发明领域

本发明涉及一类新的药物活性化合物，以及用于治疗包括抑郁和认知紊乱在 内的中枢神经系统疾病的含所述化合物的组合物。

                          发明背景

抑郁是情绪紊乱的一种主要特征。据估计，在美国，普通人群中有十分之一 在其一生中曾发生过抑郁。虽然现在有许多药物治疗方法，目前的疗法只对70％ 的患者有效。剩余的30％仍未得到完全的治疗，所以急需更新的药物疗法。因此， 对药物化学家来说，开发新的抗抑郁药仍是一项重要课题。

目前发现，羟基烷基四氢异喹啉的氨基甲酸酯和硫代氨基甲酸酯衍生物对于 包括抑郁在内的中枢神经系统模型表现出显著的活性，并具有良好的毒理学特 性。

                         发明概述

本发明涉及一种通式I表示的新的1，2，3，4-四氢异喹啉的氨基甲酸酯和硫代 氨基甲酸酯衍生物，或其药学上认可的的盐，其中的X1，X2，Y，R1，R2，R3和 R4如后文所述：

本发明是所述领域内的一项进步，因为本发明提供了一类新的药物活性化合 物，可用于治疗包括抑郁在内的中枢神经系统疾病。本发明还包括含对中枢神经 系统有效量的通式I化合物，并混合以药学上认可的载体或赋形剂的药物组合物， 以及通过给予哺乳动物单位剂型的上述药物组合物来治疗哺乳动物上述疾病的 方法。

在生物学试验中，通式I化合物已被证明在中枢神经系统模型中有效，所述 模型包括抑郁和单胺氧化酶(MAO)抑制。因此，本发明的新化合物可用于治疗包 括抑郁在内的中枢神经系统疾病。

                     详细描述

本发明的产物是以下通式I所示的化合物，及其无毒的药学上认可的盐： 其中：X1和X2相同或不同，各选自H，烷基，烷氧基，硫代烷氧基，卤素，羟 基，硝基和三氟甲基；

Y选自氧和硫；

R1选自H，烷基，芳烷基和CONHR′，其中的R′选自H，烷基，芳烷基和芳 基；

R2和R3相同或不同，各选自H，烷基，芳烷基和环烷基，或者，R2和R3与 它们所连接的氮原子形成一个5-7元环；

R4选自H或低级烷基。

本发明的某些化合物具有一个或多个手性中心，各自呈R或S构型。本发明 包括所有的对映形和非对映形，以及它们适当的混合物。

以下是就通式I中基团的定义。

“烷基”指具有1-8个碳原子的直链或支链烃基，除非另作说，一般包括甲 基，乙基，正丙基，异丙基，正丁基，仲丁基，异丁基，叔丁基，正戊基，正己 基等。

“卤素”包括氟，氯，溴和碘；较好的是氟和氯。

“烷氧基”指通过氧与分子的其余部分相连的烷基；这包括但不限于甲氧基， 乙氧基和丙氧基。

“硫代烷氧基”指通过硫与分子其余部分相连的烷基；包括但不限于硫代甲 氧基，硫代乙氧基和硫代丙氧基。

“环烷基”指由3-6个碳原子构成的环状基团；优选的是环戊基和环己基。

“芳基”指芳香烃，例如苯基，萘基等，它们可以是非取代的，也可以甲基 或乙基之类烷基、甲氧基或乙氧基之类烷氧基、卤素、NO2和SCH3取代。

“芳烷基”的定义可参见前述烷基和芳基。此类基团包括但不限于PhCH2。

本发明还包括产物I无毒的药学上认可的盐。合适的盐包括通式I化合物的 酸加成盐，包括与无毒无机酸(例如盐酸、硝酸、磷酸、硫酸、氢溴酸、氢碘酸、 亚磷酸等)，无毒有机酸(例如乙酸、丙酸、乙醇酸、乳酸、丙酮酸、草酸、丙二 酸、琥珀酸、马来酸、腐殖酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、肉桂酸、水杨酸、苯 乙醇酸、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、甲苯磺酸等)所成的盐。

可按照常规方法，将所述化合物的游离碱形式与足量的所需酸接触，从而生 成所述碱性化合物的酸加成盐。按照常规方法，将盐形式与碱接触，并分离出游 离碱，可以再生游离碱形式。

本发明优选实施例之一是Y为O的通式II化合物，及其无毒的药学上认可 的盐： 其中，X1和X2相同或不同，各选自H，烷基，烷氧基，硫代烷氧基，卤素，羟 基，硝基和三氟甲基；

