드 서열인 프로모터와 터미네이터가 포함된다. 또한, 피리피로펜의 생합성에 관여하는 단백질은, 예를 들면, 하기 도식 1에 나타낸 생합성 경로의 어느 지점에서든 관여하는 단백질을 가리킨다.

본 발명의 목적 유전자의 바람직한 구현예에 있어서, SEQ ID NOs:267~275에서 선택되는 하나 이상의 아미노산 서열 또는 그것과 실질적으로 동등한 아미노산 서열을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 구성체가 제공된다.

본 발명의 목적 유전자의 추가적인 바람직한 구현예에 있어서, 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 구성체가 제공된다:

(1) 하기 (a)~(i) 중의 뉴클레오티드 서열:

(a) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 3342번에서 5158번까지의 뉴클레오티드 서열,

(b) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 5382번에서 12777번까지의 뉴클레오티드 서열,

(c) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열,

(d) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열,

(e) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 18506번에서 19296번까지의 뉴클레오티드 서열,

(f) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 19779번에서 21389번까지의 뉴클레오티드 서열,

(g) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21793번에서 22877번까지의 뉴클레오티드 서열,

(h) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열, 및

(i) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열;

(2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열;

(3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가된 뉴클레오티드 서열로서, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및

(4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열.

본 발명의 목적 유전자의 훨씬 더 바람직한 구현예에 있어서, 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 구성체가 제공된다:

(1) 상기 (a)~(i) 또는 (a)~(h)의 뉴클레오티드 서열들의 전체 길이 전부를 포함하는 뉴클레오티드 서열;

(2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열에 상보적인 서열과 혼성화할 수 있고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열;

(3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가된 뉴클레오티드 서열로서, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열; 및

(4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 상기 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열.

본 발명의 발현 조절 구역의 바람직한 구현예에 있어서, 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 구성체가 제공된다:

(1) 하기 (j)~(s) 중의 뉴클레오티드 서열의 전체 길이 또는 그것의 일부:

(j) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 2911번에서 3341번까지의 뉴클레오티드 서열,

(k) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 5159번에서 5381번까지의 뉴클레오티드 서열,

(l) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 12778번에서 13265번까지의 뉴클레오티드 서열,

(m) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 15145번에서 16219번까지의 뉴클레오티드 서열,

(n) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 18019번에서 18505번까지의 뉴클레오티드 서열,

(o) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 19297번에서 19778번까지의 뉴클레오티드 서열,

(p) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21390번에서 21792번까지의 뉴클레오티드 서열,

(q) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 22878번에서 23204번까지의 뉴클레오티드 서열,

(r) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 24774번에서 25823번까지의 뉴클레오티드 서열, 및

(s) SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 27179번에서 27797번까지의 뉴클레오티드 서열;

(2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열과 혼성화할 수 있고, 각각의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동등한 기능을 갖는 뉴클레오티드 서열,

(3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에서 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가된 뉴클레오티드 서열로서, 각각의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동등한 기능을 갖는 뉴클레오티드 서열; 및

(4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동등한 기능을 갖는 뉴클레오티드 서열.

본 발명의 발현 조절 구역의 좀 더 바람직한 구현예에 있어서, 하기 (1)~(4)의 뉴클레오티드 서열들에서 선택되는 하나 이상의 뉴클레오티드 서열을 포함하는 핵산 구성체가 제공된다:

(1) 상기 (j)~(s) 또는 (j)~(r)의 뉴클레오티드 서열들의 전체 길이 모두를 포함하는 뉴클레오티드 서열;

(2) 엄격한 조건 하에서 (1)의 뉴클레오티드 서열과 혼성화할 수 있고, 각각의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동등한 기능을 갖는 뉴클레오티드 서열;

(3) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드에 있어서 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가된 뉴클레오티드 서열로서, 각각의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동등한 기능을 갖는 뉴클레오티드 서열; 및

(4) (1)의 뉴클레오티드 서열의 폴리뉴클레오티드와 최소한 90%의 동일성을 갖고, 각각의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동등한 기능을 갖는 뉴클레오티드 서열.

피리피로펜-생산 균류에서 유래된 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이 또는 일부가 단리되어 본 발명의 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터로 사용될 수 있는데, 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주에서 유래된 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이 또는 일부가 사용될 수 있고, 그리고 더욱 바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주에서 유래된 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 전체 길이가 사용될 수 있다.

본 발명에서, 용어 "실질적으로 동등한 아미노산 서열"은 하나 이상의 아미노산이 치환, 결실, 첨가 또는 삽입에 의해 변형되어도 폴리펩티드의 활성에 아무런 영향을 미치지 않는 아미노산 서열을 뜻한다. 바람직하기는, 아미노산 치환, 결실, 첨가 또는 삽입에 의해 변형된 아미노산 서열은 변형 이전의 아미노산 서열 및 그와 유사한 것과의 서열 동일성이 70% 이상, 바람직하기는 80% 이상, 더욱 바람직하기는 90% 이상, 훨씬 더 바람직하기는 95% 이상, 더욱더 바람직하기는 98% 이상이다. 추가로, 변형된 아미노산 잔기의 수는 바람직하기는 1~40개, 더 바람직하기는 1~20개, 훨씬 더 바람직하기는 1~10개, 더욱더 바람직하기는 1~8개, 그리고 가장 바람직하기는 1~4개이다.

추가로 활성에 아무런 영향을 미치지 않는 변형의 예는 보존적 치환을 포함한다. 용어 "보존적 치환"은 바람직하기는 1~40개, 더 바람직하기는 1~20개, 더 바람직하기는 1~10개, 훨씬 더 바람직하기는 1~8개, 그리고 가장 바람직하기는 1~4개의 아미노산 잔기를 화학적으로 유사한 다른 아미노산 잔기로 치환하여 폴리펩티드의 활성이 실질적으로 변형되지 않게 한다는 뜻이다. 이들의 예들은 특정한 소수성 아미노산 잔기가 또 다른 소수성 아미노산 잔기로 치환된 경우들 및 특정한 극성 아미노산 잔기가 전하가 동일한 또 다른 극성 아미노산 잔기로 치환된 경우들이다. 각각의 아미노산에 대해 이와 같은 치환을 할 수 있는 기능상 유사한 아미노산이 종래 기술에 알려져 있다. 구체적으로, 무극성(소수성) 아미노산의 예들은 알라닌, 발린, 이소류신, 류신, 프롤린, 트립토판, 페닐알라닌, 메티오닌 등이다. 극성(중성) 아미노산의 예들은 글리신, 세린, 트레오닌, 티로신, 글루타민, 아스파라긴, 시스테인 등이다. 양전하를 띤 (염기성) 아미노산의 예들은 아르기닌, 히스티딘, 리신 등을 포함한다. 음전하를 띤 (산성) 아미노산의 예들은 아스파르긴산, 글루탐산 등을 포함한다.

본 발명에서의 용어 "엄격한 조건"이란 혼성화 이후 막의 세척 작업이 염 농도가 낮은 용액에서 고온으로 실시되는 조건을 가리키는데, 통상의 기술자라면 조건을 적절히 결정할 수 있고, 예를 들어 조건은 20분 동안 60℃에서 2xSSC(1xSSC: 15mM 트리소듐 시트레이트, 150mM 염화나트륨) 및 0.5% SDS를 갖는 용액에서의 세척의 조건 및 15분 동안 60℃에서 0.2xSSC(1xSSC: 15mM 트리소듐 시트레이트, 150mM 염화나트륨) 및 0.1% SDS를 갖는 용액에서의 세척의 조건을 포함한다.

혼성화는 알려진 방법에 따라 실시될 수 있다. 또한 시판 중인 라이브러리(library)가 사용될 때, 혼성화는 첨부된 지시사항에 기술된 방법에 따라 실시될 수 있다.

본 명세서에서, 뉴클레오티드 서열에 대한 용어 "동일성" (또는 상동성이라 함)이란 서로 비교될 서열들 중에서 각각의 서열을 구성하는 염기들의 일치의 정도를 가리킨다. 이때, 차이(들)의 존재 및 아미노산의 특징들이 고려된다. 본 명세서에 나타낸 "동일성"의 모든 값은 통상의 기술자들에게 알려진 상동성 검색 프로그램을 사용하여 계산된 값들일 것이다. 예를 들어, 이와 같은 값은 FASTA, BLAST 등에서 기본 매개변수(초기 세팅값)을 사용하여 쉽게 계산될 수 있다.

본 명세서에서, 뉴클레오티드 서열에 대한 "동일성"은 90% 이상, 바람직하기는 95% 이상, 더 바람직하기는 98% 이상, 훨씬 더 바람직하기는 99% 이상이다.

본 명세서에서, 용어 "폴리뉴클레오티드에서 하나 이상의 뉴클레오티드가 결실, 치환, 삽입 또는 첨가되어 있다"란 특정 자리 돌연변이(site specific mutagenesis)법과 같이 알려진 방법, 또는 자연적으로 발생할 수 있는 정도의 다수의 뉴클레오티드의 치환 등에 의해 변형이 이루어졌음을 가리킨다. 변형된 뉴클레오티드의 수는 한 개 이상이다(예를 들어, 1개부터 여러개, 또는 1, 2, 3, 또는 4개).

용어 "(각각의) 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열"이란 "(각각의) 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질"의 활성과 동등한 활성을 갖는 단백질을 인코딩하는 뉴클레오티드 서열을 가리킨다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 3342번에서 5158번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 CoA 리가아제 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 5382번에서 12777번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS) 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 13266번에서 15144번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(1)(P450-1) 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 16220번에서 18018번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(2)(P450-2) 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 18506번에서 19296번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 시클라아제(IMP: 막관통 단백질) 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 19779번에서 21389번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 FAD-의존성 모노옥시게나아제(FMO) 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 21793번에서 22877번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 UbiA-유사 프레닐 전이효소(UbiAPT) 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 23205번에서 24773번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 아세틸 전이효소(AT) 활성을 갖는다.

바람직하기는 SEQ ID NO:266에 나타낸 뉴클레오티드 서열의 25824번에서 27178번까지의 뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질과 실질적으로 동등한 단백질은 아세틸 전이효소-2(AT-2) 활성을 갖는다.

"각각의 뉴클레오티드 서열과 실질적으로 동등한 기능을 갖는 뉴클레오티드 서열"은, 그것이 "각각의 뉴클레오티드 서열"과 동등한 기능을 갖는 한, 어떤 특정한 제한이 없고, 예를 들면, 목적 유전자의 발현을 조절하는 기능이 동일하고, 더 구체적으로는 예를 들면 프로모터 활성 또는 터미네이터 활성의 기능이 동등함을 가리킨다.

