BTK蛋白降解剂 |
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| 申请号 | CN202180094211.4 | 申请日 | 2021-12-17 | 公开(公告)号 | CN117897388A | 公开(公告)日 | 2024-04-16 |
| 申请人 | 广州麓鹏制药有限公司; | 发明人 | 陈怡; | ||||
| 摘要 | 本公开包括如本文所述的式(0)‑(5)、(A)‑(E)、(I)‑(V)、(11)‑(20)中任一者的化合物。还公开了用这些化合物 治疗 肿瘤 性 疾病 、 自身免疫性疾病 和 炎症 性病症的方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式(1)化合物或其N‑氧化物，或所述式(1)化合物或其N氧化物的药学上可接受的盐、 |
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| 说明书全文 | BTK蛋白降解剂[0001] 相关申请的引用 [0002] 本申请要求于2020年12月20日提交的美国临时专利申请第63/128,141号；与2021年3月22日提交的美国临时专利申请第63/164,243号；于2021年7月5日提交的美国临时专利申请第63/218,458号；和于2021年10月29日提交的美国临时专利申请第63/273,365号的申请日权益，上述申请中每一篇的全部内容均通过援引在此并入本文。 [0003] 本发明的背景 [0004] 布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)是一种Tec家族非受体蛋白激酶，在大多数造血细胞如B细胞、肥大细胞和巨噬细胞中表达，但在T细胞、自然杀伤细胞和浆细胞中不表达[Smith，C.I.et al.Journal of Immunology(1994)，152(2)，557‑65]。BTK是BCR和FcR信号通路的关键部分，对BTK的靶向抑制是治疗许多不同人类疾病的新方法，如B细胞恶性肿瘤、自身免疫性疾病和炎症性病症[Uckun，Fatih M.et al，Anti‑Cancer Agents in Medicinal Chemistry(2007)，Shinohara et al，Cell 132(2008)pp794‑806；Pan，Zhengying，Drug News&Perspectives(2008)，21(7)；7(6)，624‑632；Gilfillan et al，Immunological Reviews 288(2009)pp 149‑169；Davis et al，Nature，463(2010)pp 88‑94]。 [0005] 包括伊布替尼和阿卡替尼在内的共价布鲁顿酪氨酸激酶(BTK)抑制剂改变了几种BTK依赖性B细胞恶性肿瘤的治疗格局，包括慢性淋巴细胞白血病、华氏巨球蛋白血症、套细胞淋巴瘤和边缘区淋巴瘤。尽管伊布替尼治疗B细胞恶性肿瘤的临床效果显著，但仍出现了原发性和继发性耐药性病例，结果不佳，治疗选择有限。 [0006] 去除BTK蛋白将消除BTK的激酶活性，以及BTK的任何蛋白相互作用或支架功能。BTK的特异性降解可以通过使用双功能小分子来招募BTK到泛素连接酶，从而促进BTK的泛素化和蛋白酶体降解来完成。沙利度胺衍生物，如来那度胺或泊马度胺，可用于招募潜在的底物到cereblon(CRBN)，一个泛素连接酶复合物的组成部分。这种独特的治疗方法可以提出一种干扰BTK活性和BCR信号的作用机制，这种机制与BTK抑制的机制不同。此外，这种降解方法可以有效地靶向BTK的C481S突变形式，这种突变已经被临床观察到，并对伊布替尼抑制具有耐药性(Woyach，et al.Blood.120(6):1175‑1184.2012.). [0007] 本发明概述 [0009] [0010] 其中 [0011] R是结合E3泛素连接酶的小分子(例如，分子量小于约1500Da，1200Da，900Da，500Da或更小)E3泛素连接酶结合片段； [0012] L1、L2、L3、L4、L5和L6中的每一个独立地为不存在、化学键、N(Ra)、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O2)N(Ra)、N(Ra)S(O2)、OC(O)O、OC(O)S、OC(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)O、N(Ra)C(O)S、N(Ra)C(O)N(Ra)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0013] Q0是5‑9元芳基或杂芳基； [0014] Q1是5‑7元杂环烷基； [0016] Q2是5‑9元环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基； [0017] Q3是5‑9元芳基或杂芳基； [0018] Q4是5‑9元芳基或杂芳基； [0019] A在Q1中，并且是‑C(O)‑，‑P(O)(RaRb)‑，或者‑S(O2)‑； [0020] Z是NH或O； [0021] R0，R1，R2A，R3和R4中的每一个独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基，卤素，硝基，氧代，氰基，ORa，SRa，烷基‑Ra，NH(CH2)pRa，C(O)Ra，S(O)Ra，SO2Ra，C(O)ORa，OC(O)Ra，NRbRc，C(O)N(Rb)Rc，N(Rb)C(O)Rc，‑P(O)RbRc，‑烷基‑P(O)RbRc，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑S(O)(＝N(Rb))Rc，‑N＝S(O)RbRc，＝NRb，SO2N(Rb)Rc，或N(Rb)SO2Rc； [0022] R2是H、卤素、烷基、‑C(RaRbRc)，卤代烷基或羟烷基； [0023] R0基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0024] 两个R1基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0025] R2A基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0026] R3基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0027] R4基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0028] Ra，Rb，Rc和Rd各自独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤代，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，C(O)OH，C(O)NH2，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Re取代； [0029] 每个Re独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rf取代；以及 [0030] 每个Rf独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，桥接杂环，芳基或杂芳基； [0031] Ra和Rb与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0032] Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0033] Rd基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0034] Re基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rf取代；以及 [0035] Rf基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基， [0036] i，j，k，m，n，p和q中的每一个独立地为0、1、2、3或4。 [0037] 在一些实施方案中，所述E3泛素连接酶是Cereblon，Von Hippel‑Lindau，MDM2或IAP。 [0038] 在另一个方面，本发明涉及式(1)化合物或其N‑氧化物，或所述式(1)化合物或其N‑氧化物的药学上可接受的盐、溶剂合物、多晶型物、互变异构体、立体异构体、同位素形式或前药： [0039] [0040] 其中 [0041] R是结合E3泛素连接酶的小分子(例如，分子量小于约1500Da、1200Da、900Da、500Da或更小)E3泛素连接酶结合部分； [0042] L1、L2、L3、L4、L5和L6中的每一个独立地为不存在、化学键、N(Ra)、O、S、C(O)、S(O2)、OC(O)、C(O)O、OSO2、S(O2)O、C(O)S、SC(O)、C(O)C(O)、C(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)、S(O2)N(Ra)、N(Ra)S(O2)、OC(O)O、OC(O)S、OC(O)N(Ra)、N(Ra)C(O)O、N(Ra)C(O)S、N(Ra)C(O)N(Ra)、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基，其中所述烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、杂环烯基、芳基或者杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0043] Q0是5‑9元芳基或杂芳基； [0044] Q1是5‑7元杂环烷基； [0045] Q0和Q1一起形成稠合杂环，该稠合杂环在Q0与Q1之间具有两个或更多个共享/边界原子，包括G1和G2，其中每个所述共享/边界原子可以是碳或杂原子； [0046] Q2是5‑9元环烷基、杂环烷基、芳基或杂芳基； [0047] Q4是5‑9元芳基或杂芳基； [0048] A在Q1中，并且是‑C(O)‑、‑P(O)(RaRb)‑或‑S(O2)‑； [0049] Z是NH或O； [0050] R0、R1、R2A和R4中的每一个独立地为H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基、杂芳基、卤素、硝基、氧代、氰基、ORa、SRa、烷基‑Ra、NH(CH2)pRa、C(O)Ra、S(O)Ra、SO2Ra、C(O)ORa、OC(O)Ra、NRbRc、C(O)N(Rb)Rc、N(Rb)C(O)Rc、‑P(O)RbRc、‑烷基‑P(O)RbRc、‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)、‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)、‑S(O)(＝N(Rb))Rc、‑N＝S(O)RbRc、＝NRb、SO2N(Rb)Rc或N(Rb)SO2Rc，其中所述环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rd取代； [0051] R2是H、卤素、烷基、‑C(RaRbRc)、卤代烷基或羟烷基； [0052] R0基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Rd取代； [0053] R1基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Rd取代； [0054] R2A基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Rd取代； [0055] R3基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Rd取代； [0056] R4基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Rd取代； [0057] Ra、Rb、Rc和Rd中的每一个独立地为H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤代、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)、C(O)NHOH、C(O)OH、C(O)NH2、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基任选被一个或多个Re取代； [0058] 每个Re独立地为H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)、C(O)NHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基，其中所述烷基、烷氧基、烷氧烷基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基任选被一个或多个Rf取代；和 [0059] 每个Rf独立地为H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)、C(O)NHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、桥接杂环、芳基或杂芳基； [0060] Ra和Rb与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Re取代； [0061] Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Re取代； [0062] Rd基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Re取代； [0063] Re基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个Rf取代；和 [0064] Rf基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团中的每个任选地被一个或多个H、D、烷基、螺烷基、烯基、炔基、卤素、氰基、胺、硝基、羟基、＝O、‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)、C(O)NHOH、烷氧基、烷氧基烷基、卤代烷基、羟烷基、氨基烷基、烷基羰基、烷氧基羰基、烷基羰基氨基、烷基氨基、氧代、卤代烷基氨基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基。 [0065] i、j、k、m、n、p和q中的每一个独立地为0、1、2、3或4。 [0066] 在一些实施方案中，所述E3泛素连接酶是Cereblon、Von Hippel‑Lindau、小鼠双分钟同系物2(mouse double‑minute homology 2，MDM2)或IAP。 [0067] 在一些实施方案中，所述化合物由式(2)表示： [0068] [0069] 其中 [0070] R10是H、D、‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)或‑烷基‑OC(O)‑Ra； [0071] L6为不存在、NH、CONH或O； [0072] W1是N或CH； [0073] W3是N或CH； [0074] Q5为不存在、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基； [0075] R9为不存在、H、D、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥杂环、芳基、杂芳基、卤素、氧代、氰基、‑ORa、‑SRa、‑烷基‑Ra、‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)、‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)、‑NH(CH2)pRa、‑C(O)Ra、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑C(O)ORa、‑OC(O)Ra、‑NRbRc、‑C(O)N(Rb)Rc、‑N(Rb)C(O)Rc，其中所述烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0076] R9和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团任选地被一个或多个Rd取代；以及 [0077] V是C(Ra)或N；和 [0078] s是0、1、2、3或4， [0079] 而其余基团如式(1)中所定义。 [0080] 在另一个实施方案中，所述化合物由式(3)表示： [0081] [0082] 其中h是0、1或2，Q0和Q1之间的每个边界原子，包括G1和G2，可以是碳或杂原子，而其余基团如式(2)所定义。 [0083] 在另一个实施方案中，所述化合物由式(4)表示： [0084] [0085] 其中W1是CH并且W2是N，或者W1是N并且W2为CH，Q0和Q1之间的每个边界原子，包括G1和G2，可以是碳或杂原子，而其余基团如式(3)中所定义。 [0086] 在另一个实施方案中，所述化合物由式(5)表示： [0087] [0088] R8为不存在、H、D、烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥杂环、芳基、杂芳基、卤素、氧代、氰基、‑ORa、‑SRa、‑烷基‑Ra、‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)、‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)、‑NH(CH2)pRa、‑C(O)Ra、‑S(O)Ra、‑SO2Ra、‑C(O)ORa、‑OC(O)Ra、‑NRbRc、‑C(O)N(Rb)Rc、‑N(Rb)C(O)Rc，其中所述烷基、螺烷基、烯基、炔基、环烷基、环烯基、杂环烷基、杂环烯基、螺杂环、稠合杂环、桥接杂环、芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0089] R8和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基、杂环烷基、杂环烯基、芳基或杂芳基，这些基团任选地被一个或多个Rd取代；以及 [0090] r是0、1、2、3或4， [0091] Q0和Q1之间的每个边界原子，包括G1和G2，可以是碳或杂原子， [0092] 而其余基团如式(4)中所定义。 [0093] 在另一个方面，本发明涉及式(a)化合物或其N‑氧化物，或所述式(a)化合物或其N‑氧化物的药学上可接受的盐，溶剂合物，多晶型物，互变异构体，立体异构体，同位素形式或前药： [0094] [0095] 其中 [0096] R是结合E3泛素连接酶的小分子(例如，分子量小于约1500Da，1200Da，900Da，500Da或更小)E3泛素连接酶结合部分； [0097] L1、L2、L3、L4、L5和L6中的每一个独立地为不存在，或为化学键：N(Ra)，O，S，C(O)，S(O2)，OC(O)，C(O)O，OSO2，S(O2)O，C(O)S，SC(O)，C(O)C(O)，C(O)N(Ra)，N(Ra)C(O)，S(O2)N(Ra)，N(Ra)S(O2)，OC(O)O，OC(O)S，OC(O)N(Ra)，N(Ra)C(O)O，N(Ra)C(O)S，N(Ra)C(O)N(Ra)，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0098] Q1是5‑7元杂环烷基； [0099] Q2是5‑9元环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基； [0100] Q3是5‑9元芳基或杂芳基； [0101] Q4是5‑9元芳基或杂芳基； [0102] A是‑C(O)‑，‑P(O)(RaRb)‑，或‑S(O2)‑； [0103] Z是NH或O； [0104] R0，R1，R2A，R3和R4中的每一个独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基，卤代，硝基，氧代，氰基，ORa，SRa，烷基‑Ra，NH(CH2)pRa，C(O)Ra，S(O)Ra，SO2Ra，C(O)ORa，OC(O)Ra，NRbRc，C(O)N(Rb)Rc，N(Rb)C(O)Rc，‑P(O)RbRc，‑烷基‑P(O)RbRc，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑S(O)(＝N(Rb))Rc，‑N＝S(O)RbRc，＝NRb，SO2N(Rb)Rc，或N(Rb)SO2Rc，其中所述环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rd取代； [0105] R2是H、卤素、烷基、‑C(RaRbRc)，卤代烷基或羟烷基； [0106] R0基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0107] 两个R1基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0108] R2A基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0109] R3基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0110] R4基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0111] Ra，Rb，Rc和Rd各自独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤代，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，C(O)OH，C(O)NH2，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷基氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Re取代； [0112] 每个Re独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷基氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rf取代；和 [0113] 每个Rf独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷基氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基； [0114] Ra和Rb与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0115] Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0116] Rd基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0117] Re基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rf取代；以及 [0118] Rf基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基， [0119] i，j，k，m，n，p和q中的每一个独立地为0、1、2、3或4。 [0120] 在一些实施方案中，所述E3泛素连接酶是Cereblon，Von Hippel‑Lindau，小鼠双分钟同源物2或IAP。 [0121] 在其他实施方案中，所述化合物由式(B)表示： [0122] [0123] 其中 [0124] R10是H、D、‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，或‑烷基‑OC(O)‑Ra； [0125] L6不存在，NH，CONH或O； [0126] W3是N或CH； [0127] Q5不存在，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基； [0128] R9不存在、H、D、烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥杂环，芳基，杂芳基，卤素，氧代，氰基，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑NH(CH2)pRa，‑C(O)Ra，‑S(O)Ra，‑SO2Ra，‑C(O)ORa，‑OC(O)Ra，‑NRbRc，‑C(O)N(Rb)Rc，‑N(Rb)C(O)Rc，其中所述烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0129] R9和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代；以及 [0130] V是C(Ra)或N；以及 [0131] s是0、1、2、3或4， [0132] 而其余基团如式(A)中所定义。 [0133] 在另一个实施方案中，所述化合物由式(C)表示 [0134] [0135] 其中h为0、1或2，而所述其余基团如式(B)中所定义。 [0136] 在另一个实施方案中，所述化合物由式(D)表示： [0137] [0138] 其中W2为C(Ra)或N，而所述其余基团如式(C)中所定义。 [0139] 在另一个实施方案中，所述化合物由式(E)表示： [0140] [0141] 其中 [0142] W1是CH并且W2是N，或者W1是N并且W2为CH； [0143] R8不存在、H、D、烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥杂环，芳基，杂芳基，卤素，氧代，氰基，‑ORa，‑SRa，‑烷基‑Ra，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑NH(CH2)pRa，‑C(O)Ra，‑S(O)Ra，‑SO2Ra，‑C(O)ORa，‑OC(O)Ra，‑NRbRc，‑C(O)N(Rb)Rc，‑N(Rb)C(O)Rc，其中所述烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0144] R8和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代；以及 [0145] r是0、1、2、3或4， [0146] 而其余基团如式(D)中所定义。 [0147] 在另一个方面，本发明涉及式(I)化合物或其N‑氧化物，或所述式(Ⅰ)化合物或N‑氧化物的药学上可接受的盐，溶剂合物，多晶型物，互变异构体，立体异构体，同位素形式或前药： [0148] [0149] 其中 [0150] Z5不存在，或为化学键，O，S，SO2，C(Ra)(Rb)或N(Ra)； [0151] t和u中的每一个独立地为0，1，2或3； [0152] L1、L2、L3、L4和L6中的每一个独立地不存在，或为化学键，N(Ra)，O，S，C(O)，S(O2)，OC(O)，C(O)O，OSO2，S(O2)O，C(O)S，SC(O)，C(O)C(O)，C(O)N(Ra)，N(Ra)C(O)，S(O2)N(Ra)，N(Ra)S(O2)，OC(O)O，OC(O)S，OC(O)N(Ra)，N(Ra)C(O)O，N(Ra)C(O)S，N(Ra)C(O)N(Ra)，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0153] Q0是5‑9元芳基或杂芳基； [0154] Q1是5‑7元杂环烷基； [0155] Q0和Q1一起形成稠合杂环，该稠合杂环在Q0与Q1之间具有两个或更多个共享/边界原子，包括G1和G2，其中每个所述共享/边界的原子可以是碳或杂原子； [0156] Q2是5‑9元环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基； [0157] Q3是5‑9元芳基或杂芳基； [0158] Q4是5‑9元芳基或杂芳基； [0159] QA是环烷基，环烯基，杂环烷基，芳基或杂芳基； [0160] Q5是环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中环烷基，环烷基，杂环烃基，杂环烯基螺杂环，桥联杂环，芳基或杂芳基中的每一个任选地被一个或多个Rd取代； [0161] A在Q1中，并且是‑C(O)‑，‑P(O)(RaRb)‑或‑S(O2)‑； [0162] W3是N或CH； [0163] Z是NH或O； [0164] R0，R1，R2A，R3，R4，R8和R9中的每一个独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基，卤代，硝基，氧代，氰基，烷基‑Ra，NH(CH2)pRa，C(O)Ra，S(O)Ra，SO2Ra，C(O)ORa，OC(O)Ra，NRbRc，C(O)N(Rb)Rc，N(Rb)C(O)Rc，‑P(O)RbRc，‑烷基‑P(O)RbRc，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑S(O)(＝N(Rb))Rc，‑N＝S(O)RbRc，＝NRb，SO2N(Rb)Rc，或N(Rb)SO2Rc，其中所述环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rd取代； [0165] R2是H、卤素、烷基、‑C(RaRbRc)，卤代烷基或羟烷基； [0166] R10是H，D，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)或‑烷基‑OC(O)‑Ra； [0167] R0基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0168] 两个R1基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0169] R2A基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0170] R3基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0171] R4基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0172] R8基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0173] R9基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0174] Ra，Rb，Rc和Rd各自独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤代，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，C(O)OH，C(O)NH2，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Re取代； [0175] 每个Re独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rf取代；以及 [0176] 每个Rf独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基； [0177] Ra和Rb与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0178] Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0179] Rd基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0180] Re基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rf取代；以及 [0181] Rf基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷基氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，[0182] i，j，k，m，n，r，s，u，p和q中的每一个独立地为0、1、2、3或4。 [0183] 在一些实施方案中，所述化合物由式(II)表示： [0184] [0185] 其中 [0186] A在Q5和具有Z5的环之间共享，并且是N或C(Ra)；以及 [0187] V是N或C(Ra)， [0188] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或杂原子， [0189] 而其余基团如式(I)中所定义。 [0190] 在一些实施方案中，所述化合物由式(III)表示： [0191] [0192] 其中 [0193] A在Q5和具有Z5的环之间共享，并且是N或C(Ra)；并且 [0194] V是N或C(Ra)， [0195] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或杂原子， [0196] 而其余基团如式(I)中所定义。 [0197] 在一些实施方案中，所述化合物由式(IV)表示： [0198] [0199] 其中 [0200] A在Q5和具有Z5的环之间共享，并且是N或C(Ra)； [0201] L6是存在的； [0202] V是N或C(Ra)； [0203] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或杂原子， [0204] 而其余基团如式(I)中所定义。 [0205] 在一些实施方案中，所述化合物由式(V)表示： [0206] [0207] 其中 [0208] A在Q5和具有Z5的环之间共享，并且是N或C(Ra)； [0209] L6不是不存在的； [0210] V是N或C(Ra)； [0211] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或杂原子， [0212] 而其余基团如式(I)中所定义。 [0213] 在另一个方面，本发明涉及式(11)化合物或其N‑氧化物，或所述式(11中)化合物或其中N‑氧化物的药学上可接受的盐，溶剂合物，多晶型物，互变异构体，立体异构体，同位素形式或前药 [0214] [0215] 其中 [0216] R是结合E3泛素连接酶的小分子(例如，分子量小于约1500Da，1200Da，900Da，500Da或更小)E3泛素连接酶结合部分； [0217] L1、L2、L3、L4、L5和L6中的每一个独立地为不存在，化学键，N(Ra)，O，S，C(O)，S(O2)，OC(O)，C(0)O，OSO2，S(O2)O，C(O)S，SCO，N(Ra)C(O)S，N(Ra)C(O)N(Ra)，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0218] Q0是5‑9元芳基或杂芳基； [0219] Q1是5‑7元杂环烷基； [0220] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且可以各自独立地为碳或N， [0221] Q3是5‑9元芳基或杂芳基； [0222] Q4是5‑9元芳基或杂芳基； [0223] R0，R1，R2A，R3和R4中的每一个独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基，卤代，硝基，氧代，氰基，ORa，SRa，烷基‑Ra，NH(CH2)pRa，C(O)Ra，S(O)Ra，SO2Ra，C(O)ORa，OC(O)Ra，NRbRc，C(O)N(Rb)Rc，N(Rb)C(O)Rc，‑P(O)RbRc，‑烷基‑P(O)RbRc，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑S(O)(＝N(Rb))Rc，‑N＝S(O)RbRc，＝NRb，SO2N(Rb)Rc，或N(Rb)SO2Rc；其中所述环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rd取代； [0224] R2是H，卤素，烷基，‑C(RaRbRc)，卤代烷基或羟烷基； [0225] R0基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0226] 两个R1基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0227] R2A基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0228] R3基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0229] R4基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0230] Ra，Rb，Rc和Rd各自独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤代，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，C(O)OH，C(O)NH2，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基任选被一个或多个Re取代； [0231] 每个Re独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基任选被一个或多个Rf取代；以及 [0232] 每个Rf独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基； [0233] Ra和Rb与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0234] Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0235] Rd基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0236] Re基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rf取代；并且 [0237] Rf基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷基氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，a是0、1或2； [0238] i，j，k，m，n，p和q中的每一个独立地为0、1、2、3或4。 [0239] 在一些实施方案中，所述E3泛素连接酶是Cereblon，Von Hippel‑Lindau，MDM2或IAP。 [0240] 在一些实施方案中，所述化合物由式(12)表示： [0241] [0242] 其中 [0243] R10是H，D，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)或‑烷基OC(O)‑Ra； [0244] W3是N或CH； [0245] L6不存在，NH，CONH或O； [0246] Q5是不存在的，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，杂环烯基，芳基或杂芳基； [0247] R9不存在、H、D、烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥杂环，芳基，杂芳基，卤素，氧代，氰基，‑ORa，‑SRa，‑烷基‑Ra，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑NH(CH2)pRa，‑C(O)Ra，‑S(O)Ra，‑SO2Ra，‑C(O)ORa，‑OC(O)Ra，‑NRbRc，‑C(O)N(Rb)Rc，‑N(Rb)C(O)Rc，其中所述烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0248] R9和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代；以及 [0249] s是0、1、2、3或4， [0250] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或杂原子， [0251] 而其余基团如式(11)中所定义。 [0252] 在一个实施方案中，所述化合物由式(13)表示： [0253] [0254] 其中h是0、1或2，G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地是碳或杂原子，而其余基团如式(12)中所定义。 [0255] 在一个实施方案中，所述化合物由式(14)表示： [0256] [0257] 其中W2是N，或CH，G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地是碳或杂原子，而其余基团如式(12)中所定义。 [0258] 在一个实施方案中，所述化合物由式(15)表示： [0259] [0260] 其中 [0261] R8不存在、H、D、烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥杂环，芳基，杂芳基，卤素，氧代，氰基，‑ORa，‑SRa，‑烷基‑OP(O)(Ra)(Rb)，‑烷基OC(O)N(Ra)其中所述烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0262] R8和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或任选地被一个或多个Rd取代的杂芳基；以及 [0263] r是0、1、2、3或4， [0264] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或杂原子， [0265] 而其余基团如式(12)中所定义。 [0266] 在另一个方面，本发明涉及式(16)化合物或其N‑氧化物，或所述式(16)化合物或其N氧化物的药学上可接受的盐，溶剂合物，多晶型物，互变异构体，立体异构体，同位素形式或前药： [0267] [0268] 其中 [0269] R是结合E3泛素连接酶的小分子(例如，分子量小于约1500Da，1200Da，900Da，500Da或更小)E3泛素连接酶结合部分； [0270] L1、L2、L3、L4、L5和L6中的每一个独立地为不存在，化学键，N(Ra)，O，S，C(O)，S(O2)，OC(O)，C(O)O，OSO2，S(O2)O，C(O)S，SC(O)，C(O)C(O)，C(O)N(Ra)，N(Ra)C(O)，S(O2)N(Ra)，N(Ra)S(O2)，OC(O)O，OC(O)S，OC(O)N(Ra)，N(Ra)C(O)O，N(Ra)C(O)S，N(Ra)C(O)N(Ra)，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0271] Q0是5‑9元芳基或杂芳基； [0272] Q1是5‑7元杂环烷基； [0273] Q0和Q1一起形成稠合杂环，该稠合杂环在Q0与Q1之间具有两个或更多个共享/边界原子，包括G1和G2，其中每个所述共享/边界的原子可以是碳或杂原子； [0274] Q2是5‑9元环烷基，杂环烷基，芳基或杂芳基； [0275] Q4是5‑9元芳基或杂芳基； [0276] A在Q1中，并且是‑C(O)‑，‑P(O)(RaRb)‑，或‑S(O2)‑； [0277] Z是NH或O； [0278] Z1是O，N(Ra)，C(O)，N(Ra)(Rb)或S(O2)； [0279] A1是N或C(Rd)； [0280] B1是N或C(Rd)； [0281] R0，R1，R2A和R4中的每一个独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基，卤素，硝基，氧代，氰基，ORa，SRa，烷基‑Ra，NH(CH2)pRa，C(O)Ra，S(O)Ra，SO2Ra，C(O)ORa，OC(O)Ra，NRbRc，C(O)N(Rb)Rc，N(Rb)C(O)Rc，‑P(O)RbRc，‑烷基‑P(O)RbRc，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑S(O)(＝N(Rb))Rc，‑N＝S(O)RbRc，＝NRb，SO2N(Rb)Rc，或N(Rb)SO2Rc；其中所述环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选地被一个或多个Rd取代； [0282] R2是H，卤素，烷基，‑C(RaRbRc)，卤代烷基或羟烷基； [0283] R0基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0284] 两个R1基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0285] R2A基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0286] R3基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0287] R4基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rd取代； [0288] Ra，Rb，Rc和Rd各自独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤代，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，C(O)OH，C(O)NH2，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基，杂芳基任选被一个或多个Re取代； [0289] 每个Re独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烷基，杂环烷基，杂环烷基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，其中所述烷基，烷氧基，烷氧烷基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rf取代；以及 [0290] 每个Rf独立地为H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷氨基，环烷基，环烷基，杂环烷基，杂环烷基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基； [0291] Ra和Rb与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0292] Rb和Rc与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0293] Rd基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Re取代； [0294] Re基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个Rf取代；以及 [0295] Rf基团中的两个与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基，每个任选地被一个或多个H，D，烷基，螺烷基，烯基，炔基，卤素，氰基，胺，硝基，羟基，＝O，‑烷基‑O‑P(O)(OH)(OH)，C(O)NHOH，烷氧基，烷氧基烷基，卤代烷基，羟烷基，氨基烷基，烷基羰基，烷氧基羰基，烷基羰基氨基，烷基氨基，氧代，卤代烷基氨基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基，i，k，m，n，p和q中的每一个独立地为0、1、2、3或4。 [0296] 在一些实施方案中，所述E3泛素连接酶是Cereblon，Von Hippel‑Lindau，MDM2或IAP。 [0297] 在一些实施方案中，所述化合物由式(17)表示： [0298] [0299] 其中 [0300] R10是H、D、‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，或‑烷基‑OC(O)‑Ra； [0301] L6不存在，NH，CONH或O； [0302] W1是N或CH； [0303] W3是N或CH； [0304] Q5不存在，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基； [0305] R9不存在、H、D、烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥杂环，芳基，杂芳基，卤素，氧代，氰基，‑ORa，‑SRa，‑烷基‑Ra，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑NH(CH2)pRa，‑C(O)Ra，‑S(O)Ra，‑SO2Ra，‑C(O)ORa，‑OC(O)Ra，‑NRbRc，‑C(O)N(Rb)Rc，‑N(Rb)C(O)Rc，其中所述烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0306] R9和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或任选地被一个或多个Rd取代的杂芳基；以及 [0307] V是C(Ra)或N；并且 [0308] s是0、1、2、3或4， [0309] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且可以各自独立地为碳或N， [0310] 而其余基团如式(16)中所定义。 [0311] 在一个实施方案中，所述化合物由式(18)表示 [0312] [0313] 其中h是0、1或2，G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或N，而其余基团如式(17)中所定义。 [0314] 在一个实施方案中，所述化合物由式(19)表示： [0315] [0316] 其中W1是CH并且W2是N，或者W1是N并且W2为CH，G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地是碳或N，而其余基团如式(18)中所定义。 [0317] 在一个实施方案中，所述化合物由式(20)表示： [0318] [0319] 其中 [0320] R8不存在，H，D，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥杂环，芳基，杂芳基，卤素，氧代，氰基，‑ORa，‑SRa，‑烷基‑Ra，‑烷基‑O‑P(O)(Ra)(Rb)，‑烷基‑OC(O)N(Ra)(Rb)，‑NH(CH2)pRa，‑C(O)Ra，‑S(O)Ra，‑SO2Ra，‑C(O)ORa，‑OC(O)Ra，‑NRbRc，‑C(O)N(Rb)Rc，‑N(Rb)C(O)Rc，其中所述烷基，螺烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，螺杂环，稠合杂环，桥接杂环，芳基或杂芳基任选被一个或多个Rd取代； [0321] R8和L4基团与它们所连接的原子一起可以任选地形成环烷基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或任选地被一个或多个Rd取代的杂芳基；并且 [0322] r是0、1、2、3或4， [0323] G1和G2是Q0和Q1之间的边界原子，并且各自独立地为碳或N， [0324] 而其余基团如式(19)中所定义。 [0325] 本发明的化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，化合物可以作为非对映异构体，对映异构物或其混合物存在。每个不对称碳原子可以是R或S构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。 [0326] 还考虑了任何一种这样的化合物的修饰化合物，包括与未修饰的化合物相比具有改进的(例如，增强的，更大的)药物溶解度，稳定性，生物利用度和/或治疗指数的修饰。示例性修饰包括(但不限于)可应用的前药衍生物和富氘化合物。 [0328] 同样在本发明的范围内的是含有一种或多种上述用于治疗肿瘤性疾病，自身免疫性疾病和炎症性病症的化合物，修饰物和/或盐及其的药物组合物，其治疗用途，以及这些化合物在制备用于治疗该疾病/病症的药物中的用途。 [0329] 本发明还涉及治疗肿瘤性疾病的方法，特别是B细胞恶性肿瘤，包括但不限于B细胞淋巴瘤，淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，毛细胞淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，套细胞淋巴瘤()和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，多发性骨髓瘤，慢性和急性粒细胞白血病以及慢性和急性淋巴细胞白血病，通过给有需要的受试者施用有效量的一种或多种上述化合物，修饰物和/或盐及其组合物。 [0330] 使用本发明的化合物和组合物可以影响的自身免疫和/或炎症性病症包括但不限于：银屑病，过敏，克罗恩病，肠易激综合征，干燥病，组织移植物排斥反应和移植器官的超急性排斥反应，哮喘，系统性红斑狼疮(和相关肾小球肾炎)，皮肌炎，多发性硬化症，硬皮病，血管炎(ANCA相关和其他血管炎)，自身免疫性溶血和血小板减少状态，Goodpaste综合征(以及相关肾小球肾炎和肺出血)，动脉粥样硬化，类风湿性关节炎，慢性特发性血小板减少性紫癜()，艾迪生病，帕金森病，阿尔茨海默病，糖尿病，感染性休克，和重症肌无力。 [0331] 本发明的一个或多个实施例的细节在下面的描述中阐述。本发明的其他特征，目的和优点将从说明书和权利要求中显而易见。应当理解，本文所述的本发明的所有结构/特征(化合物，药物组合物，制备/使用方法等)，包括实施例和原始权利要求中所述的任何特定特征，可以彼此结合，除非不适用或明确否认。 [0332] 本发明的详细说明 [0333] 本文所述的示例性化合物包括但不限于以下化合物： [0334] 5‑((S)‑7‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑6‑甲基‑2，7‑二氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0335] 5‑((5R，7S)‑8‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑7‑甲基‑2，8‑二氮杂螺[4.5]癸‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0336] 5‑((5S，7S)‑8‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑7‑甲基‑2，8‑二氮杂螺[4.5]癸‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0337] 5‑(9‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0338] 5‑(((S)‑9‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑8‑甲基‑3，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0339] 5‑((2S，6R)‑3‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基‑3，9‑二氮杂螺[5.6]十二‑9‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0340] 5‑((2S，6S)‑3‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基‑3，9‑二氮杂螺[5.6]十二‑9‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0341] 5‑(3‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0342] 5‑(3‑((2R)‑1‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑异丙基哌啶‑4‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0343] 5‑(3‑((S)‑3‑(叔丁基)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑ 3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0344] 5‑(3‑(4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑4‑甲基哌啶‑1‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0345] 5‑((S)‑3‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0346] 5‑(((R)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0347] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0348] 5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0349] 5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0350] 5‑(((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0351] 5‑(((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0352] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)磷酸二氢乙酯， [0353] 1‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)磷酸二氢乙酯， [0354] (2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢盐， [0355] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑异丙基哌嗪‑1‑基)‑2‑异丙基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0356] 5‑(((S)‑4‑(S)‑4‑‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0357] 5‑(((R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0358] 5‑(((4S)‑4‑((2S)‑1‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0359] 5‑(((4R)‑4‑((2S)‑1‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0360] 5‑(4‑((2S)‑1‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0361] 5‑((S)‑1‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0362] 5‑(((1S)‑1‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑异丙基哌嗪‑1‑基)‑5‑异丙基‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0363] 5‑(((R)‑1‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0364] 5‑(2‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0365] 5‑(6‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑氮杂螺[3.3]庚烷‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0366] 5‑(2‑((S)‑3‑(叔丁基)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0367] 5‑((S)‑2‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0368] 5‑((S)‑2‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0369] 5‑(((R)‑2‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0370] 5‑(9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0371] 5‑(4‑((1R，3R，5S)‑6‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑5‑甲基‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑1‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0372] 5‑(((S)‑4‑((1R，3R，5R)‑5‑(叔丁基)‑6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑1‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0373] 5‑(4‑((1R，3S，5S)‑6‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑5‑甲基‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑1‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0374] 5‑(4‑((S)‑7‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑ 3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0375] 5‑((2S,3R)‑4‑((R)‑6‑(叔丁基)‑7‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)‑2,3‑二甲基哌嗪‑ 1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0376] 5‑(4‑((7S)‑8‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑7‑甲基‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑2‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0377] 5‑(4‑((S)‑3‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基‑3‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0378] 5‑(((S)‑4‑((R)‑2‑(叔丁基)‑3‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0379] 3‑(5‑((R)‑1‑(S)‑7‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)吡咯烷‑2‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0380] 5‑(5‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)六氢环戊二烯并[c]吡咯‑2(1H)‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0381] 5‑(5‑((2S)‑1‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)六氢吡咯并[3，4‑c]吡咯‑2(1H)‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0382] 5‑(((S)‑3‑((4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑4‑甲基哌啶‑1‑基)甲基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0383] 5‑(3‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)氮杂环丁烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑ 3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0384] 5‑(((R)‑3‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0385] 5‑(4‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0386] 5‑(4‑(((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑异丙基哌嗪‑1‑基)甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0387] 5‑(3‑(1‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)氮杂环丁烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0388] 5‑((S)‑3‑(1‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0389] 5‑(4‑(1‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0390] 5‑(((2'S)‑1'‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2'‑甲基‑[1，4'‑二哌啶]‑4‑基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0391] 5‑((4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环己基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0392] 5‑((4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑异丙基哌嗪‑1‑基)环己基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0393] 5‑(((1S，3R)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑’‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环戊基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0394] 5‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0395] 5‑(((1S，2R)‑2‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丙基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0396] 5‑((S)‑1‑(3‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)吡咯烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0397] 5‑(((S)‑1‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环己基)吡咯烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0398] 5‑(1‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)氮杂环丁烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0399] 5‑(4‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)哌嗪‑1‑酰基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0400] 5‑(((R)‑1‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)吡咯烷‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0401] 5‑(((S)‑1‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环己基)吡咯烷‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0402] 3‑(6‑((3‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0403] 3‑(5‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0404] 4‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0405] 3‑(4‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0406] 3‑(7‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0407] 3‑(5‑(((1S，2R)‑2‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丙基)乙炔基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0408] 3‑(6‑((S)‑1‑(3‑(S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)吡咯烷‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0409] 3‑(5‑((S)‑1‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环己基)吡咯烷‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0410] 3‑(5‑(1‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)氮杂环丁烷‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0411] 3‑(5‑(4‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)哌嗪‑1‑酰基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0412] 3‑(5‑((R)‑1‑(3‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)吡咯烷‑2‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0413] 3‑(6‑((S)‑1‑(4‑(S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环己基)吡咯烷‑2‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0414] 5‑(((S)‑7‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑6‑甲基‑2，7‑二氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0415] 5‑(((S)‑7‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑6‑甲基‑2，7‑二氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0416] 5‑((5R，7S)‑8‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑7‑甲基‑2，8‑二氮杂螺[4.5]癸‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0417] 5‑((5S，7S)‑8‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑7‑甲基‑2，8‑二氮杂螺[4.5]癸‑2‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0418] 5‑(9‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑3，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0419] 5‑(((S)‑9‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑8‑甲基‑3，9‑二氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0420] 5‑((2S，6R)‑3‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2‑甲基‑3，9‑二氮杂螺[5.6]十二‑9‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0421] 5‑((2S，6S)‑3‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2‑甲基‑3，9‑二氮杂螺[5.6]十二‑9‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0422] 5‑(3‑((S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑基氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0423] 5‑(3‑((S)‑3‑(叔丁基)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3， 4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)哌嗪‑1‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0424] 5‑((S)‑3‑(S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0425] 5‑(((R)‑3‑((S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0426] 5‑(4‑((S)‑4‑(4‑(6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑基氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0427] 5‑(4‑((S)‑4‑(4‑(6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑基氨基)苯基)‑3‑异丙基哌嗪‑1‑基)‑2‑异丙基哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0428] 5‑((S)‑4‑(S)‑4‑‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0429] 5‑(((R)‑4‑((S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0430] 5‑(3‑((2S)‑1‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑基氨基)苯基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0431] 5‑(3‑((2R)‑1‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2‑异丙基哌啶‑4‑基)氮杂环丁‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0432] 5‑((3R)‑3‑((2S)‑1‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0433] 5‑(((3S)‑3‑((2S)‑1‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0434] 5‑(((2'S)‑1'‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2'‑甲基‑[4，4'‑二哌啶]‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0435] 5‑(((4S)‑4‑((2S)‑1‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0436] 5‑(((4R)‑4‑((2S)‑1‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)氮杂‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0437] 5‑(4‑((2S)‑1‑(4‑(6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑基氨基)苯基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0438] 5‑(3‑(4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑4‑甲基哌啶‑1‑基)氮杂环丁烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0439] 5‑((S)‑1‑(S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑基基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0440] 5‑(((1S)‑1‑((S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑3‑异丙基哌嗪‑1‑基)‑5‑异丙基‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0441] 5‑(((R)‑1‑((S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑酰基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑6‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0442] 5‑(2‑((S)‑4‑(4‑((6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑甲基‑3‑氧代‑3，4‑二氢吡嗪‑2‑基基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0443] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0444] 5‑(2‑((S)‑3‑(叔丁基)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0445] 5‑((S)‑2‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑基)‑2‑(2,6‑二氧亚哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0446] 5‑((S)‑2‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0447] 5‑(((R)‑2‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0448] 5‑(9‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氮杂螺[5.5]十一烷‑3‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0449] 5‑(4‑((1R，3R，5S)‑6‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑5‑甲基‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑1‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0450] 5‑(((S)‑4‑((1R，3R，5R)‑5‑(叔丁基)‑6‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑1‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑ 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0451] 5‑(4‑((1R，3S，5S)‑6‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑5‑甲基‑6‑氮杂螺[2.5]辛‑1‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0452] 5‑(4‑((S)‑7‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0453] 5‑((2S,3R)‑4‑((R)‑6‑(叔丁基)‑7‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)‑2,3‑二甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0454] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((7S)‑8‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑7‑甲基‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑2‑基)哌嗪‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0455] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑3‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基‑3‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑基)哌嗪‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0456] 5‑(((S)‑4‑((R)‑2‑(叔丁基)‑3‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑氮杂螺[5.5]十一烷‑9‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0457] 3‑(5‑((R)‑1‑(S)‑7‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑6‑甲基‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基)吡咯烷‑2‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0458] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(5‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基， [0459] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(5‑((2S)‑1‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2‑(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2‑甲基哌啶‑4‑基)六氢吡咯并[3，4‑c]吡咯‑2(1H，[0460] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((S)‑3‑((4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑ 2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑4‑甲基哌啶‑1‑基)甲基)吡咯烷‑1‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0461] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(3‑(((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)氮杂环丁‑1‑基)异吲哚啉‑ 1,3‑二酮， [0462] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0463] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑ 3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0464] 5‑(((R)‑3‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0465] 5‑(4‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0466] 5‑(4‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑ 3‑异丙基哌嗪‑1‑基)甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0467] 5‑(3‑(1‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑ 3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)氮杂环丁烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0468] 5‑((S)‑3‑(1‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)吡咯烷‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0469] 5‑(4‑(1‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0470] 5‑(((2'S)‑1'‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑2'‑甲基‑[1，4'‑二哌啶]‑4‑基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0471] 5‑((4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑ 3‑甲基哌嗪‑1‑基)环己基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0472] 5‑((4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑ 3‑异丙基哌嗪‑1‑基)环己基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0473] 5‑(((1S，3R)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环戊基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0474] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0475] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(6‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0476] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4, 5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0477] 2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑3‑(羟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑6‑甲酰胺，[0478] 2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑4‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑3‑(羟甲基)‑[2，4'‑联吡啶]‑5‑甲酰胺，[0479] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2‑(2‑(7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4, 5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑5‑氧代‑1，6，，7，8‑四氢‑1,6‑萘啶‑ 4‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0480] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((6‑氨基‑2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0481] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4, 5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲基氨基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0482] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(1‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)‑4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡咯并[3，2‑c]吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0483] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑甲基‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0484] 5‑(4‑((S)‑4‑(4‑(4‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑甲基吡啶‑4‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0485] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(3‑(羟甲基)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0486] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑甲基‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0487] 5‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑3'‑(羟甲基)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑6‑甲酰胺， [0488] 4‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑3'‑甲基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[2，4'‑联吡啶]‑5‑甲酰胺， [0489] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2‑(2‑(7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑甲基吡啶‑4‑基)‑5‑氧代‑56，7，8‑四氢‑1,6‑萘吡啶‑4‑基(氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑ 1,3‑二酮， [0490] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(6‑氨基‑3'‑(羟甲基)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑ 1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0491] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑3‑甲基‑4‑(6‑((3'‑甲基‑6‑(甲基氨基)‑2‑’‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0492] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(1‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑甲基吡啶‑4‑基)‑4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡咯并[3，2‑c]吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基， [0493] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮[0494] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(三氟甲氧基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0495] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0496] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0497] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0498] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑6‑(三氟甲氧基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0499] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(6‑甲氧基‑3'‑甲基‑2'‑(1‑氧代‑ 3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮 [0500] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑3‑甲基‑4‑(6‑((3'‑甲基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑6‑(三氟甲氧基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0501] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑3'‑甲基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0502] 3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0503] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0504] 5‑(4‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0505] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0506] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0507] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0508] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基， [0509] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑((S， [0510] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0511] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0512] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0513] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶基‑2, 6‑二酮， [0514] 3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0515] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0516] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑((S，)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0517] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0518] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0519] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0520] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基‑2‑((S，)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0521] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0522] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0523] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0524] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶基‑2,6‑二酮， [0525] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0526] 3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0527] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0528] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0529] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(((S)‑4‑(6‑((3'‑(((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0530] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0531] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑ 2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0532] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0533] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0534] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0535] (S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6, 7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0536] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5, 6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0537] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5, 6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0538] 3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑ 3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0539] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0540] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0541] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0542] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0543] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0544] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0545] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0546] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0547] (S)‑3‑(5‑(4‑(((S)‑4‑(6‑((3'‑(((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑ 3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0548] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3, 4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0549] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑ 3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0550] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)甲基磷酸二氢盐， [0551] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0552] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)甲基磷酸二氢酯， [0553] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0554] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯 [0555] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0556] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0557] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0558] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3’‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0559] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0560] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0561] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)甲基磷酸二氢酯， [0562] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0563] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)磷酸二氢乙酯， [0564] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)甲基磷酸二氢根， [0565] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0566] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0567] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0568] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0569] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0570] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0571] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0572] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0573] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯 [0574] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢根， [0575] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0576] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0577] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0578] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0579] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0580] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0581] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0582] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0583] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)磷乙基酸二氢酯， [0584] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0585] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0586] (3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0587] 1‑(3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0588] (3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0589] 1‑(3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0590] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0591] 1‑(3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0592] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0593] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0594] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0595] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0596] (3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0597] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0598] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0599] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0600] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0601] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0602] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0603] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0604] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑(3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0605] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0606] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0607] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0608] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑(3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0609] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0610] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑(3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0611] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0612] ((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0613] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0614] 3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0615] (3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0616] 5‑(((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3’‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0617] 5‑(((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0618] 5‑(((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0619] 5‑(((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0620] 5‑(((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S， [0621] 5‑(((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0622] 5‑(((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0623] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S(‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0624] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0625] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0626] 3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0627] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0628] 5‑(((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0629] 5‑(((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0630] 5‑(((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0631] 5‑(((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0632] 5‑(((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑[(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0633] 5‑(((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑[(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0634] 5‑(((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑[(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0635] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0636] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0637] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0638] 3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0639] 2‑(((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0640] (3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5, 6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0641] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0642] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0643] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0644] 2‑(((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0645] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0646] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0647] (3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0648] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑ 3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0649] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0650] 3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0651] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0652] (3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0653] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0654] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮， [0655] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0656] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0657] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0658] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑ 1,3‑二酮， [0659] (3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0660] (3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0661] (3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0662] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑2‑基)甲基磷酸二氢酯， [0663] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0664] (3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0665] 