R1选自H，烷基，芳烷基和CONHR′，其中的R′选自H，烷基，芳烷基和芳 基；

R2和R3相同或不同，各选自H，烷基，芳烷基和环烷基，或者，R2和R3与 它们所连接的氮原子形成一个5-7元环；

R4选自H或低级烷基。

本发明的另一优选实施例是Y为S的通式III所示化合物，及其无毒的药学 上认可的盐： 其中，X1和X2相同或不同，各选自H，烷基，烷氧基，硫代烷氧基，卤素，羟 基，硝基和三氟甲基；

R1选自H，烷基，芳烷基和CONHR′，其中的R′选自H，烷基，芳烷基和芳 基；

R2和R3相同或不同，各选自H，烷基，芳烷基和环烷基，或者，R2和R3与 它们所连接的氮原子形成一个5-7元环；

R4选自H或低级烷基。

本发明的另一优选实施例是对映体富集的通式IV所示化合物，及其无毒的 药学上认可的盐： 其中，X1和X2相同或不同，各选自H，烷基，烷氧基，硫代烷氧基，卤素，羟 基，硝基和三氟甲基；

R1选自H，烷基，芳烷基和CONHR′，其中的R′选自H，烷基，芳烷基和芳 基；

R2和R3相同或不同，各选自H，烷基，芳烷基和环烷基，或者，R2和R3与 它们所连接的氮原子形成一个5-7元环；

R4选自H或低级烷基。

本发明的另一优选实施例是对映体富集的通式V所示化合物，及其药学上认 可的盐： 其中，X1和X2相同或不同，各选自H，烷基，烷氧基，硫代烷氧基，卤素，羟 基，硝基和三氟甲基；

R1选自H，烷基，芳烷基和CONHR′，其中的R′选自H，烷基，芳烷基和芳 基；

R2和R3相同或不同，各选自H，烷基，芳烷基和环烷基，或者，R2和R3与 它们所连接的氮原子形成一个5-7元环；

R4选自H或低级烷基。

化合物的对映体富集产物指一种对映形相对另一种对映形占优势的化合物。 较好的是，其中一种对映形占90％以上，98％以上更好。

本发明提供的通式I化合物适合治疗中枢神经系统疾病，包括抑郁，帕金森 氏症，记忆紊乱，认知紊乱，痴呆，多动综合征，神经退化性疾病，注意力集中 障碍，精神分裂，肥胖，早老性痴呆，恐惧、疼痛、吸烟成瘾，焦虑，癫痫、中 风或断瘾症状。

合成

一般，本发明化合物可按方案I至III制备。为了便于说明，所示的是X1和 X2都是H的情形。

在方案I中，3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物1)与氮保护基(例如氯甲酸 苄酯CbzCl)反应，生成N-苄氧基羰基-3-羟基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物2)。 在胺碱存在下，将化合物2与碳酰二咪唑(CDI)或光气反应，然后用R2R3NH进行 氨解，得到氨基甲酸酯(化合物3)。在氢化金属催化剂(例如钯-碳，Pd-C)存在下 通过氢解去除作为氮保护基的苄氧基羰基，得到氨基甲酸酯产物(化合物4)。该 产物药学上认可的盐，例如盐酸盐，可通过将产物与HCl反应得到。方案I显示 了产物S构型的制备。需要指出的是，化合物4和5的立体化学取决于起始化合 物1的立体化学。如果起始原料是R构型，则所得产物也将是R构型。

                           方案I

在方案II中，3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物6)与氮保护基(例如二碳酸 二叔丁酯BOC2O或2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙腈BOC-ON)反应，生 成N-BOC保护的化合物N-叔丁氧基羰基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物 7)。化合物7与氢化钠，二硫化碳，碘代甲烷反应，所得的中间体然后与R2R3NH反应，得化合物8。用盐酸水溶液等酸水溶液去除化合物8的保护基，得到硫代 氨基甲酸酯9。通过与药学上认可的酸例如HCl反应，得到硫代氨基甲酸酯的盐 酸盐10。

                           方案II

在方案III，(S)-3-羟甲基-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化合物11)与碳酰二咪 唑(CDI)反应，然后与R2R3NH反应，得氨基甲酸酯12。同理，用类似的方法， 可将化合物14转换为氨基甲酸酯15。(S)-3-羟甲基-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(化 合物11)与氢化钠，二硫化碳，碘代甲烷反应，所得的中间体然后与R2R3NH反 应，得硫代氨基甲酸酯13。同理，可将化合物14转化为硫代氨基甲酸酯16。