상기 목적 유전자와 발현 조절 구역은 상기 뉴클레오티드 서열에 기초하여 합성된 적절한 프라이머들을 사용하여 주형인 피리피로펜-생산 균류 등에서 유래된 게놈 DNA로 PCR 방법에 의해 DNA 증폭을 실시함으로써, 또는 전면적인 화학적 합성을 실시함으로써 얻어질 수 있다.

피리피로펜

본 발명의 피리피로펜은 피리피로펜 A에서 피리피로펜 R까지를 포함하고, 바람직하기는 피리피로펜 A, E 및 O이고 훨씬 더 바람직하기는 피리피로펜 A이다.

피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 단리 방법

피리피로펜 생합성 유전자 클러스터는 예를 들면 하기의 방법에 의해 단리될 수 있다. 예를 들어, 피리피로펜-생산 균류의 게놈 DNA가 추출되고 적절한 제한 효소로 소화되고, 그 후 코스미드 벡터를 사용하여 상기 게놈 DNA로 이루어진 라이브러리가 제조된다. 추후에, 시토크롬 P450과 같은 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터에 함유된 뉴클레오티드 서열을 기초로, 실시예 12의 기술내용에 따라 적절한 프라이머들이 합성된다. 상기 프라이머들을 사용하여 주형인 피리피로펜-생산 균류에서 유래된 게놈 DNA로 PCR 방법이 실시되어 생합성 유전자 클러스터의 일부로 이루어진 DNA 단편을 증폭시킨다. 이와 같은 DNA 단편을 탐침으로 사용하여, 게놈 라이브러리를 스크리닝(screening)함으로써, 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이 또는 일부가 단리될 수 있다.

상기 방법 이외에, 상기 숙주에서 작동하는 발현 조절 구역을 목적 유전자에 라이게이션(ligation)함으로써, 본 발명의 숙주에서 발현된 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터가 얻어질 수 있다. 목적 유전자가 상기 숙주에서 발현되는 한, 목적 유전자와 발현 조절 구역의 라이게이션의 모든 수단이 활용될 수 있다. 예를 들어, 목적 유전자의 상류에 프로모터를, 그것의 하류에 터미네이터를 작동가능하게 라이게이션하는 방법이 있다. 본 발명에 의한 목적 유전자와 발현 조절 구역의 라이게이션은 알려진 방법에 따라 실시될 수 있다.

표지 유전자

본 발명에 따른 표지 유전자는 숙주에서 상기 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터와 발현될 수 있는 상태로 핵산 구성체에 배치된 것이고, 형질전환체의 선택 방법에 따라 적절히 선택될 수 있다. 예를 들어, 약물 내성을 인코딩하는 유전자와 영양요구성을 보완하는 유전자가 사용될 수 있다. 약물 내성 유전자의 예는 데스토마이신, 하이그로마이신, 베노밀, 올리고마이신, G418, 블레오마이신, 비알라포스, 블라스티시딘 S, 플레오마이신, 포스피노스리신, 암피실린 또는 카나마이신과 같은 약물에 저항하는 유전자를 포함하고, 바람직하기는 데스토마이신 내성 유전자 또는 하이그로마이신 내성 유전자를 포함한다. 영양요구성을 보완하는 유전자의 예들은 amdS , pyrG , argB , trpC , niaD , TRP1 , LEU2 또는 URA3 와 같은 유전자들이다.

이와 같은 표지 유전자들은 예를 들면 사용될 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터와 동일한 방법에 의해 단리, 증폭 또는 합성될 수 있다.

핵산 구성체

본 발명의 핵산 구성체는, 숙주의 한 유전자에 도입될 수 있는 한, 어떤 형태도 가능한데, 바람직하기는 숙주에 도입되었을 때 벡터에 병합되는 형태가 사용될 수 있다. 따라서, 본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 본 발명에 의해 핵산 구성체를 포함하는 재조합 벡터가 제공된다.

본 발명에 따른 재조합 벡터는 숙주에서 발현되는 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터 및 표지 유전자를 적절한 벡터에 도입시킴으로써 제조될 수 있다.

재조합 벡터를 구성하기 위한 절차 및 방법으로서, 유전공학 분야에서 널리 활용되는 것이 사용될 수 있다.

본 발명에 사용될 수 있는 벡터로서, 상기 숙주에 도입될 수 있는 한 어떤 벡터든지 사용될 수 있다. 그것의 예들은 코스미드, 파지 벡터, pUC-기반 플라스미드, pBluescript-기반 플라스미드, pBR322 플라스미드 등이다.

숙주

본 발명에 사용될 수 있는 숙주는, 이것이 본 발명의 핵산 구성체가 도입됨으로써 피리피로펜을 생산할 수 있다면, 특별한 제한이 없다. 바람직하기는 숙주는 본 발명의 핵산 구성체가 도입되지 않은 상태에서조차 피리피로펜을 생산할 수 있는 미생물이다. 더 바람직하기는 사상균, 훨씬 더 바람직하기는 페니실리움 속, 에우페니실리움 속 또는 아스페르길루스 속에 속하는 미생물, 훨씬 더 바람직하기는 페니실리움 코프로비움 , 페니실리움 그리세오풀붐 , 에우페니실리움 레티쿨로스포룸 또는 아스페르길루스 푸미가투스 이다. 이들 중에서, 페니실리움 코프로비움 이 바람직하고 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주가 가장 바람직하다.

형질전환체 제조

본 발명에 있어서, 상기 핵산 구성체를 사용하여 상기 숙주를 형질전환시킴으로써, 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터가 도입된 형질전환체가 제공된다. 핵산 구성체를 숙주에 도입하는 방법은, 숙주로의 도입이 달성되기만 하면, 특별히 제한이 없다. 예를 들어, 핵산 구성체가 재조합 벡터를 사용하는 하기 방법에 의해 숙주에 도입될 수 있다.

재조합 벡터를 사용하여 숙주로 핵산 구성체를 도입시키는 것은 종래의 방법에 따라 실시될 수 있다. 도입 방법의 예들은 전기충격법, 폴리에틸렌 글리콜법, 아그로박테리움법, 리튬법, 염화칼슘법 등이다. 숙주 세포에 효율적인 방법이 선택된다. 페니실리움 코프로비움 이 숙주로 사용되는 경우, 폴리에틸렌 글리콜법이 바람직하다.

본 발명의 바람직한 구현예에 있어서, 플라스미드 pPYRI02를 숙주에 도입시킴으로써(플라스미드 pPYRI02로 형질전환된 대장균의 등록번호: FERM BP-11203) 또는 코스미드 pPYRI07를 숙주에 도입시킴으로써(코스미드 pPYRI07로 형질전환된 대장균의 등록번호: FERM BP-11316) 얻을 수 있는 형질전환체가 제공된다.

형질전환체의 배양 및 피리피로펜의 제조

본 발명에 있어서, 위에서 만든 형질전환체를 배양하고, 배양물에서 피리피로펜을 채취하는 것을 포함하는 피리피로펜의 제조 방법, 바람직하기는 피리피로펜의 대규모 제조 방법이 제공된다.

형질전환체의 배양은 종래 방법에 따라 배지, 배양 조건 등을 적절히 결정함으로써 실시될 수 있다. 배지로서, 예를 들면, 탄소 원료로서, 글루코오스, 수크로오스, 셀룰로오스, 전분 시럽, 덱스트린, 전분, 글리세롤, 당밀, 동물성 및 식물성 기름 등과 같이 일반적으로 사용되는 성분들이 사용될 수 있다. 또한, 질소 원료로서, 대두 가루, 맥아, 소맥배아(pharmamedia), 옥수수 침출액, 면실박, 육류 추출물, 펩톤, 폴리펩톤, 맥아 추출물, 효모 추출물, 황산암모늄, 질산나트륨, 요소 등이 사용될 수 있다. 이 외에도, 필요한 경우, 염산칼륨, 탄산칼슘, 이염기성 인산칼륨, 황산마그네슘, 인산 이수소 칼륨, 황산아연, 황산망간, 또는 황산구리와 같은 기타 이온들을 생성할 수 있는 나트륨, 칼륨, 칼슘, 마그네슘, 코발트, 염소, 인산(디포타슘 하이드로겐 포스페이트 등), 황산(황산마그네슘 등) 또는 무기염의 첨가가 효과적이다. 또한, 필요한 경우, 티아민(티아민 수화염화물 등)과 같은 다양한 비타민, 글루탐산(글루탐산 나트륨 등) 또는 아스파라긴(DL-아스파라긴 등)과 같은 아미노산, 뉴클레오티드와 같은 미량 영양소; 또는 항생제와 같은 선택 제제(selection agents)가 첨가될 수 있다. 더 나아가, 균류의 성장을 돕고 피리피로펜의 생산을 촉진하는 유기 물질 또는 무기 물질들이 적절히 첨가될 수 있다.

배양 방법으로서, 호기성 조건 하의 진탕배양(shake culturing), 교반 하의 기포 배양 또는 심층(deep part) 호기성 배양이 활용될 수 있는데, 특히 교반 하의 기포 배양이 가장 적절하다. 배지의 pH는 예를 들어 약 pH 6~8이다. 배양에 적절한 온도는 15~40℃이고, 여러 경우에 성장은 약 26~37℃에서 발생한다. 피리피로펜의 생산은 배지 및 배양 조건 또는 사용된 숙주에 따라 달라진다. 모든 배양 방법에서, 축적은 일반적으로 2~25일 후 최고치에 도달한다.

배양 중에 피리피로펜의 양이 최고치에 도달할 때 배양이 종료되고, 그리고 상기 배양물에서 피리피로펜이 채취되어, 필요한 경우, 단리 및 정제된다. 다양한 유형의 피리피로펜이 생산될 경우, 다양한 유형의 피리피로펜은 동시에 채취되어, 필요한 경우, 단리 및 정제 될 수 있고; 또는 다양한 유형의 피리피로펜이 개별적으로 채취되어, 필요한 경우, 단리 및 정제될 수 있다.

[실시예]

본 발명은 하기 실시예들에 의해 추가로 묘사되는데, 이들 실시예들은 본 발명을 제한하기 위해 의도된 것이 아니다.

실시예 1: 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 게놈 DNA의 제조

멸균한 NB 배지(500ml)를 삼각 플라스크(1L)에 담았다. 1/2 CMMY 한천 배지에서 28℃로 4일 동안 사전배양한 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주(Journal of Technical Disclosure No.500997/2008(특허문헌 3))를 상기 배지에 첨가하고, 28℃로 4일 동안 액체배양을 실시하였다. Miracloth로 여과를 실시하여 균류 세포 5g을 얻었다. 이와 같은 균류 세포에서, 게놈 DNA 정제 키트 게놈-팁 100/G(Qiagen KK 제조)에 첨부된 매뉴얼에 따라 게놈 DNA 30㎍을 얻었다.

