使用铜催化的光化学环化制备二环分子的方法

本发明涉及用于制备在药物生产中用作中间体的二环分子的 一种新方法。更确切地说，本发明涉及用于此类分子制备的一种铜 催化的光化学环化方法。在一个优选的方面，本发明的方法可以用 于制备3-羟基-二环[3.2.0]庚烷。

在紫外光和一种铜(I)催化剂的存在下二烯类的分子内环化在 数年前就已知。例如，对降冰片二烯分子内环化的早期研究使用了 氯化铜(I)和溴化铜(I)(J.Am.Chem.Soc.，1977，99，5677)。 据报告该反应在多种溶剂中进行，例如乙醇、氯仿、四氢呋喃以及 乙腈，提示溶剂的选择不是关键性的。

随后的调查研究了直链1，6-二烯的类似的分子内环化，这为二 环[3.2.0]庚烷衍生物的合成提供了方便(例如Tetrahedron Letters， 1978，9，821；J.Org.Chem.，1988，53，3673；J.Am.Chem.Soc，1991， 113，657)。这些研究主要传授了使用三氟甲磺酸铜(I)，由于三氟 甲磺酸阴离子与卤化物阴离子相比具有弱配位性而优选使用。这种 弱配位性有利于在双烯的双键和铜之间的形成一个络合物，该络合 物是该反应进行的一个必须的前提。溶剂诸如醚、丙酮以及四氢呋 喃已经与中压和高压紫外灯结合使用。

在这些研究之一(Tetrahedron Letters，1978，9，821)，Evers和 Mackor证实了具有通式(I)的化合物(1，6-庚二烯-4-醇，见方案 1)通过使用三氟甲磺酸铜(I)苯(CuOTf.benzene)作为催化剂， 1，4-二噁烷作为该溶剂以及一个低压紫外灯作为该光源，可以光环 化形成一种具有通式(II)的化合物(3-羟基-二环[3.2.0]庚烷)。

方案1

具有通式(II)的一种化合物可以容易地被氧化生成一种具有 通式(III)的化合物，它是合成(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚 -3-烷基]乙酸(IV)的一种有用的中间体。合适的氧化剂的实例包 括基于铬(VI)的氧化剂诸如三氧化铬和次氯酸钠/乙酸。

(IV)

(1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)以及它由 酮(III)的合成披露于WO-A-01/28978中。此化合物被描述为对 治疗癫痫、疼痛以及其他症状有用。

药物分子必须大批量地合成以满足世界范围的需求，并且这样 一种合成应是有效和廉价的以此具有商业可行性。因此需要提供 (1α，3α，5α)-[3-(氨甲基)二环[3.2.0]庚-3-基]乙酸(IV)更好的合成法， 该合成法更短更有效，尤其是以一个大规模生产时。因此，高度希 望得到化合物(II)的一个更好的合成法，它是合成化合物(IV) 的一个重要中间体。

如以上所述，现有获得化合物(II)的光化学途径包括使用铜 (I)的盐类诸如三氟甲磺酸铜(I)，该三氟甲磺酸铜(I)对空气 和潮湿敏感、非常贵因而不适用于大规模合成。此类先有技术的方 法还具有相当低的产率并且产生不需要的副产物。出人意料地，我 们现在发现了在(a)由一种铜(II)盐在原位还原产生的一种铜(I) 催化剂存在下或(b)一种铜(II)盐单独存在下，通过具有通式(I) 的一种化合物进行光环化而提供了化合物(II)的一种更有效的合 成法。该反应也成功地应用于化合物(I)的类似物。

因此本发明提供了用于制备具有通式(V)的化合物一种方法：

(V)

其中，Y是任选取代的C2-C5亚烷基，所述C2-C5亚烷基的-CH2- 基中的一个由一个硫原子、一个氧原子、一个任选取代的氮原子任 选代替；并且每个R1，R2，R3，R4，R5和R6独立地是H、C1-C6 烷基、C1-C6卤烷基、C3-C8环烷基，或为C3-C8卤环烷基；

包括具有通式(VI)的一种化合物：

(VI)

其中Y，R1，R2，R3，R4，R5和R6如以上所定义，在(a)由 一种铜(II)盐在原位还原产生的一种铜(I)催化剂存在下或(b) 一种铜(II)盐单独存时的光环化反应。该制备方法快速、有效并 且产率高，而且很容易扩大到该产品多公斤级的量。

卤代(halo)指的是氟代或氯代。

Y优选可任意取代的n-亚丙基，更优选可任意被羟基取代的n- 亚丙基，最优选-CH2CH(OH)CH2-。

R1，R2，R3，R4，R5和R6各自优选为H或C1-C6烷基，最优 选H。

具有通式(VI)的化合物最优选是1，6-庚二烯-4-醇。

优选的铜(II)盐类(单独使用或与一种还原剂结合使用)是 那些在无水或水合物状态都具有弱配位性抗衡离子的盐类，诸如硝 酸铜(II)、硫酸铜(II)以及三氟甲磺酸铜(II)。最优选的是硫酸 铜(II)，特别是以水合物的形式。