                           方案III

表1中是代表性的通式I化合物。

               表I

           化合物的实例     构型     X1，X2     Y     R1     R2     R3     R4     S     6-Cl     O     Me     H     H     H     S     H     O     Et     H     H     H     S     H     O     CH2Ph     H     H     H     S     7-NO2     O     H     H     H     H     RS     7，8-(Cl)2     O     H     H     H     H     S  6，7-(OMe)2     O     H     H     H     H     S     6-F     O     H     H     H     H     S     6-OMe     O     H     H     H     H     R     6-Cl     O     Me     H     H     H     RS     6-Cl     O     Me     H     H     H     S     H     O     Et     Me     Me     H     S     H     O     Et     Me     Me     Me     S     6-Cl     S     Me     H     H     H     S     H     S     Et     H     H     H     S     H     S   CH2Ph     H     H     H     S     7-NO2     S     H     H     H     H     RS  7，8-(Cl)2     S     H     H     H     H     R     6-Cl     S     Me     Me     H     H     RS     6-Cl     S     Me     Me     H     Me

制剂

制剂：本发明的产物(I)可作为多种药物组合物中的有效成分，与药学上认可 的固体或液体稀释剂或载体混合。药学上认可的稀释剂或载体包括在与本发明产 物混合后可使其更适合口服、静脉内或肌内给药的无毒物质。在将本发明化合物 用于治疗时，较好的是通过口服给药。

典型的稀释剂或载体是固体、液体和半固体的稀释剂和载体，例如石蜡，植 物油，甘露醇，蔗糖，葡萄糖或灭菌液体，例如水，盐水、乙二醇和衍生自石油、 动物、植物或合成的油，例如花生油、矿物油或芝麻油。而且，可通过包含诸如 稳定剂、黏合剂、抗氧化剂、防腐剂、润滑剂、悬浮剂、助粘剂或香精等其他成 分来加强组合物特性。

剂量：给药剂量在很大程度上取决于接受治疗的病情和患者体重；然而，一 般日用剂量约为每公斤体重0.1-500mg活性成分，这可以一次给予也可以分次给 予。优选的日用总量约为每公斤体重0.1-50mg活性成分。

单位剂型：本发明组合物可以无菌溶液或悬浮液的液体可注射形式通过非肠 胃给予，或以固体或液体口服单位剂型形式(例如片剂、胶囊、粉末、悬浮液、溶 液、糖浆、缓释剂)口服给予。“单位剂型”指物理上不关联的单位，一次或多次 给予，每一单位包含预定量的活性成分和所需的稀释剂、载体。

固体片剂：硬片剂的制备是将活性成分与淀粉、蔗糖、高岭土或磷酸钙和润 滑剂等稀释剂适当混合。或者，组合物可包含稳定剂、抗氧化剂、防腐剂、悬浮 剂、助粘剂，香精等。将组合物压成片剂，再加上虫漆、蜡、糖或聚合材料的包 衣。如果需要，可加入色素，从而以色彩区分不同的剂量。

咀嚼片：这种单位剂型的制备是通过将活性成分与药学上认可的口服食用载 体和胶基混合。如果需要，组合物中可包含香精，黏合剂，润滑剂和其他赋形剂。

软胶囊：软明胶胶囊的制备是将活性成分溶于药学上认可的油(例如花生油、 芝麻油或玉米油)以及甘油和水。

硬胶囊：硬明胶胶囊的制备是将活性成分与乳糖和硬脂酸镁混合，将混合物 装入3号明胶胶囊。如果需要，可加入胶态二氧化硅之类润药以改善流动性，还 可加入崩解剂或助溶剂来改善药物注射后的可利用度。

液体：糖浆、酏剂和悬浮液可制成单位剂型，以便按茶匙给予组合物。糖浆 的制备可将化合物溶于适当调味后的蔗糖溶液，酏剂的制备则可将活性成分与无 毒的含酒精介质混合。悬浮剂的制备可将含有活性成分的干粉，少量悬浮剂，香 精，甜味剂(如蔗糖)和防腐剂(如果需要)混合在水中。

非肠胃制剂：非肠胃给药单位剂型的制备是将定量的活性成分悬浮或溶于适 合注射的无毒液态载体(例如，水性或油性的介质)中，并将形成的混合物灭菌。 或者，可将定量的活性成分单独装在容器中，将该容器及其中的内含物灭菌并密 封。如果需要，可以另外提供装有用于混合所述活性成分的合适载体的附带容器， 这样，可在使用前将两容器内的内含物混合，然后给药。