실시예 2: 폴리케티드 합성효소(PKS)의 증폭용 축퇴 프라이머 및 그것의 증폭된 단편

다양한 사상균 폴리케티드 합성효소들에서 보존된 아미노산 서열에 기반하여, 하기 프라이머를 증폭용 축퇴 프라이머(degenerate primer)로서 설계 및 합성하였다:

LC1: GAYCCIMGITTYTTYAAYATG (SEQ ID NO:1)

LC2c: GTICCIGTICCRTGCATYTC (SEQ ID NO:2)

(여기서 R=A/G, Y=C/T, M=A/C, I=이노신).

이와 같은 축퇴 프라이머를 사용하여, 첨부된 매뉴얼에 따라 실시예 1에서 제조한 게놈 DNA와 ExTaq 중합효소(Takara Bio Inc. 제조)의 반응을 허용하였다. 약 700bp의 증폭된 단편을 검출하였다(도 1). 그러고 나서, 상기 증폭된 단편을 분석하여 그것의 내부 500bp(SEQ ID NO:3)의 서열을 명시하였다.

실시예 3: 게놈 DNA의 대규모 염기서열 해독 및 아미노산 서열 상동성 검색

실시예 1에서 얻은 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 게놈 DNA에 대규모 염기서열 해독과 아미노산 서열에 대한 상동성 검색을 실시하였다. 구체적으로, 게놈 DNA 50㎍의 일부는 사전처리하고 이후에 Roche 454FLX DNA 시퀀서를 실시하여 약 250bp 단편 서열 103,000개(총 49Mb의 서열)를 얻었다.

이와 같은 서열들의 경우, 폴리케티드 합성효소와 프레닐 전이효소 중의 알려진 서열로서, 하기 5가지 서열들(하기 폴리케티드 합성효소들에서 유래된 서열들: 아스페르길루스 푸미가투스 PKS 2146 aa 및 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa; 뿐만 아니라 하기와 같은 프레닐 전이효소들에서 유래된 서열들: 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소, 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소(4-히드록시베조에이트 옥타프레닐 전이효소) 및 페니실리움 마르네페이 프레닐 전이효소)을 선별하고, 상동 서열 검색 소프트웨어 blastx에 의한 검색을 실행하여, 상동 서열을 각각 89, 86, 2, 1 및 3개 얻었다(표 2 참조). 게다가, 아스페르길루스 푸미가투스 PKS 2146 aa 및 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa의 상동 서열들로부터, 콘티그 서열을 각각 19개와 23개를 얻었다( 아스페르길루스 푸미가투스 PKS 2146 aa의 콘티그 서열: SEQ ID NOs:179~197; 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa의 콘티그 서열: SEQ ID NOs:198~220) (표 2 참조).

실시예 4: 게놈 DNA의 PCR 증폭

실시예 3에서 얻은 blastx의 검색 결과로부터, 폴리케티드 합성효소의 경우, SEQ ID NOs:227~252에 나타낸 13가지 유형의 프라이머 쌍을 합성하였다. 이와 유사하게, 프레닐 전이효소의 경우, SEQ ID NOs:253~262에 나타낸 5가지 유형의 프라이머 쌍을 합성하였다. 이와 같은 프라이머들을 사용하여 게놈 DNA에 대한 PCR을 실행하자, 모든 프라이머 쌍에 대해 예상된 크기를 갖는 증폭된 단편들이 나타났다(도 1 및 도 2 참조).

실시예 5: 파지 게놈 라이브러리의 구성

λBlueSTAR Xho I Half-site Arms kit(Takara Bio Inc. 제조, Cat. No. 69242-3)를 사용하여 첨부된 매뉴얼에 따라 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 λ 파지 게놈 라이브러리를 구성하였다. 다시 말하자면, 제한 효소, Sau3A1을 사용하여 게놈 DNA를 부분적으로 소화시켰다. 약 20kb(0.5㎍)의 DNA 단편을 상기 키트에 부착된 λBlueSTAR DNA 0.5㎍에 라이게이션(ligation)시켰다. 이와 같은 라이게이션 용액에 Lambda INN Packaging kit(Nippon Gene Co., Ltd. 제조)를 사용하여 첨부 매뉴얼을 바탕으로 체외 패키징을 실시하여 용액 1ml를 얻었다. 패키지화된 파지를 갖는 이와 같은 용액(10㎕)을 대장균 ER1647 균주 100㎕에 감염시켜 플라크-형성 배지에서 37℃로 밤새 배양하여, 그 결과로써 플라크의 약 500개의 클론을 얻었다. 따라서, 약 50000개 클론의 파지로 구성된 게놈 라이브러리(클론 감염에 의해 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 10~20kb 게놈 DNA가 도입됨)를 구성하였다.

실시예 6: 파지 라이브러리로부터 스크리닝

실시예 5에서 제조된 10000개 클론의 파지 라이브러리에 대해, 위에서 제조된 LC1-LC2c 프라이머 쌍에 의해 증폭된 PCR 생성물을 탐침(probe)으로 사용하여 플라크 혼성화에 의해 제1차 스크리닝(screening)을 실행하였다. 탐침의 표지화(labeling) 및 검출을 위해, CDP-Star를 갖는 AlkPhos Direct Labelling and Detection System(GE Healthcare 제조, Cat. No. RPN3690)을 사용하였다. 상기 혼성화는 첨부된 매뉴얼에 따라 실행하였다.

제1차 스크리닝에 의해, 클론 6개가 후보로 남았다. 더불어, 플라크 혼성화에 의한 제2차 스크리닝의 결과로, 클론 4개를 얻었다. 이와 같은 양성 클론을 대장균 BM25.8 균주에 감염시키고, 첨부된 매뉴얼에 따라 파지를 플라스미드로 전환하여, 그럼으로써 원하는 구역을 함유하는 4가지 유형의 플라스미드를 얻었다.

실시예 7: 포스미드 게놈 라이브러리의 제조

CopyControl Fosmid Library Production Kit(EPICENTRE 제조, Cat. No. CCFOS110)에 첨부된 매뉴얼에 따라 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 게놈 라이브러리를 구성하였다. 다시 말하자면, 약 40kb 게놈 DNA의 DNA 단편 0.25㎍을 평활성 말단화(blunt-end)한 후, 포스미드 벡터 pCCFOS (Epicentre 제조)에 병합시켰다. 상기 키트에 첨부된 매뉴얼을 바탕으로, 상기 키트에 부착된 MaxPlax Lambda Packaging Extract를 사용하여 이와 같은 라이게이션 용액에 체외 패키징을 실시하였다. 패키지화된 바이러스를 갖는 이와 같은 용액(10㎕)을 100㎕의 대장균 EPI300 ^TM -T1 ^R 균주에 감염시키고, 그람양성균(chloramphenicol)을 함유하는 배지에서 37℃로 밤새 배양하고 선별하여, 그럼으로써 약 300개 클론의 콜로니를 얻었다. 따라서, 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 40kb 게놈 DNA이 감염에 의해 도입된, 약 30000개의 클론의 포스미드를 얻었다. 이들은 96 웰 플레이트(well plate)에 적당량 나눠 담아서 웰 1개 당 클론 약 50개가 되었다. 그럼으로써, 96 풀(pool), 즉 약 4800개의 클론으로 구성된 게놈 라이브러리를 구성하였다.

실시예 8: 포스미드 라이브러리 스크리닝

포스미드에 부착된 매뉴얼에 따라, 실시예 7에서 제조한 96 풀의 라이브러리에서 플라스미드 DNA를 개별적으로 제조하였다. 실시예 2에서 합성한, 폴리케티드 합성효소 증폭용 축퇴 프라이머를 사용하여, 96 풀의 플라스미드 DNA 샘플들에 대해 PCR을 실행하였다. 그 결과로, 9개 풀에서 약 700bp의 DNA 단편이 증폭되었다. 그와 더불어, 양성 풀(pool)로부터 약 300개 클론의 콜로니들을 함유한 배양접시를 준비하고 콜로니 혼성화법에 의해 재-스크리닝을 실행하였다. 그 결과로, LC1-LC2c 프라이머 쌍을 사용하여, 약 4800개의 클론에서 9가지 유형의 포스미드를 얻었다.

실시예 9: 게놈 DNA의 대규모 염기서열 해독 및 아미노산 서열 상동성 검색

실시예 1에서 얻은 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 게놈 DNA에 아미노산 서열에 대한 대규모 염기서열 해독 및 상동성 검색을 실시하였다. 구체적으로, 게놈 DNA 50㎍ 중 일부를 사전처리하고, 그 후 Roche 454FLX DNA 시퀀서를 실시하여 평균 콘티그 길이가 19.621kb(염기서열의 총길이는 27.568160 Mb)인 단편 서열 1405개를 얻었다.

이와 같은 서열들의 경우, 폴리케티드 합성효소 및 프레닐 전이효소들 중에서 알려진 서열들로서, 하기 5개 서열들(폴리케티드 합성효소에서 유래된 서열들: 페니실리움 그리세오풀붐 6-메틸살리실산 합성효소 1744 aa(P22367) 및 아스페르길루스 푸미가투스 PKS 2146 aa(Q4WZA8); 뿐만 아니라 프레닐 전이효소에서 유래된 서열들: 페니실리움 마르네페이 프레닐 전이효소(Q0MRO8), 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소(Q4WBI5) 및 아스페르길루스 푸미가투스 프레닐 전이효소 (4-히드록시베조에이트 옥타프레닐 전이효소)(Q4WLD0))을 선별하고, 상동 서열 검색 소프트웨어 blastx에 의한 검색을 실행하여, 상동 서열을 각각 22개(P22367), 21개(Q4WZA8), 2개(Q0MRO8), 3개(Q4WBI5) 및 3개(Q4WLD0)를 얻었다.

실시예 10: 포스미드 라이브러리 스크리닝 및 클러스터 유전자의 염기서열 분석

포스미드 키트(EPICENTRE 제조, CopyControl Fosmid Library Production Kit)에 첨부된 매뉴얼에 따라, 실시예 7에서 제조한 96풀의 라이브러리에서 개별적으로 플라스미드 DNA를 제조하였다. Roche 454FLX DNA 시퀀서에 의해 측정된 염기 서열을 바탕으로, 아미노산 서열에 대한 상동성 검색을 실행하여 폴리케티드 합성효소 및 프레닐 전이효소와 근접한 구역들을 찾았다. 검색된 구역의 프레닐 전이효소의 염기 서열을 바탕으로, 400bp DNA 단편을 증폭시킬 수 있는 프라이머 한 쌍(No. 27)을 합성하였다. 이와 같은 프라이머들을 사용하여, 48풀의 플라스미드 DNA 샘플에 대해 PCR을 실행하였다. 그 결과, 약 400bp의 기대했던 DNA 단편들(SEQ ID NO:263)을 11풀에서 증폭시켰다(도 3 참조). 더불어, 양성 풀 중의 6풀에서 약 300개 이상의 클론의 콜로니를 함유한 배양 접시를 준비하고, 콜로니 혼성화법에 의해 재-스크리닝을 실행하였다. 그 결과로, 27F + 27R 프라이머 쌍(27F 프라이머: SEQ ID NO:264, 27R 프라이머: SEQ ID NO:265)에 의해, 클론 약4800개에서 4가지 유형의 포스미드를 얻었다. 그들 중 하나를 pCC1-PP1라고 명명하고, 삽입된 단편의 서열 전체를 측정하였다(SEQ ID NO:266).

