一种芸苔素内酯中间体不对称环氧化的制备方法 |
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申请号 | CN202311588509.8 | 申请日 | 2023-11-27 | 公开(公告)号 | CN117603289A | 公开(公告)日 | 2024-02-27 |
申请人 | 山东成武泽大泛科化工有限公司; | 发明人 | 孙敏; 丁福斗; 张宪恕; 金飞敏; 杨绍波; 高强; 郑保富; | ||||
摘要 | 本 发明 涉及芸苔素内酯中间体制备及其纯化方法,属于药物和化学技术领域。本发明提供式1芸苔素内酯中间体的制备方法,反应如下:其中,其中R1和R2独立地选自‑COR3、C1~C8的烷基或者R1和R2一起共同形成 R3选自C1~C20的直链或支链烷基、被取代的C1~C20的烷基、苯基、被取代的苯基,优选C1~C8的直链或支链烷基、苯基或被取代的苯基,被取代的苯基选自被C1~C6的烷基、F、Cl、Br、硝基、甲 氧 基任意取代的苯基;包含如下步骤:步骤1:式2化合物在 溶剂 中在 氧化剂 式3的作用下得到式1化合物。如上所述,本发明芸苔素内酯中间体的制备方法,具有选择性高,成本低,且简化了后处理的优点。 | ||||||
权利要求 | 1.一种芸苔素内酯中间体式1的制备方法,反应如下: |
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说明书全文 | 一种芸苔素内酯中间体不对称环氧化的制备方法技术领域[0001] 本发明涉及芸苔素内酯中间体制备及其纯化方法,属于药物和化学技术领域。 背景技术[0003] 芸苔素内脂中间体碳碳双键的环氧化可在碳碳双键上下两面发生,因此可以得到两种异构体,氧化碳碳双键成环氧乙烷环有很多试剂可以选择,如过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸和三氟过氧乙酸等。由于碳碳双键所处的环境特殊,选择好试剂可以以更多的收率得到目标构型的产物。 [0004] CN1033057A公开了芸苔类固醇衍生物中间体被间氯过氧苯酸(m‑CPBA)氧化,得到的目标产物与杂质之间的比例在(1.4‑1.67):1左右,产物收率在15%至45%之间。 [0005] CN1042431C中使用m‑CPBA氧化得到丙酰芸苔素内脂收率39%。 [0006] CN1114612C中使用过氧三氟乙酸试剂得到丙酰芸苔素内脂,经过柱层析收率67.3%。 [0007] 现有报道双建的氧化选择性差、产率低、后处理繁琐,不利于工业化生产。 发明内容[0008] 针对以上背景技术,本发明提供一种操作简单、选择性高、后处理简单、纯度高且适合工业化生产的芸苔素内酯中间体制备及其纯化方法。 [0009] 本发明提供一种式1芸苔素内酯中间体的制备方法,包含以下步骤: [0011] [0012] 其中R1和R2独立地选自‑COR3、C1~C8的直链或支链烷基或者R1和R2一起共同形成[0013] R3选自C1~C20的直链或支链烷基、被取代的C1~C20的烷基、苯基、被取代的苯基,优选C1~C8的直链或支链烷基、苯基或被取代的苯基,被取代的苯基选自被C1~C6的烷基、F、Cl、Br、硝基、甲氧基任意取代的苯基; [0014] 在本发明中,“C1~C20的直链或支链烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链烷基,例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、仲丁基、叔丁基、戊基、异戊基、新戊基、特戊基、1‑乙基丙基、己基、异己基、1,1‑二甲基丁基、2,2‑二甲基丁基、3,3‑二甲基丁基、2‑乙基丁基、庚基、辛基、壬基、癸基、十一烷基、十二烷基、十三烷基、二十烷基等。 [0015] 在本发明中,“C1~C8的直链或支链烷基”是指具有1~8个碳原子的直连或支链饱和烃基。例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、异丁基、叔丁基、戊基、己基、仲丁基、异戊基、2‑甲基丁基、1‑甲基丁基、1‑乙基丙基、1,2‑二甲基丙基、新戊基、1,1‑二甲基丙基、4‑甲基戊基、3‑甲基戊基、2‑甲基戊基、1‑甲基戊基、2‑乙基丁基、1‑乙基丁基、1,1‑二甲基丁基、2,3‑二甲基丁基、1,3‑二甲基丁基或1,2‑二甲基丁基。 [0016] R4和R5独立的选自C1‑3烷基; [0017] 所述式3如下所示: [0018] [0019] 其中,R6和R7独立地选自任意取代的烷基、可被任意取代的环烷基、苯基或可被任意取代的苯基,优选苯基、被1至6个C1~C6的烷基取代的苯基。 [0020] 在本说明书中,“任意取代的烷基”中的“烷基”是指具有1个以上碳原子的直链或支链烷基,并且特别地,碳原子的范围受到限制。