达卡他韦及其衍生物的制备中间体 |
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| 申请号 | CN201410799360.2 | 申请日 | 2014-12-19 | 公开(公告)号 | CN105753944B | 公开(公告)日 | 2019-10-01 |
| 申请人 | 正大天晴药业集团股份有限公司; 苏州东南药业股份有限公司; | 发明人 | 吉民; 刘飞; 宗玺; 王善春; 蔡进; 丰巍伟; | ||||
| 摘要 | 本 发明 属于药物化学领域，具体涉及达卡他韦及其衍 生物 的制备中间体，以及它们的制备方法。该制备方法不仅简化了后处理过程，还出乎意料地提高每步反应的收率，进而提高了路线的总收率。此外，还提高了原料的利用率，节约成本，更适应工业化大生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种式I化合物的制备方法，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 达卡他韦及其衍生物的制备中间体技术领域[0001] 本发明属于药物化学领域，具体涉及达卡他韦及其衍生物的制备中间体，以及它们的制备方法。 背景技术[0002] 达卡他韦(Daclatasvir)是由百时美施贵宝公司开发的一种用于潜在治疗丙型肝炎的新药，其通过抑制丙型肝炎病毒NS5A蛋白来发挥作用，目前在欧洲已获批。达卡他韦对HCV的多种基因类型都达到了皮摩尔的抑制活性，其中以对1a，1b和4a的抑制活性最优。在针对慢性病毒型丙型肝炎患者的达卡他韦临床I期研究中，针对基因1b型HCV，单一的100mg剂量可以在24h达到3.3log10的病毒减少量。 [0003] 对于达卡他韦的制备方法，现有文献报道不多，具体文献包括有WO2008021927、WO2009020825。其中WO2009020825公开的路线如下： [0004] [0005] 本发明致力于提供一种新的制备中间体用于优化达卡他韦的制备，进一步地，还可将它应用至其衍生物的制备中。 发明内容[0006] 本发明提供一种新的制备中间体化合物，结构如式I所示： [0007] [0008] 其中，R选自C1-6烷基、全部氢被氘(D)取代的C1-6烷基。 [0009] 在一些实施方案中，R选自C1-6烷基；优选地，R选自C1-4烷基。 [0010] 在一些实施方案中，R选自甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基(-CH2CH(CH3)2)、仲丁基(-CH(CH3)CH2CH3)、叔丁基。优选地，R选自甲基；R选自乙基；R选自叔丁基。 [0011] 在一些实施方案中，R选自全部氢被氘(D)取代的C1-6烷基；优选地，R选自全部氢被氘(D)取代的C1-4烷基。 [0012] 在一些实施方案中，R选自-CD3、-CD2CD3、-CD2CD2CD3、-CD(CD3)2、-CD2CD2CD2CD3、-CD2CD(CD3)2、-CD(CD3)CD2CD3、-C(CD3)3。优选地，R选自-CD3；R选自-CD2CD3；R选自-C(CD3)3。 [0013] 进一步地，本发明提供式I化合物的制备方法，包括：在碱和缩合剂存在下，化合物a和化合物b反应生成式I化合物。 [0014] [0016] 其中，所述缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)。 [0017] 其中，反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷或DMF。 [0018] 其中，化合物a和化合物b的摩尔比为1:2-6，优选1:2-3。 [0019] 进一步地，本发明提供了式I化合物用于制备达卡他韦及其衍生物的用途。所述达卡他韦的衍生物优选为氘代衍生物，进一步优选为甲基氘代的达卡他韦。 [0020] 另一方面，本发明提供一种新的制备式I化合物的中间体(化合物a)，结构如下所示： [0021] [0022] 本发明还提供另一种制备式I化合物的中间体(化合物b)，结构如下所示： [0023] [0024] 其中，化合物b中的R基团如上所定义。 [0025] 进一步地，本发明提供一种化合物a的制备方法，包括：在酸的存在下，化合物5脱除保护基得到化合物a。 [0026] [0028] 本发明还提供了一种化合物b的制备方法，包括：在碱的存在下，化合物3与化合物4(即L-缬氨酸)反应生成化合物b，所述碱选自氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种。 [0029] [0030] 其中化合物3的制备方法包括：在碱存在下，化合物1与化合物2进行取代反应，生成化合物3，所述碱选自碳酸钠、碳酸钾、醋酸钾、三乙胺或N，N-二异丙基乙胺。 [0031] [0032] 其中，对于化合物2，当R为C1-6烷基，化合物2为R-OH；当R为全部氢被氘(D)取代的C1-6烷基，化合物2为R-OD。 [0033] 其中化合物1和化合物2可通过市售购买获得。 [0034] 进一步地，本发明提供了化合物a和化合物b用于制备式I化合物，并更一步用于制备达卡他韦及其衍生物的用途。所述达卡他韦的衍生物优选为氘代衍生物，进一步优选为甲基氘代的达卡他韦。 [0035] 本发明又一方面提供式I化合物的制备方法，包括以下步骤： [0036] [0037] [0038] (1)在酸的存在下，化合物5脱除保护基得到化合物a； [0039] (2)在碱和缩合剂存在下，化合物a和化合物b反应生成式I化合物； [0040] 其中，步骤(1)中的酸选自三氟乙酸、盐酸或硫酸； [0041] 其中，步骤(2)中的碱选自N，N-二异丙基乙胺(DIPEA)、氢氧化钠、碳酸钠、碳酸钾、碳酸氢钠、醋酸钾或三乙胺中的一种或多种； [0042] 步骤(2)中的缩合剂选自2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)、苯并三氮唑-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸盐(HBTU)或N,N'-二环己基碳二亚胺(DCC)； [0043] 步骤(2)中反应溶剂选自乙腈、二氯甲烷或DMF。 [0044] 步骤(2)中化合物a和化合物b的摩尔比为1:2-6，优选1:2-3。 [0045] 其中，R基团如上所定义。 [0046] 本发明还提供了式I化合物进一步制备得到达卡他韦及其衍生物的方法，包括： [0047] [0048] 其中，反应溶剂选自甲苯或二甲苯。 [0049] 其中，R基团如上所定义。 [0050] 所述达卡他韦的衍生物优选为氘代衍生物，进一步优选为甲基氘代的达卡他韦。 [0051] 本发明一方面提供了一种新的制备中间体式I化合物，其可用于制备得到达卡他韦及其衍生物；另一方面提供了一种新的制备达卡他韦及其衍生物的方法。本发明采用式I化合物制备达卡他韦及其衍生物，与WO2009020825报道的路线相比较，避免先合成咪唑环，选择最后一步合成咪唑环，得到了新中间体化合物，不仅简化了后处理过程，还出乎意料地提高每步反应的收率，进而提高了路线的总收率，例如以化合物5为起始原料经三步反应制备达卡他韦，与CN101778841公开的路线相比，本发明所提供新路线的总收率提高了近50％的比例。此外，还提高了原料的利用率，节约成本，更适应工业化大生产。 具体实施方式[0052] 下面的实施例可更详细地说明本发明，但不以任何形式限制本发明。 [0053] 化合物5的制备可参考CN101778841A。 [0054] 实施例1达卡他韦的合成 [0055] 1、化合物a的制备 [0056] [0057] 将化合物5(1.38g,2.08mmol)溶于甲醇中，加入适量6mol/L的HCl水溶液，搅拌4～6个小时，用6mol/L NaOH的水溶液调节pH至碱性后，用二氯甲烷萃取，得到0.85g化合物a，产率88.08％。 [0058] APCI-MS m/z:465.2[M+H]+。 [0059] 1H NMR(300MHz,CDCl3):11.95(s,2H),7.91-7.45(m,8H),5.64-5.48(m,4H),4.43-4.24(m,2H),3.63-3.45(m,4H),2.55-2.11(m,8H)。 [0060] 2、式I-1化合物的制备 [0061] [0062] 将化合物a(0.25g,0.54mmol)溶于适量乙腈中，使用N,N-二异丙基乙胺(2.59mmol)调pH至8～9，加入化合物b-1(0.27g,1.57mmol)。溶解后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.45g,1.17mmol)，TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:1)纯化得式I-1化合物0.34g，产率80.95％。 [0063] APCI-MS m/z:779.3[M+H]+。 [0064] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.10(d,J＝8.25Hz,4H),7.75(d,J＝8.15Hz,4H),7.35-7.33(m,2H),5.64-5.48(m,4H),4.33-4.24(m,2H),4.08-4.00(m,2H),3.73-3.65(m,4H), 3.53(s,6H),2.24～1.98(m,10H),0.87(d,J＝3.6Hz,12H)。 [0065] 3、达卡他韦的制备 [0066] [0067] 在式I-1化合物(0.3g,0.39mmol)的甲苯溶液中加入过量乙酸铵(0.60g,7.8mmol)，将混合物在130℃下搅拌反应15小时。TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V甲醇: V二氯甲烷＝1:20)，得白色固体0.23g化合物daclatasvir，产率80.19％。 [0068] APCI-MS m/z:739.51(M+H)+。 [0069] 1H NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:11.56(s,2H),7.69～7.48(m,8H),7.26～7.03(m,4H),5.24～5.05(m,2H),4.09～4.04(m,2H),3.85～3.75(m,4H),3.58(s,6H,),2.24～1.98(m, 10H),0.87(d,J＝3.6Hz,12H)。 [0070] 实施例2甲基氘代的达卡他韦的合成 [0071] 1、化合物3-2的制备 [0072] [0073] 0℃下，双(三氯甲基)碳酸酯(4.97g,16.75mmol)于氯仿(30ml)中。搅拌下加入CD3OD(2ml,46.96mmol)。后缓慢滴加三乙胺(50mmol)与氯仿(10ml)的混合溶液，期间保持温度于0℃。滴毕，继续搅拌1h，后升至室温搅拌2h，TLC监测反应完成。反应液经冰水洗涤，无水硫酸镁干燥，后过滤并减压蒸除溶剂，得化合物3-2，为无色油状物。 [0074] 2、化合物b-2的制备 [0075] [0076] 将碳酸钠(1.83g,17.2mmol)加到L-缬氨酸(3.9g,33.29mmol)的氢氧化钠(1.32g)水溶液(33ml，1mol/L)中。冰浴冷却至0℃后缓慢加入化合物3-2(40mmol)，后缓慢升至室温，继续搅拌4h，TLC监测反应完成。反应液经二氯甲烷洗涤，并用冰水浴冷却，浓盐酸调pH至1-2，后用二氯甲烷萃取，合并有机相，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂得化合物b-2，为白色固体。 [0077] APCI-MS m/z:201.1(M+Na)+。 [0078] 3、式I-2化合物的制备 [0079] [0080] 将化合物a(0.25g,0.54mmol)溶于适量乙腈中，使用N,N-二异丙基乙胺(2.59mmol)调pH至8～9，加入化合物b-2(0.28g,1.57mmol)。溶解后加入2-(7-偶氮苯并三氮唑)-N,N,N',N'-四甲基脲六氟磷酸酯(0.45g,1.17mmol)，反应过夜，TLC监测反应完成。 反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V乙酸乙酯:V石油醚＝1:1)纯化得式I-2化合物0.34g，产率80.19％。 [0081] APCI-MS m/z:807.4[M+Na]+。 [0082] 1H NMR(300MHz,CDCl3):8.11(d,J＝8.25Hz,4H),7.76(d,J＝8.25Hz,4H),7.35-7.30(m,2H),5.64-5.49(m,4H),4.33-4.24(m,2H),4.12-4.00(m,2H),3.73-3.64(m,4H), 2.24～1.99(m,10H),0.88(d,J＝3.7Hz,12H)。 [0083] 4、甲基氘代的达卡他韦的制备 [0084] [0085] 在式I-2化合物(0.31g,0.39mmol)的甲苯溶液中加入过量乙酸铵(0.60g,7.8mmol)，将混合物在130℃下搅拌反应15小时。TLC监测反应完成。反应液经饱和碳酸钠水溶液和食盐水洗涤，无水硫酸镁干燥，过滤，减压蒸除溶剂，后用硅胶柱层析(洗脱剂:V甲醇: V二氯甲烷＝1:20)，得白色固体0.24g甲基氘代的daclatasvir，产率81.63％。 [0086] APCI-MS m/z:767.40(M+Na)+。 [0087] 1H-NMR(DMSO-d6,500MHz)δ:11.76(s,2H),7.76～7.50(m,8H),7.26～7.05(m,4H),5.24～5.08(m,2H),4.09～4.04(m,2H),3.85～3.75(m,4H),2.24～1.98(m,10H),0.87(d,J＝3.6Hz,12H)。 |
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