생성된 pCC1-PP1을 대장균 EPI300 ^TM -T1 ^R 균주(포스미드 키트에 첨가됨)로 형질전환시키고, 그럼으로써 대장균 EPI300 ^TM -T1 ^R 균주/pCC1-PP1(등록번호: FERM BP-11133)을 얻었다.

상기 SEQ ID NO:266의 서열과, CoA 리가아제; LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS); 시토크롬 P450 모노옥시게나아제, 시클라아제(IMP: 막관통 단백질), FAD-의존성 모노옥시게나아제(FMO)(히드록시라아제); UbiA-유사 프레닐 전이효소(UbiAPT); 아세틸 전이효소(AT), 아세틸 전이효소-2(AT-2)(아세틸 전이효소); 및 양이온 수송 ATPase (상기 효소들은 모두 아스페르길루스 푸미가투스 Af293 균주에서 유래됨) 각각의 사이에서 상동성 검색을 실행하자, 모든 검색에서 70% 이상의 높은 상동성이 나타났다.

SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 3342번에서 5158번까지는 CoA 리가아제를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:267에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 5382번에서 12777번까지는 LovB-유사 폴리케티드 합성효소(PKS)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:268에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 13266번에서 15144번까지는(이후, 이와 같은 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(1)(P450-1)로 불림) 및 뉴클레오티드 16220번에서 18018번까지(이후, 이와 같은 폴리뉴클레오티드 서열에 의해 인코딩되는 단백질은 시토크롬 P450 모노옥시게나아제(2)(P450-2)로 불림)는 시토크롬 P450 모노옥시게나아제를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NOs:269 및 270에 각각 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 18506번에서 19296번까지는 시클라아제를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:271에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 19779번에서 21389번까지는 FAD-의존성 모노옥시게나아제(FMO)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:272에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 21793번에서 22877번까지는 UbiA-유사 프레닐 전이효소(UbiAPT)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:273에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 23205번에서 24773번까지는 아세틸 전이효소(AT)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:274에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 25824번에서 27178번까지는 아세틸 전이효소-2(AT-2)를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:275에 기술된 아미노산 서열로 나타나고; 그리고 SEQ ID NO:266의 뉴클레오티드 27798번에서 31855번까지는 양이온 수송 ATPase를 인코딩하고, 이에 상응하는 폴리펩티드는 SEQ ID NO:276에 기술된 아미노산 서열로 나타났다.

실시예 11: 게놈 DNA 라이브러리 제조

균류의 형질전환이 가능한 코스미드 벡터 pMFCOS1을 다음과 같이 구성하였다. 플라스미드 pMKD01(일본 특허 제3593134호)로부터, 균류 형질전환용 표지 유전자인 데스토마이신 내성 유전자을 함유하는 약 3.0 kb Xba I 단편을 제조하고, T4 중합효소를 사용하여 평활성 말단화하였다. 이와 같은 단편을 시판 중인 코스미드 벡터, Super Cos1(Stratagene)에 라이게이션하고, 이것을 제한 효소 Sma I와 Stu I로 이중 소화시킴으로써, 코스미드 벡터 pMFCOS1을 얻었다.

그러고 나서, 피리피로펜 A-생산 균류인 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주(Journal of Technical Disclosure No.500997/2008(특허문헌 4))를 액체 배지 (3% 글리세린, 0.8% 배양액(nutrient broth), 0.3% 맥아추출물, 0.2% 효모 추출물, 0.1% 글루탐산나트륨, pH 7.0)에 주입하여 26℃에서 48시간 동안 배양하였다. 배양 완료 후, 원심분리에 의해 균류 세포들을 채취하고, 이와 같은 균류 세포들로부터 염색체 DNA를 제조하였다. 제한 효소, Sau3AI로 염색체 DNA를 부분적으로 소화시키고, 알칼리성 인산분해효소 처리를 실시하여 DNA의 말단에 탈인화 반응을 일으켰다. 이와 같은 DNA 단편을, 사전에 제한 효소 Xba I로 소화시키고, 알칼리성 인산분해효소 처리로 탈인화 반응을 일으키고, 추가로 제한 효소 Bam HI로 소화시킨 코스미드 벡터 pMFCOS1과 라이게이션시켜서 재조합 코스미드 벡터를 얻었다. 이와 같은 재조합 코스미드 벡터에 MAXPLAX Lambda Packaging Extract(Epicentre 제조)를 사용하여 체외 패키깅을 실시하고, 이것을 대장균 XLI-Blue MRA에 감염시킴으로써, 게놈 DNA 라이브러리를 얻었다.

실시예 12: 게놈 DNA 라이브러리의 스크리닝

실시예 1에서 제조한 게놈 DNA 라이브러리를 스크리닝하기 위한 탐침으로서, 피리피로펜 A 생합성 유전자들 중 하나인 시토크롬 P450 유전자를 사용하기로 결정하였다. 추가로, 하기에 나타낸 바와 같이 PCR에 의해 상기 탐침을 제조하였다.

5'-ATGATCGAGCTCAAAGATGC-3'(SEQ ID NO:277) 및 5'-CTTCTTTCCAGTCAATACCT-3'(SEQ ID NO:278)의 올리고 DNA들을 프라이머로 사용하여, 실시예 1에 나타낸 게놈 DNA를 주형으로 PCR을 실시하였다. PERKIN ELMER GeneAmp PCR System 9700을 사용하여, 프라임 STAR HS DNA 중합효소(Takara Bio Inc.)를 DNA 중합효소로 PCR을 실시하였다. 게놈 DNA 0.5㎕(0.5㎍과 동등한 양), 상기 효소에 부착된 2배 농축된 반응 완충용액 25㎕, 2.5mM dNTP 용액 4㎕, 상기 프라이머(농도 100pmol/㎕로 조절) 각각 0.5㎕, 상기 효소 0.5㎕ 및 멸균수 19㎕를 함유하는 반응 용액을 첨가하여 총 부피 50㎕를 달성하였다. 94℃에서 5분 동안 사전 처리 한 후, 98℃에서 10초 동안, 50℃에서 5초 동안, 그리고 72℃에서 2분 동안, 25 주기로 배양을 반복함으로써 반응을 실시하였다. 반응 완료 후, 반응 혼합물 중 일부에 아가로오스 겔 전기 영동을 실시하였고, 그 결과로 약 1.8 kbp DNA 단편이 구체적으로 증폭되었음을 확인하였다. 따라서, 남은 반응 용액을 페놀:클로로포름:이소아밀 알코올(25:24:1)로 추출하고, 이어서 에탄올 침전을 실시하였다. 침전물을 멸균수에 다시 용해하여 아가로오스 겔 전기 영동을 실시하였다. 종래 방법에 따라 약 1.8 kbp 밴드를 잘라내 DNA 단편을 회수하였다.

상기 DNA 단편을 탐침으로 하여, ECL Direct DNA/RNA Labeling and Detection System (Amersham Pharmacia Biotech Inc. 제조)를 사용하여 콜로니 혼성화을 실시하여, 약 5000개 콜로니를 스크리닝하였다. 다수의 양성 클론을 얻었다. 이들 중 한 클론에서, 플라스미드 pPYRI02를 단리하였다. 또한 이와 같은 플라스미드 pPYRI02의 삽입된 단편의 말단의 염기 서열을 분석하였고, 그 결과로서, 그것이 SEQ ID NO:266의 1번에서 25000번까지를 그리고 그것의 상류 구역(upstream region)을 함유하고 있음을 확인하였다.

실시예 13: 형질전환체 제조

피리피로펜-생산 균류인 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주를 액체 배지 (3% 글리세린, 0.8% 배양액, 0.3% 맥아추출물, 0.2% 효모 추출물, 0.1% 글루탐산나트륨, 2% 글리신, pH 7.0)에 주입하여 26℃에서 24시간 동안 배양하였고, 그러고 나서 원심분리로 채취하였다. 생성된 균류 세포를 1.0M KCl로 세척하고, 0.45㎛ 필터로 여과한 10mL의 원형질 형성 효소 용액(β-글루쿠로니다제 3mg/mL, 키틴 분해효소 1mg/mL, 라이징(Lysing) 효소 3mg/mL, 1.0M KCl)에 현탁화 시켰다. 상기 현탁액을 30℃에서 60~90분 동안 흔들어, 모든 균사들을 원형질로 형질전환시켰다. 이와 같은 현탁액을 여과 및 원심분리하여 원형질을 채취하였고, 이것을 SUTC 완충용액(수크로오스 0.5 mol/L, 10mM 염화칼슘, 10mM 트리스 염산[pH7.5])으로 세척하였다.

앞서 제조한 원형질을 SUTC 완충용액 1mL에 현탁화 시켰다. 이와 같은 현탁액 100㎕에 대해, pPYRI02 DNA 용액(20㎕) 10㎍을 첨가하고, 상기 혼합물을 5분 동안 얼음 속에 두었다. 그러고 나서, PEG 용액(60% PEG4000, 10mM 염화칼슘, 10mM 트리스 염산[pH7.5]) 400㎕을 첨가하고 혼합하여, 20분 동안 얼음 속에 두었다. 추가로, SUTC 완충용액 10mL를 첨가하고 원심분리하여 원형질로 형질전환된 균류 세포를 채취하였다. 생성된 균류 세포들을 SUTC 완충용액 1mL 에 현탁화 시키고, 그런 다음 4000rpm으로 5분 동안 원심분리하여, 마지막으로 SUTC 완충용액 100㎕에 현탁화 시켰다.

하이그로마이신 B 200㎍/mL 및 1.0M 수크로오스를 포함하는 감자 한천과 1.0M 수크로오스를 함유하는 부드러운 감자 한천 배지 위에 상기 처리를 실시한 균류 세포들을 덮어씌웠다. 26℃로 4일 동안 배양한 후, 형성된 콜로니를 형질전환체로 사용하였다.