该优选的还原剂是一种亚硫酸盐或酸式亚硫酸盐，特别是酸式 亚硫酸钠。

该反应是在一种合适的溶剂中在溶液中进行。该溶剂优选感觉 不到吸收紫外光(特别是在一个254nM波长下的光)，并且它很适 合于大规模合成并且能够充分溶解该起始材料。因此该溶剂典型地 为水，或水和一种与水混溶的有机共溶剂的一个混合液，诸如一种 醇、二醇(例如乙烷-1，2-二醇)、多元醇、聚乙二醇、聚丙二醇或 二甲氧基乙烷。优选的溶剂是水和水与一种C1-C6醇的一种混合物， 该优选的溶剂具有的优点是在254nM时几乎紫外光透明(不像，例 如，二噁烷)，并且以一个工业的规模使用时不危险(不像，例如， 含醚的溶剂)。特别优选的溶剂是水和乙醇水溶液。将该溶剂的分 子和该铜催化剂的紧密配位的潜力考虑在内，使用此类水溶液导致 了出人意料地迅速并且高产率的一个反应。

对于一个光化学环化反应，需要一个紫外线源。在一个从240 到280nM的波长下(特别是在254nM时)任何一种具有一个显著 输出的紫外灯均可以使用，但汞蒸气灯，特别是低压和中压汞蒸气 灯，最特别的是低压汞蒸气灯是优选的。用于处理废水或饮用水而 开发的大规模汞蒸气灯特别适合大规模合成，低压变体是最优选 的。如果希望的话，使用本领域熟知的方法可将不需要的波长(特 别是低于230nM的能导致不必要聚合的波长)滤出。

在一个优选的实施方案中，该反应在一个将空气排除的惰性气 氛中，诸如一个氮气或氩气氛中进行。

在一个典型的过程中，该铜(II)盐和具有通式(I)的化合物 与所选择的溶剂混合，将氧气从该体系中扫除并且加入该还原剂 (如果需要的话)。将该反应混合物再一次扫气并且暴露于紫外光 直至该反应基本上完成。可替代地，将具有通式(I)的化合物以它 被消耗的速率缓慢加入到该反应介质中。当该反应完成时，该产品 通过常规方法诸如提取到一个有机溶剂中或蒸馏而分离。

本发明用以下实例说明。

实例1

将无水硫酸铜(78g)溶解在水中(300ml)并加入1，6-庚二烯 -4-醇(5g)。用氩气吹扫该混合液中的气体。加入一种酸式亚硫酸 钠的水溶液(39％w/w，0.2ml)并且将该混合液再一次除气。将该 反应混合液暴露于紫外光下(TQ150 Heraeus中压汞蒸气灯)2.5小 时后，对该反应混合液的气相色谱分析显示了该起始材料完全转 化。用二氯甲烷萃取该反应混合液并将该有机相浓缩得到作为外型 和内型异构体的一种混合物的二环[3.2.0]庚烷-3-醇(4.9g)。

实例2

将无水硫酸铜(78g)溶解在水中(300ml)并加入4-甲基-1，6- 庚二烯-4-醇(5g)。用氩气吹扫该混合液中的气体。加入一种酸式 亚硫酸钠的水溶液(39％w/w，0.2ml)并且将该混合液再一次除气。 将该反应混合液暴露于紫外光下(TQ 150 Heraeus中压汞蒸气灯) 2.5小时后，对该反应混合液的气相色谱分析显示了该起始材料完 全转化。用二氯甲烷萃取该反应混合液并将该有机相浓缩得到顺-2- 甲基二环[3.2.0]庚烷-2-醇(4.9g)。

实例3

将无水硫酸铜(711g)溶解在水(100ml)和乙醇(207ml)的 一种混合液中并加入1，6-庚二烯-4-醇(5g)。用氩气吹扫该混合液 中的气体。加入一种酸式亚硫酸钠的水溶液(39％w/w，0.2ml)并 且将该混合液再一次除气。将该反应混合液暴露于紫外光下(TQ150 Heraeus中压汞蒸气灯)24小时后，对该反应混合液的气相色谱分 析显示了该起始材料90％的转化率。用二氯甲烷萃取该反应混合液 并将该有机相浓缩得到二环[3.2.0]庚烷-3-醇(18.4g)。

实例4

如表1所概括，在不同条件下将1，6-庚烷-4-醇转化为二环[3.2.0] 庚烷-3-醇。在所有情况下都将20g 1，6-庚烷-4-醇溶解在300ml溶剂 中并且在所示的催化剂存在下用一个150W的Heraeus TQ 150中 压Hg蒸汽灯照射24小时。在实验1至3的情况下，暴露于紫外光 之前将沉淀的铜盐滤除。将该反应混合液用GC分析。由于只生成 了很小量的副产物，产品的产率反映了在该所选条件下的反应速 率。

表1

催化剂   催化剂   装载mol   ％   溶剂   起始材   料产出   率(％)     产品     产出率     (％)     1     C   0.5   EtOH/H2O   41     59     2     C   2.5   EtOH/H2O   36     57     3     C   5.0   EtOH/H2O   49     51     4     C   2.5   EtOH/H2O   28     72     5     B   0.5   EtOH/H2O   31     67     6     B   2.5   EtOH/H2O   13     87     7     C   2.5   Glycol/H2O   5     93     8     C   2.5   H2O   1     98

B＝三氟甲磺酸铜(II)

C＝硫酸铜(II)

EtOH/H2O＝按重量计乙醇∶水为2∶1的混合物

Glycol/H2O＝按重量计乙烷-1，2-二醇∶水为2∶1的混合物。