如果没有,则优选为C1~C20烷基,更优选C1~C12烷基,进一步优选C1~C6烷基,特别优选C1~C4烷基。 [0021] 在本说明书中,“任意取代的环烷基”中的“环烷基”是指具有3个或更多个构成环的碳原子的环烷基,并且对碳原子的范围没有特别限制。在这种情况下,其优选为C3~C10环烷基。 [0022] 所述步骤1的氧化剂式3结构式如下: [0023] [0024] 步骤1所述式2化合物和氧化剂的摩尔比为1:(1‑20),优选1:(1‑15),更优选1:(2‑10)。 [0026] 所述步骤1中式2化合物和酸化剂的摩尔比为1:(0.1‑3),优选1:(0.5‑2),更优选1:(0.5‑1.5)。 [0027] 步骤1所述溶剂选自醇类、卤化烃类、酯类、醚类、酮类、芳香烃类、脂肪烃类、腈类或水中的一种或多种,优选丙酮、苯、甲苯、二甲苯、四氢呋喃、正庚烷、N,N‑二甲基甲酰胺、乙醚、二氧六环、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、乙腈、水中的一种或多种;更优选四氢呋喃、二氯甲烷、二氯乙烷、氯仿、乙酸乙酯、甲醇、乙醇、异丙醇、丙醇、水中的一种或多种。 [0028] 所述步骤1的反应温度为‑78℃至0℃,优选‑50℃至‑5℃,更优选‑50℃至‑15℃,再例如‑25~‑20℃;反应时间为3至200小时,优选12至170小时,更优选20至54小时。 [0029] 所述式1化合物的制备方法还包括以下步骤: [0030] 步骤2:将粗品式1在合适的温度下于溶剂中搅拌、过滤、旋干得到纯的式1化合物。 [0031] 步骤2所述的溶剂为醇类或大极性溶剂中的一种或多种,优选甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、丁醇、叔丁醇、乙腈、水、四氢呋喃、丙酮、二氧六环、丁酮、甲苯、正庚烷、正己烷、2‑甲基四氢呋喃、乙酸乙酯、醋酸异丙酯中的一种或多种。 [0032] 所述步骤2的温度为0℃至110℃,优选20℃至80℃。 [0033] 所述步骤2先在温度A下搅拌,再在温度B下搅拌,过滤、旋干得到纯的式1化合物。 [0034] 所述温度A为50℃至110℃,优选50℃至80℃;温度B为0℃至50℃,优选20℃至40℃。 [0035] 如上所述,本发明提供了一种操作方便,反应易于控制,选择性高、收率高且纯度高的一种芸苔素内酯的合成方法,具有以下有益效果: [0036] (1)选择性高,本发明采用一种新型环氧试剂替换现有技术中的m‑CPBA、过氧三氟乙酸等氧化剂,我们采用一种新型环氧试剂将选择性从1.67:1提高至(8.6‑9.2):1,提高了3倍以上; [0037] (2)收率高,本发明的收率在85%以上比现有技术使用m‑CPBA氧化的收率提高了40%以上;比使用过氧三氟乙酸收率提高了17.7%; [0038] (3)后处理简单且纯度高,本发明不需要过柱纯化,仅需使用简便的重结晶的方法得到的式1化合物纯度在94%以上; [0041] 图1为本发明实施例1粗品HPLC谱图。 [0042] 图2为本发明实施例1纯品HPLC谱图。 [0043] 图3为本发明实施例2粗品HPLC谱图。 [0044] 图4为本发明实施例3粗品HPLC谱图。 [0045] 图5为本发明实施例4粗品HPLC谱图。 [0046] 图6为本发明实施例5粗品HPLC谱图。 [0047] 图7为本发明实施例6粗品HPLC谱图。 [0048] 图8为本发明实施例7纯品HPLC谱图。 [0049] 图9为本发明实施例8纯品HPLC谱图。 [0050] 图10为本发明对比实施例1粗品HPLC谱图。 具体实施方式[0051] 下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,以下用实施例对本发明的技术方案进行详细说明,将有助于对本发明的技术方案的优点、效果有更进一步的了解,实施例不限定本发明的保护范围,本发明的保护范围由权利要求来决定。 [0052] 下列实施例中未注明具体条件的实验方法,通常按照常规条件或按照制造厂商所建议的条件。 [0053] 实施例中所用的原料或试剂除特别说明之外,均市售可得。 [0054] 除非特别指出,所述的试剂不经纯化直接使用。所有溶剂均购自商业化供应商,例如奥德里奇(Aldrich),并且不经处理就可使用。 [0055] 实施例1 [0056] [0057] 将环氧化试剂4,6‑二苯基‑1,3,5‑三嗪‑2‑基氢过氧化物(Triazox)(6.44g,24.3mmol)溶于DCM(130mL),反应体系内温降至‑25~‑20℃,滴加化合物2A的DCM溶液(化合物2A(2g,3.59mmol)溶于100mL DCM中),约4小时滴加完毕,滴毕保持内温‑25~‑20℃反应 48h,反应完,‑25~‑20℃下滴加2‑甲基‑2‑丁烯(6.5mL)淬灭反应并搅拌30min,过滤,收集滤液,滤液在30~35℃下减压浓缩得到粗品2.5g类白色固体(化合物1A:化合物1B的比例为 9.2/1,如图1所示)。 [0058] 所得2.5g粗品中加入7mL甲醇,反应体系内温升至60℃搅拌2h,再降温至35℃搅拌3h,抽滤,收集滤饼,得到白色固体1A1.6g,收率85%,化合物1A的HPLC纯度94.6%,如图2所示。 [0059] 实施例2 [0060] [0061] 将环氧化试剂Triazox(6.44g,24.3mmol)溶于DCM(32mL),将反应体系内温降至‑25~‑20℃,滴加入化合物2A的DCM溶液(2g化合物2A溶于100mL DCM中),约4h滴加完,滴毕保持内温‑25~‑20℃反应48h,反应完,在‑25~‑20℃下滴加6.5mL 2‑甲基‑2‑丁烯淬灭反应并搅拌30min,过滤,收集滤液,滤液在30~35℃下减压浓缩得到粗品2.55g类白色固体(化合物1A:化合物1B的比例为8.6/1,如图3所示)。 [0062] 实施例3 [0063] [0064] 将新型环氧化试剂Triazox(6.44g,24.3mmol)溶于DCM(32mL),反应体系内温降至‑25~‑20℃,滴加入化合物2A的DCM溶液(2g化合物2A溶于10mL DCM中),约4小时滴加完,滴毕保持内温‑25~‑20℃反应48h,反应完,在‑25~‑20℃下滴加6.5mL 2‑甲基‑2‑丁烯淬灭反应并搅拌30min,过滤,收集滤液,滤液在30~35℃下减压浓缩得到粗品2.5g类白色固体(化合物1A:化合物1B的比例为8.7/1,如图4所示)。 [0065] 实施例4 [0066] [0067] 将新型环氧化试剂Triazox(3.22g,11.2mmol)溶于DCM(16mL),反应体系内温降至‑25~‑20℃;滴加入化合物2A的DCM溶液(2g化合物2A溶于10mL DCM中),约1小时滴加完,滴毕保持内温‑25~‑20℃反应54h,反应完,‑25~‑20℃下滴加6.5mL 2‑甲基‑2‑丁烯淬灭反应并搅拌30min,过滤,收集滤液,滤液在30~35℃下减压浓缩得到粗品2.2g类白色固体(化合物1A:化合物1B的比例为9/1,如图5所示)。 [0068] 实施例5 [0069] [0070] 将新型环氧化试剂Triazox(3.22g,11.2mmol)溶于DCM(16mL),反应体系内温降至‑45~‑35℃,滴加入化合物2A的DCM溶液(2g化合物2A溶于10mL DCM中),约1小时滴加完,滴毕保持内温‑45~‑35℃反应168h,反应完,‑45~‑35℃下滴加6.5mL 2‑甲基‑2‑丁烯淬灭反应并搅拌30min,过滤,收集滤液,滤液在30~35℃下减压浓缩得到粗品2.2g类白色固体(化合物1A:化合物1B的比例为9.05/1,如图6所示)。 [0071] 实施例6 [0072] [0073] 将新型环氧化试剂Triazox(3.22g,11.2mmol)溶于DCM(16mL)二氯甲烷,反应体系内温降至‑25~‑20℃,加入LiClO4(0.4g,3.6mmol),再滴加入化合物2A的DCM溶液(2g化合物2A溶于10mL DCM中),约1h滴加完全,滴毕保持内温‑25~‑20℃反应48h,反应完,‑25~‑20℃下滴加6.5mL 2‑甲基‑2‑丁烯淬灭反应并搅拌30min,过滤,收集滤液,滤液在30~35℃下减压浓缩得到粗品2.25g类白色固体(化合物1A:化合物1B的比例为9.07/1,如图7所示)。 [0074] 实施例7 [0075] 将化合物1A与1B混合物(5g,9.0mmol;1A:1B=9:1)加入到反应瓶中,然后加入15mL甲醇;反应体系内温升至60℃搅拌2h;随后降温至35℃搅拌3h、抽滤,收集滤饼,得到白色固体1A4.3g,收率86%,化合物1A的HPLC纯度97.4%,如图8所示。 [0076] 实施例8 [0077] 将化合物化合物1A与1B混合物(5g,9.0mmol;1A:1B=9:1)加入到反应瓶中,然后加入15mL乙醇;反应体系内温升至60℃搅拌2h;随后降温至35℃搅拌3h、抽滤,收集滤饼,得到白色固体1A4.1g,收率82%,化合物1A的HPLC纯度96.6%,如图9所示。 [0078] 对比实施例1 [0079] [0080] 将环氧化试剂Triazox(6.44g,24.3mmol)溶于DCM(130mL),反应体系内温降至‑5~0℃,滴加化合物2A的DCM溶液(2g化合物2A溶于100mL DCM中),约4小时滴加完毕,滴毕保持内温‑5~0℃反应22h,反应完,‑5~0℃下滴加2‑甲基‑2‑丁烯(6.5mL)淬灭反应并搅拌30min,过滤,收集滤液,滤液在30~35℃下减压浓缩得到粗品2.4g类白色固体(化合物1A: 化合物1B的比例为1.8/1,如图10所示)。 |