실시예 14: 형질전환체 배양물 및 배지 중의 피리피로펜의 정량화

형질전환체를 배양하기 위해, 종균 배지로서, 2.0% 전분, 1.0% 글루코오스, 0.5% 폴리펩톤, 0.6% 맥아, 0.3% 효모 추출물, 0.2% 콩깻묵 및 0.2% 탄산칼슘의 조성물을 갖는 배지(멸균 전 pH 7.0)를 사용하였다. 또한 생산 배지로서, 10.0% 글루코오스, 1.3% 탈지대두, 0.3% 글루탐산나트륨, 0.8% 맥아, 0.125% 염화나트륨, 0.15% 탄산칼슘 및 0.2% 니코틴아미드의 조성물을 갖는 배지(멸균 전 pH 7.0)를 사용하였다.

상기 종균 배지(40ml)를 250ml-삼각플라스크에 분주(aliquote)하고, 이것을 122℃에서 20분 동안 멸균하였다. 여기에, 백금 루프로 채취된 실시에 13에 기술된 형질전환체를 시딩(seeding)하여, 26℃에서 3일 동안 진탕 배양하였다. 생산 배지(20ml)를 250ml-삼각플라스크에 분주하고, 이것을 122℃에서 20분 동안 멸균하였다. 여기에, 상기 종균 배양액 0.5ml를 무균 상태로 시딩하고 26℃에서 8일 동안 진탕배양하였다. 생성된 배양액 0.5ml에, 메탄올 9.5ml를 첨가하여 피리피로펜을 추출하였다. 결과물을 여과하여, 추출 용액을 얻었다. 이것의 10㎕에 HPLC 분석을 실시하였다. HPLC 시스템 LC-2010C(Shimadzu Corporation 제조)를 사용하여 HPLC 분석을 실행하였다. 분석을 위한 조건은 하기와 같았다: 칼럼: Inertsil ODS-3 4.6 X 250mm, 이동상: 아세토니트릴:물=60:40, 유속: 1.0ml/분, 칼럼 온도: 40℃ 및 UV 파장: 320nm. 얻은 패턴을 피리피로펜 표준과 비교하였다. 피리피로펜에서 유래된 피크들을 명시하였다. 그것의 면적으로부터, 피리피로펜을 정량화하였다. 정량화된 피리피로펜 유사체는 본 균류에서 생산된 피리피로펜 A, E 및 O였다.

그와 동시에, 상기 형질전환체의 모균주(parent strain)인 페니실리움 코프로비움 PF1169 균주의 경우, 배양액에서의 피리피로펜의 배양 및 정량화를 유사하게 실행하였다.

그 결과로서, 하기 표 3에 나타낸 바와 같이, 형질전환체의 피리피로펜 생산성이 모균주의 피리피로펜 생산성보다 약 2.6배 높고, 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이를 함유하지 않은, pPYRI02로 형질전환된 형질전환체가 여전히 피리피로펜 생산성을 개선함이 밝혀졌다.

실시예 15: 아그로박테리움 투메파키엔스를 사용한 페니실리움 코프로비움의 형질전환

1/2 CMMY 한천 배지에서 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169를 28℃에서 3일 동안 배양하고, 긁어내기 기법으로 분생포자를 회수하였다. 멸균 miracloth(Carbiochem 제조, Cat No. 475855)를 통한 여과에 의해 포자를 얻고, IM 액체 배지(K ₂ HPO ₄ 1.74g/L, KH ₂ PO ₄ 1.36g/L, NaCl 0.14g/L, MgSO _4ㆍ 7H ₂ O 0.49g/L, CaCl ₂ ㆍ2H ₂ O 0.10g/L, 9mM FeSO ₄ 100㎕/L, (NH ₄ )2SO ₂ 0.53g/L, 글루코오스 1.8g/L, MES(2-모르폴린에탄술폰산) 8.53g/L, 글리세린 5mL/L, pH 5.3)로 10 ³ /ml로 희석하여 페니실리움 코프로비움 포자의 현탁액을 얻었다.

도 4에 나타낸 pBI-AnGPD-EGFP (RIKEN)이 도입된 아그로박테리움 투메파키엔스(Agrobacterium tumefaciens) 균주 EHA105를 50ppm 카나마이신(Km)을 함유하는 IM 액체 배지에 주입하여, 28℃에서 밤새 배양하였다. 50ppm Km을 함유하는 IM 액체 배지로 결과물을 희석하여 660nm에서 투과광의 흡수가 0.3~0.45가 되게 하였다. 최종 농도 500㎛로 아세토시린곤(AS)을 첨가하고, 결과물을 28℃에서 6시간 배양하여 아그로박테리움 배양액을 제공하였다. Hybond-N+ (GE Health Science 제조, 직경 82mm, Cat No. RPN82B)를 Km 50ppm 및 AS 500μM를 함유하는 공동-배양 한천 배지(K ₂ HPO ₄ 1.74g/L, KH ₂ PO ₄ 1.36g/L, NaCl 0.14g/L, MgSO ₄ ㆍ7H ₂ O 0.49g/L, CaCl ₂ ㆍ2H ₂ O 0.10g/L, 9mM FeSO ₄ 100㎕/L, (NH ₄ ) ₂ SO ₂ 0.53g/L, 글루코오스 0.9g/L, MES (2-모르폴린에탄술폰산) 8.53g/L, 글리세린 5mL/L, 한천 15g/L, pH 5.3) 위에 놓았다. 그리고 페니실리움 코프로비움 포자의 현탁액 100㎕와 아그로박테리움 배양액 100㎕의 혼합물(둘 다 상기 방법에 의해 얻음)을 Hybond-N+ 위에 고르게 펴발랐다. 25℃에서 2일 동안 공동-배양한 후, 생성물을 하이그로마이신 50ppm 및 메로페넴(Sumitomo Pharmaceuticals 제조) 25ppm을 함유하는 MM 한천 배지(K ₂ HPO ₄ 1.74g/L, KH ₂ PO ₄ 1.36g/L, NaCl 0.14g/L, MgSO ₄ ㆍ7H ₂ O 0.49g/L, CaCl ₂ ㆍ2H ₂ O 0.10g/L, 9mM FeSO ₄ 100㎕/L, (NH ₄ ) ₂ SO ₂ 0.53g/L, 글루코오스 1.8g/L, 한천 15g/L)로 옮겨, 4일 동안 배양하였다. 생성된 콜로니를 하이그로마이신 25ppm 및 메로페넴 25ppm을 함유하는 1/2 CMMY 한천 배지로 옮겨, 성숙된 형질전환체를 얻었다. 생성된 하이그로마이신-내성 콜로니와 GFP 형광성의 관측의 결과를 나타내는 도 5a에서 볼 수 있듯이, 생성된 하이그로마이신-내성 콜로니 거의 전부에서 형광성이 검출되었다. 한편, 도 5b에서 볼 수 있듯이, 대조군인 아그로박테리움 감염이 없는 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169에서는 형광성이 검출되지 않았다. 그리고 하이그로마이신-내성 유전자와 GFP 유전자의 도입은 하이그로마이신-내성 콜로니의 게놈 PCR에 의해 확인하였으나, 그것의 데이터는 나타내지 않았다.

실시예 16: 게놈 DNA 라이브러리의 스크리닝 2

실시예 12에서 얻은 플라스미드 pPYRI02의 삽입된 단편의 말단의 염기 서열은 SEQ ID NO:266의 1번에서 25000번까지의 구역 및 그것의 상류 구역의 서열이다. 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이(피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 하류 구역(downstream region)이 추가로 첨가됨)를 얻기 위해, 전체 길이의 생합성 유전자 클러스터는 개별적으로 복제된 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 하류 구역을 상기와 같은 pPYI02의 삽입된 단편에 라이게이션함으로써 구성하였다.

생합성 유전자 클러스터의 전체 길이를 구성하는 방법에서, O-아세틸 전이효소 유전자(pPYRI02에 함유되지 않은 피리피로펜 A 생합성 유전자)를 탐침으로 사용하여 실시예 11에서 생산한 게놈 DNA 라이브러리로부터 클러스터의 하류 구역을 복제하였다.

실시예 12와 동일한 조건에서, 단 실시예 11에 기술된 게놈 DNA를 주형으로 사용하여, PCR을 실행하고, 5´-ATGGATTCCCTATTGACGAG-3´(SEQ ID NO:279) 및 5´-TTAAATCTCCCCACCAACCG-3´(SEQ ID NO:280)을 탐침용 DNA 단편을 증폭시키기 위한 프라이머로 사용하였다.

상기 DNA 단편을 탐침으로 사용하여, ECL Direct DNA/RNA Labeling and Detection System을 사용함으로써 콜로니 혼성화를 실시하여 약 5000개 콜로니를 스크리닝하였다. 다수의 양성 클론을 얻었다. 이들 클론들 중 하나로부터, 플라스미드 pPYRI03을 단리하였다. 상기 클론의 PCR 분석을 통해, 상기 클론이 생합성 유전자 클러스터의 하류 구역을 충분히 갖고 있고, 상류 구역과 관련하여 시토크롬 P450 모노옥시게나아제를 위한 구역을 갖고 있으며, 아데닐레이트 형성 효소(CoA 리가아제)를 위한 구역은 함유하지 않음을 확인하였다.

실시예 12에서 얻은 pPYRI02의 삽입된 단편과 상기 pPYRI03의 삽입된 단편을 사용함으로써 생합성 유전자 클러스터 전체 길이를 갖는 코스미드를 구성하였다. 이와 같은 코스미드 각각의 염기 서열의 분석은 클러스터 상의 제한 효소 자리를 밝힐 수 있다. 뿐만 아니라, 생합성 유전자 클러스터 전체 길이를, 생합성 유전자 클러스터의 상류 구역으로 사용되는 pPYRI02의 Bsi WI 단편(약 20.2kb)을 하류 구역으로 사용되는 pPYRI03의 Bsi WI- Aflll 단편 (약 4.9kb)에 라이게이션함으로써, 구성할 수 있음이 밝혀졌다.