局用制剂：可将本发明活性成分与合适的载体，诸如滑石粉、膨润土、硅酸、 聚酰胺粉末，动植物脂肪，蜡，石蜡，淀粉，黄耆胶，纤维素衍生物，聚乙二醇， 硅和氧化锌或其混合物混合，制成粉末或其他固体单位剂型。

另一方面，可将活性成分与诸如聚乙二醇、动植物油和矿物油，异丙醇等醇 类等混合，制成悬浮液、溶液、油膏、糊剂、乳膏或凝胶等液体或半固体制剂。 除前述载体之外，制剂中还可包含乳化剂、防腐剂、色素、香精等其他赋形剂。

生物学试验方法

通式I化合物可用于治疗多种中枢神经系统疾病。

用各种5-HT模拟药物引发小鼠的头部-扭动反应。该测试按照Heal，D.J.， Philpot，J.，O′Shaughnessy，K.M.和Davies，C.L.等：小鼠中枢去甲肾上腺素能功能 对于5-HT-介导的头部-扭动反应的影响：可能指示抗抑郁药的作用。精神病药物 学，89：414-420，1986所述的方法进行。

头部扭动包括小鼠特征性的头，颈，肩扭动。待测药物或载体通过强饲口服。 30分钟后，所有动物都用卡比多巴预处理(25mg/kg，ip)。15分钟后，给小鼠注射 100mg/kg(ip)L-5-羟基色氨酸(5-HTP)。过30分钟，然后测定2分钟内的头部-扭 动反应。为了计算反应加强百分比(％)，将用药小鼠的头部扭动次数与对照之差 除以对照的头部扭动次数，然后乘以100。

                          头部-扭动试验

  实施例编号            剂量(mg/kg，口服)          ％反应加强

      3                        1                      238

      4                        15                     258

      5                        3                      144

      8                        1                      77

      14                       8                      42

行为放弃(强迫游泳)试验是一个著名的抗抑郁药物筛选方法，按照Porsolt， R.D.，Bertin，A.和Jalfre，M.：小鼠的行为放弃：抗抑郁药物的初筛。Arch.Int. Pharmacodyn.Ther.229：327-336，1977中所述的方法进行。

给小鼠腹膜内注射(ip.)待测药物或载体。1小时后，将各只小鼠放在含常温 水的1500ml玻璃烧杯中。让小鼠在水中呆15分钟，记录该期间不动的时间。如 果一只小鼠除了为保持其头部露出水面而作的运动外几乎不动地漂浮在水中，则 认为其是不动的。为了计算不动时间的减少百分比(％)，将对照小鼠与用药小鼠 的不动时间差异除以对照的不动时间，然后乘以100。

在试验的前一天，先让大鼠在含25℃水的4000ml玻璃烧杯中游10分钟。第 二天，给大鼠口服(po)待测化合物或载体。1小时后，将各只大鼠放在玻璃杯中， 休息2分钟后，记录其后4分钟内的不动时间。为了计算不动时间的减少百分比 (％)，将对照鼠与用药鼠的不动时间差异除以对照的不动时间，然后乘以100。

                         行为放弃试验

实施例编号                剂量(mg/kg)               ％减少

    3                       60(po)                    83

    18                      30(ip)                    33

    16                      30(ip)                    56

      17                  30(ip)                   46

用大鼠的肝线粒体膜作为酶源进行MAO-A活性的体外测定，按照S.Otsuka & Y.Kobayashi在“在人血浆中测定单胺氧化酶的放射性同位素试验”，生物化 学与药理学，13：995-1006(1964)。

大鼠的肝线粒体膜预先与药物或载体预培养，在100mM KPO4(pH7.2)中，37 ℃，与亚型选择性抑制剂(300nM抑制B型MAO的deprenyl)反应60分钟。然后 加入[14C]5-羟色胺(45-60Ci/mmol)，培养10分钟。加入0.5ml 2M柠檬酸终止反应。 用甲苯/乙酸乙酯萃取放射性产物，通过闪烁光谱测定法与对照值比较，检测待测 化合物与MAO-A是否有相互作用。

10μM时的MAO-A抑制活性

        实施例编号                             ％抑制

            3                                   97.7

            4                                   63.9

此外，本发明化合物毒性降低，安全水平提高，因而从这些观点考虑，本发 明也具有相当的价值。

结果表明，通式I化合物可治疗中枢神经系统疾病，这些疾病包括抑郁，帕 金森氏症，记忆紊乱，认知紊乱，痴呆，多动综合征，神经退化性疾病，注意力 集中障碍，精神分裂，肥胖，早老性痴呆，恐惧、疼痛、吸烟成瘾，焦虑，癫痫、 中风或断瘾症状。