1‑(3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑’‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0666] (3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0667] 1‑(3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3’‑(((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0668] (3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0669] 1‑(3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0670] (3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0671] 1‑(3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0672] (3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0673] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0674] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0675] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0676] (3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0677] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0678] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑’‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0679] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0680] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)甲基磷酸二氢酯， [0681] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)乙基磷酸二氢酯， [0682] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3’‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0683] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3’‑((S，)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0684] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3’‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0685] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((S(‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基二氢磷酸酯， [0686] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)甲基磷酸二氢酯， [0687] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)乙基磷酸二氢酯， [0688] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)甲基磷酸二氢酯， [0689] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)乙基二氢磷酸酯， [0690] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)甲基磷酸二氢酯， [0691] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0692] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)甲基磷酸二氢酯， [0693] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0694] (3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)甲基磷酸二氢酯， [0695] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)乙基磷酸二氢酯， [0696] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)甲基磷酸二氢酯， [0697] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)乙基磷酸二氢酯， [0698] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0699] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0700] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0701] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢根， [0702] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0703] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0704] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0705] 1‑(3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0706] (3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0707] 1‑(3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0708] (3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0709] 1‑(3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0710] ((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑ 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0711] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)乙基磷酸二氢酯， [0712] ((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢根， [0713] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0714] ((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0715] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0716] ((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0717] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0718] ((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0719] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0720] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0721] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0722] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0723] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1基)乙基磷酸二氢酯， [0724] ((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0725] 1‑((3S)‑3‑(5‑((2S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(2‑羟基丙‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0726] (5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮，[0727] (5aR，7R)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7， 8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮，[0728] (5aS，7R)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7， 8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮，[0729] (5aS，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7， 8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮，[0730] (S)‑3‑((5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0731] (S)‑3‑((5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1,3‑二氧代‑1，3，5，5a，6，7， 8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑ 1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0732] ((S)‑3‑((5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基(2‑(膦酰氧基)乙基)(3‑(膦酰)甲基)吡啶‑2‑基)氨基甲酸酯， [0733] 7‑(((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1’，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0734] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0735] 7‑(((S)‑4‑(6‑((1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0736] 7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1’，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0737] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶并]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0738] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7‑((S)‑3‑甲基‑4‑(6‑((3'‑甲基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑6‑(三氟甲氧基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1， 4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0739] 7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑6‑(甲氧基‑d3)‑3'‑甲基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0740] 7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑甲基‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0741] 5‑((5‑((2S)‑4‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代‑2，3，5，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑7‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑3'‑(羟甲基)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑ 2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑6‑甲酰胺， [0742] 4‑((5‑((2S)‑4‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代‑2，3，5，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑7‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑3'‑甲基‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[2，4'‑联吡啶]‑5‑甲酰胺， [0743] 7‑((S)‑4‑(6‑((2‑(2‑(7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑甲基吡啶‑4‑基)‑5‑氧代‑5，6，7，8四氢‑1,6‑萘吡啶‑4‑基(氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0744] 7‑(((S)‑4‑(6‑(6‑氨基‑3'‑(羟甲基)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0745] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7‑((S)‑3‑甲基‑4‑(6‑((3'‑甲基‑6‑(甲氨基)‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮， [0746] 7‑(((S)‑4‑(6‑((1‑(2‑(7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑甲基吡啶‑4‑基)‑4‑氧代‑4,5,6,7‑四氢‑1H‑吡咯并[3，2‑c]吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6， 7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮，[0747] (3aR，5S)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑12‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑3，3a，4,5, 6,7‑六氢‑2H，11H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]氧杂吡嗪‑1‑基[2,3‑e]异吲哚啉‑11，13(12H)‑二酮， [0748] (3aS，5S)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑12‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑3，3a，4,5,6,7‑六氢‑2H，11H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]氧杂吡嗪‑1‑基[2,3‑e]异吲哚啉‑11，13(12H)‑二酮， [0749] (3aR，5R)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑12‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑3，3a，4,5,6,7‑六氢‑2H，11H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪皮诺[2,3‑e]异吲哚啉‑11，13(12H)‑二酮， [0750] (3aS，5R)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑12‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑3，3a，4,5,6,7‑六氢‑2H，11H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]氧杂皮诺[2,3‑e]异吲哚啉‑11，13(12H)‑二酮， [0751] 3‑((5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉l‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0752] 3‑((5aR，7R)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉l‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0753] 3‑((5aS，7R)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉l‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0754] 3‑((5aS，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉l‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0755] (S)‑3‑((5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0756] (S)‑3‑((5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)甲基磷酸二氢酯， [0757] 3‑(7‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，3，5，5a，6，7，8，9‑八氢‑2H‑吡啶[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6二酮， [0758] 3‑((3aR，5S)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑11‑氧代‑3，3a，4,5,6,7，11，13‑八氢‑2H，12H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑12‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0759] 3‑((3aS，5S)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑11‑氧代‑3，3a，4,5,6,7，11，13‑八氢‑2H，12H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑12‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0760] 3‑((3aR，5R)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑11‑氧代‑3，3a，4,5,6,7，11，13‑八氢‑2H，12H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑12‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0761] 3‑((3aS，5R)‑5‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑11‑氧代‑3，3a，4,5,6,7，11，13‑八氢‑2H，12H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑12‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0762] (3R，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a， 5‑六氢‑8H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑f]1]异吲哚啉‑8，10(9H)‑二酮，[0763] (3S，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a， 5‑六氢‑8H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑8，10(9H)‑二酮， [0764] (3R，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a，5‑六氢‑8H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑f 1]异吲哚啉‑8，10(9H)‑二酮，[0765] (3S，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a， 5‑六氢‑8H‑吡啶并[1，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑8，10(9H)‑二酮， [0766] (S)‑3‑((3R，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，8，10‑八氢‑9H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑9基)哌啶‑2,6‑二酮，[0767] 3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑甲基‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a，5‑六氢‑8H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑8，10(9H)‑二酮， [0768] 3‑((S)‑4‑(4‑((4‑(2‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑甲基吡啶‑4‑基)嘧啶‑2‑基)氨基)苯基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a，5‑六氢‑8H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑8，10(9H)‑二酮， [0769] 9‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑3‑((S)‑4‑(6‑(6‑(3‑(羟甲基)‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基)氨基)吡啶‑3‑基)3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1，2，3，4，4a，5‑六氢‑8H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑8，10(9H)‑二酮， [0770] (3S，4aR)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑10‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑2，3，4，4a，5，6‑六氢‑1H，9H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]氧杂吡嗪‑1‑基[2,3‑f]异吲哚啉‑9，11(10H)‑二酮， [0771] (3R，4aR)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑10‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑2，3，4，4a，5，6‑六氢‑1H，9H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪皮诺[2,3‑f]异吲哚啉‑9，11(10H)‑二酮，[0772] (3S，4aS)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑10‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑2，3，4，4a， 5，6‑六氢‑1H，9H‑吡啶并[1’，2'：4，5][1，4]氧杂吡嗪‑1‑基[2,3‑f]异吲哚啉‑9，11(10H)‑二酮， [0773] (3R，4aS)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑10‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑2，3，4，4a，5，6‑六氢‑1H，9H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪皮诺[2,3‑f]异吲哚啉‑9，11(10H)‑二酮，[0774] 3‑((3R，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，8，10‑八氢‑ 9H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉l‑9‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0775] 3‑((3S，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，8，10‑八氢‑ 9H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉9‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0776] 3‑((3R，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，8，10‑八氢‑9H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉l‑9‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0777] 3‑((3S，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，8，10‑八氢‑ 9H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉9‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0778] (S)‑3‑((3R，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，8，10‑八氢‑9H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑9基)哌啶‑2,6‑二酮，[0779] 3‑((3S，4aR)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑氧代‑2，3，4，4a，5，6，9，11‑八氢‑1H，10H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]n]异吲哚啉‑10‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0780] 3‑((3R，4aR)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑氧代‑2，3，4，4a，5，6，9，11‑八氢‑1H，10H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑10‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0781] 3‑((3S，4aS)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑氧代‑2，3，4，4a，5，6，9，11‑八氢‑1H，10H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]n]异吲哚啉‑10‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0782] 3‑((3R，4aS)‑3‑((R)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑氧代‑2，3，4，4a，5，6，9，11‑八氢‑1H，10H‑吡啶并[1，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑f]异吲哚啉‑10‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0783] (10R，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0784] (10R，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0785] (10S，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0786] (10S，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0787] 3‑((10R，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0788] 3‑((10R，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶并[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0789] 3‑((10S，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0790] 3‑((10S，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[7，6‑e]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0791] (6aS，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑6，6a，7，8， 9，10‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉‑1，3(2H，12H)‑二酮，[0792] (6aS，8R)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑6，6a，7，8， 9，10‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉‑1，3(2H，12H)‑二酮，[0793] (6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑6，6a，7，8， 9，10‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉‑1，3(2H，12H)‑二酮，[0794] (6aR，8R)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑6，6a，7，8， 9，10‑六氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉‑1，3(2H，12H)‑二酮，[0795] (10R，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0796] (10R，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0797] (10S，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0798] (10S，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑8，9， 10，11，11a，12‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑1，3(2H，6H)‑二酮，[0799] (9R，10aR)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7，8，9， 10，10a，11‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑1，3(2H，5H n)‑二酮， [0800] (9S，10aR)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7，8，9，10，10a，11‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑1，3(2H，5H n)‑二酮， [0801] (9R，10aS)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7，8，9，10，10a，11‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑1，3(2H，5H n)‑二酮， [0802] (9S，10aS)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑7，8，9，10，10a，11‑六氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑1，3(2H，5H n)‑二酮， [0803] 3‑((6aS，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，6a，7，8，9，10，12‑八氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0804] 3‑((6aS，8R)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，6a，7，8，9，10，12‑八氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0805] 3‑((6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，6a，7，8，9，10，12‑八氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0806] 3‑((6aR，8R)‑8‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，6a，7，8，9，10，12‑八氢吡啶[2'，1'：3，4][1，4]噁嗪并[6，7‑f]异吲哚啉l‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0807] 3‑((10R，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑ 2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0808] 3‑((10R，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0809] 3‑((10S，11aR)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0810] 3‑((10S，11aS)‑10‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑3，6，8，9，10，11，11a， 12‑八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑f]异喹啉‑2(1H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0811] 3‑((9R，10aR)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑1，5，7，8，9，10，10，11，1‑八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑2(3H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0812] 3‑((9S，10aR)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，5，7，8，9，10，10，11‑八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑2(3H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0813] 3‑((9R，10aS)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑3‑氧代‑1，5，7，8，9，10，10a，11‑八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑2(3H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0814] 3‑((9S，10aS)‑9‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑1‑氧代‑1，5，7，8，9，10，11八氢吡啶并[1,2‑b]吡咯并[3，4‑g]异喹啉‑2(3H)‑基)哌啶‑2,6二酮， [0815] (3S，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a，5‑六氢‑7H‑吡啶并[1,2‑d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑2‑1][1，4]噁嗪‑7，9(8H)‑二酮， [0816] (3R，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a，5‑六氢‑7H‑吡啶并[1,2‑d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑b][1，4]噁嗪‑7，9(8H)‑二酮，[0817] (3S，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a， 5‑六氢‑7H‑吡啶并[1,2‑d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑2‑1][1，4]噁嗪‑7，9(8H)‑二酮， [0818] (3R，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑8‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1，2，3，4，4a，5‑六氢‑7H‑吡啶并[1,2‑d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑b][1，4]噁嗪‑7，9(8H)‑二酮，[0819] 3‑((3S，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑7‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，7，9‑八氢‑ 8H‑吡啶并[1，2d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑b][1，4]噁嗪‑8‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0820] 3‑((3R，4aR)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，7，9‑八氢‑ 8H‑吡啶并[1，2d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑b][1，4]噁嗪‑8‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0821] 3‑((3S，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑7‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，7，9‑八氢‑ 8H‑吡啶并[1，2d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑b][1，4]噁嗪‑8‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0822] 3‑((3R，4aS)‑3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑9‑氧代‑1，2，3，4，4a，5，7，9‑八氢‑ 8H‑吡啶并[1，2d]吡咯并[3'，4'：4，5]噻吩并[3，2‑b][1，4]噁嗪‑8‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0823] 5‑(4‑((3S)‑4‑(6‑(5‑(3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基， [0824] 5‑(4‑((3S)‑4‑(6‑(5‑(3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0825] 5‑(((R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺，[0826] 5‑((S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺，[0827] 5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶甲酰胺， [0828] 5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶甲酰胺， [0829] 5‑((2R，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0830] 5‑((2S，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0831] 5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0832] 5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0833] 5‑((2S，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0834] 5‑((2R，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0835] 5‑((2R，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0836] 5‑((2S，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0837] 5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0838] 5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶酰胺， [0839] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮，[0840] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑(S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0841] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑酰基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0842] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑酰基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0843] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2R，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基(3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑酰基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0844] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2S，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基(3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑酰基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0845] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0846] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0847] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2S，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0848] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2R，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0849] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2R，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0850] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2S，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0851] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0852] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0853] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2R，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑((S)‑1‑羟乙基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0854] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2S，3S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑((R)‑1‑羟乙基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0855] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑((S)‑1‑羟乙基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0856] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑((R)‑1‑羟乙基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0857] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0858] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑(S)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0859] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0860] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0861] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2R，3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑((R)‑1‑羟乙基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0862] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑((2S,3R)‑3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑((R)‑1‑羟乙基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0863] 5‑(4‑((3S)‑4‑(6‑(5‑(3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(1‑羟乙基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0864] 5‑(4‑((3S)‑4‑(6‑(5‑(3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(2‑羟基丙‑2‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0865] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0866] 5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0867] 5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0868] 5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0869] 5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0870] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S,4S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0871] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0872] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R,4S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0873] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0874] 3‑(5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0875] 3‑(5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0876] 3‑(5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0877] 3‑(5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0878] 3‑(5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0879] 3‑(5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0880] 3‑(5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0881] 3‑(5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0882] 5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0883] 5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0884] 5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0885] 5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0886] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S,4S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0887] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2S,4R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0888] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R,4S)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0889] 2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑((2R,4R)‑4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0890] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0891] 1‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0892] (2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0893] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0894] 1‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0895] (5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0896] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0897] 1‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0898] (2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0899] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0900] 1‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6, 7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0901] (5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0902] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0903] 1‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑((S)‑4‑(1‑(2‑(((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0904] (2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑((S)‑4‑(1‑(2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0905] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑ 5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0906] 1‑((5‑(5‑((S)‑4‑(1‑(2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑ 3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0907] (5‑((5‑(S)‑4‑(1‑(2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯 [0908] 3‑((3‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯基)氨基)哌啶‑2,6‑二酮， [0909] 3‑((4‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯基)氨基)哌啶‑2,6‑二酮， [0910] 3‑(3‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯氧基)哌啶‑2,6‑二酮， [0911] 3‑(4‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯氧基)哌啶‑2,6‑二酮， [0912] 3‑(4‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)苯基)哌啶‑2,6‑二酮， [0913] 1‑(4‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)苯基)二氢嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮， [0914] 3‑(3‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)苯基)哌啶‑2,6‑二酮， [0915] 