[Bierman, M. et al. "Gene" (Netherlands) 1992, 116, p43-49]에 기술된 악티노미세스(Actinomyces) 에서의 접합 전이(conjugal transfer)을 위한 플라스미드 pSET152를 Sph I로 소화시키고, T4 DNA 중합효소로 평활성 말단화하고 HindIII 링커(5´-CCCAAGCTTGGG -3´)(SEQ ID NO:281), Takara Shuzo 제조)에 라이게이션하여 플라스미드 pSET153을 구성하였다. pSET153의 다중복제 자리를 Hin dIII- Not I- Bsi WI- Afll l- Not I- Eco RI로 바꾸기 위해, 합성 올리고뉴클레오티드 Hin-Not-Bsi-Afl-Not-Eco-1(5´AGCTTGCGGCCGCGTACGCTTAAGGCGGCCGCG-3´(SEQ ID NO:282) 및 Hin-Not-Bsi-Afl-Not-Eco-2(5´-AATTCGCGGCCGCCTTAAGCGTACGCGGCCGCA-3´(SEQ ID NO:283)을 어닐링(annealing)하고 그러고 나서 Hin dIII과 Eco RI로 이중 소화시킨 pSET153에 라이게이션하여 플라스미드 pSET201을 구성하였다. pPYRI03에서 유래된 약 4.9kb Bsi WI- Aflll 단편을 pSET201의 Bsi WI- Aflll 자리에 삽입시켜 플라스미드 pPYRI05를 얻었다. pPYRI02에서 유래된 약 20.2kb의 Bsi WI 단편을 pPYRI05의 Bsi WI에 삽입하고, Bsi WI 단편이 천연 생합성 유전자 클러스터와 같은 방향으로 삽입된 클론을 선별하여 플라스미드 pPYRI06을 얻었다. 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이를 함유하는 플라스미드인 pPYRI06은 균류 형질전환에 대한 표지가 없기 때문에, 삽입된 단편을 코스미드 벡터 pMFCOS1에 삽입시켰다. 좀 더 구체적으로, pPYRI02에서 유래된 약 8.5kb의 코스미드 벡터 구역의 Not I 단편과 pPYRI06에서 유래된 약 25.1kb의 Not I 단편을 라이게이션하여, 코스미드 pPYRI07(번역 구역: SEQ ID NO:284, 비번역 구역: SEQ ID NO:285)을 얻었다. pPYRI07은 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이를 갖고, 또한 균류 형질전환을 위한 표지 유전자를 갖는 코스미드이다.

pPYRI07의 삽입된 단편의 말단의 염기 서열의 분석을 통해, pPYRI07은 SEQ ID NO:266의 2446번에서 27505번까지의 구역과 상기 벡터 구역의 염기 서열을 갖는 그것의 상류 구역을 함유하고, pPYRI07은 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이를 함유함을 확인하였다.

실시예 17: pPYRI07를 사용한 형질전환체의 제조

실시예 13과 동일한 방법으로, 단, 실시예 16에서 얻은 pPYRI07을 사용하여 형질전환체를 제조하였다.

실시예 18: 형질전환체의 배양 및 배양액 중의 피리피로펜의 정량화

실시예 17에서 얻은 형질전환체를 배양하고, 배양액 중의 피리피로펜를 정량화하는 방법은 실시예 14에 기술된 바와 동일하다. 정량화한 피리피로펜 유사체는 피리피로펜 A, E 및 O였고, 이들은 현재의 균류에서 생산하였다. 동시에 형질전환체의 모균주인 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169을 배양하여 동일한 방법으로 배양액 중의 피리피로펜을 정량화하였다.

그 결과로, 하기 표 4에 나타난 바와 같이, 형질전환체의 피리피로펜 생산성은 모균주의 피리피로펜 생산성보다 3.6배 높았다. 이와 같은 결과는 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이의 도입이 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169의 생산성을 개선함을 나타낸다.

실시예 19: 페니실리움 코프로비움을 사용한 형질전환체의 제조

피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이의 도입이 또한 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169이외에 페니실리움 코프로비움 균주의 생산성을 개선함을 확인하기 위해, 페니실리움 코프로비움 균주 ATCC58615(Studies in Mycology (2004), 49, p84-85 참조)를 형질전환하였다.

실시예 13과 동일한 방법으로, 단 실시예 16에서 얻은 pPYRI07을 사용하여 형질전환체를 제조하였다.

실시예 20: 형질전환체의 배양 및 배양액 중의 피리피로펜의 정량화

실시예 19에서 얻은 형질전환체를 배양하고 배양액 중의 피리피로펜을 정량하는 방법은 실시예 14에 기술된 것과 동일한데, 단 배양 시간이 4일이었다. 정량화한 피리피로펜 유사체는 피리피로펜 A, E 및 O로, 이들은 현재 균류에서 생산하였다. 동시에, 형질전환체의 모균주인 페니실리움 코프로비움 균주 ATCC58615를 배양하여, 배양액 중의 피리피로펜을 동일한 방법으로 정량화하였다.

그 결과로, 하기 표 5에 나타낸 바와 같이, 형질전환체의 피리피로펜 생산성이 모균주의 피리피로펜 생산성보다 2.5배 높았다. 이와 같은 결과는 피리피로펜 생합성 유전자 클러스터의 전체 길이의 도입이 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169 이외의 페니실리움 코프로비움 균주의 생산성을 개선함을 나타낸다. 또한 페니실리움 코프로비움 균주 PF1169가 페니실리움 코프로비움 균주 ATCC58615보다 생산성을 좀 더 개선함이 밝혀졌다.

International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology

FERMBP-11133

20081009

International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology

FERMBP-11203

20091214

International Patent Organism Depositary, National Institute of Advanced Industrial Science and Technology