以上是对本发明的说明，应当认为，所用的术语只是为了说明而不是为了限 定。根据以上所述，可看出对本发明的许多修改和改动。因此，应当认为，在权 利要求的范围内，本发明可以具体所述之外的方式来实施。

以下实施例是对本发明的说明，不是对本发明范围的限定。

                          实施例1

(S)-N-苄氧基羰基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

在5℃，向(S)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(10g)与碳酸氢钠(15.5g)在四氢呋 喃中形成的混合物中边搅拌边滴加氯甲酸苄酯(9.7ml)。室温下搅拌反应2小时， 加入乙酸乙酯后处理，用盐水洗涤，真空浓缩。所得的浓缩物经快速层析纯化得 油状产物(17.9g)。

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：2.48(OH)，2.85 & 3.05(m，2H)，3.58(m，2H)，4.30- 4.85(m，3H)，5.22(s，2H)，7.05-7.50(m，9H)。

                                 实施例2

(S)-N-苄氧基羰基-3-氨基甲酰基氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉

(S)-N-苄氧基羰基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1g)溶液四氢呋喃(5ml)，向其 中加入碳酰二咪唑(0.6g)，搅拌45分钟。加入氢氧化铵(30％，5ml)，搅拌过夜， 用乙酸乙酯萃取反应物。萃得物用水，0.5N HCl洗涤，浓缩，乙醇重结晶，得白 色固体产物(0.67g)。熔点：136.0-137.9℃。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.75-3.00(m，2H)，3.58(m，2H)，4.30(m，1H)， 4.60-4.75(2H)，5.15(s，2H)，6.25(s，2H)，7.20-7.40(m，9H)。

                                 实施例3

(S)-3-氨基甲酰基氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

(S)-N-苄氧基羰基-3-氨基甲酰基氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(7g)溶于甲醇 (150ml)，10％钯碳(2.2g)存在下，40psi，40℃氢化1小时。混合物通过Celite过 滤，浓缩滤液，经乙醇重结晶，得到固体产物(2.99g)。熔点：152-153℃。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.83(s，br，1H)，2.57(m，2H)，2.79(dd，J＝16.2， 3.8.1H)，3.12(m，1H)，4.07(m，4H)，6.80(s，br，2H)，7.22(m，4H)

[α]D 25＝-81.6(c＝1.0，MeOH)。

产物与HCl-异丙醇反应，得到产物的盐酸盐。

熔点：203-205℃

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.10(m，2H)，3.74(m，1H)，4.33(s，4H)，6.73(s， br，2H)，7.30(s，br，4H)，10.10(s，br，2H)

[α]D 25＝-46.6(c＝1.0，MeOH)。

                                   实施例4

(R)-3-氨基甲酰基氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

以(R)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉为起始物，制得标题盐酸盐产物。熔点： 214-217℃。

                                   实施例5

(RS)-3-氨基甲酰基氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

以(RS)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉为起始物，制得标题盐酸盐产物产物。 熔点：203.7-204.3℃。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：3.10-3.16(m，2H)，3.43(s，1H)，4.12-4.35(m， 4H)，6.69(s，2H)，7.12-7.36(m，4H)，10.04(s，br，2H)

                                   实施例6

(RS)-N-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉

34g 1，2，3，4-四氢-3-异喹啉羧酸乙酯溶于180ml二氯甲烷，向其中分批加入二 碳酸二叔丁酯(37.9g)。搅拌反应30分钟，直至放气停止。混合物用200ml 0.5N HCl溶液洗涤，然后用200ml盐水洗涤。有机层以MgSO4干燥，真空蒸发，得49.7g(92％) 黄色固体产物。

1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.30-7.15(bs，4H)，5.10(m，1H)，4.80-4.45(m，2H)， 4.20-4.00(2H)，3.25-3.10(m，2H)，1.53(s，9H)，1.28(t，1H)，1.23(t，2H)

                              实施例7

(S)-N-甲基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

(S)-N-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉(12g，39.3mmol)溶于 120ml四氢呋喃，0℃下小心地向其中加入氢化锂铝(4.7g，3.0eq)。在0℃搅拌反应 30分钟，然后回流1小时。冷却后，将混合物分批倒在冰上，所得溶液通过Celite 过滤，然后用200ml盐水洗涤。真空蒸发去除滤液中的挥发性成分，萃取残留物 (二氯甲烷，200ml×3)。合并有机层，用盐水洗涤，以MgSO4干燥，浓缩。残留 物经Et2O重结晶，得5.10g(73.2％)白色固体产物。