1‑(3‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)苯基)二氢嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮， [0916] N‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑4‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯甲酰胺，[0917] 3‑(6‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑3‑甲‑2‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑苯并[d]咪唑‑ 1‑基)吡啶‑2,6‑二酮， [0918] 1‑(5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑1H‑吲唑‑3‑基)二氢嘧啶‑2，4(1H，3H)‑二酮， [0919] 3‑(6‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑甲基‑3‑氧代‑2,3‑二氢‑1H‑吲唑‑1‑基)吡啶‑2,6‑二酮， [0920] 3‑(6‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑3‑氧代‑1,3‑二氢‑2H‑吲唑‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0921] 3‑(4‑((2S,4S)‑4‑((3S)‑4‑(6‑((5‑(3‑(7‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑(羟甲基)哌啶‑1‑基)‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)苯基)哌啶‑2,6‑二酮， [0922] 3‑((3‑(4‑((3S)‑3‑甲基‑4‑(6‑((1‑甲基‑5‑(2‑甲基‑3‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)苯基)氨基)哌啶‑2,6‑二酮 [0923] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)‑2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑ 3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0924] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑(2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)‑2‑甲基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0925] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)‑2‑(甲基氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮， [0926] N‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)‑3‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)丙酰胺， [0927] N‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)‑3‑((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)异丁酰胺， [0928] 3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0929] 3‑(5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0930] 3‑(5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0931] 3‑(5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0932] 3‑(5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0933] 3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮，[0934] 3‑(5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0935] 3‑(5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0936] 3‑(5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0937] 3‑(5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0938] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶基‑2,6‑二酮， [0939] (S)‑3‑(5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0940] (S)‑3‑(5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0941] (S)‑3‑(5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0942] (S)‑3‑(5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0943] (S)‑3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0944] (S)‑3‑(5‑((2S,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0945] (S)‑3‑(5‑((2S,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0946] (S)‑3‑(5‑((2R,4S)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0947] (S)‑3‑(5‑((2R,4R)‑4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮， [0948] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0949] 1‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0950] (2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0951] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0952] 1‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6, 7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0953] (5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0954] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0955] 1‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑((S)‑4‑(1‑(2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3, 4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0956] (2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑((S)‑4‑(1‑(2‑((S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0957] 1‑((S)‑3‑(5‑(4‑(S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑ 5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0958] 1‑((5‑(5‑((S)‑4‑(1‑(2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0959] (5‑((5‑(S)‑4‑(1‑(2‑(S)‑2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6, 7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0960] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)‑2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑2,6‑二氧代哌啶‑1‑烷基)乙基磷酸二氢酯， [0961] 1‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1, 6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0962] (2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯， [0963] 1‑(3‑(5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)‑2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑2‑基)‑ 2,6‑二氧代哌啶‑1‑基)乙基磷酸二氢酯， [0964] 1‑((5‑(((2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲氧基)乙基磷酸二氢酯， [0965] (5‑((5‑(2S)‑4‑(1‑(2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1‑氧代异吲哚啉‑5‑基)哌啶‑4‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6‑(三氟甲基)吡啶‑2‑基)氨基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑2'‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑3'‑基)甲基磷酸二氢酯 [0966] 本发明的化合物可以含有一个或多个不对称的碳原子。因此，化合物可以作为非对映异构体，对映异构物或其混合物存在。化合物的合成可以使用外消旋体，非对映体或对映体作为起始物料或中间体。非对映异构体化合物可以通过色谱法或结晶法分离。类似地，可以使用相同的技术或本领域已知的其他技术来分离对映体混合物。每个不对称碳原子可以是R或S构型，并且这两种构型都在本发明的范围内。 [0967] 还考虑了任何一种这样的化合物的改性化合物，包括与未改性的化合物相比具有改进的(例如，增强的，更大的)药物溶解度，稳定性，生物利用度和/或治疗指数的改性。修饰的实例包括但不限于前药衍生物和富含氘的化合物。例如： [0968] 前药衍生物：给药于受试者后，前药将在体内转化为本发明的活性化合物[药物发现的自然评论，2008，第7卷，第255页]。值得注意的是，在许多情况下，前药本身也属于本发明化合物的范围内。本发明化合物的前药可通过常规的有机反应制备，例如，通过与氨基甲酰化剂(例如，1，1‑酰氧基烷基羰基氯化物，对硝基苯基碳酸酯等)或酰化剂反应制备。制备前药的方法和策略的进一步实例描述于《生物有机和药物化学快报》，1994年，第4卷，1985页。 [0969] 富氘化合物：氘(D或2H)是氢的一种稳定的非放射性同位素，原子量为2.0144。氢以同位素XH(氢或质子)，D(2H或氘)和T(3H或氚)的混合物的形式自然存在。氘的天然丰度为0.015％。本领域普通技术人员认识到，在所有具有H原子的化合物中，H原子实际上代表H和D的混合物，约0.015％是D。因此，氘水平富集到大于其0.015％的天然丰度的化合物应被视为非天然的，因此，这部小说胜过了他们的同类作品。 [0970] 应当认识到，本发明的化合物可以以盐和溶剂化物的形式存在并任选地给药。例如，根据本领域熟知的程序，将本发明的化合物转化为衍生自各种有机和无机酸和碱的药学上可接受的盐并以其形式使用它们在本发明的范围内。 [0971] 当本发明的化合物具有游离碱形式时，通过使化合物的游离碱形式与药学上可接受的无机或有机酸，例如氢卤化物如盐酸盐，氢溴酸盐，氢碘化物反应，可以将化合物制备为药学上可接受的酸加成盐；其他无机酸，如硫酸盐，硝酸盐，磷酸盐等。；以及烷基和单芳基磺酸盐如乙磺酸盐，甲苯磺酸盐和苯磺酸盐；以及其他有机酸及其相应的盐，如乙酸盐，酒石酸盐，马来酸盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，苯甲酸盐，水杨酸盐和抗坏血酸盐。本发明的另外的酸加成盐包括但不限于：己二酸，藻酸盐，精氨酸盐，天冬氨酸，硫酸氢盐，亚硫酸氢盐，溴化物，丁酸盐，樟脑酸盐，樟脑磺酸盐，辛酸盐，氯化物，氯苯甲酸盐，环戊丙酸盐，二葡糖酸盐，磷酸二氢盐，二硝基苯甲酸盐，十二基硫酸盐，富马酸盐，，葡萄糖酸盐，谷氨酸盐，甘油磷酸盐，半琥珀酸盐，半硫酸盐，庚酸盐，己酸盐，马齿苋酸盐，2‑羟基乙磺酸盐，碘化物，异硫酸盐，异丁酸盐，乳酸盐，乳糖酸盐，丙二酸盐，扁桃酸盐，偏磷酸盐，甲磺酸盐，苯甲酸甲酯，磷酸一氢盐，2‑萘磺酸盐，烟酸盐，草酸盐，油酸盐，双羟萘酸盐，果胶酸盐，过硫酸盐，苯乙酸盐，3‑苯基丙酸盐，膦酸酯和邻苯二甲酸酯。应该认识到，游离碱形式通常在物理性质上与各自的盐形式有所不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但在本发明中，盐与各自的游离碱形式相等。 [0972] 当本发明的化合物具有游离酸形式时，可通过使化合物的游离酸形式与药学上可接受的无机或有机碱反应来制备药学上可接受的碱加成盐。这种碱的实例是碱金属氢氧化物，包括氢氧化钾，氢氧化钠和锂；碱土金属氢氧化物，例如钡和钙的氢氧化物；碱金属醇盐，例如乙醇钾和丙醇钠；以及各种有机碱，如氢氧化铵，哌啶，二乙醇胺和N‑甲基谷氨酰胺。还包括本发明化合物的铝盐。本发明的其它碱盐包括但不限于：铜，铁，亚铁，锂，镁，锰，亚锰，钾，钠和锌盐。有机碱盐包括但不限于伯胺，仲胺和叔胺的盐，取代胺包括天然存在的取代胺，环胺和碱性离子交换树脂，例如精氨酸，甜菜碱，咖啡因，氯普鲁卡因，胆碱，N，N’‑二苄基乙二胺(苄星碱)，二环己胺，二乙醇胺，2‑二乙氨基乙醇，2‑二甲氨基乙醇，乙醇胺，乙二胺，N‑乙基吗啉，N‑乙基哌啶，胰高血糖素，葡糖胺，组氨酸，肼胺，异丙胺，利多卡因，赖氨酸，葡甲胺，N‑甲基‑D‑胰高血糖胺，吗啉，哌嗪，哌啶，多胺树脂，普鲁卡因，嘌呤，可可碱，三乙醇胺，三乙胺，三甲胺，三丙胺和三‑(羟甲基)‑甲胺(氨丁三醇)。应该认识到，游离酸形式通常在物理性质上与其各自的盐形式有所不同，例如在极性溶剂中的溶解度，但在本发明中，盐与其各自的游离酸形式相等。 [0973] 在一个方面，药学上可接受的盐是盐酸盐，氢溴酸盐，甲磺酸盐，甲苯磺酸盐，乙酸盐，富马酸盐，硫酸盐，硫酸氢盐，琥珀酸盐，柠檬酸盐，磷酸盐，马来酸盐，硝酸盐，酒石酸盐，苯甲酸盐，生物碳酸盐，碳酸盐，氢氧化钠盐，氢氧化钙盐，氢氧化钾盐，氨丁三醇盐或其混合物。 [0974] 包含叔含氮基团的本发明化合物可以用例如(C1‑4)烷基卤化物的试剂季铵化，例如甲基，乙基，异丙基和叔丁基氯化物，溴化物和碘化物；二‑(C1‑4)烷基硫酸盐，例如二甲基，二乙基和二甲基硫酸盐；烷基卤化物，例如癸基，十二基，月桂基，肉豆蔻基和硬脂基氯化物，溴化物和碘化物；和芳基(C1‑4)烷基卤化物，例如苄基氯和苯乙基溴。这样的盐允许制备本发明的水溶性和脂溶性化合物。 [0975] 含有三级氮原子的抗癌药物的胺氧化物，也称为胺‑N‑氧化物和N‑氧化物，已被开发为前药[分子癌症治疗，2004年3月；3(3)：233‑44]。包含叔氮原子的本发明化合物可以被诸如过氧化氢(H2O2)，卡罗酸或过酸如间氯过氧苯甲酸(mCPBA)之类的试剂氧化成胺氧化物。 [0976] 本发明包括包含本发明化合物和药物赋形剂以及其他常规药物非活性剂的药物组合物。通常用作载体或稀释剂的任何惰性赋形剂都可以用于本发明的组合物中，例如糖，多元醇，可溶性聚合物，盐和脂质。可使用的糖和多元醇包括但不限于乳糖，蔗糖，甘露醇和山梨醇。可以使用的可溶性聚合物的示例是聚氧乙烯，泊洛沙姆，聚乙烯吡咯烷酮和葡聚糖。有用的盐包括但不限于氯化钠，氯化镁和氯化钙。可使用的脂质包括但不限于脂肪酸，甘油脂肪酸酯，糖脂和磷脂。 [0977] 此外，药物组合物可进一步包含粘合剂(例如，阿拉伯胶，玉米淀粉，明胶，卡波姆，乙基纤维素，瓜尔胶，羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素，聚维酮)，崩解剂(例如，玉米淀粉，马铃薯淀粉，褐藻酸，二氧化硅，交联羧甲基纤维素钠，交联聚维酮，瓜尔豆胶，淀粉乙醇酸钠，Primogel)，各种pH和离子强度的缓冲剂(如三氯化氢，乙酸盐，磷酸盐)，防止吸附到表面的添加剂如白蛋白或明胶，洗涤剂(如吐温20，吐温80，Pluronic F68，胆汁酸盐)，蛋白酶抑制剂，表面活性剂(如十二基硫酸钠)，渗透促进剂，增溶剂(如甘油，聚乙烯甘油，环糊精)，助粘剂(如胶体二氧化硅)，抗氧化剂(如抗坏血酸，偏亚硫酸氢钠，丁基羟基茴香醚)，稳定剂(如羟丙基纤维素，羟丙基甲基纤维素)，增粘剂(如卡波姆，胶体二氧化硅，乙基纤维素，瓜尔胶)，甜味剂(如蔗糖，阿斯巴甜，柠檬酸)，调味剂(如薄荷，水杨酸甲酯或橙色调味剂)，防腐剂(如硫柳汞，苯甲醇，对羟基苯甲酸酯)，润滑剂(如硬脂酸，硬脂酸镁，聚乙二醇，十二基硫酸钠)，助流剂(如胶体二氧化硅)，增塑剂(如邻苯二甲酸二乙酯，柠檬酸三乙酯)，乳化剂(如卡波姆，羟丙基纤维素，十二基硫酸钠，甲基纤维素，羟乙基纤维素，羧甲基纤维素钠)，聚合物涂层(如泊洛沙姆或泊洛明)，涂层和成膜剂(如乙基纤维素，丙烯酸酯，聚甲基丙烯酸酯)和/或佐剂。 [0978] 在一个实施方案中，药物组合物是用载体制备的，所述载体将保护化合物免于从体内快速消除，例如控释制剂，包括植入物和微胶囊递送系统。可以使用可生物降解的生物相容性聚合物，如乙烯‑乙酸乙烯酯，聚酸酐，聚乙醇酸，胶原蛋白，聚原酸酯和聚乳酸。本领域技术人员将清楚这些制剂的制备方法。这些材料也可以从Alza Corporation和Nova Pharmaceuticals，Inc.商业获得。脂质体悬浮液(包括针对感染细胞的脂质体，其具有针对病毒抗原的单克隆抗体)也可以用作药物上可接受的载体。这些可以根据本领域技术人员已知的方法制备，例如，如美国专利。编号4522811。 [0979] 此外，本发明包括包含任何固体或液体物理形式的本发明化合物的药物组合物。例如，化合物可以是结晶形式，无定形形式，并且具有任何粒度。颗粒可以是微粉化的，或者可以是团聚的，颗粒，粉末，油，油性悬浮液或任何其他形式的固体或液体物理形式。 [0980] 当根据本发明的化合物表现出不充分的溶解度时，可以使用溶解化合物的方法。这种方法是本领域技术人员已知的，包括但不限于，使用共溶剂，如乙醇，丙二醇，聚乙二醇()300，400，DMA(10‑30％)，DMSO(10‑20％)，NMP(10‑20％，Pluronic F68/泊洛沙姆188(20‑50％)，Solutol HS15(20‑50％)，维生素E TPGS和d‑α‑生育酚1000琥珀酸盐(20‑ 50％)，使用HPβCD和SBEβCD等络合作用(10‑40％)，并使用胶束，添加聚合物，nm颗粒悬浮液和脂质体形成等先进方法。 [0981] 多种给药方法可以与本发明的化合物一起使用。本发明的化合物可以口服，非肠道，腹膜内，静脉内，动脉内，经皮，舌下，肌肉内，直肠，经颊，鼻内，脂质体，通过吸入，阴道，直肠内，通过局部递送(例如通过导管或支架)，皮下，脂肪内，关节内，，或鞘内注射。本发明的化合物也可以以缓释剂型给药或共同给药。化合物可以是气态，液态，半液态或固态，以适合所用给药途径的方式配制。对于口服给药，合适的固体口服制剂包括片剂，胶囊，药丸，颗粒，丸粒，小袋和泡腾剂，粉末等。合适的液体口服制剂包括溶液，悬浮液，分散体，乳液，油等。对于胃肠外给药，通常使用冻干粉的重构。 [0982] 如本文所用，“酰基”是指由式‑C(O)‑R表示的含羰基取代基，其中R是H，烷基，碳环，杂环，碳环取代的烷基或杂环取代的烷基，其中烷基，烷氧基，碳环和杂环如本文所定义。酰基包括烷酰基(例如乙酰基)，芳酰基(例如苯甲酰基)和杂芳酰基。 [0983] “脂肪族”是指以组成碳原子的直链或支链排列为特征的部分，并且可以是饱和的或部分不饱和的，具有一个或多个双键或三键。 [0984] 术语“烷基”是指含有1‑20个碳原子的直链或支链烃(例如C1‑C10)。烷基的实例包括但不限于甲基，亚甲基，乙基，乙烯，正丙基，异丙基，正丁基，异丁基和叔丁基。优选地，烷基具有1至10个碳原子。更优选地，烷基具有1至4个碳原子。 [0985] 术语“烯基”是指含有2‑20个碳原子(例如C2‑C10)和一个或多个双键的直链或支链烃。烯基的实例包括但不限于乙烯基，丙烯基和烯丙基。优选地，亚烷基具有两个至十个碳原子。更优选地，亚烷基具有两到四个碳原子。 [0986] 术语“炔基”是指含有2‑20个碳原子(例如C2‑C10)和一个或多个三键的直链或支链烃。炔基的实例包括但不限于乙炔基，1‑丙炔基，1‑和2‑丁炔基以及1‑甲基‑2‑丁炔基。优选地，炔基基团具有2至10个碳原子。更优选地，炔基基团具有两到四个碳原子。 [0987] 术语“烷基氨基”是指–N(R)‑烷基，其中R可以是氢，烷基，烯基，炔基，环烷基，环烯基，杂环烷基，杂环烯基，芳基或杂芳基。 [0988] “烷氧基”是指具有另一个烷基取代基的氧部分。 [0989] “烷氧基羰基”是指连接在羰基上的烷氧基。 [0990] “氧烷基”是指进一步被羰基取代的烷基。羰基可以是醛，酮，酯，酰胺，酸或酰氯。 [0991] 术语“环烷基”是指具有3至30个碳原子的饱和烃环系统(例如，C3‑C12，C3‑C8，C3‑C6)。环烷基的实例包括但不限于环丙基，环丁基，环戊基，环己基，环庚基和环辛基。术语“环烯基”是指具有3至30个碳(例如C3‑C12)和一个或多个双键的非芳香烃环系。实例包括环戊烯基，环己烯基和环庚烯基。 [0992] 术语“杂环烷基”是指具有一个或多个杂原子(如O，N，S，P或Se)的非芳香5‑8元单环，8‑12元双环或11‑14元三环系统。杂环烷基的实例包括但不限于哌嗪基，吡咯烷基，二氧六环基，吗啉基和四氢呋喃基。 [0993] 术语“杂环烯基”是指具有一个或多个杂原子(如O，N，S，P或Se)和一个或更多个双键的非芳香5‑8元单环，8‑12元双环或11‑14元三环体系。 [0994] 术语“芳基”是指6碳单环，10碳双环，14碳三环芳环体系。芳基的实例包括但不限于苯基，萘基和蒽基。 [0995] 术语“杂芳基”是指具有一个或多个杂原子(如O，N，S，P或Se)的芳族5‑8元单环，8‑12元双环或11‑14元三环体系。杂芳基的实例包括吡啶基，呋喃基，咪唑基，苯并咪唑基，嘧啶基，噻吩基，喹啉基，吲哚基和噻唑基。 [0996] 螺烷基是指由两个饱和环状烷基环组成的化合物，它们只共享一个共同原子(也称为螺原子)，在任何环上都没有杂原子和不饱和键。在一个实施方案中，螺烷基是双环的。 在另一个实施方案中，螺脂烷基具有两个以上的环。在某些实施方案中，螺烷基化合物是由构成三个或更多个环的两个或更多螺原子连接的聚螺环化合物。在某些实施方案中，双环螺烷基的一个环具有3，4,5,6,7或8个原子，包括常见的斯皮托原子。在一个实施方案中，螺烷基是5至20元，5至14元或5至10元多环螺烷基。螺烷基的代表性实例包括但不限于以下基团： [0997] [0998] 螺杂环基是指包含两个仅共享一个共同原子的非饱和环(也称为螺原子)，在两个环中的一个环上具有至少一个杂原子的化合物，例如具有通过一个共同碳原子连接的环的多环杂环基。公共原子可以是碳(C)，硅或氮(例如带正电的季氮原子)。杂原子可以包括氮，季氮，氧化氮(例如NO)，氧，硅和硫，包括亚砜和砜，并且剩余的环原子是C。此外，一个或多个环可以包含一个或更多个双键。在一个实施方案中，螺杂环基是双环的，在一个或两个环上具有杂原子。在某些实施方案中，双环螺杂环基的一个环具有3，4,5,6,7或8个原子，包括常见的斯皮托原子。在某些实施方案中，螺杂环化合物是由构成三个或更多个环的两个或更多螺原子连接的聚螺化合物。在一个实施方案中，螺杂环基是5至20元，5至14元或5至10元的多环杂环基。螺杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团： [0999] [1000] 稠杂环基是指多环杂环基，其中所述基团中的每个环与所述基团的另一个环共享相邻的一对原子(例如碳原子)，其中一个或多个环可以包含一个或更多个双键，并且其中所述环具有一个或更多个杂原子，所述杂原子可以是氮，季氮，氧化氮(例如NO)，氧和硫，包括亚砜和砜，并且剩余的环原子是C。在某些实施方案中，稠合杂环基是双环的。在某些实施方案中，稠合杂环基包含多于两个环，其中至少两个共享相邻的一对原子。在一个实施方案中，稠合杂环基是5至20元，5至16元或5至10元的多环杂环基。稠合杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团： [1001] [1002] 桥接杂环基是指具有至少两个共享三个或更多个共同环原子的环的化合物，通过含有至少一个原子的桥将两个桥头堡原子分离，其中至少一个环原子是杂原子。桥头堡原子是三个键辐射出来的原子，也是环相遇的地方。桥接杂环基的环可以具有一个或多个双键，并且环杂原子可以是氮，季氮，氧化氮(例如NO)，氧和硫，包括亚砜和砜作为环原子，而其余的环原子是C。在一个实施方案中，桥接杂环基是双环的。在一个实施方案中，桥接的杂环基是5至20元，5至16元或5至10元的多环杂环基。桥接杂环基的代表性实例包括但不限于以下基团： [1003] [1004] “氨基”是指具有另外两个取代基的氮部分，其中每个取代基具有与氮键合的氢或碳原子α。除非另有说明，否则含有氨基部分的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物。氨基部分的合适保护基团包括乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。 [1005] “芳香族”是指组成原子组成不饱和环系统的部分，环系统中的所有原子都是sp2杂化的，π电子的总数等于4n+2。芳香环可以使得环原子仅为碳原子，或者可以包括碳原子和非碳原子(参见杂芳基)。 [1006] “氨基甲酰基”是指‑OC(O)NRaRb基团，其中Ra和Rb各自独立地是另外两个取代基，其中氢或碳原子是氮的α。值得注意的是，氨基甲酰基部分可以包括其受保护的衍生物。氨基甲酰基部分的合适保护基团的实例包括乙酰基，叔丁氧基羰基，苄氧基羰基等。值得注意的是，未保护的和受保护的衍生物都落入本发明的范围内。 [1007] “羰基”是指基团‑C(O)‑。值得注意的是，羰基可以进一步被各种取代基取代，以形成不同的羰基，包括酸，酸卤化物，酰胺，酯和酮。 [1008] “羧基”是指基团‑C(O)O‑。值得注意的是，含有羧基部分的本发明化合物可以包括其受保护的衍生物，即其中氧被保护基团取代。适用于羧基部分的保护基团包括苄基，叔丁基等。 [1009] “氰基”是指基团‑CN。 [1010] “甲酰基”是指基团–CH＝O。 [1011] “甲亚胺基”是指基团‑HC＝NH。 [1012] “卤素”是指氟代，氯代，溴代或碘代。 [1013] “卤代烷基”，作为一个孤立的基团或较大基团的一部分，是指被一个或多个“卤代”原子取代的“烷基”，正如本申请中定义的那样。卤代烷基包括卤代烷基，二卤代烷基，三卤代烷基和全卤代烷基等。 [1014] “羟基”是指自由基‑OH。 [1015] “亚胺衍生物”是指包含部分‑C(＝NR)‑的衍生物，其中R包含氢或碳原子α至氮。 [1016] “异构体”是指具有相同分子式但其原子的键合性质或顺序或其原子在空间中的排列不同的任何化合物。原子在空间中排列不同的异构体被称为“立体异构体”。互不镜像的立体异构体被称作“非对映异构体”，不可叠加镜像的立体同分异构体被叫做“对映异构物”，有时被称作“光学同分异构物”。与四个不相同的取代基键合的碳原子被称作“手性中心”。具有一个手性中心的化合物具有两种相反手性的对映体形式。两种对映异构体的混合物被称为“外消旋混合物 [1017] “硝基”是指自由基‑NO2。 [1018] 受保护的衍生物”是指反应位点被保护基团封闭的化合物的衍生物。受保护的衍生物可用于制备药物，或者其本身可以作为抑制剂具有活性。合适的保护基团的综合列表可以在T.W.Greene，protecting groups in Organic Synthesis，第3版，Wiley&Sons，1999中找到。 [1019] 术语“取代的”是指一个原子或一组原子取代了氢作为连接在另一个基团上的取代基。对于芳基和杂芳基，术语“取代的”是指任何程度的取代，即单取代，二取代，三取代，四取代或五取代，如果允许的话。取代基是独立选择的，并且取代可以在任何化学上可接近的位置。术语“未取代的”是指给定的部分可以通过可用的化合价(未取代的)仅由氢取代基组成。 [1020] 如果一个官能团被描述为“任选取代的”，则该官能团可以是(1)未被取代的，或者(2)被取代的。如果官能团的碳被描述为任选地被一个或多个取代基取代，则碳上的一个或更多个氢原子(在存在任何氢原子的情况下)可以单独和/或一起被独立选择的任选取代基取代。 [1021] “硫化物”是指‑S‑R，其中R为H，烷基，碳环，杂环，碳环烷基或杂环烷基。特定的硫化物基团是巯基，烷基硫化物，例如甲基硫化物(‑S‑Me)；芳基硫化物，例如苯基硫化物；芳烷基硫醚，例如苄基硫醚。 [1022] “亚磺酰基”是指基团‑S(O)‑。值得注意的是，亚磺酰基可以进一步被各种取代基取代，以形成不同的亚磺酰基，包括亚磺酸，亚磺酰胺，亚磺酰基酯和亚砜。 [1023] “磺酰基”是指基团‑S(O)(O)‑。值得注意的是，磺酰基可以进一步被各种取代基取代，以形成不同的磺酰基，包括磺酸，磺酰胺，磺酸酯和砜。 [1024] “硫代羰基”是指基团‑C(S)‑。值得注意的是，硫代羰基可以进一步被各种取代基取代，以形成不同的硫代羰基，包括硫代酸，硫代酰胺，硫代酯和硫代酮。 [1026] 本文所用的“生物利用度”是指完整到达全身循环的药物或药物组合物的给药剂量的分数或百分比。一般来说，当药物通过静脉注射给药时，其生物利用度为100％。然而，当药物通过其他途径(例如口服)给药时，其生物利用度降低(例如，由于不完全吸收和首过代谢)。提高生物利用度的方法包括前药方法，盐合成，粒径缩小，络合，物理形式改变，固体分散，喷雾干燥和热熔挤出。 [1027] “疾病”具体包括动物或其部分的任何不健康状况，包括可能由对该动物进行的医学或兽医治疗引起或发生的不健康状况(即此类治疗的“副作用”)。 [1028] “药学上可接受”是指可用于制备通常安全，无毒，在生物学上或其他方面都不可取的药物组合物，包括可用于兽医和人类药物的药物。 [1029] “药学上可接受的盐”是指本发明化合物的有机或无机盐，如上所述，其是药学上可接受的，并且具有所需的药理学活性。这样的盐包括与无机酸或与有机酸形成的酸加成盐。药学上可接受的盐还包括当存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时可以形成的碱加成盐。示例性盐包括但不限于硫酸盐，柠檬酸盐，乙酸盐，草酸盐，氯化物，溴化物，碘化物，硝酸盐，硫酸氢盐，磷酸盐，酸性磷酸盐，异烟酸盐，乳酸盐，水杨酸盐，酸性柠檬酸盐，酒石酸盐，油酸盐，单宁酸盐，泛酸盐，酒石酸盐，抗坏血酸盐，琥珀酸盐，马来酸盐，龙胆酸盐，富马酸盐，葡萄糖酸盐，葡糖醛酸盐，糖精酸盐，甲酸盐，苯甲酸盐，谷氨酸盐，，甲磺酸盐“甲磺酸盐”，乙磺酸盐，苯磺酸盐，对甲苯磺酸盐，双羟萘酸双酯(即1，1'‑亚甲基双(2‑羟基‑3‑萘酸))盐，碱金属(如钠和钾)盐，碱土金属(如镁)盐和铵盐。药学上可接受的盐可以包括另一种分子，例如乙酸根离子，琥珀酸根离子或其他反离子。反离子可以是稳定母体化合物上电荷的任何有机或无机部分。此外，药学上可接受的盐在其结构中可以具有一个以上的带电原子。其中多个带电原子是药学上可接受的盐的一部分的实例可以具有多个抗衡离子。因此，药学上可接受的盐可以具有一个或多个带电荷的原子和/或一个或更多个反离子。 [1030] “药学上可接受的载体”是指与本发明的化合物混合以形成药物组合物的无毒溶剂，分散剂，赋形剂，佐剂或其他材料，即能够给药于患者的剂型。药学上可接受的载体的实例包括合适的聚乙二醇(例如400)，表面活性剂(例如Cremophor)或环多糖(例如羟丙基‑β‑环糊精或磺丁基醚‑β‑环状糊精)，聚合物，脂质体，胶束，纳米微囊等。 [1031] 国际纯粹与应用化学联合会定义的“药效团”是空间和电子特征的集合，这对于确保与特定生物靶标的最佳超分子相互作用并触发(或阻断)其生物反应是必要的。例如，喜树碱是众所周知的药物拓扑替康和伊立替康的药效团。甲氯乙胺是一系列广泛使用的氮芥类药物的药效团，如美法仑，环磷酰胺，苯达美汀等。 [1033] “稳定性”一般指药物保持其特性而不丧失效力的时间长度。有时这被称为保质期。影响药物稳定性的因素包括药物的化学结构，制剂中的杂质，pH，水分含量，以及温度，氧化，光照和相对湿度等环境因素。通过提供适当的化学和/或晶体修饰(例如，可以改变水合动力学的表面修饰；可以具有不同性质的不同晶体)，辅料(例如，剂型中活性物质以外的任何物质)，包装条件，储存条件等，可以提高稳定性。 [1034] 本文所述的组合物的“治疗有效量”是指在适用于任何医疗的合理收益/风险比下，对受治疗者产生治疗效果的组合物的量。治疗效果可以是客观的(即通过某种测试或标记物测量)或主观的(即受试者给出效果的指示或感觉到效果)。上述组合物的有效量可以在约0.1毫克/kg至约500毫克/k克，优选约0.2至约50毫克/kg的范围内。有效剂量也会因给药途径以及与其他药物共同使用的可能性而异。然而，应当理解，本发明组合物的每日总用量将由主治医师在合理的医学判断范围内决定。任何特定患者的特定治疗有效剂量水平将取决于多种因素，包括正在治疗的病症和病症的严重程度；所使用的特定化合物的活性；所采用的具体成分；患者的年龄，体重，一般健康状况，性别和饮食；所用特定化合物的给药时间，给药途径和排泄率；治疗的持续时间；与所使用的特定化合物组合或同时使用的药物； 以及在医学领域中众所周知的类似因素。 [1035] 如本文所用，术语“治疗”是指向患有肿瘤或免疫障碍，或具有肿瘤或免疫疾病症状或倾向的受试者施用化合物，目的是治愈，治愈，减轻，缓解，改变，补救，改善，改善或影响该障碍，该障碍的症状或倾向。术语“有效量”是指在受试者中产生预期治疗效果所需的活性剂的量。如本领域技术人员所认识到的，有效量可以根据给药途径，赋形剂的使用以及与其他药剂共同使用的可能性而变化。 [1036] “主体”指的是人类和非人类动物。非人动物的实例包括所有脊椎动物，例如哺乳动物，例如非人灵长类动物(特别是高等灵长类动物)，犬，啮齿动物(例如小鼠或大鼠)，豚鼠，猫和非哺乳动物，例如鸟类，两栖动物，爬行动物等。在优选实施方案中，受试者是人。在另一个实施方案中，受试者是实验动物或适合作为疾病模型的动物。 [1037] “联合治疗”包括将本发明的主题化合物与其他生物活性成分(例如但不限于第二种不同的抗肿瘤剂)和非药物治疗(例如但并不限于手术或放射治疗)进一步联合给药。例如，本发明的化合物可以与其他药物活性化合物或非药物疗法组合使用，优选能够增强本发明化合物效果的化合物。本发明的化合物可以同时给药(作为单一制剂或单独制剂)或顺序给药于其他疗法。一般来说，联合疗法设想在单一的治疗周期或疗程中给予两种或两种以上的药物/治疗。 [1038] 在一个实施方案中，本发明的化合物与一种或多种传统化学治疗剂联合给药。传统的化疗药物涵盖了肿瘤学领域中广泛的治疗方法。在疾病的不同阶段施用这些药物，目的是缩小肿瘤，破坏手术后残留的癌症细胞，诱导缓解，维持缓解和/或缓解与癌症或其治疗有关的症状。这类试剂的实例包括但不限于烷基化试剂，例如氮芥(例如，苯达美汀，环磷酰胺，美法仑，氯安布西，异磷酰胺)，硝基脲(例如，卡莫司汀，洛莫司汀和链脲霉素)，亚乙基亚胺(例如，硫替帕，六甲基黑色素)，烷基磺酸盐(例如，丁硫丹)，肼类和三嗪类(如Altretamine，Procarbazine，达卡巴嗪和替莫唑胺)，以及铂类药物(如卡铂，顺铂和奥沙利铂)；植物生物碱，如鬼臼毒素(如依托泊苷和替尼异肽)，紫杉烷(如紫杉醇和多西他赛)，长春花生物碱(如长春新碱，长春碱和长春瑞滨)；抗肿瘤抗生素，例如色霉素(例如，大卡霉素和普利卡霉素)，蒽环类(例如，阿霉素，柔红霉素，表柔比星，米托蒽醌和依达鲁比星)，以及杂项抗生素，例如丝裂霉素和博莱霉素；抗代谢产物，如叶酸拮抗剂(如甲氨蝶呤)，嘧啶拮抗剂(例如5‑氟尿嘧啶，福尿苷，阿糖胞苷，卡培他滨和吉西他滨)，嘌呤拮抗剂(例6‑巯基嘌呤和6‑硫鸟嘌呤)和腺苷脱氨酶抑制剂(如克拉屈滨，氟达拉滨，奈拉滨和戊巴比妥)；拓扑异构酶抑制剂，如拓扑异酶I抑制剂(拓扑替康，伊立替康)，拓扑异异构酶II抑制剂(如安沙林，依托泊苷，磷酸依托泊甙，替尼泊苷)，以及其他抗肿瘤药物，如核糖核苷酸还原酶抑制剂(羟基脲)，肾上腺皮质类固醇抑制剂，和类视黄醇(倍沙罗汀，异维甲酸，维甲酸(ATRA))。 [1039] 在本发明的一个方面中，所述化合物可与一种或多种靶向抗癌药物组合施用，所述靶向抗癌症药物调节涉及各种疾病状态的蛋白激酶。此类激酶的实例可包括但不限于1，2/，1，AKT1，AKT2，AKT3，1/ACVRL1，2/ACVR1，4/ACVR1B，5/TGFBR1，6/BMPR1B，AMPK(A1/B1/G1)，AMPK，A1/B1/G2，AMPK和A1/B1/G3，AMPK分别为A2/B1/G1，A2/B2/G1和A2/B2/G2，ARAF，ARK5/NUAK1，ASK1/3K5，ATM，Aurora A，极光B，极光C，BMPR2，BMX/ETK，BRAF，BRSK1，BRSK2，BTK，CAMK1a，CAMK1b，CAMK1d，CAMK1克，CAMKIIa，CAMKIIb，CAMKIId，CAMKII克，CAMK4，CAMKK1，CAMKK2，CDC7‑DBF4，CDK1细胞周期蛋白A，CDK1蛋白周期蛋白B，CDK1基因周期蛋白E，CDK2蛋白周期素A，CDK2基因周期蛋白A1，CDK2细胞周期素E，CDK3蛋白周期蛋白E和CDK4蛋白周期素D1，CDK4细胞周期蛋白D3，CDK5‑p25，CDK5‑p 35，CDK6蛋白周期肽D1，CDK6‑细胞周期蛋白D3CDK7细胞周期蛋白H，CDK9蛋白周期因子K，CDK9‑细胞周期素T1，1，2，CK1a1，CK1d，CK1epison，CK1g1，CK1g2，CK1g3 CK2a，CK2a2，c‑，CLK1，CLK2，CLK3，CLK4，c‑，c‑，COT1/3K8，c‑SRC，/，DAPK1，DAPK2，DCAMKL1，DCAMKL2，1，2，DLK/3K12，DMPK，DMPK2/CDC42BP克，‑PK，DRAK1/17A，DYRK1/DYRK1A，DYRK1B，DYRK2，DYRK3，DYRK4，EEF2K，EGFR，EIF2AK1，EIF2AK2，EIF2AK3，EIF2aki4/GCN2，EPHA1，EPHA2，EPHA3，EPHA4，EPHA5，EPHA6，EPHA7，EPHA8 EPHB1，EPHB2，EPHB3，EPHB4，ERBB2/HER2，ERBB4/HER4，ERK1/MAPK3， [1040] ERK2/MAPK1，ERK5/MAPK7，FAK/PTK2，FER，FES/FPS， [1041] FGFR1，FGFR2，FGFR3，FGFR4，FGR，FLT1/VEGFR1，FLT3， [1042] FLT4/VEGFR3，/PTK5，FYN，GCK/4K2，GRK1，GRK2，GRK3， [1043] GRK4，GRK5，GRK6，GRK7，GSK3a，GSK3b，Haspin，HCK， [1044] HGK/4K4，HIPK1，HIPK2，HIPK3，HIPK4，HPK1/4K1，IGF1R， [1045] IKKa/CHUK，IKKb/IKBKB，IKKe/IKBKE，IR，IRAK1，IRAK4， [1046] IRR/INSRR，ITK，JAK1，JAK2，JAK3，JNK1，JNK2，JNK3， [1047] KDR/VEGFR2，KHS/4K5，LATS1，LATS2，LCK，LCK2/ICK， [1048] LKB1，LIMK1，LOK/10，LRRK2，LYN，LYNB，MAPKAPK2， [1049] MAPKAPK3，MAPKAPK5/PRAK，MARK1，MARK2/‑1Ba， [1050] MARK3，MARK4，MEK1，MEK2，MEKK1，MEKK2，MEKK3， [1051] MELK，MINK/MINK1，MKK4，MKK6，毫升CK/MILK，毫升 [1052] CK2/MYLK2，1/3K9，2/3K10，3/3K11，MNK1，MNK2，MRCKa/， [1053] CDC42BPA，MRCKb/，CDC4 2BPB，1/RPS6KA5，2/RPS6KA4， [1054] MSSK1/23，MST1/4，MST2/3，MST3/24，MST4，mTOR/FRP1， [1055] MUSK，MYLK3，MYO3b，NEK1，NEK2，NEK3，NEK4，NEK6， [1056] NEK7，NEK9，NEK11，NIK/3K14，NLK，OSR1/OXSR1， [1057] P38a/MAPK14，P38b/MAPK11，P38d/MAPK13，P38g/MAPK12， [1058] P70S6K/RPS6KB1，p70S6Kb/，RPS6KB2，PAK1，PAK2，PAK3， [1059] PAK4，PAK5，PAK6，PASK，PBK/TOPK，PDGFRa，PDGFRb， [1060] PDK1/PDPK1，PDK1/PDHK1，PDK2/PDHK2，PDK3/PDHK3， [1061] PDK4/PDHK4，PHKg1，PHKg2，PI3Ka，(p110a/p85a)，PI3Kb， [1062] (p110b/p85a)，PI3Kd，(p110d/p85a)，PI3Kg(p120g)，PIM1，PIM2， [1063] PIM3，PKA，PKAcb，PKAc克，PKCa，PKCb1，PKCb2，PKCd， [1064] PKCepsilon，PKCeta，PKC克，PKCiota，PKCmu/PRKD1， [1065] PKCnu/PRKD3，PKCtheta，PKCzeta，2/PRKD2，1a，1b， [1066] 2/PRKG2，PKN1/1，PKN2/2，PKN3/3，PLK1，PLK2，PLK3， [1067] PLK4/SAK，PRKX，PYK2，RAF1，RET，RIPK2，RIPK3，RIPK5， [1068] 1，2，RON/MST1R，/1，RSK1，RSK2，RSK3，RSK4，1，2， [1069] 3/SGKL，SIK1，SIK2，SLK/2，SNARK/NUAK2，SRMS，SSTK/TSSK6，16，22D/TSSK1，25/YSK1，32b/YANK2，32c/YANK3，33，38/NDR1，38L/NDR2，39/STLK3，SRPK1，SRPK2，TAK1，TAOK1，TAOK2/TAO1，TAOK3/JIK，TBK1，TESK1，TGFBR2，2/，1，2，TNIK，TNK1，TRKA，TRKB，TRKC，TRPM7/CHAK1，TSSK2，TSSK3/22C，TTBK1，TTBK2，TTK，TXK，TYK1/LTK，TYK2，TYRO3/，ULK1，ULK2，ULK3，VRK1，VRK2，WEE1，WNK1，WNK2，WNK3，YES1，ZAK/毫升TK，70，ZIPK/DAPK3，激酶，突变体，1(E255K)，1(F317I)，1，BRAF(V599E)，BTK(E41K)，2(I157T)，c‑(Y1230A)，c‑(Y1230C)，c‑，EGFR(d746‑750/T790M)，EGFR(d 746‑750F)，LRRK2(G2019S)，LRRK2(I2020T，RET(R749T)，RET(R813Q)，RET(V804L)，RET(V804M)，RET(Y791F)，2(R849W)，2(Y897S)，and 2(Y1108F)。 [1070] 在本发明的另一方面中，主题化合物可与一种或多种靶向抗癌药物组合施用，所述靶向抗癌症药物调节非激酶生物靶点，途径或过程。这种靶向途径或过程包括但不限于热休克蛋白(例如90)，聚(腺苷二磷酸)核糖聚合酶(PARP)，缺氧诱导因子(HIF)，蛋白酶体，Wnt/Hdgehog/Notch信号蛋白，TNF‑α，基质金属蛋白酶，法尼酰转移酶，凋亡途径(例如Bcl‑xL，Bcl‑2，Bcl‑w)，组蛋白脱乙酰酶(HDAC)，和甲基转移酶(如组蛋白赖氨酸甲基转移酶，组蛋白精氨酸甲基转换酶，甲基转移酶等)。 [1071] 在本发明的另一个方面中，本发明化合物与一种或多种其他抗癌药物组合施用，所述其他抗癌药包括但不限于基因治疗，RNAi癌症治疗，化学保护剂(例如氨磷汀，mesna和右唑烷)，药物抗体偶联物(例如布伦图西单抗vedotin，ibritumomab tioxetan)，癌症免疫治疗(例如白细胞介素‑2)，，癌症疫苗(例如，sipuleucel‑T)或单克隆抗体(例如，贝伐单抗，阿仑单抗，利妥昔单抗，曲妥珠单抗等)。 [1072] 在本发明的另一个方面，所述主题化合物与放射治疗或手术联合给药。辐射通常在内部(在癌症部位附近植入放射性物质)或从使用光子(x射线或γ射线)或粒子辐射的机器外部传递。在组合治疗进一步包括放射治疗的情况下，只要治疗剂和放射治疗的组合的共同作用产生有益效果，就可以在任何合适的时间进行放射治疗。例如，在适当的情况下，当放射治疗暂时停止给药治疗剂时，可能几天甚至几周，仍然可以达到有益的效果。 [1073] 在某些实施例中，本发明化合物与一种或多种放射治疗，手术或抗癌药物组合施用，所述药物包括但不限于损伤剂，抗代谢药，拓扑异构酶抑制剂，抗微管剂，激酶抑制剂，表观遗传剂，90抑制剂，PARP抑制剂，BCL‑2抑制剂，药物抗体偶联物，，以及靶向VEGF，HER2，EGFR，CD50，CD20，CD30，CD33等的抗体。 [1074] 在某些实施方案中，本发明的化合物与阿巴雷利，乙酸阿比特龙，醛化白细胞介素，阿仑妥珠单抗，阿替他明，阿那曲唑，天冬酰胺酶，苯达莫司汀，贝伐单抗，贝沙罗汀，比卡鲁胺，博来霉素，硼替佐比，布伦妥昔单抗‑韦多汀，白消安，卡培他滨，卡铂，卡莫司汀，氯法拉宾，氯米芬，克唑替尼，环磷酰胺，达沙替尼，柔红霉素脂质体，地西他滨，去甲瑞克斯，地尼亮金‑二替托克斯，地诺沙单抗，多西他赛，阿霉素，阿霉素脂质体，表柔比星，甲磺酸艾瑞布林，埃洛替尼，依司他汀，磷酸依托泊苷，依维莫司，依西美坦，氟达拉滨，氟尿嘧啶，氟替莫司汀，富维司琼，吉非替尼，吉西他滨，吉妥珠单抗‑奥佐加米星，醋酸戈瑟林，醋酸组胺药，羟基脲，替优昔单抗，依达柔比星，异环磷酰胺，甲磺酸伊马替尼，干扰素α2a，易普利木单抗，依沙匹隆，拉帕替尼二糖基化物，来那度胺，来曲唑，亚叶酸，醋酸亮丙瑞林，左旋咪唑，洛莫司汀，美洛他明，美法仑，甲氨蝶呤，丝裂霉素C，米托蒽醌，内拉滨，尼洛替尼，奥沙利铂，，紫杉醇，紫杉醇蛋白结合颗粒，帕米膦酸盐，帕尼妥单抗，聚乙二醇天冬氨酸盐，聚乙二醇干扰素α‑2b，培美曲塞二钠，戊酮他汀，雷洛昔芬，利妥昔单抗，索拉非尼，链脲佐菌素，马来酸舒尼替尼，他莫昔芬，替西罗莫司，替尼泊苷，沙利度胺，托瑞米芬，托西莫单抗，曲妥珠单抗，维甲酸，乌拉霉素，凡达替尼，维穆拉芬尼，长春瑞滨，唑来膦酸，放射治疗，或手术。 [1075] 在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种抗炎剂联合给药。抗炎剂包括但不限于非甾体抗炎药，非特异性和‑2特异性环氧化酶抑制剂，金化合物，皮质类固醇，甲氨蝶呤，肿瘤坏死因子受体(TNF)受体拮抗剂，免疫抑制剂和甲氨蝶啶。非甾体抗炎药的实例包括但不限于布洛芬，氟比洛芬，萘普生和萘普生钠，双氯芬酸，双氯芬酸钠和米索前列醇的组合，舒林达，奥沙丙嗪，二氟尼沙，吡罗昔康，吲哚美辛，埃托痛，非诺洛芬钙，酮洛芬，萘丁美酮钠，柳氮磺吡啶，托美汀钠和羟氯喹。非甾体抗炎药的例子还包括‑2特异性抑制剂，如塞来昔布，伐地昔布，卢莫昔布和/或依托昔布。考克斯考克斯 [1076] 在一些实施方案中，抗炎剂是水杨酸盐。水杨酸包括但不限于乙酰水杨酸或阿司匹林，水杨酸钠，胆碱和水杨酸镁。抗炎剂也可以是皮质类固醇。例如，皮质类固醇可以是可的松，地塞米松，甲基强的松龙，泼尼松，泼尼松龙磷酸钠或泼尼松。 [1077] 在另外的实施方案中，抗炎剂是金化合物，例如硫代苹果酸金钠或金诺芬。 [1078] 本发明还包括抗炎剂是代谢抑制剂如二氢叶酸还原酶抑制剂如甲氨蝶呤或二氢乳清酸脱氢酶抑制剂如来氟米特的实施方案。 [1079] 本发明的其他实施方案涉及其中至少一种抗炎化合物是抗C5单克隆抗体(如埃库珠单抗或pexelizumab)，TNF拮抗剂(如恩他西普)或英夫利昔单抗(其为抗TNF‑α单克隆抗体)的组合。 [1080] 在某些实施方案中，本发明的化合物与一种或多种免疫抑制剂联合给药。 [1081] 在一些实施方案中，免疫抑制剂是糖皮质激素，甲氨蝶呤，环磷酰胺，硫唑嘌呤，巯嘌呤，来氟米特，环孢菌素，他克莫司和霉酚酸酯，dactinomycin，蒽环类，丝裂霉素C，博来霉素或米特拉霉素，或芬戈莫德。 [1082] 本发明进一步提供了预防或治疗肿瘤性疾病，自身免疫性疾病和/或炎症性病症的方法。在一个实施方案中，本发明涉及在需要治疗的受试者中治疗肿瘤性疾病，自身免疫性疾病和/或炎症性病症的方法，包括给所述受试者施用治疗有效量的本发明化合物。在一个实施方案中，本发明进一步提供了本发明化合物在制备用于阻止或减少肿瘤性疾病，自身免疫性疾病和/或炎症性病症的药物中的用途。 [1083] 在一个实施方案中，肿瘤性疾病是B细胞恶性肿瘤，包括但不限于B细胞淋巴瘤，淋巴瘤(包括霍奇金淋巴瘤和非霍奇金淋巴瘤)，毛细胞淋巴瘤，小淋巴细胞淋巴瘤(SLL)，套细胞淋巴瘤()和弥漫性大B细胞淋巴瘤(DLBCL)，多发性骨髓瘤，，慢性和急性髓细胞白血病以及慢性和急性淋巴细胞白血病。微控制器 [1084] 使用本发明的化合物和组合物可以影响的自身免疫性和/或炎症性病症包括但不限于过敏，阿尔茨海默病，急性播散性脑脊髓炎，艾迪生病，强直性脊柱炎，抗磷脂抗体综合征，哮喘，动脉粥样硬化，自身免疫性溶血性贫血，，自身免疫性溶血和血小板减少状态，自身免疫性肝炎，自身免疫内耳疾病，大疱性类天疱疮，腹腔疾病，查加斯病，慢性阻塞性肺病，慢性特发性血小板减少性紫癜()，churg‑strauss综合征，克罗恩病，皮肌炎，1型糖尿病，子宫内膜异位症，古德帕斯特综合征(以及相关的肾小球肾炎和肺出血)，格雷夫斯病，格林‑巴利综合征，桥本病，化脓性手足口炎，特发性血小板减少性紫癜，间质性膀胱炎，肠易激综合征，红斑狼疮，变形症，多发性硬化症，重症肌无力，嗜睡症，神经性肌强直，帕金森病，寻常性天疱疮，恶性贫血，多发性肌炎，原发性胆汁性肝硬化，银屑病，银屑病关节炎，类风湿性关节炎，精神分裂症，感染性休克，硬皮病，干燥病，系统性红斑狼疮(及相关肾小球肾炎)，颞动脉炎，组织移植物排斥反应和移植器官超急性排斥反应，血管炎(ANCA相关和其他血管炎)，白癜风和韦格纳肉芽肿病。 [1086] 根据本发明的化合物可以根据各种反应方案合成。必要的起始物料可以通过有机化学的标准程序获得。结合以下具有代表性的合成方案和实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些方案和实施方案仅用于说明而不限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种改变和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且在不脱离本发明的精神和所附权利要求的范围的情况下，可以进行这样的改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构，取代基，衍生物和/或方法有关的改变和更改。 [1087] 典型的起始物料 (CAS1346674‑23‑4)可以从市场上买到。然而，在WO 2013067274中报道的该中间体的合成路线需要至少7个合成步骤。合成不仅时间长，还包括几种有毒或有害的试剂和溶剂，并对环境造成危害。我们在方案1中描述了一种新的更有效，更具成本效益的路线(三个合成步骤)，重点是使用可持续化学： [1088] [1089] 在方案1中，原料3‑甲基环戊‑2‑烯‑1‑酮通过常规的有机反应能以高产率转化为3,3‑二甲基环戊‑1‑酮，并且可以进一步转化为中间体3。最后，中间体3可以与哌嗪‑2‑酮反应生成目标分子(CAS 1346674‑23‑4)。 [1090] 此外，目标化合物可以通过其它替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1091] 通过使用不同的起始物料和试剂，可以通过类似于方案1的方法制备中间体其中k，r和s各自独立地为0，1，2或3的。 [1092] 以下中间体 其中k，r和s各自独立地为0，1，2或3，可以通过类似于WO/2013/067260，WO/2013/06.7274，WO/2013/067277，WO/2015/ 000949中公开的方法制备。 [1093] 中间体 可以通过类似于方案1的方法，或者使用不同的起始物料和试剂，通过常规的有机反应来制备。 [1094] 中间体 可以通过使用不同的起始物料和试剂，或者通过常规的有机反应，也可以用类似于方案1的方法来制备。 [1095] 其中W为C(O)或S(O2)的中间体 可以通过类似于方案1的方法，通过使用不同的起始物料和试剂，或通过常规的有机反应制备。 [1096] 中间体 可以通过下面描述的方案2来制备。 [1097] [1098] 在方案2中，原料2,4‑二溴吡啶通过常规的有机反应可高收率的转化为2,4‑二溴烟醛，其能进一步还原为相应的醇类中间体2‑3。然后，中间体2‑3的OH基团可以被THP保护形成中间体2‑4，该中间体可以与7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮(CAS1346674‑23‑4)反应生成中间体2‑5。接下来，中间体2‑5可以转化为中间体2‑6，中间体2‑6可以进行关环反应得到中间体2‑7。 [1099] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1100] 中间体 可以通过下面描述的方案3来制备。 [1101] [1102] 在方案3中，起始原料2,4‑二溴吡啶通过常规的有机反应以高收率转化为中间体3‑2，该中间体可以与7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮(CAS1346674‑23‑4)进一步反应得到中间体3‑3。最后，中间体3‑3可以通过常规的有机反应转化为目标分子硼酸中间体3‑4。 [1103] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1104] 中间体 可以通过下面描述的方案4来制备。 [1105] [1106] 在方案4中，起始原料2,4‑二溴吡啶通过常规的有机反应转化为中间体4‑1，中间体4‑1可以被THP保护，并经手性分离后进一步得到中间体4‑2。接下来，中间体4‑2可以与7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮(CAS1346674‑ 23‑4)反应得到中间体4‑3。最后，中间体4‑3可以转化为中间体4‑4，中间体4‑4再经历关环反应得到中间体4‑5。 [1107] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1108] 中间体 可以通过下面描述的方案5来制备。 [1109] [1110] 在方案5中，起始物料5‑1可以通过使用合适的化合物和试剂的常规的合成步骤来制备。原料5‑1可以通过Suzuki偶联反应转化为中间体5‑2。然后，将中间体5‑2脱保护，得到中间体5‑3，该中间体5‑3可以通过常规反应转化为中间体5‑4，接着中间体5‑4可转化为中间体5‑5，官能团用THP保护后得到5‑6。接下来，中间体5‑6可以与7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮(CAS1346674‑23‑4)反应得到中间体5‑7。最后，可由中间体5‑7制备中间体5‑8，中间体5‑8可以进行关环反应以得到中间体5‑9。 [1111] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1112] 中间体 可以通过类似于方案1‑5的方法，或者使用不同的起始物料和试剂，通过常规的有机反应来制备。 [1113] 中间体 可以通过类似于方案1‑5的方法，或者使用不同的起始物料和试剂，通过常规的有机反应来制备。 [1114] 中间体 可以使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应，或者通过类似于方案1‑5的方法来制备。 [1115] 在方案6‑1中描述了合成该化合物 的合成方法。 [1116] [1117] 在方案6‑1中，起始物料6‑1‑1可以与6‑1‑1a反应得到6‑1‑2，其被还原得到芳胺6‑1‑3。中间体6‑1‑3可以与6‑1‑3a偶联，得到6‑1‑4。接下来，中间体6‑1‑4可以与6‑1‑4a进行Suzuki偶联，得到6‑1‑5，将其脱保护，得到中间体6‑1‑6。 [1118] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1119] 在方案6‑2中描述了合成的化合物 的合成方法。 [1120] 在方案6‑2中，起始物料6‑2‑1可以便捷地转化为6‑2‑2，其可以与化合物6‑1‑3进行偶联反应以得到中间体6‑2‑3。接下来，6‑2‑3与6‑2‑3a进行Suzuki偶联反应，得到中间体6‑2‑4，该中间体脱保护后，得到中间体6‑2‑5。 [1121] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1122] 中间体 可以通过类似于方案6‑1和6‑2的方法，或者使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应制备。 [1123] 中间体 可以通过使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应，或者用类似于方案6‑1和6‑2的方法来制备。 [1124] 在方案6‑3中描述了合成该化合物 的合成方法。 [1125] [1126] 在方案6‑3中，起始物料6‑3‑1可以与6‑1‑1a反应得到中间体6‑3‑2，中间体6‑3‑2被还原得到芳胺6‑3‑3。接下来，中间体6‑3‑3可以与6‑1‑3a偶联，得到6‑3‑4。中间体6‑3‑5可以通过6‑3‑5a连续的两步有机反应来制备。最后，中间体6‑3‑4可以与6‑3‑5进行偶联反应得到6‑3‑6，中间体6‑3‑6脱保护后得到中间体6‑3‑7。 [1127] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1128] 中间体 可以通过类似于方案6‑2的方法，或者使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应制备。 [1129] 中间体 可以用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应，或者通过类似于方案6‑2的方法来制备。 [1130] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1131] 中间体 可以通过下面描述的方案7来制备。 [1132] [1133] 在方案7中，起始物料7‑1可以经过常规反应得到7‑2。中间体7‑2可以通过分子内环化转化为7‑3，经脱羧后得到7‑4。中间体7‑4可以通过常规的有机反应转化为7‑5，其官能团被保护后得到7‑6。之后，中间体7‑6可以被还原以得到中间体7‑7。7‑7可以与7‑7A发生偶联反应，得到中间体7‑8。中间体7‑8脱保护后可以得到中间体7‑9，其通过分子内偶联反应进一步转化为7‑10。接下来，中间体7‑10可以通过脱保护和水解反应将其转化为7‑12。最后，7‑12可以很容易地转化为中间体7‑13，中间体7‑13再与7‑14反应生成中间体7‑15。 [1134] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1135] 中间体 可以通过下面描述的方案8来制备。 [1136] [1137] 在方案8中，起始物料8‑1可以经过常规反应得到8‑2。中间体8‑2可以通过分子内环化转化为8‑3，经脱羧得到8‑4。中间体8‑4可以通过常规的有机反应转化为8‑5，官能团被保护后可以得到8‑6。中间体8‑6被还原后可以得到中间体8‑7。8‑7可以与8‑7A进行偶联反应，得到中间体8‑8。中间体8‑8脱保护后得到8‑9，其可以通过分子内偶联反应进一步转化为8‑10。接下来，中间体8‑10通过脱保护和水解反应将其转化为8‑12。最后，8‑12可以便捷地转化为中间体8‑13，中间体8‑13可以与8‑14反应生成中间体8‑15。 [1138] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1139] 中间体 可以通过下面描述的方案9来制备。 [1140] [1141] 在方案9中，起始物料9‑1可以通过使用合适的化合物和试剂的常规的合成步骤来制备。起始物料9‑1可以便捷地转化为中间体9‑2，中间体9‑2通过文献报道的条件转化为9‑3。之后，中间体9‑3通过一系列脱保护和还原胺化反应转化为9‑4。接下来，由9‑4通过转化反应制备中间体9‑5。最后，将中间体9‑5脱保护，得到目标化合物9‑6。 [1142] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1143] 中间体 可以通过下面描述的方案10来制备。 [1144] [1145] 在方案10中，起始物料10‑1可以使用合适的化合物和试剂通过常规的合成步骤来制备。起始物料10‑1可以通过SNAr反应转化为中间体10‑2，其通过文献报道的条件转化为10‑3。之后，中间体10‑3通过脱保护和还原胺化反应将其转化为10‑4。接下来，中间体10‑4被还原为10‑5，通过两步连续的常规反应可将其转化为10‑7。最后，中间体10‑8可以便捷地由10‑7制备，将其脱保护后可以得到目标化合物10‑9。 [1146] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1147] 中间体 可以通过类似于方案7‑10的方法，或者使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应制备。 [1148] 中间体 可以通过类似于方案7‑10的方法，或者使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应制备。 [1149] 中间体 可以通过类似于方案7‑10的方法，或者使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应制备。 [1150] 中间体 可以通过类似于方案7‑10的方法，或者使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应制备。 [1151] 中间体 可以通过类似于方案7‑10的方法，或者使用合适的起始物料和试剂，通过常规的有机反应制备。 [1152] 中间体 可以通过下面描述的方案11来制备。 [1153] [1154] 在方案11中，起始物料11‑1可以通过使用合适的化合物和试剂的常规的合成步骤来制备。原料11‑1可以通过偶联反应转化为11‑2，其可以便捷地水解为二羧酸11‑3。接下来，11‑3脱水后得到酸酐11‑4，酸酐11‑4可以被转化为11‑5。最后，将中间体11‑5脱保护，得到目标化合物11‑6。 [1155] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1156] 化合物 的合成方法在方案A中描述。总体方案A中的L2，L3，L4，L5和L6与上述概述部分中描述的那些相同。 [1157] [1158] 在方案A中，起始物料A‑1可以通过使用合适的起始物料和试剂的常规的合成步骤来制备。A‑1可以与5‑氯‑2‑硝基吡啶反应生成A‑2，A‑2被还原后可以得到中间体A‑3。A‑3可以与3，5‑二溴‑1‑甲基吡啶‑2(1H)‑酮偶联，得到中间体A‑4，中间体A‑4可以与2‑(1‑羟基‑1,3‑二氢‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基)‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑A]吡嗪‑1(6H)‑酮反应，得到目标化合物A‑5。 [1159] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1160] 在方案B中描述了化合物 的合成方法。 [1161] [1162] 在方案B中，起始物料B‑1可以通过使用合适的起始物料和试剂的常规的合成步骤来制备。B‑1可以与1‑氯‑4‑硝基苯反应生成B‑2，该B‑2被还原后可以得到中间体B‑3。B‑3可以与3，5‑二溴‑1‑甲基吡嗪‑2(1H)‑酮偶联，得到中间体B‑4，其与2‑(1‑羟基‑1,3‑二氢‑[1,2]氧杂硼洛[4，3‑c]吡啶‑4‑基)‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1, 2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮反应，得到目标化合物B‑5。 [1163] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1164] 在方案B‑1中描述了化合物 的合成方法。 [1165] [1166] 在方案B‑1中，起始物料B‑1‑1可以通过使用合适的起始物料和试剂的常规的合成步骤来制备。B‑1‑1可以与B‑1‑1a反应形成中间体B‑1‑2，其脱保护后可以得到中间体B‑1‑3。之后，B‑1‑4可以便捷地转化为B‑1‑5，B‑1‑5通过Buchwald偶联反应转化为B‑1‑6。接下来，将中间体B‑1‑6脱保护，得到B‑1‑7，B‑1‑7可以与B‑1‑3反应，得到中间体B‑1‑8。最后，中间体B‑1‑8可以与B‑1‑8a偶联反应，生成目标化合物B‑1‑9。 [1167] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1168] 在方案B‑2中描述了化合物 的合成方法。 [1169] [1170] 在方案B‑2中，起始物料B‑2‑1可以通过使用合适的起始物料和试剂的常规的合成步骤来制备。B‑2‑1可以与B‑1‑1a反应形成中间体B‑2‑2，该中间体可以被脱保护得到中间体B‑2‑3。之后，B‑1‑6可以与B‑1‑8a偶联，容易地得到B‑2‑4，将其脱保护，得到B‑2‑5。最后，中间体B‑2‑5可以与B‑2‑3反应生成目标化合物B‑2‑6。 [1171] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1172] 在方案B‑3中描述了化合物 的合成方法。 [1173] [1174] 在方案B‑3中，起始物料B‑1‑4可以通过使用合适的起始物料和试剂的常规的合成步骤来制备。B‑1‑4可以很容易地转化为B‑3‑1，B‑3‑1通过Buchwald偶联反应转化为B‑3‑2。之后，将B‑3‑2脱保护得到B‑3‑3，其可以与B‑1‑3反应，得到中间体B‑3‑4。最后，中间体B‑3‑ 4可以与B‑3‑4a偶联得到目标化合物B‑3‑5。 [1175] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1176] 在方案B‑4中描述了化合物 的合成方法。 [1177] [1178] 在方案B‑4中，起始物料B‑3‑2可以通过使用合适的起始物料和试剂的常规的合成步骤来制备。B‑3‑2可以与B‑4‑1a偶联得到B‑4‑1，将B‑4‑1脱保护后得到中间体B‑4‑2。最后，中间体B‑4‑2可以与B‑2‑3反应生成目标化合物B‑4‑3。 [1179] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1180] 在方案B‑5中描述了化合物 的合成方法。 [1181] [1182] 在方案B‑5中，起始物料B‑3‑4可以通过常规的合成步骤使用合适的起始物料和试剂制备。B‑3‑4可以与B‑1‑8a偶联反应生成目标化合物B‑5‑1。 [1183] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1184] 在方案B‑6中描述了化合物 的合成方法。 [1185] [1186] 在方案B‑6中，起始物料B‑3‑2可以通过使用合适的起始物料和试剂的常规的合成步骤来制备。B‑3‑2可以与B‑1‑8a偶联得到B‑6‑1，将B‑6‑1脱保护后得到中间体B‑6‑2。最后，中间体B‑6‑2可以与B‑2‑3反应生成目标化合物B‑6‑3。 [1187] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1188] 在方案C中描述了化合物的合成方法。 [1189] [1190] 在方案C中，起始物料C‑1可以使用合适的化合物和试剂，通过常规的合成步骤来制备。原料C‑1可以通过常规反应转化为C‑2。之后，中间体C‑2可以便捷地还原为C‑3，接着可以与C‑3a反应得到C‑4。最后，化合物C‑4可以通过Suzuki偶联反应转化为目标化合物C‑5。 [1191] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1192] 该化合物可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1193] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1194] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1195] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1196] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1197] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1198] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1199] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1200] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1201] 该化合物可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1202] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1203] 该化合物 可以通过类似于方案A，B，B1，B2，B3，B4，B5，B6，C的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1204] 化合物 的合成方法在方案D中描述。总体方案D中的Q3，R5，R6，i，J和k与上面概述部分中描述的那些相同。 [1205] [1206] 在方案D中，D‑1和D‑2在相应条件下的还原胺化可以得到目标化合物D‑3。 [1207] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1208] 在方案E中描述了化合物 的合成方法。 [1209] [1210] 在方案E中，E‑1与E‑2可以通过还原胺化反应得到E‑3。 [1211] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1212] 在方案F中描述了化合物的合成方法。 [1213] [1214] 在方案F中，F‑1和F‑2在相应条件下的还原胺化反应可以得到目标化合物F‑3。 [1215] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1216] 在方案G中描述了化合物的合成方法。 [1217] [1218] 在方案G中，G‑1和G‑2在相应条件下的还原胺化反应可以得到目标化合物G‑3。 [1219] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1220] 在方案H中描述了化合物的合成方法。 [1221] [1222] 在方案H中，H‑1和H‑2在相应条件下的还原胺化反应可以得到目标化合物H‑3。 [1223] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1224] 在方案I中描述了化合物的合成方法。 [1225] [1226] 在方案I中，I‑1和I‑2在相应条件下的还原胺化反应可以得到目标化合物I‑3。 [1227] 此外，目标化合物可以通过替代方法合成，但不限于上述步骤。 [1228] 该化合物 可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1229] 该化合物可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1230] 该化合物可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1231] 该化合物可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1232] 该化合物可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1233] 该化合物 可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1234] 该化合物 可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1235] 该化合物 可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1236] 该化合物 可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1237] 该化合物 可以通过类似于方案D‑I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1238] 该化合物 可以通过类似于方案A至方案I的方法通过使用不同的起始物料，中间体和试剂来制备。 [1239] 结合以下实施例将更好地理解本发明的化合物和方法，这些实施例仅用于说明而非限制本发明的范围。对所公开的实施方案的各种改变和修改对本领域技术人员来说是显而易见的，并且在不脱离本发明的精神和所附权利要求的范围的情况下，可以进行这种改变和修改，包括但不限于与本发明的化学结构，取代基，衍生物，制剂和/或方法有关的改变和修改。 [1240] 在提供NMR数据时，1H光谱是在XL400(400兆赫)上获得的，并以Me4Si为零点报告化学位移(以ppm为单位)，质子数，倍数和耦合常数(以Hz为单位)。在提供HPLC数据时，使用Agilent 1100系统进行分析。在提供LC/MS数据时，使用Applied Biosystems API‑100质谱仪和Shimadzu SCL‑10A LC色谱柱进行分析。 [1241] 实施例INT_1：7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮的制备 [1242] [(3,3‑二甲基环戊‑1‑烯‑1‑基)氧基]三甲基硅烷的合成：在氮气氛下，将CuCl(20.6克，208毫摩尔，0.05当量)，LiCl(17.6克，416.1毫摩尔，0.1当量)和THF(2.5升)加入10升四颈圆底烧瓶中后。在‑5至5摄氏度下，加入3‑甲基‑2‑环戊烯‑1‑酮(400.0克，4161.0毫摩尔，1.0当量)，然后在‑5至五摄氏度下搅拌逐滴加入TMSCl(474.7克，4369.1毫摩尔， 1.1当量)。在‑5至10摄氏度的搅拌下，向上述混合物中滴加Me毫克Cl(1670.0毫升，14495.1毫摩尔，3.5当量)，将反应物在‑5至10℃下搅拌2小时。然后通过加入MeOH(34毫升)淬灭反应混合物，然后用NH4Cl(5升)稀释。将反应混合物过滤，用石油醚(3×5升)萃取滤液，将合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，浓缩滤液，得到黄色油状的[(3,3‑二甲基环戊‑1‑烯‑1‑基)氧基]三甲基硅烷(780.2克，粗品)。GC‑MS(ES，m/z)M+1:184。 [1243] 3,3‑二甲基环戊酮的合成：将[(3,3‑三甲基环戊‑1‑烯‑1‑基)氧基]三甲基硅烷(780.0克，4231.0毫摩尔，1.0当量)，CH2Cl2(7.8升)和水(30.5克，1692.4毫摩尔，0.4当量)加入20‑L四颈圆底烧瓶中。之后，在25至30℃的搅拌下滴加POCl3(214.1克，1396.3毫摩尔，0.3当量)。将反应物在25℃下搅拌0.5小时。将溶液中形成的粗产物直接用于下一步。GC‑MS(ES，m/z)M+1:112。 [1244] 2‑氯‑4,4‑二甲基环戊‑1‑烯‑1‑甲醛的合成：往20升四颈圆底烧瓶中，加入前一步的产物3,3‑三甲基环戊‑1‑酮，DCM(7.80L)。之后，在25℃下，搅拌下滴加DMF(619.0克，8.5mol，2.0当量)，然后在40℃下搅拌滴加POCl3(1362克，17.8mol，2.1当量)。反应物在40℃下搅拌过夜后，将反应液加入K3PO4(2000g)的水(5L)溶液中使反应淬灭。所得溶液用二氯甲烷(3×10L)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到棕色固体的粗产物2‑氯‑4,4‑二甲基环戊‑1‑烯‑1‑甲醛(530g)。GC‑MS(ES，m/z)M+1:158。 [1245] 4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：将2‑氯‑4,4‑二甲基环戊‑1‑烯‑1‑甲醛(474.0克，2988.1毫摩尔，1.0当量)，DMF(3升)，哌嗪‑2‑酮(299.2克，2988.1毫摩尔，1.0当量)和DIEA(463.4克，3585.7毫摩尔，1.2当量)加入 5升四颈圆底烧瓶中。反应物在115℃下搅拌过夜后，将反应混合物冷却至25℃。所得混合物在水(2L)和石油醚(1L)之间分相。将有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后，将滤液在真空下浓缩。最后，得到4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(30.0克，37.7％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：205。 [1246] 实施例INT_2：2,4‑二溴‑3‑(((四氢‑2H‑吡喃‑2‑基)氧基)甲基)吡啶的制备[1247] 2,4‑二溴吡啶‑3‑甲醛的合成：将2,4‑二溴吡啶(40.0克，168.9毫摩尔，1.0当量)和THF(400毫升)加入1000毫升三颈圆底烧瓶中。之后，在‑78℃搅拌下，滴加LDA(2摩尔/升的己烷溶液，126.6毫升，1.5当量)。将反应物在‑78℃下搅拌2小时，然后在‑78摄氏度下搅拌滴加DMF(16.0克，219.5毫摩尔，1.3当量)。将反应物在‑78℃下搅拌1小时后，将反应混合物用NH4Cl/HOAc(1:1，500毫升)淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×3500毫升)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:1洗脱，得到2,4‑二溴吡啶‑3‑甲醛(24.4克，54.5％)，为白色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：264。 [1248] (2,4‑二溴吡啶‑3‑基)甲醇的合成：将2,4‑二溴吡啶‑3‑甲醛(2.0克，7.6毫摩尔，1.0当量)和EtOH(30毫升)加入100毫升圆底烧瓶后，于0℃下分批加入NaBH4(286毫克，7.6毫摩尔，1.0当量)。反应物于0℃下搅拌3小时后，加入水(30毫升)淬灭反应液。所得溶液用乙酸乙酯(3×30毫升)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:1洗脱，得到(2,4‑二溴吡啶‑3‑基)甲醇(1.4克，69.5％)，为浅黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：266。 [1249] 2,4‑二溴‑3‑[(氧杂环己烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶的合成：将(2,4‑二溴吡啶‑3‑基)甲醇(1.4克，5.2毫摩尔，1.0当量)，DCM(30毫升)，PPTS(132毫克，0.5毫摩尔，0.1当量)和DHP(662毫克，7.9毫摩尔，1.5当量)加入100毫升圆底烧瓶中。将反应物在45℃下搅拌过夜。然后用水(30毫升)淬灭反应，所得溶液用二氯甲烷(3×30毫升)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:1洗脱，得到2,4‑二溴‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶(1.5克，80.0％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：350。 [1250] 实施例INT_3：2‑(1‑羟基‑1,3‑二氢‑[1,2]噁硼烷并[4,3‑c]吡啶‑4‑基)‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊烷并[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮的制备 [1251] 10‑[4‑溴‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶‑2‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：在氮气保护下，往100毫升圆底烧瓶中，加入4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2.6]]十二‑2‑(6),7‑二烯‑9‑酮(1.0克，4.9毫摩尔，1.0当量)，1，4‑二氧六环(40毫升)，Cs2CO3(3.2克，9.8毫摩尔，2当量)，2,4‑二溴‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶(1.7克，4.9毫摩尔，1.0当量)，Pd2(dba)3(448毫克，0.5毫摩尔，0.1当量)和XantPhos(283毫克，0.5毫摩尔，0.1当量。反应物在100℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至25℃，并通过加入水(40毫升)将其淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(3×40毫升)萃取，合并的有机相用无水硫酸钠干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:1洗脱，得到10‑[4‑溴‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶‑2‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(900毫克，38.7％)，为棕色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：474/476。 [1252] 2‑[4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基]‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶‑4‑基硼酸的合成：在氮气保护下，往100毫升圆底烧瓶中，加入10‑[4‑溴‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基甲基]吡啶‑2‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2.6]]十二‑2‑(6),7‑二烯‑9‑酮(1.0克，2.1毫摩尔，1.0当量)，1，4‑二氧六环(10毫升)，双(频哪醇)二硼(1.3克，5.3毫摩尔，2.5当量)，KOAc(620毫克，6.3毫摩尔，3.0当量)，Pd(dppf)Cl2(172毫克，0.2毫摩尔，0.1当量)。反应物在100℃下搅拌2小时后，过滤，并在真空下浓缩滤液，得到2‑[4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑ 2(6),7‑二烯‑10‑基]‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶‑4‑基硼酸(920毫克，粗品)，为棕色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：440。 [1253] 10‑[1‑羟基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：往反应瓶中，加入2‑[4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2.6]]十二‑2‑(6),7‑二烯‑10‑基]‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶‑4‑烷基硼酸(920毫克，1.0当量，粗品)，1，4‑二氧六环(10毫升)和盐酸(6摩尔/升，10毫升)。反应物在25℃下搅拌1小时后，将得到的混合物在真空下浓缩。粗产物通过快速高效制备色谱纯化，使用以下条件：色谱柱，C18反相柱；流动相，水(0.05％NH3·H2O)和CH3CN(在15分钟内达到30％)；流速：60毫升/min；探测器，254/220nm。最后，得到10‑[1‑羟基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(350毫克)，为浅黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：338。 [1254] 实施例INT_4：2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑碘代异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备[1255] 4‑碘苯‑1,2‑二羧酸的合成：在25℃下，向搅拌的4‑碘苯‑1,2‑二甲基苯(30.0克，129.3毫摩尔，1.0当量)，吡啶(270毫升)和水(500毫升)的混合物中分批加入KMnO4(200.0克，1.3摩尔，10.0当量)。反应在100℃下搅拌24小时后，将所得混合物在高温下过滤，滤饼用NaOH(1摩尔/升的水溶液)洗涤。滤液用浓盐酸酸化至pH＝1，所得混合物用EtOAc(3×200毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(200毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。将滤液在真空下浓缩，得到4‑碘苯‑1,2‑二羧酸(28克，74.2％)，为浅棕色固体。 1 HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ13.37(bs，2H)，8.17‑7.76(m，2H，7.48(d，J＝8.0Hz，1H)。 [1256] 5‑碘‑2‑苯并呋喃‑1,3‑二酮的合成：在25℃下，向1升圆底烧瓶中加入4‑碘苯‑1,2‑二羧酸(28.0克，0.1mol，1.0当量)和乙酸酐(300毫升)。反应在100℃下搅拌12小时后，将所得混合物在真空下浓缩，得到5‑碘‑2‑苯并呋喃‑1,3‑二酮(19克，72.3％)，为棕色固体。 1 HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ8.46(d，J＝1.4Hz，1H)，8.37(dd，J＝7.9，1.4Hz，1H),7.83(d，J＝ 7.9Hz，1H.)。 [1257] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑碘代异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在25℃下，将5‑碘代‑2‑苯并呋喃‑1,3‑二酮类(19.0克，69.3毫摩尔，1.0当量)，3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮类(17.8克，138.7毫摩尔，2.0当量)和NaOAc(11.4克，138.7毫摩尔，2.0当量)在AcOH(150毫升)中的混合物搅拌，反应在115℃下搅拌12小时。然后，在25℃下用水(100毫升)淬灭反应。通过过滤收集沉淀的固体，并用水(3×100毫升)洗涤。将所得固体在红外光下干燥，得到2‑ 1 (2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑碘代异吲哚啉‑1,3‑二酮(23克，86.4％)，为黑色固体。HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ11.13(s，1H)，8.31‑8.25(m，2H),7.70(d，J＝8.2Hz，1H)。 [1258] 实施例INT_5：(S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备[1259] (3S)‑3‑甲基‑4‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向500毫升圆底烧瓶中加入(3S)‑3甲基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(19.7克，98.4毫摩尔，1.0当量)，5‑溴‑2‑硝基吡啶(20.0克，9.84毫摩尔，1.0当量)，Cs2CO3(96.1克，295.1毫摩尔，3.0当量)，Pd2(dba)3·CHCl3(10.2克，9.8毫摩尔，0.1当量)，XantPhos(5.7克，9.8毫摩尔，0.1当量)和1，4‑二氧六环(200毫升)。反应在100℃，氮气氛下搅拌16小时。过滤收集母液，并用CH2Cl2(50毫升)洗涤滤饼。用水(100毫升)稀释所得滤液，然后用CH2Cl2(3×50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(50毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(3S)‑3‑甲基‑4‑(6‑硝基吡啶‑3‑基)哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(14克，44.0％)，为棕色固体。 [1260] 1HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ8.24‑8.14(m，2H),7.43(dd，J＝9.2，3.0Hz，1H)，4.32(br，1H)，3.94(bs，1H)，3.80(dt，J＝12.4，3.3Hz，2H)，3.30‑3.10(m，2H)，3.09(bs，1H)，1.43(s，9H)，1.09(d，J＝6.4Hz，3H)。 [1261] (3S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向500毫升圆底烧瓶中加入(3S)‑3‑甲基‑4‑(6‑硝基吡啶‑3‑基]哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(14.0克，43.4毫摩尔，1.0当量)，Pd/C(1.5克，13.9毫摩尔，0.3当量)和EtOH(140毫升)。在25℃，氢气氛下搅拌6小时后，过滤，并用EtOH(50毫升)洗涤滤饼。将滤液在真空下浓缩，得到(3S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑ 1 3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(9克，71.3％)，为棕色固体。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ 7.62(d，J＝3.0Hz，1H),7.22(dd，J＝8.7，3.0Hz，1H)，6.42(d，J＝8.7Hz，1Hs)，5.49‑5.55(bs，2H)，3.58‑3.42(m，1H)，3.42‑3.32(bs，3H)，3.18(bs，1H)，2.87‑2.78(m，2H)，1.42(s， 9H)，0.77(d，J＝6.0Hz，3H)。 [1262] 实施例INT_6：(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的制备 [1263] (3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向250毫升圆底烧瓶中加入3，5‑二溴‑1‑甲基吡啶‑2‑酮(7.3克，27.4毫摩尔，1.0当量)，(3S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基，Xantphos Pd 4G(2.6克，2.7毫摩尔，0.1当量)和1，4‑二氧六环(100毫升)。反应在100℃，氮气氛下搅拌16小时。将反应物冷却至25℃，并在真空下浓缩。用水(30毫升)稀释所得混合物，接着用CH2Cl2(3×30毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(30毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑1 基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(8克，61.7％)，为白色固体。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ8.63‑8.55(m，2H),7.93(d，J＝2.7Hz，1H),7.46(d，J＝2.7Hz，1H),7.39(dd，J＝9.0，3.0Hz，1HH),7.28(d，J＝9.0Hz，1HH)，3.41‑3.34(bs，3H)，3.15‑3.10(m，4H)， 3.09(d，J/12.9Hz，1H)，2.95‑2.89(m，2H)，1.43(s，9H)，0.85(d，N＝6.3Hz，3H。 [1264] 实施例INT_7：2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1265] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在25℃下，向50毫升圆底烧瓶中加入4‑哌啶酮(1.0克，10.1毫摩尔，1.5当量)，2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3基)‑5‑氟异吲哚啉‑1,2‑二酮(2.0克，7.2毫摩尔，0.7当量)，DIEA(4.3克，33.2毫摩尔，3.3当量)和NMP(7毫升)。反应物在100℃下搅拌18小时后，将所得混合物用EtOAc(10毫升)稀释。通过过滤收集沉淀的固体，并用EtOAc(3×5毫升)洗涤滤饼。将合并的有机相用水(3×5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH＝10:1洗脱，得到2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异 1 吲哚啉‑1,3‑二酮(700毫克，29.3％)，为黄色固体。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.08(s，1H), 7.71(d，J＝8.5Hz，1H),7.38(d，J＝2.3Hz，1H),7.29(dd，J＝8.6，2.4Hz，1H)，5.08(dd，J＝ 12.6，5.4Hz，1H)，3.86(t，J＝6.1Hz，3H)，3.30(d，J＝7.0Hz，1H)，2.70‑2.55(m，3H)，2.18(t，J＝8.1Hz，2H)，2.12‑1.98(m，1H)，1.98‑1.82(m，2H)。 [1266] 实施例INT_8：5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1267] 5‑溴‑1‑甲基‑3‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)吡啶‑2‑酮的合成：向100毫升圆底烧瓶中加入叔丁基(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑3‑羧酸盐(2.0克，4.2毫摩尔，1.0当量)和盐酸的EtOAc(4摩尔/升，10毫升)溶液。将反应物在25℃下搅拌1小时。过滤收集沉淀的固体，并用EtOAc(3×5毫升)洗涤，得到5‑溴‑1‑甲基‑3‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)吡啶‑2‑酮(1.5克，94.9％)，为黄绿色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：378/380。 [1268] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向5‑溴‑1‑甲基‑3‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)吡啶‑2‑酮的DCE(10毫升)溶液中，加入2‑(2,6‑二氧代哌嗪‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基异吲哚啉‑1,3‑二酮(750毫克，2.1毫摩尔，0.8当量)，反应液在25℃下搅拌30分钟。之后，在0℃下分批加入NaBH(AcO)3(2.2克，10.6毫摩尔，4.0当量)。将反应物在45℃下搅拌过夜，在0℃下用水(5毫升)淬灭反应，然后用C盐酸3(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过硅胶柱色谱法纯化，用CH2Cl2/MeOH＝10:1洗脱，得到 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(480毫克，25.3％)，为橙色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：717/719。 [1269] 实施例INT_9：(S)‑2‑(3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑((5‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基)‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮的制备 [1270] (3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：往250毫升的圆底烧瓶中，加入10‑{1‑羟基‑3H‑[1, 2]噁硼醇[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(7.1克，20.9毫摩尔，2.0当量)，叔丁基(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸盐(5.0克，10.5毫摩尔，1.0当量)，K2CO3(4.3克，31.4毫摩尔，3.0当量)，Pd(DtBPF)Cl2(0.7克，1.0毫摩尔，0.1当量)和1，4‑二氧六环/水(50毫升/5毫升)。反应物在90℃，氮气氛下搅拌1.5小时。将所得混合物冷却至25℃，并在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到叔丁基(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸盐(5克，67.5％)，为白色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：709。 [1271] 10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：往250毫升的圆底烧瓶中，加入(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑ 6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(5.0克，7.1毫摩尔，1.0当量)，三氟乙酸(5毫升)和CH2Cl2(50毫升)。将反应物在25℃下搅拌过夜，然后用饱和NaHCO3(水溶液)将反应混合物的pH调节至9，并用CH2Cl2(2×100毫升)萃取所得混合 物。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(4克，93.4％)，为白色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：609。 [1272] 实施例INT_10：(3‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑2‑甲基苯基)硼酸的制备 [1273] 2,4‑二溴‑3‑甲基吡啶的合成：在氮气氛下，将二异丙胺(19.1克，190.0毫摩尔，1.5当量)，THF(300毫升)加入1000毫升三颈圆底烧瓶中。然后，在‑30℃下加入丁基锂(12.3克，190.0毫摩尔，1.5当量)，并搅拌反应30分钟。在‑70℃下向上述混合物中加入2,4‑二溴吡啶(30.0克，126.6毫摩尔，1.0当量)并搅拌另外30分钟，然后在‑70℃.下加入MeI(27.0克，190.0毫摩尔，1.5当量)，并在‑70℃‑下搅拌反应30分钟。然后通过加入300毫升NH4Cl使反应淬灭，用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取，并合并有机相。将有机相用水(2×100毫升)和盐水(100毫克)洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:10洗脱，得到2,4‑二溴‑3‑甲基吡啶(20g)，为棕色固体。LC‑MS： (ES，m/z)：M+1：250。 [1274] 10‑(4‑溴‑3‑甲基吡啶‑2‑基)‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：在氮气惰氛下，往100毫升圆底烧瓶中，加入2,4‑二溴‑3‑甲基啶(5.0克，20.0毫摩尔，1.0当量)，4,4‑二甲基‑1，0‑二氮杂二环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(4.1克，20.0毫摩尔，1.0当量)，XantPhos PD G2(1.8克，2.0毫摩尔，0.1当量)，1，4‑二氧六环(50毫升，590.0毫摩尔，29.6当量)和Cs2CO3(19.5克，59.8毫摩尔，3.0当量)。将反应物在100℃下搅拌3小时。将所得混合物浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:1洗脱，得到10‑(4‑溴‑3‑甲基吡啶‑2‑基)‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(2.5克，33.5％)，为棕色固体。LC‑MS(ES，m/z)：M+1：374。 [1275] 2‑[4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基]‑3‑甲基吡啶‑4‑基硼酸的合成：将10‑(4‑溴‑3‑甲基吡啶‑2‑基)‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[66.4.0.0^[2.6]]十二‑2‑(6),7‑二烯‑9‑酮(1.0克，2.7毫摩尔，1.0当量)加入 50毫升圆底烧瓶中，双(频哪醇)二硼(1.0克，4.0毫摩尔，1.5当量)，1，4‑二氧六环(15毫升)，KOAc(0.5克，5.3毫摩尔，2.0当量)和Pd(dppf)Cl2(195毫克，0.3毫摩尔，0.1当量)。将反应物在100℃下搅拌2小时。将所得混合物浓缩。用以下条件(CombiFlash‑1)通过快速高效制备色谱纯化粗品：柱，C18硅胶；流动相，A：水中0.1％的NH3·H2O；B：乙腈；梯度：35％‑ 70％B，9分钟；探测器，220nm。最后，得到2‑[4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^[2,6]]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基]‑3‑甲基吡啶‑4‑基硼酸(450毫克，49.6％)，为白色固体。LC‑MS(ES，m/z)：M+1：340。 [1276] 实施例INT_11：3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑1(2H)‑酮的制备 [1277] N‑(甲氧基甲基)‑N‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1‑苯并噻吩‑2‑甲酰胺的合成：将4,5,6,7‑四氢1‑苯并噻吩‑2‑羧酸(8.0克，43.9毫摩尔，1.0当量)，DMF(193毫克，2.2毫摩尔，0.05当量)和DCM(150毫升)加入250毫升三颈圆底烧瓶中。然后，在0℃搅拌下逐滴加入草酰氯(6.1克，48.4毫摩尔，1.1当量)。反应物于0℃下搅拌1小时，将混合物浓缩，然后将其溶解在DCM(5毫升)中。于0℃下向上述混合物中加入TEA(13.3克，131.9毫摩尔，3.0当量)和N，O‑二甲基羟胺盐酸盐(4.3克，43.9毫摩尔，1.0当量)。将反应物于0℃下搅拌2小时后，所得溶液用水(100毫升)稀释，并用二氯甲烷(3×150毫升)萃取。合并有机相，然后用水(2×100毫 升)和盐水(100毫升)洗涤，接着用无水硫酸钠干燥，过滤并浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:10洗脱，得到N‑(甲氧基甲基)‑N‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1‑苯并噻吩‑2‑甲酰胺(9g)，为白色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：226。 [1278] 3‑氯‑1‑(4,5,6,7‑四氢‑1‑苯并噻吩‑2‑基)丙烷‑1‑酮的合成：将N‑甲氧基‑N‑甲基‑4,5,6,7‑四氢‑1‑苯并噻吩‑2‑甲酰胺(8.0克，35.6毫摩尔，1.0当量)和THF(40毫升)加入250毫升三颈圆底烧瓶中，在氮气惰性气氛下吹扫并保持。之后，在‑10℃下搅拌下滴加乙烯基溴化镁(1摩尔/升的THF溶液)(160毫升，142.2毫摩尔，4.0当量)。将反应物于0℃下搅拌3小时。然后通过加入40毫升2摩尔/升的盐酸(aq)使反应淬灭。所得溶液用乙酸乙酯(2×100毫升)萃取，并合并有机相。将所得混合物用水(2×100毫升)和盐水(100毫升)洗涤。将该混合物用无水硫酸钠干燥并浓缩。将所得溶液用80毫升DCM稀释。将残留物溶解在40毫升的盐酸(2摩尔/升)的乙醚溶液中，并在25℃下搅拌3小时。然后将溶液浓缩，将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1：5洗脱，得到3‑氯‑1‑(4,5,6,7‑四氢‑1‑苯并噻吩‑2‑基)丙烷‑1‑酮(2.3g)，为黄色油状物。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：229。 [1279] 1,2,5,6,7,8‑六氢‑3H‑苯并[b]环戊二烯并[d]噻吩‑3‑酮的合成：将3‑氯‑1‑(4,5,6,7‑四氢‑1‑苯并噻吩‑2‑基)丙烷‑1‑酮(2.3克，10.1毫摩尔，1.0当量)和H2SO4(20毫升)加入100毫升圆底烧瓶中。反应在95℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至0℃。用水(50毫升)稀释所得溶液，用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，合并有机相。将所得有机相用盐水(50毫升)洗涤，接着用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝ 1：5洗脱，得到1,2,5,6,7,8‑六氢‑3H‑苯并[b]环戊二烯并[d]噻吩‑3‑酮(0.8g)，为棕色油状物。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1:193。 [1280] (Z)‑1,2,5,6,7,8‑六氢‑3H‑苯并[b]环戊二烯并[d]噻吩‑3‑酮肟的合成：将NH2OH·盐酸(1.41克，20.3毫摩尔，5.0当量)，MeOH(30毫升)加入一个100毫升的三颈圆底烧瓶中，在氮气惰性气氛下吹扫并保持。然后，于0℃下加入NaOAc(1.7克，20.3毫摩尔，5.0当量)，并在0℃搅拌反应30分钟。于0℃下向上述混合物中加入1,2,5,6,7,8‑六氢‑3H‑苯并[b]环戊二烯并[d]噻吩‑3‑酮(780毫克，4.1毫摩尔，1.0当量)。反应于0℃下搅拌18小时后，所得反应液用DCM(60毫升)稀释，然后用水(2×30毫升)和盐水(50毫升)洗涤。所得有机相合用无水硫酸钠干燥并浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝1:1洗脱，得到(Z)‑1,2,5,6,7,8‑六氢‑3H‑苯并[b]环戊二烯并[d]噻吩‑3‑酮肟(300毫克)，为棕色油状物。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：208。 [1281] 3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑1(2H)‑酮的合成：在氮气惰性气氛下，往50毫升圆底烧瓶中，加入(Z)‑1,2,5,6,7,8‑十六氢‑3H‑苯并[b]环戊二烯并[d]噻吩‑3‑酮肟(295毫克，1.4毫摩尔，1.0当量)和PPA(6毫升)。反应在80℃下搅拌18小时后，将反应混合物冷却至0℃。用水(20毫升)稀释所得溶液，并用乙酸乙酯(2×50毫升)萃取，合并有机相。所得有机相用盐水(50毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇＝5:1洗脱，得到3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑1(2H)‑酮(260毫克)，为灰白色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：208。 [1282] 实施例INT_12：(3S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(1‑羟乙基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁基酯的制备 [1283] 1‑(2,4‑二溴吡啶‑3‑基)乙醇的合成：在‑78℃下，向250毫升三颈圆底烧瓶中加入2,4‑二溴吡啶(15.0克，63.3毫摩尔，1.0当量)和THF(100毫升)。然后，在氮气氛下，于‑78℃在30分钟内向上述混合物中滴加LDA(2摩尔/升的四氢呋喃溶液)(47毫升，94.9毫摩尔，1.5当量)。将所得混合物在‑78℃下搅拌1小时后，在‑78℃下向上述混合物中滴加乙醛(8.3克， 189.9毫摩尔，3.0当量)。所得混合物在‑78℃‑0℃下继续搅拌1小时。在0℃下向上述溶液中加入饱和NH4Cl(水溶液，50毫升)使反应淬灭，并用EtOAc(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(50毫升)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到1‑(2,4‑二溴吡啶‑3‑基)乙醇(12.0克， 1 67.5％)，为橙色油状物。HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ8.10(d，J＝5.2Hz，1H),7.73(d，J＝ 5.2Hz，1H)，5.51(d，J＝4.0Hz，1H)，5.36(m，1H)，1.47(d，J＝6.8Hz，3H)。 [1284] 2,4‑二溴‑3‑[1‑(氧烷‑2‑基氧基)乙基]吡啶的合成：将1‑(2,4‑二溴吡啶‑3‑基)乙醇(12.0克，42.7毫摩尔，1.0当量)，DHP(5.0克，64.1毫摩尔，1.5当量)，CH2Cl2(100毫升)和PPTS(1.0克，4.3毫摩尔，0.1当量)加入100毫升三颈圆底烧瓶中。将所得混合物在50℃下搅拌4小时。在0℃下加入水(20毫升)使反应淬灭，并用CH2Cl2(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到2,4‑二溴‑3‑[1‑(噁烷‑2‑基氧基)乙基]吡啶(15.0克，96.2％)，为橙色油状物。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：364/366/368。 [1285] 10‑{4‑溴‑3‑[1‑(噁烷‑2‑基氧基)乙基]吡啶‑2‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：在25℃，氮气氛下将2,4‑二溴‑3‑[1‑[(噁烷2‑基氧基]乙基]吡啶(8.0克，21.9毫摩尔，1.0当量)，4,4‑二甲基‑1，0‑二氮杂二环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2‑(6),7‑二烯‑9酮(4.5克，21.9毫摩尔，1.0当量)，1，4‑二氧六环(100毫升)，CuI(1.6克，8.8毫摩尔，0.4当量)，1,10‑菲罗啉(2.4克，13.1毫摩尔，0.6当量)和K2CO3(9.1克，65.7毫摩尔，3.0当量)。将所得混合物在110℃下搅拌30小时后，将反应液冷却过滤收集沉淀的固体，并用CH2Cl2(3×20毫升)洗涤。用水(30毫升)稀释所得混合物，并用CH2Cl2(3×30毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(30毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到10‑{4‑溴‑3‑[1‑(氧烷‑2‑基氧基)乙基]吡啶‑2‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(3.4克，31.8％)，为棕色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：488/490。 [1286] 4,4‑二甲基‑10‑{3‑[1‑(噁烷‑2‑基氧基)乙基]‑4‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二噁硼烷‑2‑基)吡啶‑2‑基}‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：在25℃氮气氛下，往250毫升的圆底烧瓶中加入10‑{4‑溴‑3‑[1‑(氧烷‑2‑基氧化基)乙基]吡啶‑2‑基}‑4,4‑二甲基1,10‑二氮杂双环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2‑(6),7‑二烯‑9‑酮(3.4克，7.0毫摩尔，1.0当量)，双(频哪醇)二硼(4.4克，17.4毫摩尔，2.5当量)，1，4‑二氧六环(20毫升)，Pd(dppf)Cl2(500毫克，0.7毫摩尔，0.1当量)和KOAc(2.0克，20.9毫摩尔，3.0当量)。将所得混合物在100℃下搅拌2小时后，加入水(20毫升)使反应淬灭，并用CH2Cl2(3×20毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过反相快速柱纯化，使用以下条件：色谱柱，C18硅胶；流动相，水和乙腈(0.05％TFA)，10分钟内梯度为30％至70％；检测器，UV 254nm，得到4,4‑二甲基‑10‑{3‑[1‑(噁烷‑2‑基氧基)乙基]‑4‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二噁硼烷‑2‑基)吡啶‑2‑基}‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(1.1克，32.2％)，为棕色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：536。 [1287] 10‑{1‑羟基‑3‑甲基‑3H‑[1,2]氧杂硼并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：向50毫升圆底烧瓶中加入4,4‑二甲基‑10‑{3‑[1‑(氧杂‑2‑基氧基)乙基]‑4‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二氧杂硼烷‑2‑基)吡啶‑2‑基}‑1,10‑二氮杂环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2‑(6),7‑二烯‑9‑酮(1.1克，2.1毫摩尔，1.0当量)和盐酸/1，4‑二氧六环(2摩尔/升，10毫升)的溶液。将所得混合物在25℃下，搅拌4小时。将所得混合物在真空下浓缩，得到10‑{1‑羟基‑3‑甲基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4， 3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(650毫克，90.1％)，为棕色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：352。 [1288] 实施例1：5‑{3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]氮杂环丁烷‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1289] 3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]氮杂环丁烷‑1‑羧酸盐的合成：向8毫升密封管中加入10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(200毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，3‑氧代氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯(67毫克，0.4毫摩尔，1.2当量)，ZnCl2(90.0毫克，0.7毫摩尔，2当量)，EtOH(4毫升)和NaBH3CN(83毫克，1.3毫摩尔，4当量)。反应物在25℃下搅拌过夜后，将所得混合物用水(0.5毫升)淬灭并在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑ 9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯(180毫克，71.7％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：764。 [1290] 10‑[5‑({5‑[(2S)‑4‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑3'‑(水‑甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：往8毫升的封管中，加入3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑ 1‑基]氮杂环丁烷‑1‑羧酸叔丁酯(180毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)和CH2Cl2(2毫升)和TFA(0.4毫升)。反应物在25℃下搅拌5小时后，用饱和NaHCO3(水溶液)将混合物调节至pH＝9，所得混合物用CH2Cl2(2×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到10‑[5‑({5‑[(2S)‑4‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(150毫克，95.9％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：664。 [1291] 5‑{3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]氮杂环丁烷‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑ 1,3‑二酮的合成：向8毫升密封管中加入2‑(2,6‑二噁哌啶‑3‑酰基)‑5‑氟异吲哚啉‑1，4‑3‑二酮(62毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，10‑[5‑({5‑[(2S)‑4‑(氮杂环丁烷‑3‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(150毫克，0.2毫摩尔， 1.0当量)，DIEA(58毫克，0.5毫摩尔，2当量)和NMP(2毫升)。反应物在80℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至25℃并浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈的混合液，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到5‑{3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]氮杂环丁烷‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(20毫克， 1 9.6％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：920。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.08(s，1H)，8.63(d，J＝2.3Hz，1H 2H)，4.21‑4.14(m，6H)，3.84‑3.80(m，3H)，3.60‑3030(m，5H)，3.12‑2.94(m，4H)，2.58‑2.70，1.23(s，6H)，0.94(d，J＝6.3Hz，3H)。 [1292] 实施例2：5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1293] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向8毫升密封管中加入2‑(2,6‑二噁哌啶‑3基)‑5‑氟异吲哚啉‑1,3‑二酮(62毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(150毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，DIEA(58毫克，0.5毫摩尔，2.0当量)和NMP(2毫升)。反应在80℃下搅拌16小时。将残余物冷却至25℃，并在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4, 4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑ 1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(20毫克，9.7％)，为黄色固体。