FERMBP-11316

20101201

SEQUENCE LISTING <110> Meiji Seika Kaisha Ltd. <120> A nucleic acid recombinant construction comprising a pyripyropene biosynthesis gene cluster and a marker gene <130> 187412PX <150> JP2010-14700 <151> 2010-01-26 <150> JP2010-253183 <151> 2010-11-11 <160> 285 <170> PatentIn version 3.3 <210> 1 <211> 21 <212> DNA <213> Filamentous fungi <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> I <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> I <400> 1 gayccnmgnt tyttyaayat g 21 <210> 2 <211> 20 <212> DNA <213> Filamentous fungi <220> <221> modified_base <222> (3)..(3) <223> I <220> <221> modified_base <222> (6)..(6) <223> I <220> <221> modified_base <222> (9)..(9) <223> I <400> 2 gtnccngtnc crtgcatytc 20 <210> 3 <211> 500 <212> DNA <213> Filamentous fungi <400> 3 cattaccgag tgagggccct ctgggtccaa cctcccaccc gtgtttattt accttgttgc 60 ttcggcgggc ccgccttaac tggccgccgg ggggcttacg cccccgggcc cgcgcccgcc 120 gaagacaccc tcgaactctg tctgaagatt gtagtctgag tataaatata aattatttaa 180 aactttcaac aacggatctc 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Penicillium coprobium PF1169 <400> 31 Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Le u Tyr Ala Leu His Ser Ala Cys Leu 1 5 10 15 Ala Leu Asp Ser Arg Asp Cys Asp Gly Ala Val Val Ala Ala Ala Asn 20 25 30 Leu Ile Gln Ser Pro Glu Gln Gln Met Ile Ala Val Lys Ala Gly Ile 35 40 45 Leu Ser Pro Asp Ser Met Cys His Thr Phe Asp Glu Ser Ala Asn 50 55 60 <210> 32 <211> 55 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 32 Lys Gln Thr Thr Ser Arg Gly Tyr Phe Leu Asp His Leu Glu Asp Phe 1 5 10 15 Asp Cys Gln Phe Phe Gly Ile Ser Pro Lys Glu Ala Glu Gln Met Asp 20 25 30 Pro Gln Gln Arg Val Ser Leu Glu Val Ala Ser Glu Ala Leu Glu Asp 35 40 45 Ala Gly Ile Pro Ala Lys Ser 50 55 <210> 33 <211> 38 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 33 Pro Val Gly Cys Arg Ala Phe Gly Pro Gly Arg Ile Asn Tyr Phe Phe 1 5 10 15 Lys Phe Ser Gly Pro Ser Phe Ser Ile Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser 20 25 30 Leu Ala Thr Ile Gln Val 35 <210> 34 <211> 18 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 34 Ala Cys Thr Ser Leu Trp Asn 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Leu Ser Ile Gln Lys Gly Val Leu 20 25 30 Ala Pro Gln Ala Asn Leu Thr Lys L eu Asn Ser Arg Ile Asp Trp Lys 35 40 45 Thr Ala Gly Val Lys Val Val Gln Glu Ala Thr Pro Trp 50 55 60 <210> 48 <211> 37 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 48 Gly Leu Phe Asp Ala Pro Phe Phe Asn Ile Thr Leu Gln Glu Ala Gln 1 5 10 15 Thr Met Asp Pro Gln Gln Arg Ile Phe Leu Glu Cys Val Tyr Glu Ala 20 25 30 Leu Glu Asn Gly Gly 35 <210> 49 <211> 70 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 49 Gly Arg Phe Leu Ser Ser Asp Gly Arg Cys His Thr Phe Asp Glu Lys 1 5 10 15 Ala Asn Gly Tyr Ala Arg Gly Glu Ala Val Gly Cys Leu Ile Leu Lys 20 25 30 Pro Leu Ala Lys Ala Leu His Asp Gln Asn Lys Ile Arg Ala Val Ile 35 40 45 Arg Gly Thr Gly Ser Asn Gln Asp Gly Arg Thr Ala Gly Ile Thr Val 50 55 60 Pro Asn Gly Ala Ala Gln 65 70 <210> 50 <211> 37 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 50 Ser Phe Asp Ser Arg Ala Glu Gly Tyr Ala Arg Gly Glu Gly Val Gly 1 5 10 15 Thr Val Val Val Lys Pro Leu Ser Thr Ala 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<213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 73 Glu Ala Asn Leu His Val Pro Leu Glu Pro Thr Pro Trp Pr o Ala Gly 1 5 10 15 Arg Pro Glu Arg Ile Ser Val Asn Ser Phe Gly Ile Gly Gly Ser Asn 20 25 30 Ala His Ala Ile Leu Glu Ser Ala 35 40 <210> 74 <211> 70 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <220> <221> misc_feature <222> (5)..(5) <223> Xaa can be any naturally occurring amino acid <400> 74 Ile Gly His Thr Xaa Gly Ser Ala Gly Leu Ala Ser Leu Ile Gly Ser 1 5 10 15 Ser Leu Ala Met Lys His Gly Val Ile Pro Pro Asn Leu His Phe Gly 20 25 30 Gln Leu Ser Glu Lys Val Ala Pro Phe Tyr Thr His Leu Asn Ile Pro 35 40 45 Thr Glu Pro Val Pro Trp Pro Asn Ser Thr Ser Ser Gln Val Lys Arg 50 55 60 Ala Ser Ile Asn Ser Phe 65 70 <210> 75 <211> 45 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 75 Pro Val Cys Ser Gly Met Val Lys Ala Thr Phe Gly Pro Gln Ala Thr 1 5 10 15 Thr Val Ala Ser Phe Arg Arg Gln Glu Asp Thr Trp Lys Val Leu Ser 20 25 30 Asn Ala Thr Ser Thr Leu Tyr Leu Ala Gly Ile Glu Ile 35 40 45 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Leu Gly Pro Glu Gln Tyr Ile Ala 35 40 45 Glu Ser Lys Leu Lys Met Leu Ser Pro Asn Gly Arg Ser Arg Met Trp 50 55 60 Asp Lys Asp Ala Asp Gly Tyr Ala Arg Gly Asp Gly 65 70 75 <210> 197 <211> 79 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 197 Ser Val Pro Ile Glu Glu His Ser Pro Val Val Thr Gln Leu Gly Thr 1 5 10 15 Thr Cys Val Gln Met Ala Leu Thr Lys Tyr Trp Thr Ser Leu Gly Val 20 25 30 Thr Pro Ser Phe Val Met Gly His Ser Leu Gly Glu Phe Ala Ala Leu 35 40 45 Asn Ala Ala Gly Val Leu Thr Ile Ser Asp Thr Ile Tyr Leu Ala Gly 50 55 60 Arg Arg Ala Gln Leu Leu Thr Glu Gln Ile Glu Gly Gly Thr His 65 70 75 <210> 198 <211> 40 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 198 Phe Asn Leu Lys Gly Ile Ser Gln Ser Ile Ala Ser Ala Cys Ala Thr 1 5 10 15 Ser Ala Asp Ala Ile Gly Tyr Ala Phe His Leu Ile Ala Ala Gly Lys 20 25 30 Gln Asp Leu Met Leu Ala Gly Gly 35 40 <210> 199 <211> 70 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 199 Gly Arg Phe Leu Ser Ser Asp Gly Arg Cys His Thr Phe Asp Glu 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135 140 Gly Gly Trp Cys Phe Gly Gly Ala Ile Ala Tyr Glu Ile Ser Arg Gln 145 150 155 160 Leu Arg Gln Met Gly Gln Gln Val Thr Gly Ile Val Met Ile Asp Thr 165 170 175 Arg Ala Pro Ile Pro Glu Asn Val Pro Glu Asp Ala Asp Asp Ala Met 180 185 190 Leu Leu Ser Trp Phe Ala Arg Asp Leu Ala Val Pro Tyr Gly Lys Lys 195 200 205 Leu Thr Ile Ser Ala Gln Tyr Leu Arg Glu Leu Ser Pro Asp His Met 210 215 220 Phe Asp His Val Leu Lys Glu Ala Lys Ala Ile Asn Val Ile Pro Leu 225 230 235 240 Asp Ala Asn Pro Ser Asp Phe Arg Leu Tyr Phe Asp Thr Tyr Leu Ala 245 250 255 Asn Gly Val Ala Leu Gln Thr Tyr Phe Pro Glu Pro Glu Asp Phe Pro 260 265 270 Ile Leu Leu Val Lys Ala Lys Asp Glu Ser Glu Asp 275 280 <210> 201 <211> 73 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 201 Pro Met Asn Lys Asp Lys Val Tyr Trp Ser Ala Ile Ile Arg Thr Leu 1 5 10 15 Val Ala Lys Glu Met Arg Val Glu Pro Glu Thr Ile Asp Pro Glu Gln 20 25 30 Lys Phe Thr Thr Tyr Gly Leu Asp Ser Ile Val Ala Leu Ser Val Ser 35 40 45 Gly Asp Leu Glu Asp Leu 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Met Gln Arg Leu Ala Ile Val Thr Ala Tyr Glu Ala Leu Glu 20 25 30 Arg Ala Gly Tyr Val Ala Asn Arg Thr Ala Ala Thr Asn Leu His Arg 35 40 45 Ile Gly Thr Phe Tyr Gly Gln Ala Ser Asp Asp Tyr Arg Glu Val Asn 50 55 60 Thr Ala Gln Glu Ile Ser Thr Tyr Phe Ile Pro Gly Gly Cys Arg Ala 65 70 75 80 Phe Gly Pro Gly Arg Ile Asn Tyr Phe Phe Lys Phe Leu Gly Pro Ala 85 90 95 <210> 205 <211> 58 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 205 Phe Leu Gln Ile Ser Gly Pro Ser Phe Ser Ile Asp Thr Ala Cys Ser 1 5 10 15 Ser Ser Leu Ala Thr Ile Gln Val Cys Thr His Leu Phe His Val His 20 25 30 Leu Asn Arg Gln Leu Thr Ile Ala Ala Cys Thr Ser Leu Trp Asn Gly 35 40 45 Glu Thr Asp Thr Val Val Ala Gly Gly Met 50 55 <210> 206 <211> 52 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 206 Glu Leu Arg His Gly Lys Asn Ile Asp Lys Pro Glu Tyr Ser Gln Pro 1 5 10 15 Leu Cys Thr Ala Ile Gln Ile Ala Leu Val Glu Leu Leu Glu Ser Phe 20 25 30 Gly Val Val Pro Lys Ala Val Val Gly His Ser Ser Gly Glu Ile Ala 35 40 45 Ala Ala Tyr Val 50 <210> 207 <211> 59 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 207 Val Tyr Ser Gly Ser Met Thr Asn Asp Tyr Glu Leu Leu Ser Thr Arg 1 5 10 15 Asp Ile Tyr Asp Met P ro His Asn Ser Ala Thr Gly Asn Gly Arg Thr 20 25 30 Met Leu Ala Asn Arg Leu Ser Trp Phe Phe Asp Leu Gln Gly Pro Ser 35 40 45 Ile Met Met Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu 50 55 <210> 208 <211> 28 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 208 Pro Trp Pro Thr Thr Gly Leu Arg Arg Ala Ser Val Asn Ser Phe Gly 1 5 10 15 Tyr Gly Gly Thr Asn Ala His Cys Val Leu Asp Asp 20 25 <210> 209 <211> 71 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 209 Lys Ala Ser Leu Ser Leu Gln His Gly Met Ile Ala Pro Asn Leu Leu 1 5 10 15 Met Gln His Leu Asn Pro Lys Ile Lys Pro Phe Ala Ala Lys Leu Ser 20 25 30 Val Pro Thr Glu Cys Ile Pro Trp Pro Ala Val Pro Asp Gly Cys Pro 35 40 45 Arg Arg Ala Ser Val Asn Ser Phe Gly Phe Gly Gly Ala Asn Val His 50 55 60 Val Val Leu Glu Ser Tyr Thr 65 70 <210> 210 <211> 80 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 210 Leu Lys Gly Thr Gly Gly Gln Met Leu Gln Asn Val Val Leu Arg Val 1 5 10 15 Pro Val Ala Ile Asn Ala Pro Arg Ser Val Gln Val Val Val Gln Gln 20 25 30 A sp Gln Val Lys Val Val Ser Arg Leu Ile Pro Ser Glu Ala Ser Val 35 40 45 Leu Asp Asp Asp Ala Ser Trp Val Thr His Thr Thr Ala Tyr Trp Asp 50 55 60 Arg Arg Val Leu Gly Ser Glu Asp Arg Ile Asp Leu Ala Ala Val Lys 65 70 75 80 <210> 211 <211> 38 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 211 Gly Asn Gly Ser Ala Met Ile Ser Asn Arg Ile Ser Trp Phe Phe Asp 1 5 10 15 Leu Lys Gly Pro Ser Leu Ser Leu Asp Thr Ala Cys Ser Ser Ser Leu 20 25 30 Val Ala Leu His Leu Ala 35 <210> 212 <211> 76 <212> PRT <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 212 Ala Ile His His Gly Val Gln Ala Ile Lys Leu Gly Glu Ser Arg Val 1 5 10 15 Ala Ile Val Gly Gly Val Asn Ala Leu Cys Gly Pro Gly Leu Thr Arg 20 25 30 Val Leu Asp Lys Ala Gly Ala Ile Ser