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一种非那雄胺的精制方法及非那雄胺制剂和其制备方法
申请号	CN202111492515.4	申请日	2021-12-08	公开(公告)号	CN114213502B	公开(公告)日	2024-02-13
申请人	湖南醇健制药科技有限公司;			发明人	戴枫林; 唐杰; 蒋胜兰; 唐小海;
摘要	本发明公开了一种非那雄胺的精制方法，包括如下步骤：将非那雄胺粗品溶于浓盐酸中，加碱析出固体，固液分离，干燥后即得。操作简单，收率高，能够除去含有遗传毒性的1,2‑环氧非那雄胺，含量可控制在不高于0.1wt％，最低达到不高于0.01wt％，远低于药典标准(0.1％)，纯度较高，大大提升了非那雄胺药物的安全性。本发明还公开了非那雄胺制剂，包含上述精制方法得到的非那雄胺原料药，以及药学上可接受的载体和/或辅料，其中所含1,2‑环氧非那雄胺含量不高于0.01wt％，消除了药物长期服用的安全隐患。
权利要求	1.一种非那雄胺的精制方法，其特征在于，包括如下步骤：将非那雄胺粗品溶于浓盐酸中，加碱析出固体，固液分离，以除去非那雄胺粗品中所含的1,2‑环氧非那雄胺，干燥后，得到精制的非那雄胺原料药；所述浓盐酸的浓度为30wt％～40wt％；所述浓盐酸中所含HCl与所述碱的摩尔比为1.2～2.2:1；所述1,2‑环氧非那雄胺的结构式如下：得到的所述非那雄胺原料药中，所含1,2‑环氧非那雄胺的含量不高于0.1wt％。 2.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述碱为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液。 3.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述加碱析出固体的温度控制在20～ 30℃，加碱完毕后保温搅拌10～20min。 4.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，所述非那雄胺粗品与浓盐酸的质量比为1:7～10。 5.根据权利要求1所述的精制方法，其特征在于，定性或定量检测所述非那雄胺原料药中所含1,2‑环氧非那雄胺的检测方法包括如下步骤：将非那雄胺待测样品进行液相色谱分离和检测，色谱条件为：C18色谱柱，流动相为乙腈‑水，乙腈和水体积比为25～45∶55～75，柱温为50～65℃。
说明书全文	一种非那雄胺的精制方法及非那雄胺制剂和其制备方法技术领域 [0001] 本发明属于原料药加工技术领域，尤其涉及一种非那雄胺的精制方法及非那雄胺制剂和其制备方法。背景技术 [0002] 非那雄胺(Finasteride)化学名为N‑叔丁基‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑1‑烯‑17β‑甲酰胺，化学式为C23H36N2O2，是一种4‑氮杂甾体化合物，其结构式如下： [0003] [0004] 非那雄胺作为竞争性细胞内酶‑II型5α‑还原酶抑制剂，能非常有效地减少血液和前列腺内的二氢睾丸酮，对良性前列腺增生和雄激素脱发的治疗作用可靠，且安全性和耐受性良好。 [0005] 在该药物的原料药工艺开发中，常常采用双酰胺化合物为起始物料的合成路线，具体路线如下所示(下式示出碘代和脱碘两步)： [0006] [0007] 还有一种合成路线采用DDQ脱氢得到非那雄胺，如下所示： [0008] [0009] 采用上述路线合成的非那雄胺原料药存在多种杂质，给原料药的质量控制带来挑战。药物杂质存在于药物中不仅无治疗作用，而且有可能影响药物的稳定性、疗效，甚至对人体的健康有害。