LC‑MS 1 (ES，m/z)M+1：948。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.08(bs，1H)，8.62(d，J＝2.3Hz，1H)，4.21‑ 4.16(m，3H)，4.07(d，J＝12.6Hz，2H)，3.84(s，3H，2.90‑2.68(m，4H)，2.58(d，J＝5.8Hz， 4H)，2.43‑2.27(m，2H)，2.04‑1.94(m，1H)，1.86‑1.77(m，2H)，1.49(s，2H)，1.23‑1.02(m， 6H)，0.90(d，J＝6.2Hz，3H)。 [1294] 实施例3：5‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1295] 5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷‑2‑羧酸甲酯的合成：在25℃下，向搅拌下的3‑氧代环丁烷‑1‑甲酸甲酯(20.0克，156.1毫摩尔，1.0当量)和乙二醇(19.0克，306.1毫摩尔，2.0当量)的甲苯(200毫升)溶液中加入对甲苯磺酸(3.0克，17.4毫摩尔，0.1当量)。反应物在130℃下搅拌过夜后，将得到的混合物在真空下浓缩。将所得混合物用水(50毫升)稀释，然后用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(50毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到5，8‑二氧1 杂螺[3.4]辛烷‑2‑羧酸甲酯(6克，22.3％)，为浅黄色液体。HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ 3.91‑3.77(m，4H)，3.64(s，3H)，2.92‑2.75(m，1H)，2.66‑2.37(m，4H)。 [1296] 5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷‑2‑基甲醇的合成：于0℃下，向搅拌下的5，8‑二氧杂螺[4.4]辛烷2‑羧酸甲酯(6.0克，34.8毫摩尔，1.0当量)四氢呋喃(50毫升)溶液中分批加入LiAlH4(2.7克，71.1毫摩尔，2.0当量)。反应在25℃下搅拌3小时后，将反应混合物冷却至0℃。于0℃下加入水(3毫升)，15％NaOH(水溶液)(3毫升)和水(8毫升)使反应淬灭。过滤后，将滤液在真空下浓缩，得到浅黄色液体的5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷‑2‑基甲醇(3克，1 61.7％)。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ3.85‑3.70(m，4H)，3.38(dd，J＝6.3，5.4Hz，2H)，2.30‑ 2.15(m，2H)，2.14‑2.02(m，1H)，2.00‑1.89(m，2H)。 [1297] 5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷‑2‑甲醛的合成：在25℃下，向100毫升圆底烧瓶中加入5，8‑二噁杂螺[3.3]辛烷‑2‑基甲醇(3.1克，21.5毫摩尔，1.0当量)，(乙酰氧基)(苯基)‑λ3‑碘代乙酸盐(9.0克，28.0毫摩尔，1.3当量)，CH2Cl2(20毫升)和TEMPO(0.2克，1.1毫摩尔，0.1当量)。反应在25℃下搅拌2小时后，用水(10毫升)淬灭反应，接着用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。 有机相用无水Na2SO4干燥，过滤后将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷‑2‑甲醛(1克，36.0％)，为浅黄色液体。 1 HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ9.66(d，J＝2.2Hz，1H)，3.83(m，4H)，2.90(dd，J＝9.4，7.3Hz，1H)， 2.44(dd，J＝16.6，8.3Hz，4H)。 [1298] 2‑乙炔基‑5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷的合成：在搅拌下的5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷‑2‑甲醛(1.0克，7.0毫摩尔，1.0当量)和K2CO3(2.0克，14.5毫摩尔，2.1当量)的MeOH(10毫升)溶液中，于0℃下分批加入(1‑重氮‑2‑氧代丙基)膦酸二甲酯(1.6克，8.3毫摩尔，1.2当量)。 反应在25℃下搅拌2小时。于0℃下加入水(2毫升)将反应淬灭。所得混合物用乙酸乙酯(3× 5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝3:1)纯化，得到2‑乙炔基‑5，8‑二氧 1 杂螺[3.4]辛烷(250毫克，25.7％)，为浅棕色液体。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ3.81(m，4H)， 2.98(d，J＝2.4Hz，1H)，2.85‑2.69(m，1H)，2.63‑2.52(m，2H)，2.35‑2.25(m，2H)。 [1299] 5‑(2‑{5，8‑二氧杂螺[3.4]辛‑2‑基}乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧杂哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在25℃，氮气氛下，往搅拌的2‑乙炔基‑5，8‑二氧杂螺[3.4]辛烷(250毫克，1.8毫摩尔，1.0当量)和2‑(2,6‑二氧杂嘧啶‑3‑基)‑5‑碘代异吲哚啉‑1‑3‑二酮(834毫克，2.2毫摩尔，1.2当量)，Pd(PPh3)4(210毫克，0.2毫摩尔，0.1当量)以及CuI(69毫克，0.4毫摩尔，0.2当量)的二甲基甲酰胺(5毫升)混合液中加入三乙胺(549毫克，5.4毫摩尔，3.0当量)。反应液搅拌8小时后，用水(5毫升)稀释，所得混合物用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1)纯化，得到5‑(2‑{5，8‑二氧吡唑[3.4]辛‑2‑基}乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(282毫克，39.5％)，为褐黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M‑1：393。 [1300] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑[2‑(3‑氧代环丁基)乙炔基]异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在8毫升反应瓶中，于0℃下，向CH2Cl2(2.5毫升)中加入5‑(2‑{5，8‑二氧杂螺[3.4]辛‑2‑基}乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶3‑基)异吲哚啉‑1,2‑二酮(270毫克，0.7毫摩尔，1.0当量)和三氟乙酸(0.5毫升，6.7毫摩尔，10.0当量)。反应在25℃下搅拌2小时后，将得到的混合物在真空下浓缩。所得混合物用CH2Cl2(3×3毫升)稀释，然后用盐水(3毫升)洗涤并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1: 1)纯化，得到2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑[2‑(3‑氧代环丁基)乙炔基]异吲哚啉‑1,3‑二酮(185毫克，77.1％)，为浅棕色固体。LC‑MS(ES，m/z)M‑1：349。 [1301] 5‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向8毫升反应瓶中加入2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑酰基)‑5‑[2‑(3‑氧代环丁基)乙炔基]异吲哚啉‑1,3‑二酮(100毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(191毫克，0.3mol，1.1当量)，ZnCl2(156毫克，1.1毫摩尔，4.0当量)和MeOH(5毫升)。反应物在25℃下搅拌10分钟后，向上述混合物中分批加入NaBH3CN(72毫克，1.1毫摩尔，4.0当量)。将反应物在50℃下搅拌过夜后冷却至室温，加水(20毫升)来淬灭反应。所得混合物用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，乙腈在水中10％‑50％梯度，10分钟；检测器，UV 254nm，得到5‑((3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑ 1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)环丁基)乙炔基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(20毫克，7.43％)，为黄绿色 1 固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：943。HNMR(400MHz，Chloroform‑d)δ9.92(bs，1H)，8.57(s，1H(d，J＝10.6Hz，2H)，1.29(d，J＝6.9Hz，3H)，1.05(s，3H)，0.89(d，J＝13.3Hz，1H)。 [1302] 实施例4：2‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑羧酸叔丁酯的制备 [1303] (S)‑2‑(4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑羧酸叔丁酯的合成：向8毫升反应瓶中加入10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(300毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)，ZnCl2(335毫克，2.5毫摩尔，5.0当量)和CH3OH(5毫升)。混合物在30℃下搅拌10分钟后，在25℃下向上述混合物中分批加入NaBH3CN(155毫克，2.5毫摩尔，5.0当量)。将反应物在30℃下搅拌12小时，接着用水(5毫升)淬灭反应，并用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩，所得粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至CH2Cl2/CH3OH＝10:1)纯化，得到2‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑7‑氮杂螺[3.5]壬烯‑7‑羧酸叔丁酯(350毫克，85.2％)，为黄色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：832。 [1304] 10‑[5‑({5‑[(2S)‑4‑{7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基}‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：在0℃下，将2‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[66.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑羧酸叔丁酯(300毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)与盐酸/乙酸乙酯溶液(0.5M，5毫升)的混合物搅拌1小时。过滤所得混合物，并用乙酸乙酯(3×3毫升)和乙醚(3×3毫升)洗涤滤饼。得到10‑[5‑({5‑[(2S)‑4‑{7‑氮杂螺[3.5]壬‑2‑基}‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(200毫克，75.8％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：732。 [1305] 2‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑7‑氮杂螺[3.5]壬烯‑7‑羧酸盐的合成：在25℃下，向8毫升反应瓶中加入10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二基a‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(100毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，2‑氧代‑7‑氮杂螺[3.5]壬烷‑7‑羧酸叔丁酯(39毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)和NMP(2毫升)。反应物在120℃下搅拌18小时后，用水(2毫升)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×3毫升)萃取所得混合物。将合并的有机相用盐水(3毫 升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。 最后，得到2‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑7‑氮杂螺[3.5]壬‑7‑羧酸叔丁酯(22毫克，15.9％)，为黄色 1 固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：988。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.07(s，1H)，8.62(d，J＝2.4Hz， 1H，4.21(bs，4H)，3.77‑3.60(m，6H)，3.44(d，J＝23.9Hz，5H)，2.32(s，5H，1.23(s，9H)，0.92(d，J＝6.4Hz，3H)。 [1306] 实施例5：5‑(4‑{[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]甲基}哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1307] 4‑{[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]甲基}哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成：向8毫升反应瓶中加入10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑3，4'‑双吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(300毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)，4‑甲酰基哌啶‑1‑羧酸叔丁酯(158毫克，0.7毫摩尔，1.5当量)，ZnCl2(336毫克，2.5毫摩尔，5.0当量)和MeOH(3毫升)。混合物在30℃下搅拌10分钟后，向上述混合物中分批加入NaBH3CN(155毫克，2.5毫摩尔，5.0当量)。将反应物在30℃下继续搅拌12小时，用水(3毫升)淬灭反应，并用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化，得到4‑{[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]甲基}哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(368毫克，92.6％)，为黄色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：806。 [1308] 10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基甲基)哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：4‑{[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]甲基}哌啶‑1‑甲酸酯(360毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)和盐酸/乙酸乙酯溶液(0.5摩尔/升，5毫升)混合液，在0℃下搅拌1小时。过滤粗品，滤饼用乙酸乙酯(3×3毫升)和乙醚(3×3毫升)洗涤。最后，得到10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基甲基)哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(250毫克，79.3％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：706。 [1309] 5‑(4‑{[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]甲基}哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1, 3‑二酮的合成：向8毫升反应瓶中加入10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基甲基)哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(100毫克，0.1毫摩尔， 1.0当量)，3‑(5‑氟‑1,3‑二氧‑2H‑茚‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮(39毫克，0.1mol，1.0当量)，DIEA(91毫克，0.7毫摩尔，5.0当量)和NMP(2毫升)。反应物在120℃下搅拌18小时后，用水(2毫升)淬灭反应，并用乙酸乙酯(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到 5‑(4‑{[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]甲基}哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮 1 (23毫克，16.9％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：962。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.07(s， 1H)，8.61(d，J＝2.2Hz，1H)，4.07‑4.03(m，5H)，3.60(s，3H)，3.06‑2.94(m，6H)，2.43(s， 1H)，2.27‑2.16(m，3H，1.23‑1.20(m，10H)，0.94(d，J＝6.2Hz，3H)。 [1310] 实施例6：5‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)丙‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1311] 5‑(3,3‑二乙氧基丙基‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在25℃，氮气氛下向40毫升反应瓶中加入3,3‑二乙氧基丙炔(500毫克，3.9毫摩尔，1.0当量)，2‑(2,6‑二氧代哌啶3‑基)‑5‑碘代异吲哚啉‑1,2‑二酮(1.5克，3.9mol，1.0当量，三乙胺(1.2克，11.7毫摩尔，3.0当量)和DMF(10毫升)。反应在25℃下搅拌2小时后，用水(10毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至CH2Cl2/CH3OH＝10:1)纯化粗残余物，得到5‑(3,3‑二乙氧基丙‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(900毫克，56.7％)，为橙色固体。LC‑MS(ES，m/z)M‑1：383。 [1312] 10‑[5‑({5‑[(2S)‑4‑(丁‑3‑炔‑1‑基)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：在25℃下，向40毫升反应瓶中加入5‑(3,3‑二乙氧基丙‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(200毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)和盐酸的乙酸乙酯溶液(0.5摩尔/升，8毫升)。反应物在50℃下搅拌12小时后，用水(5毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3×5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至CH2Cl2/CH3OH＝10:1)纯化粗品，得到3‑[2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑ 1,3‑二氧异吲哚啉‑5‑基]丙‑2‑炔醛(70毫克，43.4％)，为橙色固体。LC‑MS：(ESI，m/z)：M+ 18：327。 [1313] 5‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)丙‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向8毫升反应瓶中加入3‑[2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基]丙‑2‑炔(30毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑ 1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(60毫克，0.1mol，1.0当量)，ZnCl2(105毫克，0.8毫摩尔，8.0当量)和EtOH(1毫升)。混合物在25℃下搅拌10分钟后，向上述混合物中分批加入NaBH3CN(50毫克，0.8毫摩尔，8.0当量)。将反应物在25℃下搅拌30分钟，用水(2毫升)淬灭反应，然后用CH2Cl2(3×2毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(2毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，乙腈在水中10％‑50％梯度，10分钟；检测器，UV 254nm。最后，得到5‑(3‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4, 5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)丙‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲 1 哚啉‑1,3‑二酮(5毫克，5.7％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：903。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.15(s，1H)，9.19(bs，1H，3.73(s，3H)，3.38‑3.28(m，6H)，2.99‑2.78(m，4H)，2.69‑ 2.63(m，3H)，2.49‑2.43(m，2H)，2.16‑1.91(m，1H)，1.22(m，5H)，0.98(m，2H)。 [1314] 实施例7：5‑{3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]丙‑1‑炔‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1315] 4‑(3,3‑二乙氧基丙基‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向40毫升反应瓶中，加入3,3‑二乙氧基‑丙炔(500毫克，3.9毫摩尔，1.0当量)，2‑(2,6‑二氧代哌啶3‑基)‑4‑碘代异吲哚啉‑1,2‑二酮(1.5克，3.9毫摩尔，1.0当量)，Pd(PPh3)4(451毫克，0.4毫摩尔，0.1当量)，CuI(74毫克，0.4毫摩尔，0.1当量)，三乙胺(1.2克，11.7毫摩尔，3.0当量)和二甲基甲酰胺(10毫升)。氮气氛下，反应在25℃下搅拌2小时。用水(10毫升)淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至CH2Cl2/CH3OH＝10:1)纯化粗残余物，得到4‑(3,3‑二乙氧基丙‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2, 6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(932毫克，62.2％)，为橙色固体。LC‑MS(ES，m/z)M‑1：383。 [1316] 3‑[2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑4‑基]丙‑2‑炔的合成：在25℃下，将4‑(3,3‑二乙氧基丙‑1‑炔‑1‑基)‑2‑(2,6‑二噁代哌啶3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(100毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)和盐酸/乙酸乙酯(0.5摩尔/升，8毫升)加入40毫升反应瓶中。混合物在50℃下搅拌12小时后，反应在25℃用水(10毫升)淬灭，然后用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至CH2Cl2/CH3OH＝10:1)纯化粗品，得到3‑[2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑4‑基]丙‑2‑炔醛(48毫克，59.5％)，为橙色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+18：327。 [1317] 5‑{3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]丙‑1‑炔‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：往8毫升的反应瓶中，加入3‑[2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑1,3‑二氧代异吲哚啉‑5‑基]丙‑2‑炔醛(30毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑ 1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(60毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，氯化锌(105毫克，0.8毫摩尔，8.0当量)和乙醇(1毫升)。反应物在25℃下搅拌10分钟后，向上述混合物中分批加入NaBH3CN(50毫克，0.8毫摩尔，8.0当量)。所得反应液继续搅拌 30分钟，然后用水(5毫升)稀释所得混合物，并用CH2Cl2(3×2毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(2毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到5‑{3‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]丙‑1‑炔‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑ 1 基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(5毫克，5.7％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：903。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.13(s，1H)，8.63(bs，1H(m，5H)，3.6(bs，2H)，3.54(s，3H)，3.38‑3.28(m，6H)，2.87‑2.79(m，4H)，2.51(d，J＝18.2Hz，3H，2.49‑2.43(m，2H)，2.16‑1.91(m，1H)， 1.22(s，5H)，0.87(s，2H。 [1318] 实施例8：5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑6‑氟异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1319] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，6‑二氟异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在25℃下，向500毫升圆底烧瓶中加入5，6‑二氟‑2‑苯并呋喃‑1,3‑二酮(10.0克，54.3毫摩尔，1.0当量)， 3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮类(18.0克，140.5毫摩尔，2.6当量)，NaOAc(9.0克，109.7毫摩尔，2.0当量)和AcOH(150毫升)。反应物在115℃下搅拌12小时，冷却至室温并经过滤收集沉淀的固体，接着用水(3×50毫升)洗涤。将所得固体在红外光下干燥，得到2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，6‑二氟异吲哚啉‑1,3‑二酮(13克，81.3％)，为绿色固体。LC‑MS(ES，m/z)M‑1：293。 1 HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ11.15(s，1H)，8.16(t，J＝7.7Hz，2H)，5.18(dd，J＝12.9，5.4Hz， 1H。 [1320] 4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯的合成：向8毫升反应瓶中加入10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑ 2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(300毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)，4‑氧代哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(147毫克，0.7毫摩尔，1.5当量)，ZnCl2(336毫克，2.5毫摩尔，5.0当量)和甲醇(5毫升)。混合物在50℃下搅拌10分钟后，在25℃下分批加入NaBH3CN(155毫克，2.5毫摩尔，5.0当量)。反应在50℃下搅拌12小时后，用水(5毫升)淬灭反应，接着用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝2:1至CH2Cl2/CH3OH＝10:1)纯化，得到4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(350毫克， 90.0％)，为黄色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：792。 [1321] 10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：往8毫升反应瓶中加入4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑甲酸叔丁酯(300毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)和盐酸乙酸乙酯(2摩尔/升，5毫升)溶液。混合物在0℃下搅拌1小时后，经过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯(3×5毫升)洗涤滤饼。最后，得到10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2, 6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(200毫克，76.3％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：692。 [1322] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑6‑氟异吲哚啉‑1, 3‑二酮的合成：在25℃下，向8毫升反应瓶中加入10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑ 2‑甲基‑4‑(哌啶‑4‑基)哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑‑联吡啶]‑2'‑基]‑4, 4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(70毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，6‑二氟异吲哚啉‑1,3‑二酮(30毫克，0.1mol， 1.0当量)，DIEA(65毫克，0.5毫摩尔，5.0当量)和NMP(2毫升)。反应物在120℃下搅拌18小时后，用水(2毫升)淬灭反应，并用CH2Cl2(3×2毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(2毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。最终，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑ 1 6‑氟异吲哚啉‑1,3‑二酮(5毫克，5.1％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：966。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.11(s，1H)，8.63(s，1H)，8.49(d，J＝5.1Hz，1H 5H)，2.73‑2.62(m， 1H)，2.58‑2.50(m，8H)，2.43(bs，2H)，1.23‑12.1(m，10H)，0.92(d，J＝6.0Hz，3H)。 [1323] 实施例9：2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑{6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基}‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1324] 5‑[4‑溴‑3‑[(氧杂环‑2‑基氧基)甲基]吡啶‑2‑基]‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮的合成：在氮气氛下，往50毫升圆底烧瓶中，加入8‑硫杂‑5‑氮杂三环[77.4.0.0^[2，7]]十三‑1‑(9)，2(7)二烯‑6‑酮(260毫克，1.2毫摩尔，1.0当量)，2,4‑二溴‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶(873毫克，1.9毫摩尔，1.5当量)，CuI(182毫克，0.8毫摩尔，0.6当量)，Cs2CO3(1.0克，2.5毫摩尔，2.0当量)，DMA(10毫升)和1,10‑菲罗啉(182毫克，0.8毫摩尔，0.6当量)。反应在110℃下搅拌4小时后，将反应混合物冷却至0℃，过滤，滤液用20毫升水稀释接着用乙酸乙酯(2×20毫升)萃取。将合并的有机相用水(3×20毫升)和盐水(20毫升)洗涤，用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用二氯甲烷/甲醇10:1洗脱，得到5‑[4‑溴‑3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]吡啶‑2‑基]‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮(360毫克)，为深棕色油状物。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：477/479。 [1325] 3‑[(氧杂环‑2‑基氧基)甲基]‑2‑[6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基]吡啶‑4‑基硼酸的合成：往50毫升圆底烧瓶中，加入5‑[4‑溴‑3‑[(氧环‑2‑基氧)甲基]吡啶‑2‑基]‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮(360毫克，0.8毫摩尔，1.0当量)，双(频哪醇)二硼(102毫克，1.9毫摩尔，2.5当量)，KOAc(222毫克，2.3毫摩尔，3.0当量)，Pd(dppf)Cl2(56毫克，0.08毫摩尔，0.1当量)和1，4‑二氧六环(20毫升)。反应在100℃下搅拌2小时后将其冷却至0℃，过滤，将母液在真空中浓缩。用以下条件通过快速高效制备色谱纯化粗品：色谱柱，C18硅胶；流动相，水：MeCN＝20％，在10分钟内增加到H2O：MeCN＝65％；探测器，220nm。最后，得到3‑[(噁烷‑2‑基氧基)甲基]‑2‑[6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基]吡啶‑4‑基硼酸(180毫克)，为灰白色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：443。 [1326] 5‑[1‑羟基‑3H‑[1,2]氧杂硼并[4，3‑c]吡啶‑4‑基]‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮的合成：将3‑[(氧杂环‑2‑基氧基)甲基]‑2‑[6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4..0^[2，7]]十三‑1‑(9)，2(7)‑二烯‑5‑基]吡啶‑4‑基硼酸(160毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)和盐酸的二氧六环溶液(4摩尔/升，5毫升)。混合物在25℃下搅拌1小时后，过滤收集固体，然后用水(10毫升)洗涤，得到5‑[1‑羟基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基]‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮(100毫克)，为灰白色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：341。 [1327] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑{6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基}‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成： 在氮气氛下，将5‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]氧杂硼并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮(38毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)加入5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮(38毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的二氧六环/水(10毫升/1毫升)溶液中。接着，在25℃下加入Pd(DtBPF)Cl2(8毫克，0.01毫摩尔，0.1当量)，K2CO3(46毫克，0.3毫摩尔，3.0当量)。最终反应混合物在100℃下微波反应1小时后，用水(3毫升)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，紫外254nm，得到2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑{6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基}‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}异吲 1 哚啉‑1,3‑二酮(14毫克，13.2％)，为黄色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：951。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.07(s，1H)，8.61(d，J＝2.3Hz，1H2H)，4.28‑4.13(m，1H)，4.07(d，J＝12.7Hz， 2H，2.80(s，4H)，2.59(d，J＝16.8Hz，5H)，2.01(d，J＝8.1Hz，2H)，1.79(d，J＝15.9Hz，7H)， 1.50(s，3H)，1.24(s，1H)，0.90(d，J＝6.2Hz，3H。 [1328] 实施例10：5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1329] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在氮气氛下，将4,4‑二甲基‑10‑[3‑甲基‑4‑(4，4，5，5‑四甲基‑1，3，2‑二氧杂硼烷‑2‑基)吡啶‑2‑基]‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(47毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)加入5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌啶‑1‑基]吡啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3基)异茚‑1,3‑二酮类(80毫克， 0.1毫摩尔，1.0当量)的二氧六环/水中溶液(11毫升，10:1)处理。之后，在25℃下加入Pd(DtBPF)Cl2(7毫克，0.01毫摩尔，0.1当量)，K2CO3(46毫克，0.3毫摩尔，3.0当量)。反应物在 90℃下搅拌2小时后，用水(3毫升)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，接着用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过反向快速色谱法纯化，用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1, 10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑1，3'‑二甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑ 1 基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(15毫克，14.4％)，为黄色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：932。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.07(s，1H)，δ8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.36(d，J＝5.0Hz，1H Hz， 2H)，3.85(d，J＝11.7Hz，1H)，3.60(s，3H)，3.14‑2.95(m，5H)，2.95‑2.81(m，4H)，2.56(d，J＝6.8Hz，6H)，2.42(s，3H)，2.17(s，2H)，2.02(dd，J＝16.8，9.7Hz，2H)，1.87(d，J＝12.6Hz， 2H)，1.48(s，3H)，0.87(dd，J＝15.9，6.6Hz，3H)。 [1330] 实施例11：2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑{6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基}‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1331] 2‑(4‑溴‑3‑甲基吡啶‑2‑基)‑3，5，6，7，8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑1(2H)‑酮的合成：将2,4‑二溴‑3‑甲基啶(219毫克，0.9毫摩尔，1.3当量)，8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^[2，7]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑6‑酮3，4，5，8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑1(2H)‑酮(140毫克，0.7毫摩尔，1.0当量)，CuI(77毫克，0.4毫摩尔，0.6当量)，Cs2CO3(440毫克，1.4毫摩尔，2.0当量)，DMA(10毫升)和1,10‑菲罗啉(73毫克，0.4mol，0.6当量)。反应在110℃下搅拌4小时后，将所得溶液用EtOAc(50毫升)稀释。过滤悬浮液，所得滤液用无水硫酸钠干燥并在真空中浓缩。将粗品置于硅胶柱上，并用乙酸乙酯/石油醚＝3:1洗脱，得到2‑(4‑溴‑3‑甲基吡啶‑2‑基)‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑1(2H)‑酮(270毫克)，为棕色油状物。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：377。 [1332] (3‑甲基‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)吡啶‑4‑基)硼酸的合成：在氮气保护下，往50毫升圆底烧瓶中加入2‑(4‑溴‑3‑甲基吡啶‑2‑基)‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑1(2H)‑酮(270毫克，0.7毫摩尔，1.0当量)，，双(频哪醇)二硼(254毫克，1.8毫摩尔，2.5当量)，KOAc(98毫克，2.1毫摩尔，3.0当量)，Pd(dppf)Cl2(52毫克，0.07毫摩尔，0.1当量)和二氧六环(10毫升)。反应在100℃下搅拌2小时后，加入水(30毫升)将反应淬灭，然后用用乙酸乙酯(2×30毫升)萃取。所得有机相用盐水(30毫升)洗涤，然后用无水硫酸钠干燥，并在真空中浓缩。将粗品置于硅胶柱上，用二氯甲烷/甲醇＝20:1洗脱，得到(3‑甲基‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)吡啶‑4‑基)硼酸(80毫克)，为灰白色固体。 [1333] 2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑{6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基}‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成： 将(3‑甲基‑2‑(1‑氧代‑3,4,5,6,7,8‑六氢苯并[4,5]噻吩并[2,3‑c]吡啶‑2(1H)‑基)吡啶‑ 4‑基)硼酸(38毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)加入5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚‑1,3‑二酮(80毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的二氧六环/水(11毫升，10:1)溶液中。然后，在25℃下加入Pd(DtBPF)Cl2(8毫克，0.01毫摩尔，0.1当量)，K2CO3(46毫克，0.3毫摩尔，3.0当量)。所得反应混合物在90℃下微波反应30分钟后，用水(3毫升)稀释，接着用CH2Cl2(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。所得粗品通过反向快速色谱法纯化，用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈， 10分钟内10％至50％的梯度；检测器，紫外254nm，得到2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑2'‑{6‑氧代‑8‑硫杂‑5‑氮杂三环[7.4.0.0^{2，7}]十三‑1(9)，2(7)‑二烯‑5‑基}‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}异吲哚啉‑1,3‑二酮(14毫克，13.2％)，为黄色固体。LC‑MS：(ES，m/z)： 1 M+1：935。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.07(s，1H)，8.53(s，1H)，8.45(s，1H)，8.37(d，J＝ 4.9Hz，1H)，3.82(d，J＝12.3Hz，1H)，3.60(s，4H)，3.19‑2.95(m，4H，2.12‑1.92(m，3H)，1.78(d，J＝14.4Hz，2H)，1.47(d，J＝11.1Hz，3H。 [1334] 实施例12：5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(6‑叔丁基‑2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1335] (3S)‑4‑(6‑{[5‑氯‑2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向40毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑碳酸叔丁酯(292毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)，Cs2CO3(650毫克，2.0毫摩尔，2.0当量)和第二代XantPhos预催化剂(89毫克，0.1毫摩尔，0.1当量)。反应物在80℃氮气氛下，搅拌过夜后，用水(10毫升)淬灭反应，并用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化，用石油醚/乙酸乙酯＝4:1洗脱，得到(3S)‑4‑(6‑{[5‑氯‑2‑(三氟甲基)吡啶‑3‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(400毫克，84.8％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：472/474。 [1336] (3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑2'‑{4‑甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向40毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑(6‑{[5‑氯‑2‑(三氟甲酯)吡啶‑3‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑碳酸叔丁酯(200毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)，二氧六环(6毫升)，水(0.6毫升)，10‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]氧杂硼并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(171毫克，0.5毫摩尔， 1.2当量)，K2CO3(176毫克，1.2毫摩尔，3当量)和Pd(DtBPF)Cl2(27毫克，0.04毫摩尔，0.1当量)。将反应物在90℃，氮气氛下搅拌1.5小时。所得混合物用CH2Cl2(30毫升)稀释，用盐水(3×10毫升)洗涤，并用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过硅胶柱色谱法纯化，用二氯甲烷/甲醇＝10:1洗脱，得到(3S)‑4‑(6‑{[3'‑(羟甲基)‑2'‑{4‑甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑yl}‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(200毫克，64.4％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：747。 [1337] 10‑[3'‑(羟甲基)‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮盐酸盐的合成：将(3S)‑4‑{6‑[，7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(100毫克，0.1毫摩尔， 1.2当量)和盐酸/二氧六环(2摩尔/升)。反应物在25℃下搅拌2小时后将所得混合物在真空下浓缩，得到10‑[3'‑(羟甲基)‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑(三氟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮盐酸盐(90毫克，98.4％)，为黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M‑盐酸+1：647。 [1338] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(6‑叔丁基‑2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向40毫升反应瓶中，加入10‑[3'‑(羟甲基)‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑(三氟甲基)‑[4，4'‑双吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2，2‑6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮盐酸盐(90.0毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(46.8毫克，0.1mol， 1.0当量)和DCM(6毫升)。在0℃下向上述混合物中分批加入NaBH(OAc)3(139.6毫克，0.6毫摩尔，6.0当量)。将反应物在50℃下搅拌过夜后，用冰水淬灭反应，然后用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用无水Na2SO4洗涤并干燥，过滤，将滤液在真空下浓缩。粗产物通过制备HPLC用以下条件进行纯化：柱，X‑BrigeRP18；流动相，0.05％氨水和CH3CN(50％的CH3CN在5分钟内达到75％)；检测器，紫外线＝254nm。最后，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(6‑叔丁基‑2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(3.1毫克，2.3％)，为黄色固体。LC‑MS 1 (ES，m/z)M+1：986。HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ8.95‑8.81(m，1H)，8.57(d，J＝5.1Hz， 1H)，8.45‑8.32(m，1H)，8.07(s，1H),7.98(s，1H),7.74(s，1H),7.58(s，1H),7.32(d，J＝ 2.4Hz，1H),7.10(s，2H)，6.86(s，1H)，4.97(dd，J＝12.3，5.4Hz，1H)，4.78(s，1H)，4.57(s， 2H)，4.25‑4.17(m，5H)，3.91(s，2H)，3.68‑3.24(m，2H，2.05(s，2H)，1.29(s，8H)，0.95(s， 3H)。 [1339] 实施例13：5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1340] (3S)‑4‑{6‑[(4‑溴吡啶‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：在25℃下，向20毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(200毫克，0.7毫摩尔，1.0当量)，4‑溴‑2‑碘代吡啶(194毫克，0.7mol，1.0当量)，Xantphos Pd 4G(66毫克，0.07毫摩尔，0.1当量)，Cs2CO3(446毫克，1.4毫摩尔，2.0当量)和1，4‑二氧六环(5毫升)。将反应物在100℃，氮气氛下搅拌16小时。用水(3毫升)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(3S)‑4‑{6‑[(4‑溴吡啶‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(170毫克， 55.4％)，橙色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：448/450。 [1341] (3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑ 1‑羧酸叔丁酯的合成：向8毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑{6‑[(4‑溴吡啶‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(100毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，10‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(75毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，Pd(DtBPF)Cl2(15毫克，0.02毫摩尔，0.1当量)，K2CO3(92毫克，0.7毫摩尔，3.0当量)和二氧六环/水(1毫升/0.1毫升)。反应物在90℃，氮气氛下搅拌2小时后用水(2毫升)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物用制备TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)纯化，得到(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(138毫克，91.1％)，为橙色固体。LC‑MS：(ES，m/z)： M+1：679。 [1342] 10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：往50毫升圆底烧瓶中加入(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1, 10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(100毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)和盐酸/乙酸乙酯(2摩尔/升，2毫升)溶液。将反应物在0℃下搅拌1小时后过滤收集固体，并用EtOAc(3×5毫升)萃取，得到10‑[3‑(羟甲基)‑2'‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(80毫克，93.8％)，为绿色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：579。 [1343] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：将2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(34毫克，0.1mol，0.8当量)加入10‑[3‑(羟甲基)‑2'‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑[4.4'‑联啶]‑2‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(70毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的DCE(4毫升)溶液中。