Ser Asp Gly Ser Cys Lys Ser 35 40 45 Phe Asp Asp Asp Ala His Gly Tyr Ala Arg Gly Glu 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Penicillium coprobium PF1169 <400> 263 cccagcccaa gacttgagta gactatattt attctctttg atatccatct cagcatcaag 60 tttttgacgt tgtattacta tcctcgtttg gaattctcct cccaggtctt gcttcattgc 120 ttatagcatt ctaccaaaaa cgt cactgtc atggacgggt ggtcagacat atcatcagcg 180 cctgccggat acaaggatgt tgtttggata gcagatcggg ctctgctagc ccaaggattg 240 ggatggtcaa tcaactacct ggccatgata taccaatcgc gcaaagaccg cacatacggc 300 atggccattt tgccactatg ttgcaacttt gcgtgggaat tcgtctacac tgtcatctat 360 ccttctcaaa atcccttcga gagagctgtc ctcacaacat ggatgg 406 <210> 264 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 264 cccagcccaa gacttgagta 20 <210> 265 <211> 20 <212> DNA <213> Artificial Sequence <220> <223> a primer sequence for PCR <400> 265 ccatccatgt tgtgaggaca 20 <210> 266 <211> 39008 <212> DNA <213> Penicillium coprobium PF1169 <400> 266 gccagccaat gtctcgacga gactctcggt gtcaagctgc ttgaggaggc cattgtgaag 60 atcgaagagc gtatcaggtc gcacggcggt agctgcaccg tgaagatggc acccaaggcc 120 gtcaccgagc 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ttgaatcaga cctgccactt gatcggccgt cgtctccggg 3540 gacgtatcat tgcggacgac ataagctcga ggaacctcgc tgctgccatc tgggagcatg 3600 actccgatca cggctgcgtc cttgatactc gggtccttgc gtaggatccc ttcaatctct 3660 gcgggagcga cggagtatct aaatcaagca cgatatgtta gtctatcatc tgctgcatcg 3720 gatgtcatat ggagaggaaa gaaagcgaag gatgtgaagg atgaagccta gaggactggg 3780 taacttgccc tcgaactttg atgagatctt tggtccgtcc gatgacatgg tagtttccgt 3840 cttccacatg gaacatgtct ccagtccgga accatccttg ctcatctttg gcatcagttc 3900 gtcctttgta tgctagaagg agtcccggtc cacggacata caactctcca ggggagtctg 3960 gtgtcccggc gacatcttcg cccgtgtcgg gattgacaaa gcgcagctca tatctgggca 4020 aaagagtccc tacactgcca aattgtggtt gtatcccgta gcgattctgg aaaaccactc 4080 caacctcaga catgccccac agatttcccg ctatagcgtc cggtgatagc aggctctgga 4140 attgctgcat agagtacccg tctatgggag cacccgaaat accgatatag cgcagagaag 4200 acaagctctc ggctacattc aaggaggacc tattgagaat gtggatcatg gcaggaacca 4260 tgtacgtttc cgtgatgtgg tgctggcgga tgccgtcgag caaagcggtg atttcgaagc 4320 gcgggataat gtacagaggc 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ctcggacatc gctgcagtca ttgcctggtc cgcatggcct 6060 aacactcctg caatagatcc gatgagcacc caaaagtcca gagttggggt cttgtagagc 6120 tcatctagct gctgcagccc cttcaagacc ggatgcagat ggttccggag ggaatctatc 6180 gtgagctggg acaaggaaca gtcaggtaga ggcggaggct gaattagaac tcctcc cact 6240 accgggggga acgcataggg aatagtttga tgcaaactgg tggcagaaat gccatcgatc 6300 aggtttctgg cattgattag cttgtgcatt tgaattcatg ggtacgtaag taacttacat 6360 tttcgagacc gctatgcgcg ttccccgtcg agaaacttct tccaaccacc acgcatctga 6420 gtcaagtcta gagccagcaa ggaggatcca ttttgccccg tgtgttgcta gccaaagaca 6480 gatagcatgg gctagttcac tgcctagacc tacaagtatg taggtttttt tctctgacag 6540 ctgcacctgg gaaccagcag tcggtatctg ggcgagcacc ggagttgtag agtcccaatc 6600 taccacggca tcctgggagt caaggattgg gtactcggaa atcctgctga ttggtaacga 6660 gtccacagaa tttggtggga gcccctcgcg gccggtgtac gccactaagc aggcggttag 6720 gaaagccttg gctatgagtg acgaatcatc cgcgttgatc ggccctgtcg atgcagaggt 6780 aaggtagaaa tcctgcaaat ggattcgtgt cgcgttgtca ggcaagagcg atagcatgcg 6840 atcatagaca ccctgtccac 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ttggttcggg gcatcggctt gtagtgaagg gggcggtcgc tttgctggtt 36000 tctttttctt ccccatgatg tctgctagta gtagtatatt tcttgctttc cttttccaat 36060 actgagatgg tagtttcagt ggatgaaaat gagaacaatg ggataattca gtggatggaa 36120 atgagaacaa tgtgatgatg ggggagaaaa gtgatgtggg ggtgtcgggg gatagctccg 36180 agatattcct ccggcagaat cgctccaccg aaaaacagtc cgccggacgg gtcatccccc 36240 ttttggagaa aatgtatttg tagttacaga aaggcattag cccacaga ac aagaattcat 36300 ccatatttca ttgttttcca tcaagcaatt actcgtccaa tcgtctctcg gagggtgcag 36360 agaataggct ctctctggaa ggccgctgga aaaagtggga aaaggataca ttctgtggcc 36420 acaggcgtgg gacagggttt ccccctgaca ctgggggaga aatgtggaaa tgtgggggaa 36480 ctctgcggag acggaagaac aaaaggcggt caactgctgc ctccacgtga tgtcacgtgg 36540 agcttagccg tccagcttgg aagataaccc tagaggaata tgagcatatt ctacggagaa 36600 ctactccgta caacatacgg agtactcata caactctgta gcaacccctg atgtgatctg 36660 tatttgaagt gtggacctga taccgactgc tcctcaaacc ccttaaaccc gtatcgagta 36720 ctccgtaata tgtacaccgt tcactgactc acattgatta atcacattag atctctcgtt 36780 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cctttttgat aatctcatga ccaaaatccc ttaacgtgag 1200 ttttcgttcc actgagcgtc agaccccgta gaaaagatca aaggatcttc ttgagatcct 1260 ttttttctgc gcgtaatctg ctgcttgcaa acaaaaaaac caccgctacc agcggtggtt 1320 tgtttgccgg atcaagagct accaactctt tttccgaagg taactggctt cagcagagcg 1380 cagataccaa atactgtcct tctagtgtag ccgtagttag gccaccactt caagaactct 1440 gtagcaccgc ctacatacct cgctctgcta atcctgttac cagtggctgc tgccagtggc 1500 gataagtcgt gtcttaccgg gttggactca agacgatagt taccggataa ggcg cagcgg 1560 tcgggctgaa cggggggttc gtgcacacag cccagcttgg agcgaacgac ctacaccgaa 1620 ctgagatacc tacagcgtga gctatgagaa agcgccacgc ttcccgaagg gagaaaggcg 1680 gacaggtatc cggtaagcgg cagggtcgga acaggagagc gcacgaggga gcttccaggg 1740 ggaaacgcct ggtatcttta tagtcctgtc gggtttcgcc acctctgact tgagcgtcga 1800 tttttgtgat gctcgtcagg ggggcggagc ctatggaaaa acgccagcaa cgcggccttt 1860 ttacggttcc tggccttttg ctggcctttt gctcacatgt tctttcctgc gttatcccct 1920 gattctgtgg ataaccgtat taccgccttt gagtgagctg ataccgctcg ccgcagccga 1980 acgaccgagc gcagcgagtc agtgagcgag gaagcggaag agcgctgact tccgcgtttc 2040 cagactttac gaaacacgga aaccgaagac cattcatgtt gttgctcagg tcgcagacgt 2100 tttgcagcag cagtcgcttc acgttcgctc gcgtatcggt gattcattct gctaaccagt 2160 aaggcaaccc cgccagccta gccgggtcct caacgacagg agcacgatca tgcgcacccg 2220 tcagatccag acatgataag atacattgat gagtttggac aaaccacaac tagaatgcag 2280 tgaaaaaaat gctttatttg tgaaatttgt gatgctattg ctttatttgt aaccattata 2340 agctgcaata aacaagttaa caacaacaat tgcattcatt ttatgtttca ggttcagggg 2400 gaggtgtggg aggtttttta aagcaagtaa aacctctaca aatgtggtat ggctgattat 2460 gatctctagt caaggcacta tacatcaaat attccttatt aaccccttta caaattaaaa 2520 agctaaaggt acacaatttt tgagcatagt tattaatagc agacactcta tgcctgtgtg 2580 gagtaagaaa aaacagtatg ttatgattat aactgttatg cctacttata aaggttacag 2640 aatatttttc cataattttc ttgtatagca gtgcagcttt ttcctttgtg gtgtaaatag 2700 caaagcaagc aagagttcta ttactaaaca cagcatgact caaaaaactt agcaattctg 2760 aaggaaagtc cttggggtct tctacctttc tcttcttttt tggaggagta gaatgttgag 2820 agtcagcagt agcctcatca 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gccgggccag cgccagttgc gtcggccggt ccgcgcgcgc 4560 cgtcgcctcc cgccacgtcg ccccgggggc ggcggccatc accaggtacg gccacggcca 4620 gccgtcgccg ccggagaaca gctcgccgcg ccccaacagc ggtgggaccg gcagcccttg 4680 gcctgccagc acctcgtagg cctcggcttc cgaggcgtag ttctccgggc cgcaccagtg 4740 ctcgccgtag agcttgacga ccgcgccggt gtcggcgatc aggacggggt tggtgctctc 4800 ccccgggacc cgtaaggccc ccggggcggg gaggccgacc gcggccagcg cccgccggcc 4860 ccagggctcc cagaattcca ggtcgttccg gagtttcgcg taggtttcgt ccaatgtaat 4920 ttccatcggc t gggcggggt atttagcggg catatcgatg cttgggtaga ataggtaagt 4980 cagattgaat ctgaaataaa gggaggaagg gcgaacttaa gaaggtatga ccgggtcgtt 5040 cacttacctt gcttgacaaa cgcaccaagt tatcgtgcac caagcagcag atgataataa 5100 tgtcctcgtt cctgtctgct aataagagtc acacttcgag cgccgccgct actgctacaa 5160 gtggggctga tctgaccagt tgcctaaatg aaccatcttg tcaaacgaca caaattttgt 5220 gctcaccgcc tggacgacta aaccaaaata ggcattcatt gttgacctcc actagctcca 5280 gccaagccca aaaagtgctc cttcaatatc atcttctgtc gacctctaat ccaacgcgct 5340 ttcgtcggct tcaggcatac ggaggtttca gcactccgtc cgcttgctca ttacatttgt 5400 ttacttagaa tgatatagct gtgctgccaa tggctcccgt tccggaagcc tatttcccgt 5460 ccctggacaa gtgcttctcc ggggacgttc agcttttgta tgggcgcatt cgctatacat 5520 tgatggtctg ctgctgattt tgctatactt ctaggtcttg gaagagagtc tttctttacg 5580 cttgcgatcc cgaaagcatc accgatgaat cccgggtttt cgagtcgttt ttgtcacatc 5640 ctgatagcat cgaggtgctt ctgaaccgcg gcagcgtctt tcctacgcca tcccctaaga 5700 caaaatccga gtttgatagg agaacagcag cgatccatgc ggagaccatt gcacaagcct 5760 cgtatgacct gaaggaa atc aaagccgatg ctctttggtt gagcgaaaag gctgggattg 5820 atgaaatcaa cgcgcttcgg atcacggtct tggaatggca aacccgtcct gcttcacgtc 5880 tccttggccg actcgctgat gaggaagcca ctagcttgaa acgggcagcc ggagtcgata 5940 cttttcgggt gtcacttgcc gggccgagtt tcgctgacat cctcaacgcc agacccggtg 6000 atggaaacag tgcagccgag tttgtttcgg agaagaatag acgcctgcga ctccgggaac 6060 tatatctgtc tgaacgaagc catatcgtca agacagcccg caaacttctc gccttatctt 6120 tgaacagcga cggtcatgat aacgcgcctc ggccacagcc aggtaggccg aataacttgc 6180 acaaattggg agtgtccatc 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gggttgagac ccgtcaggcg cataagattc gatggaatcg ccgtcatggc 240 gaagaagacg atgactgcgc tcaggaatgg gagcatgtgg ccaaggaggt caattttgat 300 cttgacgata cctggaaaca gcacgtaatt gagtccacgc cggatatcaa ggttgatagt 360 tgtacatatg aactccgaga gctgagggag caggttaaaa tgttgacggg gatggtgaag 420 gaattgactc aggagatgga aaagaaggcg gatggagcaa gctaggaagt cctgttgaat 480 tgtacagcaa gaatactaca ctgagcatgg gacatcgcaa aggtgatttg ctactgcagt 540 ttcaccaata ttacattgcg aaaactgtat attctcttaa tgtctaatag cagcaatcag 600 cccagtggca cggaggaaag tcaccgtcct gta aggcaaa tacttgtgct tcaaatgaat 660 tttgactatt tttcatgcga taactggcaa agggcagggg gagaaaaaat gatcattatt 720 caacccaagc aaactgtcca gaaagtgaca tgcccacttt gcaagtaaag aagatatgtg 780 acaatctaac agtctcaggt agacattcgc tcttcattaa aatccatgcg ttgctcgccg 840 tagcccaatt cgaagcactg ggcaacccac atcgagacct taaaatcggg tgatcatcac 900 acagcaacag gctcagcaag aatggaggca atcgtctccc tttgatgatc cagctgtgag 960 agcttcgctc gatggtgctt gccaatacct atccgaggaa tgtcatccac aaatacaaca 1020 cctccatcta gggctttata 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