1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.20-6.96(m，4H)，3.90-3.50(m，4H)，2.80(m，1H)， 2.82-2.70(m，3H)，2.39(3H)

                              实施例8

(S)-3-氨基甲酰基氧基甲基-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

以(S)-N-甲基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉为起始物，制得白色固体产物。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.30(s，3H)，2.68-2.95(m，3H)，3.43-3.80(m， 2H)，3.84-4.19(m，2H)，6.63-6.82(m，2H)，6.94-7.30(m，4H)。

产物的盐酸盐

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.64(s，3H)，2.70(m，2H)，2.82-3.16(m，2H)， 3.91-4.41(m，4H)，6.76(s，br，2H)，7.00-7.35(m，4H)。

                               实施例9

N-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

20g(65.5mmol)N-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于150ml 无水四氢呋喃，-78℃，N2气氛下加入六甲基二硅烷胺钾(KHMDS，42.5ml，1.3eq)。 反应混合物搅拌30分钟，-78℃下加入MeI(3.0ml，3.0eq)，-78℃搅拌30分钟， 然后室温下搅拌3小时。

将反应混合物倒入1N HCl(300ml)，然后加入盐水(600ml)。真空蒸发去除挥 发性成分，用二氯甲烷萃取(300ml×3)。蒸发去除溶剂，将残留物溶于250ml四 氢呋喃水溶液(四氢呋喃∶H2O＝3∶1)，NaBH4(2.0g)存在下回流过夜，去除未甲基化 的起始物。将混合物加入HCl(100ml)，蒸发去除挥发性成分，用二氯甲烷萃取 (200ml×2)，用盐水洗涤(200ml)，浓缩，柱层析(SiO2，己烷∶EtOAc＝10∶1)后得 18.7g(89.4％)黄色液体产物。

1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.30-6.95(m，4H)，4.73-4.54(m，1H)，4.42(d，1H)， 4.32-3.95(m，2H)，3.13(d，1H)，2.79(d，1H)，1.45(s，9H)，1.41(s，3H)，1.20(t，3H)

                               实施例10

(RS)-3-羟甲基-3-甲基-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将N-叔丁氧基羰基-3-乙氧基羰基-3-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(10g)溶于 100ml四氢呋喃，0℃下小心地加入氢化锂铝(3.42g)，混合物搅拌30分钟。然后， 回流3小时，将反应混合物分批倒在冰上。用2N HCl(2000ml)将混合物酸化至 pHl，用Celite545过滤。真空蒸发去除所得澄清溶液中的挥发性成分，然后加入 100ml盐水，用二氯甲烷萃取(100ml×3)。合并有机层，用MgSO4干燥，过滤， 浓缩，得黄色固体产物(5.98g)。

1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.18-6.90(m，4H)，3.90(d，1H)，3.79(d，1H)，3.75(d， 1H)，3.13(d，1H)，2.80(bs，1H)，2.34(s，3H)，0.94(s，3H)

                              实施例11

(RS)-3-氨基甲酰基氧基甲基-3-甲基-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

以(RS)-3-羟甲基-3-甲基-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉为起始物，制得白色固体 产物。

1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：7.38-7.20(m，4H)，6.77(bs，2H)，4.64-4.07(m， 4H)，3.35-3.10(m，2H)，2.90-2.73(m，3H)，1.50(s，1H)，1.23(s，2H)

                              实施例12

N-叔丁氧基羰基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(13.9g)，2-(叔丁氧基羰基氧基亚氨基)-2-苯基乙 腈，三乙胺(10.4ml)在四氢呋喃(150ml)中形成混合物，搅拌3小时。混合物在硅 胶上层析，得到黄色粘性油状产物(19.6g)。

1H-NMR(300MHz，CDCl3)δ：1.49(s，9H)，1.97-2.13(m，2H)，3.06(m，1H)，3.51(s， 2H)，4.29-4.94(m，3H)，7.00-7.27(m，4H)。

                             实施例13

N-叔丁氧基羰基-3-硫代氨基甲酰基氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

N-叔丁氧基羰基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(9g)溶于四氢呋喃(200ml)，0 ℃，加入氢化钠(溶于矿物油，60％，1.64g)。搅拌50分钟，加入二硫化碳(2.5ml)， 搅拌1小时。加入碘代甲烷(2.55ml)，2小时后，加入氢氧化铵(28％溶液，10.4ml)。 搅拌过夜，加入盐水，用二氯甲烷萃取，浓缩萃得物，得固体产物(5.6g)。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：1.41(s，9H)，2.75-2.98(m，1H)，3.00(m，1H)， 4.10-4.41(m，4H)，7.1 8(s，4H)，8.46(s，1H)，8.82(s，1H)。