因此，在药物的研究、生成、贮存和临床应用等方面，药物的杂质研究是必不可少的环节。发明内容 [0010] 本发明所要解决的技术问题是，克服以上背景技术中提到的不足和缺陷，提供一种非那雄胺的精制方法及非那雄胺制剂和其制备方法。 [0011] 为解决上述技术问题，本发明提出的技术方案为： [0012] 一种非那雄胺的精制方法，包括如下步骤：将非那雄胺粗品溶于浓盐酸中，加碱析出固体，固液分离后，得到精制的非那雄胺。 [0013] 上述的精制方法，优选的，所述浓盐酸的浓度为30wt％～40wt％，优选36wt％～38wt％。非那雄胺在上述浓度的浓盐酸中溶解度较高，还能够同时溶解非那雄胺和杂质。 [0014] 优选的，所述碱为氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液；所述氢氧化钠溶液和/或氢氧化钾溶液的浓度为30～40％；所述非那雄胺粗品与碱溶液的质量比为1∶5～10。 [0015] 优选的，所述加碱析出固体的温度控制在20～30℃，加碱完毕后保温搅拌10～20min。 [0016] 优选的，所述非那雄胺粗品与浓盐酸的质量比为1:7～10，优选1:7.5～9，更优选1:7.5～8.5；浓盐酸中所含HCl与所述碱的摩尔比为1.2～2.2:1，优选1.3～2:1，更优选1.4～1.5:1。 [0017] 优选的，所述固液分离的方式为减压抽滤，得到的滤饼用水淋洗至中性，用50℃以上鼓风干燥。 [0018] 优选的，得到的所述非那雄胺原料药中，所含1,2‑环氧非那雄胺的含量不高于0.1wt％(更优选为不高于0.01wt％)，所述1,2‑环氧非那雄胺的结构式如下： [0019] 优选的，定性或定量检测所述非那雄胺原料药中所含1,2‑环氧非那雄胺含量的检测方法包括如下步骤：将非那雄胺待测样品进行液相色谱分离和检测，对1,2‑环氧非那雄胺进行定性或定量；色谱条件为：C18色谱柱，流动相为乙腈‑水，乙腈和水体积比为25～45∶55～75(更优选为35～40∶60～65)，柱温为50～65℃(更优选为55～60℃)。 [0020] 我们在研究中发现，无论是DDQ脱氢得到的非那雄胺原料药产品，还是脱碘得到的非那雄胺原料药产品，通过液相色谱分析，均存在一个与非那雄胺极性非常相似的未知杂质。通过对反应过程的分析，我们怀疑此杂质为非那雄胺1,2位双键被氧化，形成1,2‑环氧非那雄胺。同时我们发现，在非那雄胺溶液中加入过氧化物时，此杂质会有增大的趋势，于是我们定向合成了1,2‑环氧非那雄胺(化合物结构已经质谱、核磁氢谱、碳谱及红外谱图鉴定，结果见图1‑图4)，确定了原料药中存在的未知杂质为1,2‑环氧非那雄胺，由此确定该未知杂质的化学结构，确定该杂质结构如式I： [0021] [0022] 对其命名：1,2‑环氧非那雄胺；化学名称：N‑叔丁基‑1,2‑环氧‑3‑氧代‑4‑氮杂‑5α‑雄甾‑1‑烯‑17β‑甲酰胺，下文也称为“环氧杂质”或“1,2‑环氧杂质”。该杂质存在环氧结构，是上述非那雄安合成过程中，脱碘或DDQ脱氢过程中产生的副产物。该杂质含有遗传毒性警示结构(环氧)，是非那雄胺质量研究中需要重点关注的杂质。1,2‑环氧非那雄胺与非那雄胺非常类似，很难通过常规原料杂质分离纯化的方法得到纯净的对照品。比如由于二者极性相差很小，柱分离难度很大，且非那雄安中微量的环氧杂质清除非常困难。 [0023] 经过大量研究发现，非那雄胺与1,2‑环氧非那雄胺杂质均能用于浓盐酸中，且加碱后非那雄胺会被析出，而1,2‑环氧非那雄胺杂质会继续保留在溶液中。非那雄胺粗品溶于浓盐酸，且在浓盐酸体系中加碱之后杂质和非那雄胺的溶解度会出现较大差异，进而使非那雄胺析出，目前没有发现其他有机溶剂能够带来这种效果。因此，本发明将非那雄胺粗品溶于浓盐酸中，然后加碱以析出绝大部分非那雄胺，而环氧杂质保留在溶液中，得以将二者分离。 [0024] 基于一个总的发明构思，本发明还相应提供一种非那雄胺制剂，包含上述精制方法得到的非那雄胺原料药，以及药学上可接受的载体和/或辅料。 [0025] 上述非那雄胺制剂可以是已知的非那雄胺任何剂型，例如片剂、胶囊等。可以含有常用的一些辅料，例如填充剂、崩解剂、润滑剂等。填充剂可以选自微晶纤维素、乳糖等。崩解剂可以选自羧甲基淀粉钠、交联聚维酮等。润滑剂可以选自硬脂酸镁、滑石粉等。 [0026] 可以采用常规的制剂工艺制备，例如可以采用湿法制粒、压片，也可以采用直接将原料混合、压片。 [0027] 基于一个总的发明构思，本发明还相应提供一种非那雄胺制剂，包含非那雄胺或其药学上可接受的盐、含量不高于0.01wt％的下式杂质化合物以及药学上可接受的载体或辅料： [0028] [0029] 一种非那雄胺制剂的制备方法，将上述精制方法得到的非那雄胺原料药与药学上可接受的载体和/或辅料混合，制备所述非那雄胺制剂。 [0030] 与现有技术相比，本发明的有益效果为： [0031] 1、本发明的精制方法，操作简单，收率高，能够除去含有遗传毒性的1,2‑环氧非那雄胺(杂质)，含量可控制在不高于0.1wt％，最低达到不高于0.01wt％，远低于药典标准(0.1％)，纯度较高，大大提升了非那雄胺药物的安全性。 [0032] 2、本发明的非那雄胺制剂，其中所含1,2‑环氧非那雄胺含量不高于0.01wt％，消除了药物长期服用的安全隐患。附图说明 [0033] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。 [0034] 图1为1,2‑环氧非那雄胺质谱谱图； [0035] 图2为1,2‑环氧非那雄胺氢谱谱图； [0036] 图3为1,2‑环氧非那雄胺碳谱谱图； [0037] 图4为1,2‑环氧非那雄胺红外谱图； [0038] 图5为实施例1的非那雄胺原料药粗品液相谱图(按碘代、脱碘路线自制)； [0039] 图6为实施例1中非那雄胺原料药(按碘代、脱碘路线自制并精制)的HPLC图。 [0040] 图7为实施例1中系统适应性溶液HPLC图； [0041] 图8为实施例1中中国药典杂质I或EP药典杂质A定位HPLC图； [0042] 图9为实施例1中1,2‑环氧杂质定位HPLC图。具体实施方式 [0043] 为了便于理解本发明，下文将结合说明书附图和较佳的实施例对本发明做更全面、细致地描述，但本发明的保护范围并不限于以下具体实施例。 [0044] 除非另有定义，下文中所使用的所有专业术语与本领域技术人员通常理解含义相同。本文中所使用的专业术语只是为了描述具体实施例的目的，并不是旨在限制本发明的保护范围。 [0045] 除非另有特别说明，本发明中用到的各种原材料、试剂、仪器和设备等均可通过市场购买得到或者可通过现有方法制备得到。 [0046] 实施例1： [0047] 一种非那雄胺的精制方法，包括如下步骤： [0048] 将5g化合物非那雄胺粗品(按碘代、脱碘路线自制，色谱检测如图5，按面积归一化法计算含量0.169％，色谱条件见后文)溶解于40g浓盐酸(浓度为36％～38％)中，控温25℃滴加氢氧化钠水溶液(11g氢氧化钠溶于30g水)，滴加完毕后保温搅拌10min，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥，得精制的非那雄胺原料药，收率96.7％。 [0049] 采用高效液相色谱分析方法对本实施例得到的非那雄胺原料药中所含环氧杂质的含量进行检测，具体步骤如下： [0050] (1)供试品溶液配制：取本实施例得到的非那雄胺原料药25mg(相当于非那雄胺25mg)，精密称定，置25ml量瓶中，加稀释剂(50％乙腈水)溶解并稀释至刻度，摇匀，即得；过滤，取续滤液； [0051] (2)色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Luna Omega C18，250×4.6mm，5μm)，以乙腈‑水(38：62；V/V)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为60℃，检测波长为210nm；按照等度程序进行洗脱； [0052] (3)测定法：精密量取供试品溶液10μL，注入液相色谱仪，记录色谱图。 [0053] 本实施例得到的非那雄胺原料药的HPLC图如图6所示。如图6可知，20.724min峰为1,2‑环氧杂质，按面积归一化法计算其含量为0.01％。 [0054] 为证明采用高效液相色谱分析方法检测非那雄胺环氧杂质A、1,2‑环氧非那雄胺杂质与非那雄胺以及中国药典杂质的分离度是否符合检测要求，我们还进行了如下实验： [0055] 杂质贮备液配制：取非那雄胺杂质A(即中国药典杂质I或EP药典杂质A，简称：CKA001‑A)与1,2‑环氧非那雄胺杂质(简称：CKA001‑I，其制备方法见下文)各约12.5mg，精密称定，分别置50ml量瓶中，加稀释剂适量使溶解并稀释至刻度，摇匀，作为杂质贮备液。分别精密量取上述杂质贮备液各1.0ml，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得杂质定位溶液。 [0056] 系统适用性溶液配制：取非那雄胺约25mg，精密称定，置25ml量瓶中，加稀释剂适量使溶解，并分别精密加入上述杂质贮备液0.1ml，加稀释剂稀释至刻度，摇匀，即得(主成分非那雄胺浓度为1mg/ml，杂质浓度为1μg/ml)。 [0057] 上述所有溶液配制所用的稀释剂均为乙腈‑水(V/V＝50：50)。 [0058] 色谱条件：用十八烷基硅烷键合硅胶为填充剂(Phenomenex Luna Omega C18，250×4.6mm，5μm)，以乙腈‑水(38∶62；V/V)为流动相，流速为1.0ml/min，柱温为55～60℃，检测波长为210nm。按照等度程序进行洗脱。 [0059] 测定方法：精密量取系统适用性溶液与各杂质定位溶液各10μl，分别注入液相色谱仪，记录色谱图。系统适应性溶液HPLC图如图7所示；CKA001‑A(中国药典杂质I或EP药典杂质A)定位HPLC图如图8所示；CKA001‑I(1,2‑环氧杂质)定位HPLC图如图9所示。 [0060] 结果分析：通过上述系统适用性溶液和杂质定位的HPLC图可以看出，采用高效液相色谱分析方法检测环氧杂质(CKA001‑I，RRT为0.88～0.89)、杂质A(CKA001‑A)与非那雄胺完全分离，分离度符合规定，能满足非那雄胺中环氧杂质的定量分析。 [0061] 上述1,2‑环氧非那雄胺采用下述方法制备： [0062] 将5g非那雄胺化合物溶解于50mL四氢呋喃中，加入20mL 20％碳酸钠水溶液，保温至20‑30℃搅拌，分三次缓慢加入2.5g间氯过氧苯甲酸，保温搅拌1小时后，加入5mL 30％双氧水，继续保温反应10‑12小时，加入200mL水淬灭反应，100mL*2二氯甲烷萃取两次，合并有机相，100mL水洗一次，减压蒸馏近干，加入8mL丙酮，搅拌1小时，过滤，滤饼用少量丙酮淋洗，50℃鼓风干燥得化合物I；收率91.2％。对所得化合物I进行质谱、核磁氢谱、碳谱及红外谱图鉴定，鉴定结果如图1‑图4所示，确定化合物I为1,2‑环氧非那雄胺。 [0063] 单独使用较弱的氧化剂如间氯过氧苯甲酸等时，反应速度慢，转化率低，单纯使用强氧化剂如双氧水等，由于氧化性太强，反应产物较为复杂，两种氧化剂搭配使用时，能够提高反应效率，也能同时抑制副产物产生。 [0064] 实施例2： [0065] 一种非那雄胺的精制方法，包括如下步骤： [0066] 将5g化合物非那雄胺粗品(与实施例1相同)溶解于50g浓盐酸(浓度为36％～38％)中，控温30℃滴加氢氧化钠水溶液(13g氢氧化钠溶于40g水)，滴加完毕后保温搅拌 10min，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥，得精制的非那雄胺原料药，收率 96.2％。 [0067] 对本实施例得到的非那雄胺原料药中所含环氧杂质的含量进行检测(方法同实施例1)，环氧杂质的含量为0.07％。 [0068] 实施例3： [0069] 一种非那雄胺的精制方法，包括如下步骤： [0070] 将5g化合物非那雄胺粗品(与实施例1相同)溶解于40g浓盐酸(浓度为36％～38％)中，控温20℃滴加氢氧化钠水溶液(8g氢氧化钠溶于40g水)，滴加完毕后保温搅拌 10min，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥，得精制的非那雄胺原料药，收率 95.2％。 [0071] 对本实施例得到的非那雄胺原料药中所含环氧杂质的含量进行检测(方法同实施例1)，环氧杂质的含量为0.03％。 [0072] 对比例1： [0073] 一种非那雄胺的制备方法，包括如下步骤： [0074] 将5g化合物非那雄胺粗品(与实施例1相同)溶解于20g浓硫酸(溶清)中，控温25℃滴加氢氧化钠水溶液(11g氢氧化钠溶于30g水)，滴加完毕后保温搅拌10min，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥，得非那雄胺原料药，收率87.2％。 [0075] 对本对比例得到的非那雄胺原料药中所含环氧杂质的含量进行检测(方法同实施例1)，环氧杂质的含量为0.160％。 [0076] 对比例2： [0077] 一种非那雄胺的制备方法，包括如下步骤： [0078] 将5g化合物非那雄胺粗品(与实施例1相同)溶解于40g稀盐酸(浓度15％)中(不能完全溶清)，控温25℃滴加氢氧化钠水溶液(11g氢氧化钠溶于30g水)，滴加完毕后保温搅拌10min，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥，得非那雄胺原料药，收率97.6％。 [0079] 对本对比例得到的非那雄胺原料药中所含环氧杂质的含量进行检测(方法同实施例1)，环氧杂质的含量为0.161％。 [0080] 对比例3： [0081] 一种非那雄胺的制备方法，包括如下步骤： [0082] 将5g化合物非那雄胺粗品(与实施例1相同)溶解于40g乙醇中，控温25℃滴加氢氧化钠水溶液(11g氢氧化钠溶于30g水)，滴加完毕后保温搅拌10min，减压抽滤，滤饼用水淋洗至中性，50℃鼓风干燥，得非那雄胺原料药，收率94.2％。 [0083] 对本对比例得到的非那雄胺原料药中所含环氧杂质的含量进行检测(方法同实施例1)，环氧杂质的含量为0.163％。 [0084] 实施例4： [0085] 一种非那雄胺片剂，包含实施例1得到的非那雄胺原料药和辅料，其制备方法如下：将0.5g非那雄胺、12g微晶纤维素、0.8g羧甲基淀粉钠、0.8g共聚维酮混合，过筛，再混合，再加入0.2g硬脂酸镁，总混压片。 [0086] 对本实施例得到的非那雄胺片中所含环氧杂质的含量进行检测(方法同实施例1)，环氧杂质的含量＜0.01％。 [0087] 对比例4： [0088] 采用实施例1的方法检测市购非那雄胺片(参比制剂：保列治，批号为T027138批)，测得环氧杂质的含量0.013％，超过本发明限定含量。

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