之后，在25℃下分批加入NaBH(OAc)3(102毫克，0.5毫摩尔，4.0当量)。反应物在45℃下搅拌4小时后，加入水(2毫升)使反应淬灭，然后用EtOAc(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH＝10:1)进行纯化。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度； 检测器，UV 254nm，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑[4，4'‑联吡啶]‑2‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮 1 (9毫克，8.1％)，为黄色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：918。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.08(s， 1H)，9.56(s，1H)，8.54(d，J＝4.9Hz，2H)，8.26(d，J＝5.2Hz，1H)，3.88‑3.85(m，4H)，3.69(s，1H)，3.18‑2.82(m，5H)，2.97‑2.89(m，3H)，2.07‑2.01(m，2H)，1.87(s，2H，1.23(d，J＝ 5.6Hz，9H)，1.10‑0.76(m，4H)。 [1344] 实施例14：5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1345] (3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向40毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(300毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)，5‑溴‑3‑碘‑2‑甲氧基吡啶(322毫克，1.0毫摩尔，1.0当量)，Xantphos Pd4G(99毫克，0.1毫摩尔，0.1当量)，Cs2CO3(669毫克，2.0毫摩尔，2.0当量)和甲苯(8毫升)。反应物在100℃氮气氛下搅拌16小时后，用水(5毫升)稀释所得混合物，并用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。 过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝1:1)纯化，得到(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(450毫克，91.7％)，为粉红色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：478/480。 [1346] 5‑溴‑2‑甲氧基‑N‑{5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}吡啶‑3‑胺的合成：在25℃下，向50毫升圆底烧瓶中加入叔丁基(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪1‑羧酸盐(200毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)和盐酸的二氧六环溶液(4摩尔/升，10毫升)。反应物在25℃下搅拌2小时后，过滤收集固体，并用EtOAc(3×10毫升)洗涤，得到5‑溴‑2‑甲氧基‑N‑{5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}吡啶‑3‑胺(150毫克， 94.9％)，橙色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：378/380。 [1347] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：往2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3基)‑5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑3‑基]吡啶‑2‑基}吡啶‑3‑胺(200毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)的DCE(4毫升)的溶液中加入2‑(2,6‑二氧代吡啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚‑1,3‑二酮(150毫克，0.4毫摩尔，0.8当量)。；25℃下搅拌30分钟后，在0℃下分批加入NaBH(OAc)3(448毫克，2.1毫摩尔，4.0当量)。将反应物在45℃下搅拌过夜，然后在0℃下用水(4毫升)淬灭反应，然后用CH2Cl2(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH 10:1)纯化，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑ 1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(230毫克，60.6％)，为橙色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：717/719。 [1348] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑ 3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在氮气氛下，往5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑2‑甲氧基吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧哌啶‑3‑基)异吲哚‑1,3‑二酮(100毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的二氧六环/水(10毫升/1毫升)溶液中，加入10‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑ 9‑酮(47毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)。接着，在25℃下加入Pd(DtBPF)Cl2(9毫克，0.01毫摩尔，0.1当量)，K2CO3(58毫克，0.4毫摩尔，3.0当量)。将所得反应混合物在90℃下微波反应1小时，用水(3毫升)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2, 6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑6‑甲氧基‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑ 3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(11 1 毫克，8.3％)，为黄色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：948。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.09(s， 1H)，9.02(s，2H)，8.62(d，J＝7.8Hz，1H 4.12(m，4H)，3.92‑3.86(m，5H)，3.61‑3.55(m，4H)， 3.17(d，J＝11.2Hz，2H)，2.99(t，J＝12.4Hz，2H)，2.92‑2.77(m，5H)，2.60(d，J＝14.8Hz， 3H)，2.49‑2.43(m，6H)，2.10‑1.94(m，1H)，1.76(s，2H)，1.55(d，J＝7.0Hz，2H)，1.17(s， 1H)，0.89(d，J＝6.0Hz，2H)。 [1349] 实施例15：5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1350] (3S)‑4‑{6‑[(6‑溴嘧啶‑4‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：在25℃下，向40毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑(6‑氨基吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(400毫克，1.4毫摩尔，1.0当量)，4，6‑二溴嘧啶(325毫克，1.4mol，1.0当量)，Xantphos Pd 2G(132毫克，0.1毫摩尔，0.1当量)，Cs2CO3(891毫克，2.7毫摩尔，2.0当量)和1，4‑二氧六环(8毫升)。将反应物在60℃，氮气氛下搅拌8小时后用水(5毫升)稀释，接着用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过硅胶柱色谱纯化，用CH2Cl2/MeOH＝10:1洗脱，得到(3S)‑4‑{6‑[(6‑溴嘧啶‑4‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(280毫克，45.6％)，为粉红色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：449/451。 [1351] (3S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向8毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑{6‑[(6‑溴嘧啶‑4‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(150毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，10‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6), 7‑二烯‑9‑酮(112毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，Pd(DtBPF)Cl2(22毫克，0.03毫摩尔，0.1当量)，K2CO3(138毫克，1.0毫摩尔，3.0当量)和二氧六环(3毫升)。将反应物在90℃氮气氛下搅拌2小时后，用水(3毫升)稀释，接着用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(5毫升)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过制备TLC(CH2Cl2/MeOH＝ 10:1)纯化，得到(3S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2, 6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(130毫克，57.2％)，为橙色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：680。 [1352] 10‑[3‑(羟甲基)‑4‑[6‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)嘧啶‑4‑基]吡啶‑2基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：向50毫升圆底烧瓶中加入(3S)‑4‑，7‑二烯‑10‑基}‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(120毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)和盐酸/乙酸乙酯溶液(2摩尔/升，10毫升)中。将反应物在0℃下搅拌1小时后，过滤收集沉淀的固体，并用EtOAc(3×5毫升)洗涤，得到10‑[3‑(羟甲基)‑4‑[6‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)嘧啶‑4‑基]吡啶2‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(100毫克，97.7％)，为橙色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：580。 [1353] 5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：在25℃氮气氛下，往10‑[3‑(羟甲基)‑4‑[6‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)嘧啶‑ 4‑基]吡啶‑2‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(80毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)的DCE(2毫升)溶液中加入2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(39毫克，0.1mol，0.8当量)，并搅拌30分钟。然后，在0℃下分批加入NaBH(OAc)3(117毫克，0.5毫摩尔，4.0当量)。反应物在50℃下搅拌4小时后，在0℃下加入水(2毫升)使反应淬灭，然后用EtOAc(3×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品采用反相制备法纯化，条件为：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑(6‑{[6‑(2‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3‑(羟甲基)吡啶‑4‑基)嘧啶‑4‑基]氨基}吡啶‑3‑基)‑ 3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(18毫克， 1 14.2％)，为黄色固体。LC‑MS：(ES，m/z)：M+1：919。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.09(s，1H)， 10.98(bs，1H，4.55(d，J＝12.1Hz，2H)，4.51‑4.14(m，7H)，3.40‑3.13(m，4H)，3.13‑2.79(m， 4‑H)，3.19‑2.95(m，4H)，2.58(d，J＝6.2Hz，3H)，2.43(s，2H)，2.11‑1.93(m，4H)，1.78(d，J＝12.7Hz，2H。 [1354] 实施例16：(5aR，7R)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]的制备噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮 [1355] (2R)‑2‑[(叔丁氧基羰基)(3‑甲氧基‑3‑氧丙基)氨基]‑4‑甲氧基‑4‑氧代丁酸的合成：在25℃下，向2升三颈圆底烧瓶中加入(2R)‑2‑氨基‑4‑甲氧基‑4‑氧代丁酸(200.0g，1359.3毫摩尔，1.0当量)，水(750毫升)。然后在0℃下，向上述混合物中滴加三乙胺(344.1克，3400.5毫摩尔，2.5当量)，接着加入丙烯酸甲酯(175.8克，2042.0毫摩尔，1.5当量)。反应物在25℃下搅拌4小时后，水层用己烷(2×500毫升)洗涤。将水层冷却至0℃，然后用6摩尔/升的盐酸酸化至pH＝3，并用乙酸乙酯(3×400毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(500毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到(2S)‑2‑[(叔丁氧基羰基)(3‑甲氧基‑3‑氧丙基)氨基]‑4‑甲氧基‑4‑氧代丁酸(200.0克，44.1％)，为棕色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M‑Boc+1：234。 [1356] (2R)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧酸叔丁基铵的合成：在25℃下，向2升四颈圆底烧瓶中，加入(2R)‑2‑[(叔丁氧羰基)(3‑甲氧基‑3‑氧代丙基)氨基]‑4‑甲氧基‑4‑氧代丁酸(200.0g，0.6mol，1.0当量)，四氢呋喃(800毫升)。在10℃下，向上述混合物中滴加NaOMe(324.0克，1.8mol，3.0当量，30％的MeOH溶液)。反应物在70℃下搅拌3小时后，将所得混合物在真空下浓缩，然后用水(600毫升)稀释。将所得混合物在100℃下再搅拌20小时，接着用乙酸乙酯(2×500毫升)提取。用盐酸(6摩尔/升)将水层酸化至pH＝3，然后用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(500毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，向滤液中滴加2‑甲基丙‑2‑胺(43.9克，600.0毫摩尔，1.0当量)，将反应在25℃下再搅拌30分钟。过滤收集沉淀的固体，并在真空下干燥滤饼。接下来，将滤饼溶解在i‑PrOH(500毫升)中，并在80℃下搅拌30分钟。将混合物冷却至5℃。过滤得到的混合物。滤饼用i‑PrOH(100毫升)洗涤。滤饼在红外光下干燥，得到(2R)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧酸叔丁基铵盐(80.0克，42.1％)，为白色固体。 [1357] (2R)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧酸的合成：在0℃下，向500毫升三颈圆底烧瓶中加入(2R)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧酸叔丁基铵(80.0g，250.0毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)，盐酸(22毫升，270.0毫摩尔，1.1当量)。混合物在25℃下搅拌30分钟后，所得混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(300毫升)洗涤，无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到(2R)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧1 酸(40.0克，65.0％)，为无色油状物。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ12.91(s，1H)，4.90‑4.55(m， 1H)，3.98‑3.80(m，1H)，3.69‑3.21(m，2H)，3.01‑2.78(m，1H)，2.60‑2.55(m，2H)，1.42(s， 9H)。 [1358] 2‑甲基(2R)‑4‑氧代哌啶‑1,2‑二羧酸1‑叔丁基酯的合成：在25℃下，向1000毫升三颈圆底烧瓶中加入(2R，1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧基哌啶‑2‑羧酸(50.0克，205.5毫摩尔，1.0当量)，DMF(300毫升)和Cs2CO3(40.0克，122.7毫摩尔，0.6当量)。接着向上述混合物中滴加CH3I(35.0克，246.5毫摩尔，1.2当量)，反应液在25℃下继续搅拌12小时。用水(300毫升)稀释所得混合物，并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(300毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：2)纯化，得到2‑甲基(2R)‑4‑氧代哌啶‑1,2‑二羧酸1‑叔丁酯(35.0克，66.1％)，为无色1 油状物。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ5.00‑4.66(m，1H)，3.96‑3.80(m，2H)，3.67‑3.47(m，3H)， 2.90(s，3H，2.64‑2.53(m，1H)，2.53‑2.24(m，2H)，1.41(s，9H)。 [1359] 7‑甲基(7R)‑1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7，8‑二羧酸8‑叔丁酯的合成：在25℃下，向500毫升圆底烧瓶中加入2‑甲基(2R)‑4‑氧代哌啶‑1,2‑二羧酸‑1‑叔丁酯(20.0克，77.7毫摩尔，1.0当量)，甲苯(300毫升)，乙二醇(9.7克，156.3毫摩尔，2.0当量)和TsCl(3.0克，15.7毫摩尔，0.2当量)。反应物在120℃下搅拌5小时后，将得到的混合物在真空下浓缩。 用水(60毫升)稀释所得混合物，并用乙酸乙酯(3×100毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝4:1)纯化，得到7‑甲基(7R)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7，8‑二羧 1 酸8‑叔丁酯(15.0克，64.0％)，为无色油状物。HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ4.84‑4.64(m，1H)， 3.97‑3.80(m，4H)，3.79‑3.72(m，2H)，3.65(s，3H)，3.24‑2.97(m，1H)，2.30‑2.17(m，1H)， 1.87‑1.72(m，1H)，1.71‑1.49(m，2H)，1.39(s，9H)。 [1360] (7R)‑7‑(羟甲基)‑1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑羧酸叔丁酯的合成：在0℃下，向500毫升三颈圆底烧瓶中加入7‑甲基(7R)‑1，4‑三氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7，8‑二羧酸叔丁酯(15.0克，49.8毫摩尔，1.0当量)和THF(250毫升)。向上述混合物中分批加入LiAlH4(3.8克，99.6毫摩尔，2.0当量)。将反应物在0℃下搅拌3小时后，依次加水(4毫升)，15％NaOH(4毫升)和水(12毫升)淬灭反应混合物。过滤得到的悬浮液，滤饼用四氢呋喃(200毫升)洗涤，滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到(7R)‑7‑(羟1 甲基)‑1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑羧酸叔丁酯(6.2克，45.5％)，为无色油状物。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ4.59‑4.49(m，1H)，4.21‑4.07(m，2H)，3.97‑3.76(m，6H)，3.55‑3.42(m， 2H)，3.00‑2.78(m，1H)，1.87‑1.75(m，1H)，1.67‑1.53(m，2H)，1.40(s，9H)。 [1361] 1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑{[(7R)‑8‑(叔丁氧基羰基)‑1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑基]甲氧基}邻苯二甲酸酯的合成：在0℃和氮气氛下，向250毫升三颈圆底烧瓶中加入(7R)‑7‑(羟甲基)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑羧酸叔丁酯(6.2g，22.7毫摩尔，1.0当量)，THF(60毫升)，1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑羟基邻苯二甲酸酯(6.6克，22.8毫摩尔，1.0当量)和PPh3(17.9克，68.2毫摩尔，3.0当量)。向上述混合物中滴加DIAD(13.8克，68.2毫摩尔，3.0当量)。反应物在0℃氮气氛下搅拌3小时后，用水(100毫升)稀释所得混合物，然后用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(50毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，石油醚/乙酸乙酯＝5:1)纯化，得到1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑{[(7R)‑8‑(叔丁氧羰基)‑1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑基]甲氧基}邻苯二甲酸酯(1.9克，15.3％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M‑Boc+1：444/446。 [1362] 1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑[(7R)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑甲氧基]邻苯二甲酸酯的合成：在25℃下，向100毫升圆底烧瓶中加入1,2‑二甲酯‑4‑溴‑3‑{[(7R‑)‑8‑(叔丁氧基羰基)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑基]甲氧基}邻苯二甲酯(1.9克，3.5毫摩尔，1.0当量)，CH2Cl2(20毫升)和TFA(7毫升)。将反应物在25℃下搅拌12小时。将得到的混合物在真空下浓缩。将所得混合物用CH2Cl2(20毫升)稀释，接着用NaHCO3(20毫升)和盐水(20毫升)洗涤。所得有机相用无水Na2SO4干燥，过滤，然后在在真空下浓缩，得到1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑[(7R)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑二甲氧基]邻苯二甲酸酯(1.3克，83.8％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：444/446。 [1363] 11'，12'‑二甲基(7'R)‑9'‑氧杂‑2'‑氮杂螺[1,3‑二氧戊烷‑2，5'‑三环[8.4.0.0^{2，7}]十四]‑1'(14')，10'，12'‑三烯‑11'，12'‑二羧酸的合成：在25℃下，向50毫升三颈圆底烧瓶中加入1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑[(7R)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑二甲氧基]邻苯二甲酸酯(1.3克，2.9毫摩尔，1.0当量)，Cs2CO3(1.9克，5.9毫摩尔，2.0当量)，A‑Pos‑PdCl2(0.1克，0.1毫摩尔，0.05当量)和二氧六环(20毫升)。反应物在100℃氮气氛下搅拌2小时后，用水(20毫升)稀释所得混合物，然后用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到11'，12'‑二甲基(7'R)‑9'‑氧杂‑2'‑氮杂螺[1,3‑二氧戊烷‑2，5'‑三环[8.4.0.0^{2，7}]十四]‑1'(14')，10'，12'三烯‑11'，12'‑二羧酸酯(700.0毫克，65.8％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：364。 [1364] 5，6‑二甲基(10R)‑12‑氧代‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2，4，6‑三烯‑5，6‑二羧酸酯的合成：向100毫升圆底烧瓶中加入11'‑二甲基(7'R)‑9'‑氧杂‑2'‑氮杂螺[1,3‑二氧戊烷‑2，5'‑三环[8.4.0.0^{2，7}]十四]‑1'(14')，10'‑三烯‑11'‑二羧酸酯(700.0毫克，1.9毫摩尔，1.0当量)，CH2Cl2(10毫升)，TFA(2毫升)和25℃下的水(1毫升)。将反应物在25℃下搅拌12小时。将所得混合物在真空下浓缩，用水(20毫升)稀释，并用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。合并的有机相用NaHCO3(2×10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到5，6‑二甲基(10R)‑12‑氧代‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2，4，6‑三烯‑5，6‑二羧酸酯(470.0毫克，76.4％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：320。 [1365] 5，6‑二甲基(10R，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧代‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸酯的合成：向50毫升圆底烧瓶中加入5，6‑二甲基(10R)‑12‑氧代‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.2.0.0^{3，7}]十四‑2，4，6‑三烯‑5，6‑二羧酸酯(400毫克，1.3毫摩尔，1.0当量)，5‑溴‑1‑甲基‑3‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)吡啶‑2‑酮(473.9毫克，1.3毫摩尔，1.0当量)，NaBH(AcO)3(531.0毫克，2.5毫摩尔，2.0当量)和DCE(8毫升)。反应物在25℃下搅拌24小时后，通过在25℃下加入MeOH(5毫升)使反应淬灭，用水(10毫升)稀释，并用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈，10分钟内10％至90％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到5，6‑二甲基(10R，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸酯(330毫克，38.6％)，为白色固体。同时，得到5，6‑二甲基(10R，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸酯(100毫克，11.7％)，为白色固 1 体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：681/683。HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ8.59(d，J＝2.4Hz，3H)， 2.88‑2.79(m，1H)，2.69‑2.61，1.90‑1.77(m，1H)，1.76‑1.61(m，1H)，1.56‑1.34(m，1H)， 1.05‑0.99(m，3H)。 [1366] (10R，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸的合成：往8毫升反应瓶中加入(10R，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧甲酯(100.0毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，氢氧化钠(23.5毫克，0.6毫摩尔，4.0当量)，甲醇(1毫升)和水(1毫升)。反应物在70℃下搅拌12小时后，用水(10毫升)稀释所得混合物，并用盐酸(水溶液)酸化至pH＝2，接着用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。最后，得到(10R，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸(85.0毫克，88.6％)，为灰色固体物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：653/655。 [1367] (5R，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮的合成：在25℃下，向100毫升圆底烧瓶中加入(10R，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸(85.0毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，Ac2O(1毫升)和HOAc(1毫升)。反应物在25℃下搅拌30分钟后，在氮气氛下挥发溶剂，得到(5R，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂双环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(50.0毫克，23.5％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：635/637。 [1368] (5R，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮：向8毫升反应瓶中加入(5R，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂双环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三炔‑12，14‑二酮(50.0毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮(20.2毫克，0.2毫摩尔，2.0当量)，KOAc(15.4毫克，0.2mol，2.0当量)和HOAc(1毫升)。反应物在80℃下搅拌3小时后，用水(5毫升)稀释所得混合物，并用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。所得粗品通过制备TLC(四氢呋喃/石油醚＝1:1)纯化，得到(5R，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(23.0毫克， 39.2％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：745/747。 [1369] (5aR，7R)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮得合成：向5毫升密封管中加入(5R，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑ 3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(23.0毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)，10‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]氧杂硼并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(10.4毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)，K2CO3(8.0毫克，0.06毫摩尔，2.0当量)，Pd(DTBPF)Cl2(2.0毫克，0.003毫摩尔，0.1当量)和二氧六环(1毫升)。将反应物在110℃氮气氛下搅拌5小时后，用水(3毫升)稀释所得混合物，并用CH2Cl2(4×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。所得粗品通过制备TLC(四氢呋喃/石油醚3:1)纯化，得到10毫克粗品。残留物通过反向快速色谱法纯化，用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，乙腈在水中(0.05％TFA)，10分钟内10％至80％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到(5aR，7R)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1, 2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮(1.8毫克，5.9％)，为淡黄色固 1 体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：976。HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.08(s，3H),7.59‑7.42(m， 2H),7.43‑7.27(m，3H)，2.50(s，3H)，2.46‑2.28(m，2H)，2.06‑1.97(m，2H)，1.32‑1.29(m， 8H)，1.27(s，6H)，1.15‑1.06(m，2H)，0.91(t，J＝6.6Hz，1H)。 [1370] 实施例17：(5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{3，7}.0^{11，15}]十七‑1的制备(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮盐酸盐 [1371] (2S)‑2‑[(叔丁氧基羰基)(3‑甲氧基‑3‑氧丙基)氨基]‑4‑甲氧基‑4‑氧代丁酸的合成：在25℃下，向2L三颈圆底烧瓶中加入(2S)‑2‑氨基‑4‑甲氧基4‑氧代丁酸(200.0克，1359.3毫摩尔，1.0当量)，水(750毫升)。在0℃向上述混合物中滴加三乙胺(344.1克， 3400.5毫摩尔，2.5当量)，然后于0℃下加入丙烯酸甲酯(175.8克，2042毫摩尔，1.5当量)。 将反应物在25℃下搅拌4小时后，水层用己烷(2×500毫升)洗涤。将水层冷却至0℃，然后用盐酸(6摩尔/升)酸化至pH＝3，接着用乙酸乙酯(3×400毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(500毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到(2S)‑2‑[(叔丁氧基羰基)(3‑甲氧基‑3‑氧丙基)氨基]‑4‑甲氧基‑4‑氧代丁酸(200.0克，44.1％)，为棕色油状物。 LC‑MS(ES，m/z)m‑Boc+1：234。 [1372] (2S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧酸叔丁基铵的合成：在25℃下，向2升四颈圆底烧瓶中加入(2S)‑2‑[(叔丁氧羰基)(3‑甲氧基‑3‑氧丙基)氨基]‑4‑甲氧基‑4‑氧代丁酸(200.0克，0.6mol，1.0当量)，四氢呋喃(800毫升)。在10℃下，向上述混合物中滴加NaOMe(324.0克，1.8mol，3.0当量，30％的MeOH溶液)。反应物在70℃下搅拌3小时后，将所得混合物在真空下浓缩，然后用水(600毫升)稀释，并将所得混合物于100℃下搅拌20小时。接着用盐酸(6摩尔/升)将水层酸化至pH＝3，并用乙酸乙酯(2×500毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(500毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在25℃下向滤液中滴加2‑甲基丙‑2‑胺(43.9克，600.0毫摩尔，1.0当量)。将反应在25℃下再搅拌30分钟，过滤收集沉淀的固体。滤饼在真空下干燥。将滤饼溶解在i‑PrOH(500毫升)中。将混合物在80℃下搅拌30分钟，然后冷却至5℃。过滤得到的混合物。滤饼用i‑PrOH(100毫升)洗涤。最后，得到(2S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧酸叔丁基铵(80.0克，42.1％)，为白色固体。 [1373] (2S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧代哌啶‑2‑羧酸的合成：在0℃下，向500毫升三颈圆底烧瓶中加入(2S)‑1‑[叔丁氧基羰基]‑4‑氧代吡啶‑2‑羧酸叔丁基铵(80.0克，250.0毫摩尔，1.0当量)，水(200毫升)和盐酸(22毫升，270.0毫摩尔，1.1当量)。将反应物在25℃下搅拌30分钟，所得混合物用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(300毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到(2S)‑1‑(叔丁氧基羰基)‑4‑氧代哌啶‑ 1 2‑羧酸(40.0克，65.0％)，为无色油状物。HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ9.32(s，1H)， 5.15‑4.95(m，1H)，4.06(s，1H)，3.69(s，1H)，2.87‑2.81(m，2H)，2.55(t，J＝6.8Hz，2H)， 1.49(s，9H)。 [1374] 2‑甲基(2S)‑4‑氧代哌啶‑1,2‑二羧酸1‑叔丁基酯的合成：在25℃下，向1000毫升三颈圆底烧瓶中加入(2S)‑1‑(叔丁氧羰基)‑4‑氧基哌啶‑2‑羧酸(50.0克，205.5毫摩尔，1.0当量)，DMF(300毫升)和Cs2CO3(40.0克，122.7毫摩尔，0.6当量)。接着，向上述混合物中滴加CH3I(35.0克，246.5毫摩尔，1.2当量)。反应物在25℃下搅拌12小时，然后用水(300毫升)稀释所得混合物，并用乙酸乙酯(2×300毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(300毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝2:1)纯化，得到2‑甲基(2S)‑4‑氧代哌啶‑1,2‑二羧酸1‑叔丁酯(35.0克，66.1％)， 1 为无色油状物。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ4.95‑4.80(m，1H)，3.89(q，J＝6.8Hz，1H)，3.67(s， 3H)，3.62‑3.44(m，1H)，2.97‑2.89(m，1H)，2.61‑2.55(m，1H)，2.49‑2.29(m，2H)，1.41(s， 9H)。 [1375] 7‑甲基(7S)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7，8‑二羧酸8‑叔丁酯的合成：在25℃下，向1000毫升圆底烧瓶中加入2‑甲基(2S)‑4‑氧代哌啶‑1,2‑二羧酸1‑叔丁酯(35.0克，136.0毫摩尔，1.0当量)，甲苯(400毫升)，乙二醇(16.9克，272.2毫摩尔，2.0当量)和TsCl(5.2克，27.2毫摩尔，0.2当量)。反应物在120℃下搅拌5小时后，将得到的混合物在真空下浓缩。将所得混合物用水(100毫升)稀释，接着用乙酸乙酯(2×200毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(200毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1：4)纯化，得到7‑甲基(7S)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5] 1 癸‑7，8‑二羧酸8‑叔丁酯(25.0克，60.9％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：302。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ4.81‑4.69(m，1H)，4.06‑3.81(m，4H)，3.75(q，J＝4.2Hz，1H)，3.65(s， 3H)，3.17‑3.09(m，1H)，2.29‑2.21(m，1H)，1.93‑1.73(m，1H)，1.73‑1.53(m，2H)，1.39(d，J＝13.3Hz，9H)。 [1376] (7S)‑7‑(羟甲基)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑羧酸叔丁酯得合成：在0℃下，向500毫升三颈圆底烧瓶中加入7‑甲基(7S)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7，8‑二羧酸叔丁酯(26.0g，86.2毫摩尔，1.0当量)，THF(250毫升)。在0℃下，向上述混合物中分批加入LiAlH4(6.5克，171.2毫摩尔，2.0当量)。反应物在0℃下搅拌3小时后，依次加入水(6.5毫升)，15％NaOH(6.5毫升)和水(20毫升)来淬灭反应。过滤，并用四氢呋喃(100毫升)洗涤滤饼。所得滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到(7S)‑7‑(羟甲基)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑羧酸叔丁酯(8.5克，36.0％)，为无色1 油状物。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ4.55(t，J＝5.6Hz，1H)，4.16(d，J＝7.2Hz，1H)，3.99‑3.73(m，4H)，3.59‑3.42(m，2H)，3.00‑2.78(m，1H)，1.88‑1.79(m，1H)，1.63‑1.57(m，2H)，1.40(d，J＝4.2Hz，9H)。 [1377] 1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑{[(7S)‑8‑(叔丁氧基羰基)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑基]甲氧基}邻苯二甲酸酯的合成：在25℃下，向250毫升三颈圆底烧瓶中加入(7S)‑7‑(羟甲基)‑1，4‑双氧杂‑8‑氮杂螺[4.4]癸‑8‑羧酸叔丁酯(8.5克，31.1毫摩尔，1.0当量)，四氢呋喃(150毫升)，1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑羟基邻苯二甲酸酯(9.0克，31.1毫摩尔，1.0当量)和PPh3(24.5克，93.4毫摩尔，3.0当量)。在0℃下向上述混合物中滴加1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑羟基邻苯二甲酸酯(9.0克，31.1毫摩尔，1.0当量)。反应物在0℃，氮气氛下搅拌3小时后，加水淬灭反应，然后用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(100毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝ 1：4)纯化，得到9.3g粗产物。残留物用以下条件通过反向快速色谱法进一步纯化：柱，硅胶； 流动相，水和乙腈，8分钟内梯度为40％至100％；检测器，UV 254nm。最终，得到1,2‑二甲基‑ 4‑溴‑3‑{[(7S)‑8‑(叔丁氧羰基)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑基]甲氧基}邻苯二甲酸酯(2.9克，17.1％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M‑Boc+1：444/446。 [1378] 1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑[(7S)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑甲氧基]邻苯二甲酸酯的合成：在25℃下，向100毫升圆底烧瓶中加入1,2‑二甲酯‑4‑溴‑3‑{[(7S)‑8‑(叔丁氧基羰基)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑yl]甲氧基}邻苯二甲酯(2.9克，5.3毫摩尔，1当量)，CH2Cl2(15毫升)和TFA(5毫升)。反应物在25℃下搅拌12小时后，将得到的混合物在真空下浓缩。将粗品溶解在CH2Cl2(50毫升)中，然后用NaHCO3水溶液(50毫升)和盐水(50毫升)洗涤。将有机相用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑[(7S)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑二甲氧基]邻苯二甲酸酯(2.2克，92.9％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：444/446。 [1379] 11'，12'‑二甲基(7')‑9'‑氧杂‑2'‑氮杂螺[1,3‑二氧戊烷‑2，5'‑三环[8.4.0.0^{2，7}]十四]‑1'(14')，10'，12'‑三烯‑11'，12'‑二羧酸酯的合成：在25℃下，向100毫升圆底烧瓶中加入1,2‑二甲基‑4‑溴‑3‑[(7S)‑1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑7‑二甲氧基]邻苯二甲酸酯(2.2克，4.9毫摩尔，1.0当量)，1，4‑二氧六环(25毫升)，Cs2CO3(3.2克，9.9毫摩尔，2.0当量)和A‑Phos‑PdCl2(175.8毫克，0.2毫摩尔，0.05当量)。将反应物在100℃，氮气氛下搅拌2小时。用水(30毫升)稀释所得混合物，并用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到11'，12'‑二甲基(7'S)‑9'‑氧杂‑2'‑氮杂螺[1,3‑二氧戊烷‑2，5'‑三环[8.4.0.0^{2，7}]十四]‑1'(14')，10'，12'‑三烯‑11'，12'‑二羧酸酯(1.1克，61.1％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：364。 [1380] 5，6‑二甲基(10S)‑12‑氧代‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2，4，6‑三烯‑5，6‑二羧酸酯的合成：向100毫升圆底烧瓶中加入11'‑二甲基(7'S)‑9'‑氧杂‑2'‑氮杂螺[1,3‑二氧戊烷‑2，5'‑三环[8.4.0.0^{2，7]十四]‑1'(14')，10'‑三烯‑11'‑二羧酸酯(1.1克，3.0毫摩尔，1.0当量)，CH2Cl2(10毫升)，TFA(2毫升)和水(1毫升)。反应物在25℃下搅拌12小时后，将得到的混合物在真空下浓缩。用水(20毫升)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到5，6‑二甲基(10S)‑12‑氧代‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2，4，6‑三烯‑5，6‑二羧 1 酸酯(600.0毫克，62.0％)，为无色油状物。LC‑MS(ES，m/z)M+1：320。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ7.50(d，J＝8.7Hz，1H),7.11(d，J＝8.8Hz，1H)，4.26(dd，J＝28.0，12.0Hz，2H)，4.00(dd，J＝11.4，5.3Hz，1HH)，3.76(d，J/7.8Hz，6H)，3.66‑3.24(m，2H)，2.45‑2.25(m，2H)，1.06(t，J＝7.0Hz，2H)。 [1381] 5，6‑二甲基(10S，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸甲酯以及5，6‑二甲基(10S，12R)‑12‑[[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸甲酯的合成：在25℃下，向50毫升圆底烧瓶中加入5，6‑二甲基(10S)‑12‑氧代‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2，4，6‑三烯‑5，6‑二羧酸酯(600.0毫克，1.8毫摩尔，1.0当量)，5‑溴‑1‑甲基‑3‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)吡啶‑2‑酮(710.0毫克，1.8毫摩尔，1.0当量)，1,2‑二氯乙烷和NaBH(OAc)3(796.0毫克，3.7毫摩尔，2.0当量)。反应物在25℃下搅拌24小时后，加入MeOH(5毫升)使反应淬灭，并加水(10毫升)稀释，接着用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈(0.05％FA)，10分钟内10％至95％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到5，6‑二甲基(10S，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸盐(300.0毫克，23.4％)，为白色固体；得到5，6‑二甲基(10S，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸盐(65.0毫克，5.0％)，为白色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：681/683。5，6‑二甲基(10S，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸酯:1HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ8.60(d，J＝2.5Hz，1H)，8.03(d，J＝2.8Hz，1H),7.80(s，1H),7.56(d，J＝8.7Hz，1H),7.32‑7.29(m，1H)，6.95(d，J＝2.6Hz，1H)，6.81(d，J＝8.9Hz，1H)，6.77(d，J＝ 8.8Hz，1H)，4.31‑4.26(m，1H m，2H)，0.99(d，J＝6.3Hz，3H)。LC‑MS(ES，m/z)M+1：681/683。 5，6‑二甲基(10S，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸酯:1HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ8.59(d，J＝2.5Hz，1H)，8.00(d，J＝2.8Hz，1H), 7.78(s，1H),7.57(d，J＝8.8Hz，1H),7.27(d，3.9Hz，1H)，6.95(d，J＝2.5Hz，1H)，6.78(d，J＝8.8Hz，1H)，6.76(d，J＝8.8Hz，1H)，4.28‑4.20(m，1H)，1.27(s，1H)，1.02(d，J＝6.3Hz， 3H)。 [1382] (10S，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸的合成：向40毫升反应瓶中加入5，6‑二甲基(10S，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸酯(300.0毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)，甲醇(2毫升)，水(2毫升)和氢氧化钠(70.0毫克，1.6毫摩尔，4.0当量)。反应物在70℃下搅拌12小时后，用水(10毫升)稀释所得混合物，用盐酸(1摩尔/升)酸化至pH＝2，接着用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到(10S，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑ 2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧代‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸(250.0毫克，86.9％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：653/655。 [1383] (5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮的合成：在25℃下，向100毫升圆底烧瓶中加入(10S，12R)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸(230.0毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，HOAc(2毫升)和Ac2O(2毫升)。反应物在25℃下搅拌30分钟后，在N2气氛下挥发溶剂，得到(5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧‑2‑氮杂双环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(140.0毫克，62.6％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：635/ 637。 [1384] (5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮的合成：向40毫升反应瓶中加入(5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂双环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(140毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮(28.0毫克，0.2mol，1.0当量)，KOAc(43.0毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)和HOAc(3毫升)。反应物在80℃下搅拌3小时后，用水(10毫升)稀释所得混合物，然后用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过制备TLC纯化，用四氢呋喃/石油醚＝3:1洗脱，得到(5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑ 2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(30.0毫克，18.2％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：745/747。 [1385] (5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑yl}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮盐酸盐的合成：向5毫升密封管中加入(5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(30毫克，0.04毫摩尔，1.0当量)，10‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(13.0毫克，0.04毫摩尔，1.0当量)，1，4‑二氧六环(1毫升)，K2CO3(11.0毫克，0.08毫摩尔，2.0当量)和Pd(DTBPF)Cl2(2.0毫克，0.004毫摩尔，0.1当量)。反应物在110℃下用微波反应1.5小时后，用水(3毫升)稀释所得混合物，然后用CH2Cl2(4×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC纯化，用四氢呋喃/石油醚＝3:1洗脱，得到 20.0毫克粗产物。粗产物通过反向快速色谱法纯化，用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，乙腈在水中(0.05％TFA)，10分钟内10％至80％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到(5S， 7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑yl}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮盐酸盐(7.6毫克，18.6％)，为 1 淡黄色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：976。HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.55(d，J＝4.9Hz，1H)，8.36(s，1H.64(m，6H)，3.50(dd，J＝3.4，1.7Hz，2H)，3.05‑2.90(m，J＝21.3Hz，2H)，2.90‑2.80(m，1H)，2.77(d，J＝2.8Hz，1H)，2.73‑2.70(d，J＝4.0Hz，2H)，2.63(s，2H)，2.51(s，2H)， 2.39(s，2H)，2.17‑2.05(m，1H)，1.94(d，J＝18.7Hz，1H)，1.72(d，J＝11.6Hz，2H)，1.29(d，J＝10.4Hz，9H)，1.05(s，2H)。 [1386] 实施例18：(5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{3，7}.0^{11，15}]十七‑1的制备(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮盐酸盐 [1387] (10S，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸的合成：向8毫升反应瓶中加入5，6‑二甲基(10S，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二酸酯(65.0毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，甲醇(1毫升)，水(1毫升)和氢氧化钠(15.0毫克，0.4毫摩尔，4.0当量)。反应物在70℃下搅拌12小时后，用水(10毫升)稀释所得混合物，用盐酸(1摩尔/升)酸化至pH＝2，接着用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。最后，得到(10S，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧代‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5， 6‑二羧酸(60.0毫克，96.2％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：653/655。 [1388] (5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮的合成：在25℃下，向100毫升圆底烧瓶中加入(10S，12S)‑12‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑8‑氧杂‑1‑氮杂三环[8.4.0.0^{2，7}]十四‑2(7)，3，5‑三烯‑5，6‑二羧酸(60.0毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，HOAc(1毫升)和Ac2O(1毫升)。反应物在25℃下搅拌30分钟，然后再N2气氛下挥发溶剂，得到(5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑酮(35.0毫克，59.9％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：635/637。 [1389] (5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮的合成：向8毫升反应瓶中加入(5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑9，13‑二氧杂‑2‑氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑ 12，14‑二酮(35.0毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)，3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮(7.0毫克，0.05毫摩尔，1.0当量)，KOAc(11.0毫克，0.1毫摩尔，2.0当量)和HOAc(1毫升)。反应物在80℃下搅拌3小时后，用水(5毫升)稀释所得混合物，接着用乙酸乙酯(3×5毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC纯化，用PE/THF＝1:1洗脱，得到(5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑ 3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(20.0毫克，48.7％)，为灰色固体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：745/747。 [1390] (5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑yl}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮盐酸盐的合成：向5毫升密封管中加入(5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代吡啶‑3‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮(20.0毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)，10‑{1‑羟基‑3H‑[1,2]氧杂硼并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(9.0毫克，0.03毫摩尔，1.0当量)，1，4‑二氧六环(1毫升)，K2CO3(8.0毫克，0.06毫摩尔，2.0当量)和Pd(DtBPF)Cl2(2.0毫克，0.003毫摩尔，0.1当量)。反应物在110℃下用微波条件下搅拌1.5小时后，用水(3毫升)稀释所得混合物，接着用CH2Cl2(4×3毫升)萃取。将合并的有机相用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC(PE/THF＝1∶3)纯化，得到15.0毫克粗产物。残留物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，乙腈在水中(0.05％TFA)，10分钟内10％至80％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到(5S，7S)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑yl}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)，16‑三烯‑12，14‑二酮盐酸盐(1.8毫克，6.6％)，为淡黄色固 1 体。LC‑MS(ES，m/z)M+1：976。HNMR(300MHz，CD3OD)δ8.57(s，1H)，8.22‑7.85(m，3H),7.57‑ 7.46(m，2H),7.42‑7.30(m，1H 7‑2.67(m，2H)，2.50(s，2H，1.35‑1.29(m，7H)，1.27(s，6H)， 1.09‑1.01(m，2H)，0.91(t，J＝6.5Hz，1H)。 [1391] 实施例19：(5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮盐酸盐的制备 [1392] (6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6，6a，7，8，9，10‑六氢苯并[b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑3，4‑二羧酸二甲酯的合成：向100毫升圆底烧瓶中加入二甲基(R)‑8‑氧代‑6，6a，7，8，9:10‑六氢苯甲[b]吡并[1，2d][1，4]氧嗪‑3，4‑二羧酸酯(1.3克，4.1毫摩尔，1.0当量)，(S)‑5‑溴‑1‑甲基‑3‑((5‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶‑2(1H)‑酮(1.5克，4.1毫摩尔，1.0当量)，1,2‑二氯乙烷(20毫升)和NaBH(OAc)3(1.7克，8.1毫摩尔，2.0当量)。将所得混合物在25℃下搅拌24小时后，加入MeOH(10毫升)使反应淬灭，然后用水(20毫升)稀释。所得混合物用二氯甲烷(3×20毫升)萃取，有机层用盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈(0.05％NH3·H2O)，10分钟内10％至95％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到(6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6，6a，7，8，9，10‑六氢苯并[b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑3，4‑二羧酸二 1 甲酯(500毫克，18.0％)，为白色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：681/683。HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ8.59(d，J＝2.4Hz，1H 3H)，2.88‑2.79(m，1H)，2.69‑2.61，1.90‑1.77(m， 1H)，1.76‑1.61(m，1H)，1.56‑1.34(m，1H)，1.05‑0.99(m，3H)。 [1393] (6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基(吡啶‑3‑基‑6，6a，7，8，9，10‑六氢苯并[b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑3，4‑二羧酸盐的合成：往50毫升圆底烧瓶中，加入二甲基(6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6，6a，7，8，9，10‑六氢苯并[b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑3，4‑二羧酸酯(500毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)，甲醇(6毫升)，水(6毫升)和氢氧化钠(79毫克，2.0毫摩尔，4.0当量)。所得混合物在70℃下搅拌过夜，用浓盐酸酸化至pH＝3，接着用水(10毫升)稀释所得混合物，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到(6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑6，6a，7，8，9，10‑六氢苯并[b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑3，4‑二羧酸(300毫克，70.8％)，为灰色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：653/655。 [1394] (5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢异苯并呋喃并[4，5‑b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑1,3‑二酮的合成：向40毫升反应瓶中加入(6aR，8S)‑8‑((S)‑4‑，7，8，9，10‑六氢苯并[b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑3，4‑二羧酸(300毫克，0.5毫摩尔，1.0当量)，HOAc(3毫升)和Ac2O(3毫升)。所得混合物在25℃下搅拌30分钟后，在N2气氛下挥发掉溶剂。最后，得到(5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑ 3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢异苯并呋喃并[4，5‑b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑ 1,3‑二酮(250毫克，41.1％)，为灰色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：635/637。 [1395] (5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮的合成：向40毫升反应瓶中加入(5aR，7S氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢异苯并呋喃并[4，5‑b]吡啶并[1,2‑d][1，4]噁嗪‑1,3‑二酮(250毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)，3‑氨基哌啶‑2,6‑二酮(100毫克，0.8毫摩尔，2.0当量)，HOAc(10毫升)和KOAc(77毫克，0.8mol，2.0当量)。反应物在80℃下，继续搅拌3小时后，用水(10毫升)稀释，接着用乙酸乙酯(3×10毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC(四氢呋喃/石油醚＝1:1)纯化，得到(5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮(130毫克，31.0％)，为灰色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：745/747。 [1396] (5S，7R)‑5‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑yl}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]‑13‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑9‑氧杂‑2，13‑二氮杂四环[8.7.0.0^{2，7}.0^{11，15}]十七‑1(10)，11(15)中，16‑三烯‑12，14‑二酮的合成：向5毫升密封管中加入(5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑甲基‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶[1'，2'：4，5][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮(130毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，2‑(1‑羟基‑1,3‑二氢‑[1,2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基)‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮(70毫克，0.2毫摩尔，1.2当量)，1，4‑二氧六环(2毫升)，K2CO3(48毫克，0.3毫摩尔，2.0当量)，Pd(DtBPF)Cl2(13毫克，0.02毫摩尔，0.1当量)和水(0.2毫升)。反应混合物在110℃下微波反应1.5小时后，加入水(5毫升)淬灭反应，接着用二氯甲烷(4×5毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC(四氢呋喃/石油醚＝3:1)纯化，得到70毫克粗产物。残留物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，乙腈在水中(0.05％TFA)，10分钟内10％至80％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到(5aR，7S)‑7‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4, 5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5，5a，6，7，8，9‑六氢‑1H‑吡啶并[1'，2'：4][1，4]噁嗪并[2,3‑e]异吲哚啉‑1，3(2H)‑二酮盐酸盐(15毫克， 1 8.8％)，为黄色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：976。HNMR(300MHz，MeOH‑d4)δ8.57(s，1H)，8.08(s，1H),7.59‑7.42(m，3H),7.43‑7.27(m，5H)，6.74(s，1H)，5.15‑4.93(m，2H)，4.56‑4.43(m，1H)，4.39‑4.09(m，7H)，4.85‑3.68(m，6H)，4.54‑3.43(m，2H 2.54‑2.47(m，2H)，2.46‑ 2.28(m，2H)，2.23‑2.09(m，1H)，2.03‑1.61(s，2H)，1.41‑1.13(m，10H)，2.52–0.91(m，2H)。 [1397] 实施例20：5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3‑((R)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1398] (S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯以及(S)‑4‑[(2'‑)7,7‑二甲‑1‑氧代‑ 1，3，4，6，7，7，8‑十六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡嗪并[1，2a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：(3S)‑4‑(6‑(((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(1‑羟乙基)1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二二氢‑[4，4'‑双吡啶]‑5‑基氨基)吡啶3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑甲酸叔丁酯(400毫克)通过手性HPLC纯化，用以下条件：色谱柱：CHIRAL ART纤维素SC，3*25cm，5μm；流动相A：MTBE(0.1％DEA)‑HPLC，流动相B：EtOH‑HPLC；流速：35毫升/min；梯度：在18分钟内达到40％B至40％B；波长：220/ 254nm。最后，得到(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((R)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(156毫克)，为浅棕色固体；得到(S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1, 2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(143毫克)，为浅棕色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+ 1：723；ee＝99％。7A，在CHIRAL‑HPLC中TR＝3.693min，色谱柱：SC 100×4.6mm 3.0um。流动相A：MMTBE(0.1％DEA)；流动相B：乙醇，起始浓度。泵B：6分钟内40.0％，烘箱温度：25℃。7B，TR＝4.511min，在CHIRAL‑HPLC中，柱：SC 100x4.6mm 3.0um。流动相A：MMTBE(0.1％DEA)；流动相B：乙醇，起始浓度。泵B：6分钟内40.0％，烘箱温度：25℃。 [1399] 10‑{3'‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮的合成：往8毫升反应瓶中，加入(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(140毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)和盐酸/乙酸乙酯(2摩尔/升，2毫升)溶液。所得混合物在25℃下搅拌2小时后，过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯(3×3毫升)洗涤，得到10‑{3'‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(120毫克，99.5％)，为黄色固体。LC‑MS：(ESI，m/z)：M+1：623。 [1400] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向8毫升反应瓶中加入10‑{3'‑[(3R)‑1‑羟基乙基]‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑‑联吡啶]‑2'‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(100毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，氯化锌(109毫克，0.8毫摩尔，5.0当量)。所得混合物在50℃下搅拌过夜后，加入水(2毫升)使反应淬灭，接着用CH2Cl2(3×2毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(2毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品： 色谱柱，C18硅胶；流动相，水和乙腈(0.1％TFA)，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑[(1R)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3, 4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑ 1 3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(9毫克，5.8％)，为黄色固体。LC‑MS：(ESI，m/z)：M+1：962。HNMR(400MHz，DMSO‑d6)δ11.08(bs，1H)，10.66(s，1H，3H)，4.24‑3.99(m，7H)，3.21‑3.13(s，3H， 3.06‑2.72(m，5H)，2.62(s，1H)，2.56(d，J＝10.4Hz，4H)，2.43‑2.31(m，2H)，2.23(s，2H)， 2.09‑1.98(m，4H)，1.77(s，1H)，1.40‑1.31(m，3H)，1.28(d，J＝6.4Hz，1H)，1.23(d，J＝ 6.4Hz，5H)，0.87(d，J＝6.0Hz，3H)。 [1401] 实施例21：5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮 [1402] 2‑(3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑5‑((5‑(((S2(6)中，7‑二烯‑10‑基}‑3'‑((S)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑5‑((5‑((S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基)‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮的合成：往8毫升反应瓶中加入(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑[(1S)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(140毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)和盐酸/乙酸乙酯(2摩尔/升，2毫升)溶液。所得混合物在25℃下搅拌2小时后，过滤收集沉淀的固体，并用乙酸乙酯(3×3毫升)洗涤，得到2‑(3’‑((S)‑1‑羟乙基)‑1‑甲基‑5‑((5‑(S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4’‑联吡啶]‑ 2’‑基)‑7,7‑二甲基‑3,4,7,8‑四氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑1(6H)‑酮(115毫克，97.6％)，为黄色固体。LC‑MS：(ESI，m/z)，M+1：623。 [1403] 5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑[(1S)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮：在0℃下，向8毫升反应瓶中加入10‑{3'‑[(1S)‑1‑羟乙基]1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑‑联吡啶]‑2'‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(100毫克，0.2毫摩尔，1.0当量)，2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(57毫克， 0.2mol，1.0当量)，THF(3毫升)和NaBH3CN(50毫克，0.8毫摩尔，5.0当量)。所得混合物在50℃下搅拌过夜后，加水(2毫升)使反应淬灭，接着用CH2Cl2(3×2毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(3毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。用以下条件通过反向快速色谱法纯化粗品：色谱柱，C18硅胶；流动相，水和乙腈(0.1％TFA)，10分钟内10％至 50％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑ 1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑[(1S)‑1‑羟乙基]‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑2‑(2, 6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(13毫克，8.4％)，为黄色固体。LC‑MS：(ESI，m/z)： 1 M+1：962。HNMR(300MHz，MeCN‑d3)δ9.29(s，1H)，8.96(s，1H)，8.51(s，1H)，8.17(s，3H), 7.82‑7.56(m，2H),7.52(t，J＝7.6Hz，1H),7.45‑7.17(m，3H)，6.68(s，1H)，5.13(s，1H)， 5.04‑4.91(m，2H)，4.18(d，J＝14.3Hz，6H)，3.68(s，3H)，3.48‑3.14(m，7H)，3.05‑2.97(m， 5H)，2.90‑2.45(m，6H)，2.18‑2.01(m，3H)，1.91‑1.86(m，3H)，1.85(d，J＝6.4Hz，3H，0.97(d，J＝6.0Hz，3H)。 [1404] 实施例22：5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯并[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的制备 [1405] 5‑溴‑3‑碘‑1‑(甲基‑d3)吡啶‑2(1H)‑酮的合成：在25℃下，往250毫升圆底烧瓶中加入5‑溴‑3‑碘伏吡啶‑2‑醇(10克，33.3毫摩尔，1.0当量)，甲苯(100毫升)，Ag2CO3(10.1克，36.7毫摩尔，1.1当量)和CD3I(14.5克，100.0毫摩尔，3.0当量)。所得混合物在50℃下搅拌过夜后，真空下将反应液浓缩。加入水(50毫升)稀释，并用乙酸乙酯(3×50毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(50毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到5‑溴‑3‑碘‑1‑(甲基‑d3)吡啶‑2(1H)‑ 1 酮(2.1克，19.8％)，为黄色固体。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ8.21(d，J＝2.6Hz，1H)，8.12(d，J＝2.6Hz，1H)。 [1406] (S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑(甲基‑d3)‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯的合成：向100毫升圆底烧瓶中，加入5‑溴‑3‑碘‑1‑(甲基‑d3)吡啶‑2(1H)‑酮(1.1克，3.471毫摩尔，1.0当量)，Cs2CO3(2.3克，6.9毫摩尔，2.0当量)和XantPhos Pd G2(154毫克，0.2毫摩尔，0.05当量)。所得混合物在80℃氮气氛下搅拌过夜后，将反应液真空下浓缩。将残留物溶于水(20毫升)中，并用乙酸乙酯(3×20毫升)萃取。合并的有机层用盐水(20毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，滤液在真空下浓缩。粗品通过快速柱(硅胶，乙酸乙酯/石油醚＝1:1)纯化，得到(S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑(甲基‑d3)‑2‑氧代‑ 1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基‑3‑甲基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(900毫克，53.8％)，为灰色固体。LC‑MS：(ESI，m/z)：M+1：481/483。 [1407] ((S)‑5‑溴‑1‑(甲基‑d3)‑3‑((5‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶‑2(1H)‑酮的合成：在25℃下，向40毫升反应瓶中加入(S)‑4‑(6‑(((5‑溴‑1‑(甲基‑d3)‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)胺基)吡啶‑3‑基哌嗪‑1‑羧酸叔丁酯(400毫克，0.8毫摩尔，1.0当量)和乙酸乙酯(10毫升)后，向上述混合物中加入盐酸/二氧六环(2摩尔/升，2毫升)。所得混合物在25℃下搅拌1小时，然后将所得反应液在真空下浓缩，然后用NaHCO3(10毫升)稀释，并用二氯甲烷(3×10毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到((S)‑5‑溴‑1‑(甲基‑d3)‑3‑((5‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶‑2(1H)‑酮(300毫克，94.6％)，为黄色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：381/383。 [1408] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑(甲基‑d3)‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向40毫升反应瓶中，加入((S)‑5‑溴‑1‑(甲基‑d3)‑3‑((5‑(2‑甲基哌嗪‑1‑基)吡啶‑2‑基)氨基)吡啶‑2(1H)‑酮(250毫克，0.7毫摩尔，1.0当量)，2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(233毫克，0.7毫摩尔，1.0当量)，1,2‑二氯乙烷(10毫升)，NaBH(OAc)3(278毫克，1.3毫摩尔，2.0当量)和HOAc(79毫克，1.3mol，2.0当量)。所得混合物在50℃下搅拌4小时后，室温下加入水(10毫升)使所反应淬灭，接着用CH2Cl2(4×10毫升)萃取。合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过制备TLC(四氢呋喃/石油醚＝3:1)纯化，得到5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((5‑溴‑ 1‑(甲基‑d3)‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(100毫克，21.1％)，为灰色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：720/722。 [1409] 5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮的合成：向5毫升密封管中，加入5‑(4‑)‑4‑(6‑((5‑溴‑1‑(甲基‑d3))‑2‑氧代‑1,2‑二氢吡啶‑3‑基)氨基)吡啶‑3‑基]‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(100毫克，0.1毫摩尔，1.0当量)，10‑{1‑羟基‑3H‑[1, 2]噁硼烷并[4，3‑c]吡啶‑4‑基}‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(56毫克，0.2毫摩尔，1.2当量)，1，4‑二氧六环(2毫升)，K2CO3(38毫克，0.3毫摩尔，2.0当量)，Pd(DtBPF)Cl2(9毫克，0.01毫摩尔，0.1当量)和水(0.2毫升)。反应混合物在100℃下微波反应1小时后，加入水(5毫升)使所得反应淬灭，接着用CH2Cl2(4×5毫升)萃取。合并的有机层用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。 残留物通过制备TLC(四氢呋喃/石油醚＝3:1)纯化，得到50毫克粗产物。粗产物通过反向快速色谱法纯化，使用以下条件：色谱柱，硅胶；流动相，水和乙腈(0.05％FA)，10分钟内梯度为10％至80％；检测器，UV 254nm。最后，得到5‑(4‑((S)‑4‑(6‑((2'‑(7,7‑二甲基‑1‑氧代‑ 1,3,4,6,7,8‑六氢‑2H‑环戊二烯[4,5]吡咯并[1,2‑a]吡嗪‑2‑基)‑3'‑(羟甲基)‑1‑(甲基‑d3)‑6‑氧代‑1,6‑二氢‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基)吡啶‑3‑基)‑3‑甲基哌嗪‑1‑基)哌啶‑ 1‑基)‑2‑(2,6‑二氧代哌啶‑3‑基)异吲哚啉‑1,3‑二酮(10毫克，7.5％)，为黄色固体。LC‑MS 1 (ESI，m/z)M+1：951。HNMR(300MHz，Chloroform‑d)δ8.69(d，J＝2.3Hz，1H)，8.52(d，J＝ 5.1Hz，1H)，8.04(d，J＝7.8Hz，2H),7.95‑7.85(m，2H),7.72(d，J＝8.5Hz，1H),7.42‑7.34(m，2H),7.32(s，1H),7.10(d，J＝8.6Hz，1H)，6.84(d，J＝10.9Hz，2H)，5.07(s，1H)，4.97(dd，J＝12.0，5.2Hz，1H)，4.65(s，1H)，4.52(s，1H)，4.35(s，2H)，4.17(d，J＝5.7Hz，2H)， 4.06(d，J＝12.6Hz，2H)，3.90(s，1H)，3.56(s，1H)，3.30(s，1H)，3.18‑2.68(m，11H)，2.56(d，J＝17.1Hz，5H)，2.15(s，3H)，1.29(s，6H)，0.98(d，J＝6.1Hz，3H)。 [1410] 实施例23：3‑(5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑1‑氧代‑3H‑异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的制备 [1411] 3‑碘‑2‑甲基苯甲酸甲酯的合成：往500毫升圆底烧瓶中，加入3‑碘‑2‑甲苯甲酸(20.0克，76.3毫摩尔，1.0当量)和CH3OH(200毫升)。然后，于0℃下加入二氯亚砜(27.2克，228.9毫摩尔，3.0当量)。反应混合物在80℃下搅拌3小时后，加入水(200毫升)淬灭反应，并用饱和NaHCO3(水溶液)将混合液中和至pH＝7，接着用乙酸乙酯(3×200毫升)萃取所得溶 液，合并有机层。将所得有机相用盐水(200毫升)洗涤，然后用无水Na2SO4干燥。过滤后，在真 1 空下浓缩滤液，得到3‑碘‑2‑甲基苯甲酸甲酯(18.0克，85.4％)，为黄色油状物。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ8.06(dd，J＝7.8，1.2Hz，1H),7.70(dd，J＝7.8，1.5Hz，1H),7.06(td，J＝7.8，0.6Hz，1H)，3.84(s，3H)，2.55(s，3H)。 [1412] 2‑(溴甲基)‑3‑碘代苯甲酸甲酯的合成：将3‑碘代‑2‑甲基苯甲酸甲酯(18.0克，65.2毫摩尔，1.0当量)，NBS(13.9克，78.2毫摩尔，1.2当量)，AIBN(1.1克，6.5毫摩尔，0.1当量)，CCl4(200毫升)加入500毫升圆底烧瓶中。反应混合物在80℃下搅拌14小时后，将混合液在真空下浓缩。所得混合物用二氯甲烷(200毫升)稀释，然后用水(2×200毫升)和盐水(2×200毫克)洗涤，接着用Na2SO4干燥。过滤后，在真空下浓缩滤液，得到2‑(溴甲基)‑3‑碘代苯甲酸甲酯(16.0克，69.1％)，为黄色固体。 [1413] 3‑(4‑碘‑1‑氧代‑3H‑异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的合成：将2‑(溴甲基)‑3‑碘代苯甲酸甲酯(16.0克，45.1毫摩尔，1.0当量)，3‑氨基哌啶‑2，5‑二酮(8.7克，67.6毫摩尔，1.5当量)，三乙胺(13.7克，135.2毫摩尔，3.0当量)和CH3CN(150毫升)加入500毫升圆底烧瓶中。反应混合物在80℃下搅拌14小时后，反应液在真空下浓缩。所得混合物用乙酸乙酯(100毫升)和水(100毫克)稀释。过滤，收集沉淀的固体，并用水(2×50毫升)洗涤。最后，得到3‑(4‑碘‑1‑氧代‑3H‑异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮(11.0克，65.9％)，为蓝色固体。 1 HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ11.02(br，1H),7.88(d，J＝7.8Hz),7.78(d，J＝7.5Hz，1H),7.52(t，J＝7.8Hz，1H)，5.16(dd，J＝13.2，5.1Hz，1H)，4.43(d，J＝17.7Hz，1H)，4.27(d，J＝ 17.7Hz，1H)，3.01‑2.93(m，2H)，1H，2.66‑2.52(m，1H)，2.11‑1.96(m，1H)。 [1414] 3‑(5‑{1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基}‑1‑氧代‑3H‑异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的合成：在25℃下，向40毫升反应瓶中加入3‑(5‑碘‑1‑氧代‑1H‑异吲哚啉2‑基)哌啶‑2,6‑二酮(500毫克，1.4毫摩尔，1.0当量)，1，4‑二氧杂‑8‑氮杂螺[4.5]癸烷(290毫克， 2.0毫摩尔，1.5当量)，第二代RuPhos‑PdCl2(105毫克，0.1毫摩尔，0.1当量)，Cs2CO3(1.3克， 4.1毫摩尔，3.0当量)以及DMF(10毫升)。所得混合物在100℃氮气氛下搅拌12小时后，加入水(5毫升)使反应淬灭，接着用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。合并的有机层用盐水(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。粗品通过反向快速色谱法纯化，条件如下：柱，C18硅胶；流动相，水和乙腈(0.05％TFA)，10分钟内10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm，得到3‑(5‑{1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基}‑1‑氧代‑3H‑异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑ 2,6‑二酮(200毫克，38.4％)，为灰白色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：386。 [1415] 3‑[1‑氧代‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)‑3H‑异吲哚啉‑2‑基]哌啶‑2,6‑二酮的合成：在25℃下，向50毫升圆底烧瓶中加入3‑(5‑{1，4‑二氧‑8‑氮杂螺[4.5]癸‑8‑基}‑1‑氧代‑3H‑异靛‑2‑基)哌啶‑2，5‑二酮(150毫克，0.4毫摩尔，1.0当量)和盐酸/二氯甲烷(0.5摩尔/升， 5毫升)。混合物室温搅拌12小时后，所得反应液用CH2Cl2(3×10毫升)萃取。将合并的有机层用饱和NaHCO3(水溶液)(10毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩，得到3‑[1‑氧代‑5‑(4‑氧代哌啶‑1‑基)‑3H‑异吲哚啉‑2‑基]哌啶‑2,6‑二酮(120毫克， 90.3％)，为灰白色固体。LC‑MS(ESI，m/z)M+1：342。 [1416] 3‑(5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑1‑氧代‑3H‑异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮的合成：向8毫升反应瓶中，加入3‑[1‑氧代‑5‑(4‑氧代哌啶1‑基)‑3H‑异茚‑2‑基]哌啶‑2,6‑二酮(100毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，10‑[3'‑(羟甲基)‑1‑甲基‑5‑({5‑[(2S)‑2‑甲基哌嗪‑1‑基]吡啶‑2‑基}氨基)‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑2'‑基]‑4,4‑二甲基‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑9‑酮(178毫克，0.3毫摩尔，1.0当量)，NaBH3CN(92毫克，1。5毫摩尔，5.0当量)，Ti(OEt)4(334毫克，1.5毫摩尔，5当量)和THF(2毫升)。混合物在50℃下搅拌4小时后，加水(5毫升)淬灭反应，接着用CH2Cl2(3×5毫升)萃取。将合并的有机层用盐水(5毫升)洗涤，用无水Na2SO4干燥。过滤后，将滤液在真空下浓缩。残留物通过反相快速色谱法纯化，条件如下：色谱柱，C18硅胶；流动相，水和乙腈(0.1％TFA)，10分钟内 10％至50％的梯度；检测器，UV 254nm。最后，得到3‑(5‑{4‑[(3S)‑4‑{6‑[(2'‑{4,4‑二甲基‑9‑氧代‑1,10‑二氮杂三环[6.4.0.0^{2,6}]十二‑2(6),7‑二烯‑10‑基}‑3'‑(羟甲基)‑ 1‑甲基‑6‑氧代‑[3,4'‑联吡啶]‑5‑基)氨基]吡啶‑3‑基}‑3‑甲基哌嗪‑1‑基]哌啶‑1‑基}‑ 1‑氧代‑3H‑异吲哚啉‑2‑基)哌啶‑2,6‑二酮(15毫克，5.48％)，为黄色固体。LC‑MS：(ESI，m/ 1 z)：M+1：934。HNMR(300MHz，DMSO‑d6)δ10.94(s，1H)，8.81(s，2H)，8.67(s，1H)，8.54‑8.45(m，2H，J＝12.6Hz，2H)，8.00(s，1H),7.85(s，1H),7.62‑7.48(m，2H),7.36(d，J＝4.8Hz， 1H),7.13(d，J＝10.2Hz，2H)，6.56(s，1H)，5.06(dd，J＝13.5，4.8Hz，2H)，4.40(d，J＝ 19.5Hz，5H)，4.33‑4.16(m，5H)，4.08(d，J＝12.6Hz，2H)，3.86(s，2H)，3.58(d，J＝19.2Hz， 6H)，3.27‑3.09(m，4H)，2.89(d，J＝14.1Hz，3H)，2.58(s，4H，2.43(s，2H)，2.21(s，2H)，1.98(s，1H)。 [1417] 实施例A：下面的化合物是通过与在总体方案和上述实施例中公开的方法基本相同，相似或类似的方法制备的。 [1418] [1419] [1420] 生物学实施例1：结合常数(Kd)测定 [1421] 这些化合物的Kd是由KINOMEscanTM测定的，KINOMEscanTM是业界最全面的高通量TM系统，用于针对大量人类激酶筛选化合物。KINOMEscan 测定是基于竞争性结合测定，定量测量化合物与固定化的、活性位点定向配体竞争结合的能力。该测定是由三个部分组成的： DNA标记的激酶；固定的配体；和测试化合物。测试化合物与固定化配体竞争的能力是通过DNA标签的定量PCR测定的。激酶标记的T7噬菌体菌株在源自BL21菌株的大肠杆菌宿主中制备。大肠杆菌生长到对数期，感染T7噬菌体，并在32℃下摇动培养，直到裂解。裂解液被离心并过滤以去除细胞碎片。剩下的激酶在HEK‑293细胞中产生，随后用DNA标记以进行qPCR检测。用生物素化的小分子配体在室温下与链霉菌素包被的磁珠共孵育30分钟，以产生亲和树脂用于激酶检测。用过量的生物素结合配体磁珠，并用结合缓冲液(SeaBlock(Pierce)， 1％BSA，0.05％Tween 20，1mM DTT)清洗以去除未结合的配体并减少非特异性结合。结合反应是通过将激酶、配体亲和磁珠和测试化合物在1x结合缓冲液(20％SeaBlock，0.17x PBS， 0.05％Tween 20，6mM DTT)中共孵育。所有反应都在聚苯乙烯96孔板中进行，最终体积为 0.135毫升。检测板在室温下振荡培养1小时，亲和磁珠用洗涤缓冲液(1x PBS，0.05％Tween 20)清洗。然后将磁珠重新悬浮在洗脱缓冲液(1x PBS，0.05％Tween 20，0.5μM非生物素化亲和配体)中，并在室温下振荡孵育30分钟。通过qPCR测量洗出液中的激酶浓度。在100％DMSO中制备每个测试化合物的11个浓度点3倍系列稀释液，浓度为最终测试浓度的100倍，随后稀释到1倍(最终DMSO浓度1％)。大多数Kd是用化合物最高浓度设置为30，000nM确定的。如果确定的初始Kd<0.5nM(测试的最低浓度)，则从较低的最高浓度开始连续稀释，重复测量。Kd值报告为40，000nM表示Kd被确定为>30，000nM。结合常数(Kds)是通过标准剂量‑反应曲线用Hill方程计算的：响应＝背景+(信号‑背景)/[1+(Kd Hill斜率/剂量Hill斜率)]。 Hill Slope被设定为‑1。曲线采用Levenberg‑Marquardt算法的非线性最小平方进行拟合。 用测试化合物的一系列剂量进行的这种测定，可以确定一个近似的Kd值。尽管本发明的化合物的Kd随着结构变化而变化，正如预期的那样，这些药剂一般表现出的活性在Kd＝0.1‑ 1000nM的范围内。 [1422] 生物学实施例2：对WT和C481S BTK的生化酶学试验(IC50) [1423] 使用基于Caliper的激酶测定法(Caliper Life Sciences，Hopkinton，MA)来测量本公开专利的化合物对WT和C481S Btk激酶活性的抑制。Ibrutinib和ACP＝196被用作对照化合物。将测试化合物的系列稀释液与人重组WT BTK或C481S BTK(0.5nM)、ATP(16μM)和磷酸化接受肽底物FAM‑GEEPLYWSFPAKKK‑NH2(1μM)在室温下孵育3小时，然后用EDTA终止反应，最终浓度为20mM，并在Caliper Desktop Profiler(Caliper LabChip 3000)上定量测定磷酸化反应产物。计算每个化合物稀释液的抑制百分比，并计算产生50％抑制的浓度。 [1424] 实施例3：BTK HTRF降解试验 [1425] Rec‑1细胞来自美国典型培养物保藏中心(ATCC)，在RPMI‑1640培养基(ATCC，30‑2001)中生长，辅以10％热灭活FBS(Corning Premium Fetal Bovine Serum from Fisher，MT35015CV)。将本发明专利的化合物添加到圆底96孔板的50，000个Ramos细胞中，最终DMSO浓度>0.2％，并在37℃ 5％CO2下培养不同时间。根据制造商的协议，使用Cisbio Total‑BTK HTRF(同源时间分辨荧光)试剂盒(63ADK064PEG)测定BTK水平。简单地说，将细胞在提供的1X裂解缓冲液中孵育30分钟。在不透明的白色低容量96孔板(Cisbio，66PL96005)中，细胞裂解液与两种不同的特异性BTK抗体结合，一种与Eu3+‑Cryptate FRET供体结合，一种与d2 FRET受体结合。检测对照孔包括含有仅有Eu3+‑Cryptate FRET供体抗体的细胞裂解液的孔，以及含有两种HTRF抗体和裂解缓冲液的孔(没有细胞或Cisbio提供的对照裂解 4 液)。HTRF比率计算为(665纳米处的受体信号/620纳米处的供体信号)x 10。背景HTRF水平是由含有供体但没有受体抗体的对照孔确定的。从所有样品中减去背景HTRF水平。读数报告为测试孔HTRF值相对于DMSO处理细胞的HTRF值的比值。在GraphPad Prism7.02中进行四参数非线性回归以获得DC50值。 [1426] 下表列出了本发明某些化合物的DC50和Dmax值。 [1427] 下表列出了本发明的某些化合物的DC50和Dmax值。 [1428] [1429] [1430] 生物学实施例4：抑制原代人B细胞表面CD69的表达(Western分析) [1431] 原代人B细胞(CD20+，经阴性选择纯化)来自StemCell Technologies。实验前，细胞被解冻，用补充有10％FBS的RPMI生长培养基清洗两次。将细胞接种到24孔板中，密度为5 4x10个细胞/每孔，总体积为500uL。种板后6小时，加入NW‑1‑96的系列稀释液。对照孔只接受DMSO(0.1％)。用化合物预孵育1小时后，用山羊抗人IgM F(ab′)2抗体(10μg/毫升； ThermoFisher)激活细胞19小时。激活后，加入最终浓度为4％的多聚甲醛固定细胞并在室温下培养20分钟。将固定的细胞收集到Eppendorf管中，以1，000xg离心，用50mM Tris pH8.0，100mM NaCl洗涤三次。洗完后，将细胞重新悬浮在100uL的50mM Tris pH8.0，100mM NaCl，0.1％BSA中，加入5ug/毫升的FITC结合的抗CD69抗体(ThermoFisher)并在室温下孵育2小时。接下来用10体积的50mM Tris pH8.0，100mM NaCl，0.1％BSA清洗细胞3次，并重新悬浮在150uL相同缓冲液中。将染色的细胞转移到黑色96孔板中(每孔100uL细胞悬浮液)，让其沉淀1小时。CD69染色在Synergy Neo2荧光板阅读器上检测：485nm发射，528nm激发。 [1432] 生物学实施例5：HepG2体外肝脏毒性试验 [1433] 抗细胞增殖是通过PerkinElmer ATPliteTM发光检测系统进行检测的。简而言之，4 将肝癌细胞株HepG2以每孔约1×10个细胞的密度在Costar 96孔板中进行电镀，并在补充 有5％FBS的培养基中与不同浓度的化合物孵化约72小时。然后将一个冻干的底物溶液小瓶加入5毫升底物缓冲溶液进行溶解，并轻轻搅拌，直到溶液均匀。将约50μL哺乳动物细胞裂解液加入微孔板的每孔100μL细胞悬液中，并在轨道摇床中以约700rpm的速度摇动平板约5分钟。这个过程是用来裂解细胞和稳定ATP的。接下来，在孔中加入50μL底物溶液，在轨道摇床中以～700rpm摇动微孔板5分钟。最后，用珀金埃尔默 微孔板闪烁计数器测 量发光。用一定剂量的测试化合物进行这样的检测，可以确定本发明的化合物的抗细胞增殖IC50。 [1434] 生物学实施例6：人原代肝细胞的细胞毒性 [1435] 细胞活力测定是由PerkinElmer ATPliteTM发光测定系统进行的。简而言之，人类4 原代肝细胞以每孔约1×10个细胞的密度被接种在Costar 96孔板中，并在补充有5％FBS 的培养基中与不同浓度的化合物培养约72小时。然后将一个冻干的底物溶液小瓶加入5毫升底物缓冲溶液进行溶解，并轻轻搅拌，直到溶液均匀。将约50μL哺乳动物细胞裂解液加入微孔板每孔100μL的细胞悬液中，并在轨道摇床中以约700rpm的速度摇动平板约5分钟。这个过程是用来裂解细胞和稳定ATP的。接下来，在孔中加入50μL底物溶液，在轨道摇床中以～700rpm摇动微孔板5分钟。最后，用珀金埃尔默 微孔板闪烁计数器测量发光。 用一定剂量的测试化合物进行这样的检测，可以确定本发明的化合物的抗细胞增殖IC50。 [1436] 生物学实施例7：小鼠PK研究 [1437] 通过静脉注射和口服，对CD‑1小鼠的药代动力学进行了评估。静脉给药是在颈静脉中缓慢注射，口服剂量是通过灌胃给药。静脉给药的制剂是5％DMSO加95％含20％HPBCD的水，而PO制剂是2.5％DMSO，10％EtOH，20％Cremphor EL，67.5％D5W。静脉注射组的PK时间点为用药后5、15、30分钟、1、2、4、6、8、12、24小时，PO组为用药后15、30分钟、1、2、4、6、8、12、24小时。在每个时间点收集大约0.03毫升的血液。每个样本的血液被转移到含有EDTA‑K2的塑料微型离心管中，并在15分钟内通过在4℃离心机中以4000g离心5分钟来收集血浆。 血浆样品被储存在聚丙烯管中。在分析之前，样品被储存在‑75±15℃的冷冻室中。使用LC‑MS/MS方法分析血浆样品中的化合物浓度。WinNonlin(PhoenixTM，6.1版)或其他类似软件用于药代动力学计算。只要有可能，就从血浆浓度与时间的关系数据中计算以下药代动力学参数：静脉给药：C0，CL，Vd，T1/2，AUCinf，AUClast，MRT，回归点数量；PO给药：Cmax，Tmax，T1/2，AUCinf，AUClast，F％，回归点数。药代动力学数据采用描述性统计，如平均值、标准差。额外的药代动力学或统计学分析由贡献科学家决定进行，并记录在数据摘要中。 [1438] 实施例2和实施例22的PK结果如下表所示。氘代类似物实施例22的口服PK曲线比实施例2更好。改善PK的可能原因是，氘‑碳键比氢‑碳键强，因此同位素会帮助化合物更好地承受药物代谢酶，如细胞色素P450s。 [1439] ID AUCinf(h*ng/毫升)/(毫克/kg)实施例2 3，120 实施例22 3，822 [1440] 生物学实施例A：基于钙通量的荧光检测 [1441] 根据制造商的说明，在FlexStation II384荧光成像平板阅读器(Molecular Devices)上进行基于钙通量的检测。简而言之，在补充有10％FBS(Invitrogen)的RP毫升培养基中活跃生长的Ramos细胞(ATCC)被清洗并在96孔板的低血清培养基中以每100微升约 5 5X 10个细胞的比例重新种板。将待测化合物溶解在DMSO中，然后在低血清培养基中稀释到最终浓度为0至10μM(稀释系数为0.3)。然后将稀释后的化合物加入每个孔中(DMSO最终浓度为0.01％)，并在37度的5％CO2培养箱中培养一小时。之后，在每个孔中加入100μl的钙敏感染料(来自Calcium 3assay kit，Molecular Devices)并再孵育一小时。用山羊抗人IgM抗体(80ug/毫升；Jackson ImmunoResearch)刺激化合物处理过的细胞，并在 FlexStation II384中使用λEx＝485nm和λEm＝538nm读取200秒。使用内置的SoftMax程序(Molecular devices)记录并分析了相对荧光单位(RFU)和IC50。 [1442] 生物学实施例B：抑制B细胞活化‑‑Ramos细胞的B细胞FLIPR试验 [1443] 通过确定试验化合物对抗IgM抗体激活的B细胞反应的影响来证明本发明的化合物对B细胞激活的抑制。B细胞FLIPR试验是一种基于细胞的功能方法，确定抗IgM抗体刺激的细胞内钙增加的潜在抑制剂的效果。Ramos细胞(人Burkitt淋巴瘤细胞系，ATCC‑No.CRL‑ 1596)在生长培养基中培养(如下所述)。在检测前一天，将Ramos细胞重新悬浮在新鲜的生 6 长培养基中(同上)，并在组织培养瓶中设定为0.5x 10 /毫升的浓度。检测当天，将细胞计数，并在补充有1μΜFLUO‑3AM(TefLabs Cat‑No.0116，在无水DMSO和10％Pluronic acid中 6 制备)的生长培养基中，以1x 10/毫升l的浓度接种在组织培养瓶中，并在37℃(5％CO2)下 6 培养一小时。为了去除细胞外染料，通过离心(5分钟，1000rpm)收集细胞，以1x 10个细胞/ 5 毫升的浓度重新悬浮在FLIPR缓冲液中(如下所述)，然后以每孔1x 10 个细胞的浓度分配到96孔聚D‑赖氨酸涂层黑色/透明板(BD Cat‑No.356692)。以100μΜ到0.03μΜ的不同浓度加入测试化合物(7种浓度，详情如下)，并允许在室温下与细胞孵育30分钟。通过加入10μg/ 2+ 毫升抗IgM抗体(Southern Biotech，Cat‑No.2020‑01)激活Ramos细胞的Ca 信号，并在FLIPR(Molecular Devices，用氩激光在480nM激发下的CCD相机捕捉96孔板的图像)上进行测量。 [1444] ·生长培养基：RPMI 1640培养基，含L‑谷氨酰胺(Invitrogen，Cat‑No.61870‑010)，10％胎牛血清(FBS，Summit Biotechnology Cat‑No.FP‑100‑05)；ImM丙酮酸钠(Invitrogen Cat.11360‑070)。 [1445] ·FLIPR缓冲液：HBSS(Invitrogen，Cat‑No.141175‑079)，2mM CaCl2(Sigma Cat‑No.C‑4901)，HEPES(Invitrogen，Cat‑No.15630‑080)，2.5mM丙磺舒(Sigma，Cat‑No.P‑8761)，0.1％BSA(Sigma，Cat‑No.A‑7906)，1mM葡萄糖(Sigma，Cat‑No.G‑7528)； [1446] ·测定和分析：细胞内钙的增加使用最大‑最小统计学报告(使用Molecular Devices FLIPR控制和统计学输出软件，用加入刺激性抗体引起的峰值减去静息基线值。 IC50是通过非线性曲线拟合(GraphPad Prism)确定的。 [1447] 生物学实施例C：体内异种移植模型研究 [1448] 通常，无胸腺裸鼠(CD‑1nu/nu)或SCID小鼠是在6‑8周龄时从供应商那里获得的，并适应至少7天时间。然后将癌细胞植入裸鼠体内。根据具体的肿瘤类型，肿瘤通常在植入3 后两周左右可以检测到。当肿瘤大小达到～100‑200mm 时，将有合适肿瘤大小和形状的动物随机分配到各组，每组8只小鼠，包括一个溶媒对照组和治疗组。剂量根据每个研究的目的和时间长度而变化，通常进行约3‑4周。肿瘤大小和体重通常每周测量三次。除了确定肿瘤大小变化外，最后一次肿瘤测量被用来生成肿瘤大小变化率(T/C值)，这是美国国家癌症研究所为异种移植模型肿瘤评估制定的标准指标。在大多数情况下，％T/C值是用以下公式计算的：如果ΔT>0，％T/C＝100×ΔT/ΔC。然而，当肿瘤发生消退时(ΔT<0)，则使用以下公式：％T/T0＝100×ΔT/Δ0。<42％的值被认为是显著的。 [1449] 生物学实施例D：胶原蛋白诱导的小鼠关节炎(mCIA) [1450] 在第0天，在小鼠的尾巴基部或背部的几个点注射完全弗罗伊德佐剂(CFA)和Ⅱ型胶原蛋白乳液(i.d)。胶原蛋白致敏后，动物将在21至35天左右出现关节炎。通过在第21天系统地给予不完全弗氏佐剂(IFA；i.d)和胶原蛋白来激发关节炎的产生。第20天后每天检查动物是否有任何轻度关节炎的发生(评分为1或2；见下面的评分说明)，这是激发的信号。激发后，对小鼠进行评分，并按规定的时间(通常为2‑3周)给予候选治疗剂，给药频率为每天一次(QD)或每天两次(BID)。爪子和四肢关节的炎症发展是用一个评分系统来量化的，该系统包括按照下面描述的标准对4个爪子的评估： [1451] 计分： [1452] 1＝爪子或一个指头的肿胀和/或发红。 [1453] 2＝两个或更多个关节的肿胀。 [1454] 3＝爪子的严重肿胀，涉及两个以上的关节。 [1455] 4＝整个爪子和指头的严重关节炎。 [1456] 评估在第0天进行，作为基线测量值，在第一次出现症状或肿胀时再次开始评估，每周最多评估三次，直到实验结束。每只小鼠的关节炎指数是由单个爪子的四个分数相加得到的，每只动物的最高分数为16分。 [1457] 生物学实施例E：胶原蛋白诱导的大鼠关节炎(rCIA) [1458] 在第0天，向大鼠皮内注射牛Ⅱ型胶原蛋白乳液和不完全弗氏佐剂(IFA)，注射在背部的几个位置。在第7天左右，在尾巴基部或背部的其他位置注射胶原蛋白乳液进行激发。关节炎一般在最初的胶原蛋白注射后第12‑14天观察到。从第14天开始，可以对动物进行评估，以了解关节炎的发展情况，评估方法如下所述(关节炎的评估)。从第二次致敏(激发)时开始，以预防性的方式给动物使用候选治疗剂，在规定的时间内(通常为2‑3周)给药，用药频率为每天一次(QD)或每天两次(BID)。爪子和肢体关节的炎症发展是通过一个评分系统来量化的，包括按照上述标准对4个爪子的评估。评估是在第0天进行的基线测量，并在出现第一次症状或肿胀时再次开始评估，每周最多评估三次，直到实验结束。每只小鼠的关节炎指数是由单个爪子的四个分数相加得到的，每只动物的最高分数为16分。 [1459] 生物学实施例F：大鼠体内哮喘模型 [1460] 雄性Brown‑Norway大鼠腹腔注射用溶解在0.2毫升明矾中100μg的OA(卵清蛋白)进行致敏，每周一次，持续三周(第0、7、14天)。在第21天(最后一次致敏后一周)，在OA气溶胶激发前0.5小时(1％OA，45分钟)，大鼠皮下注射溶媒或化合物制剂，每天给药一次，激发后4或24小时终止。在动物处死时，收集所有动物的血清和血浆，分别用于血清学和PK分析。插入气管插管，用PBS灌洗肺部3次。对支气管肺泡灌洗液进行白细胞数和白细胞分类计数的分析。用库尔特计数器测定一份细胞(20‑100μL)中的白细胞数。对于白细胞分类计数，将 50‑200μL的样本在细胞涂片离心机中离心，然后用Diff‑Quik染色玻片。在光镜下用标准的形态学标准计数单核细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞和淋巴细胞的比例，并以百分比表示。与对照组水平相比，代表性BTK抑制剂组显示OA致敏和激发大鼠的支气管肺泡灌洗液中白细胞数减少。 |
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