                              实施例14

3-硫代氨基甲酰基氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向N-叔丁氧基羰基-3-硫代氨基甲酰基氧基甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(5.6g)在 甲醇(20ml)中的悬浮液中加入10ml 6N HCl的甲醇溶液。6小时后，加入乙醚(30ml) 和异丙醚(10ml)，冷却至0℃，过滤，得盐酸盐产物(3g)。mp：167.6-168.2℃。

1H-NMR(300MHz，DMSO-d6)δ：2.85-3.11(m，2H)，3.74-3.95(m，1H)，4.20- 4.38(M，1H)，4.45-4.62(m，1H)，7.02-7.39(m，4H)，8.92(s，1H)，9.10(s，1H)， 9.66-10.1(s，1H)

                              实施例15

(RS)-N-甲基-3-甲基-3-(N-甲基硫代氨基甲酰基氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

1.0g(5.64mmol)(RS)-3-羟甲基-3-甲基-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于25ml 二氯甲烷，室温下向其中加入NaH(60％油溶液)。混合物搅拌15分钟，加入 MeNCS(495mg，1.2eq)溶于10ml二氯甲烷所成的溶液。混合物搅拌2小时，加入 1N HCl终止反应。用饱和Na2CO3(20ml)碱化混合物，用二氯甲烷萃取(50ml×2)。 真空蒸发和浓缩后，通过柱层析(SiO2，己烷∶EtOAc＝1∶1.1)纯化残留物。将产物溶 于30ml四氢呋喃，加入HCl的甲醇溶液(0.5N)。真空蒸发去除挥发性成分，残留 物用Et2O洗涤(20ml×2)，得黄色粘性胶状产物。

1H-NMR(200MHz，60℃，DMSO-d6)δ：9.3(bs，1H)，7.36-7.12(m，4H)，4.75- 4.25(m，5H)，3.05-2.65(m，7H)，2.55(s，1H)，1.35(s，2H)

                              实施例16

(S)-3-(N-甲基硫代氨基甲酰基氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

(S)-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(4.53g，27.75mmol)溶于50ml二氯甲烷，向 其中加入二碳酸二叔丁酯(5.45g，25.0mmol，0.9eq)，搅拌2小时，直至产气停止。 反应混合物用0.5N HCl(50ml)洗涤，然后用盐水(50ml)洗涤，去除残留的起始物。 MgSO4干燥并过滤后，蒸发该二氯甲烷混合物，得(S)-N-叔丁氧基羰基-3-羟甲基 -1，2，3，4-四氢异喹啉。将粗制N-叔丁氧基羰基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉溶于 100ml四氢呋喃。0℃下向该溶液中分批加入NaH(60％，1.22g)，室温下搅拌30 分钟，加入MeNCS(2.23g)，混合物室温下搅拌2小时。向该混合物中加入盐水 (50ml)终止反应，真空蒸发去除挥发性成分，用二氯甲烷萃取(50ml×2)，合并有 机层，用MgSO4干燥，过滤，蒸发。在SiO2上，以己烷-EtOAc(4∶1)洗脱，层析 所得物质，得7.07g(81.8％)(S)-N-叔丁氧基羰基-3-(N-甲基-硫代氨基甲酰基氧基 甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉。将该物质溶于THF(30ml)，向其中加入10ml浓盐酸。 1小时后，加入5ml浓盐酸，再搅拌1小时，结束反应。用30ml水稀释反应混合 物，蒸发去除挥发性成分。蒸发过程中，所需产物沉淀为白色固体。过滤，干燥 后得盐酸盐产物(4.8g)。

1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：10.5-9.7(m，2H)，9.30(s，1H)，7.23(s，4H)， 4.90(m，2H)，4.38(s，2H)，3.15-3.00(m，2H)，2.95(d，2H)，2.80(1H)

                               实施例17

(S)-3-(N-甲基-硫代氨基甲酰基氧基甲基)-N-(苯胺基羰基)-1，2，3，4-四氢异喹啉

(S)-3-(N-甲基-硫代氨基甲酰基氧基甲基)-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.0g，4.94mmol) 溶于20ml二氯甲烷，将该溶液与PhNCO(1.0g)合并，室温下搅拌24小时。蒸发 反应混合物，层析纯化粗制产物(SiO2∶己烷∶EtOAc＝3∶2)，得白色固体产物(1.7g)。

1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.78(s，1H)，7.58-7.42(m，2H)，7.35-6.85(m，7H)， 6.70(s，1H)，4.90-4.50(m，4H)，4.20-3.90(m，1H)，3.25-2.75(m，5H)

                                实施例18

(S)-3-(N-甲基硫代氨基甲酰基氧基甲基)-N-甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉

(S)-N-甲基-3-羟甲基-1，2，3，4-四氢异喹啉(2.0g，11.3mmol)溶于20ml二氯甲 烷，0℃下加入NaH(60％油溶液，452mg，1.0eq)，N2气氛下搅拌30分钟。将 MeNCS(850mg，1.03eq)溶于10ml二氯甲烷，然后将其加入反应混合物，搅拌过 夜。蒸发反应混合物，柱层析(SiO2，己烷∶EtOAc＝1∶2)纯化残留物。将纯化产物 溶于Et2O，用3N HCl酸化至pHl。蒸发去除溶剂，留下的白色固体以Et2O洗涤 (50ml×3)，得2.4g(74.4％)产物。

1H-NMR(200MHz，CDCl3)δ：7.17-6.90(m，4H)，6.70(bs，1H)，4.75-4.45(m，2H)， 3.86(d，1H)，3.63(d，2H)，3.10-2.70(m，5H)，2.45(s，1H)

                               实施例19

N-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基羰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉

向O，O′-二甲基-DOPA甲酯(2.5g，9.1mmol)的二氯甲烷(35ml)悬浮液中加入无 水甲醛的二氯甲烷(15ml)溶液，然后加入BF3Et2O(836μl)。无水甲醛如下制备： 用二氯甲烷(3×5ml)萃取2.5ml甲醛水溶液，然后用Na2SO4干燥。反应混合物回 流过夜，将反应混合物倒入饱和Na2CO3溶液(30ml)中，用二氯甲烷萃取(50ml× 3)。合并有机层，用Na2SO4干燥，真空浓缩。将残留物溶于50ml二氯甲烷，加 入Boc2O，搅拌过夜。真空蒸发去除挥发性成分后，柱层析(SiO2，己烷∶EtOAc＝2∶1) 纯化残留物，得产物(2.5g，75％)。

1H-NMR(200MHz，60℃，CDCl3)δ：6.58(s，2H)，4.62(d，1H)，4.39(d，1H)，3.80(s， 6H)，3.59(s，3H)，3.07(m，2H)，1.45(s，9H)

                             实施例20

N-甲基-3-(N-甲基氨基甲酰基氧基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉

将N-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基羰基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉(1.77g， 4.8mmol)溶于48ml四氢呋喃，0℃分批加入氢化锂铝(231mg，1.25eq)，混合物搅 拌75分钟，结束反应。将反应混合物倒在冰上，用Celite过滤。真空蒸发去除 滤液中的挥发性成分，用二氯甲烷萃取所得的混合物(50ml×3)，Na2SO4干燥。

合并有机层，浓缩至30ml，加入碳酰二咪唑(940mg)，搅拌10分钟，然后加 入MeNH2(10ml)。搅拌过夜，用二氯甲烷萃取混合物(30ml×3)，加入30ml盐水， Na2SO4干燥，真空浓缩。残留物用柱层析纯化(己烷∶EtOAc＝3∶1)，得1.44g产物。 用HCl的甲醇溶液去除该物质中的保护基，得浅黄色固体盐酸盐产物(0.80g)。

1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：9.80-9.45(m，2H)，7.05-7.03(m，1H)，6.85(s， lH)，6.80(s，1H)，4.43-4.15(m，5H)，3.80(s，6H)，2.98-2.82(m，2H)，2.62(d，3H)

                              实施例21

N-甲基-3-羟甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉

按照实施例10的方法，以N-(叔丁氧基羰基)-3-甲氧基羰基-6，7-二甲氧基- 1，2，3，4-四氢异喹啉为起始物，制得标题盐酸盐产物产物。

1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：6.85-6.75(m，2H)，4.50-4.05(m，3H)，3.95- 3.37(m，10H)，3.20-2.85(m，4H)，2.75-2.65(m，1H)

                               实施例22

N-甲基-3-(N-甲基硫代氨基甲酰基氧基甲基)-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉

以N-甲基-3-羟甲基-6，7-二甲氧基-1，2，3，4-四氢异喹啉为起始物，制得标题盐 酸盐产物产物。

1H-NMR(200MHz，DMSO-d6)δ：6.85-6.73(m，2H)，4.85-4.50(m，3H)，4.50- 4.05(m，2H)，3.73(s，6H)，3.20-2.75(m，7H)，2.60-2.45(m，1H)。