一种15β，16β-环丙烷化制备屈螺酮关键中间体的方法 |
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| 申请号 | CN201910276053.9 | 申请日 | 2019-04-08 | 公开(公告)号 | CN109824751B | 公开(公告)日 | 2021-11-26 |
| 申请人 | 郑州大学; | 发明人 | 单丽红; 刘宏民; 李浩; 朱丽; 高佩佩; 安雪; | ||||
| 摘要 | 本 发明 公开了一种15β，16β‑环丙烷化制备屈螺 酮 关键中间体的方法，属于药物化学领域。本发明以3β，7α，15α‑三羟基‑5‑烯‑雄甾‑17‑酮（式III）为原料，通过在 碱 性条件下与三甲基碘化亚砜一步反应合成了3β，7α‑二羟基‑15β，16β‑亚甲基‑5‑烯‑17‑酮（式II），式II为合成屈螺酮的关键中间体。与 现有技术 相比，本发明有效缩短了在此类化合物的15，16位引入β构型三元 碳 环的制备步骤，简化了其制备条件，避免使用刺激性较大或贵重 试剂 ，同时后处理简单，产品收率高，反应条件绿色环保，在规模化工业生产中具有较大竞争 力 。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种15β，16β‑环丙烷化制备屈螺酮关键中间体的方法，其特征在于，以式III为原料，二甲基亚砜为溶剂，在碱性条件下与三甲基碘化亚砜反应，一步合成化合物II： |
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| 说明书全文 | 一种15β，16β‑环丙烷化制备屈螺酮关键中间体的方法技术领域[0001] 本发明涉及一种15β，16β‑环丙烷化制备屈螺酮关键中间体的方法，属于药物化学领域。 背景技术[0002] 屈螺酮(式I)是德国先令公司开发的一种具有天然孕酮活性的人工合成孕激素，它与低剂量的炔雌醇配伍，是一种新型的女用口服避孕药，商品名为优思明。优思明具有可靠的避孕效果及良好的周期控制作用，还有其他女用口服避孕药不具备的非避孕临床益处，如控制体重、治疗经前期综合征、预防骨质疏松等。自2000年在欧洲上市以来，优思明已成为全球销量第一的女用口服避孕药。 [0003] [0004] 3β，7α‑二羟基‑15β，16β‑亚甲基‑5‑烯‑17‑酮(式II)是制备屈螺酮的关键中间体。该中间体合成的难度主要是在15,16‑位引入β构型的三元碳环(环丙烷)结构。文献报道的合成15β，16β‑环丙烷中间体的制备路线如下： [0005] 何明华等(中国新药杂志，2016，15(20)：1756)报道的反应路线以醋酸去氢表雄酮为原料，在17位上保护羰基，然后在16位上溴代，进而脱溴生成15，16不饱和双键，再与硫叶立德试剂反应，生成15β，16β‑环丙烷(见Scheme 1)。该方法存在反应步骤长、整体收率不高等缺点。 [0006] [0007] Scheme 1：a：(CH 2OH)2/CH(OEt)3，TsOH；b：Py，HBr‑Br2；c：KOH/EtOH；d：t‑BuOK，DMSO；e：TsOH；f：NaH，Me3SOI/DMSO [0008] 专利WO2009/059765A2以雄甾‑4‑烯‑3，17‑二酮为起始物，在16位引入苯亚磺酰基离去基团，通过消除得到双烯二酮，再与三甲基碘化亚砜得到15β，16β‑环丙烷(见Scheme 2)。反应路线如下： [0009] [0010] Scheme 2：a:CH(OEt)3,Py；b:C6H5SO3CH3,t‑BuOK；c:Me3SOI [0011] 此路线在构建15β，16β‑环丙烷反应中，仍然存在反应步骤长，收率低的缺点。 [0012] 专利WO2006/059168A1以雄甾‑4‑烯‑3，17‑二酮为原料，经微生物氧化在15位上引入α羟基，用醋酸酐将15位羟基酯化，再在碱性条件下与三甲基碘化亚砜生成15β，16β‑环丙烷(见Scheme 3)。 [0013] 反应路线如下： [0014] [0015] Scheme 3:a.mcrobial；b.Ac2O；c:CH(OCH3)3；d:Me3SOI [0016] 此路线中用醋酸酐将15位羟基酯化，然后用三甲基碘化亚砜生成15β，16β‑环丙烷，反应收率不高，且醋酸酐刺激性较大，不利于工业化应用。 [0017] Petzoldt等(Angew Chem Int Ed EngI,1983,22(5):406)以去氢表雄酮为原料，通过微生物氧化在7位和15位上引入两个α羟基，其中15位羟基用新戊酰氯酯化，再与三甲基碘化亚砜生成亚甲基(见Scheme 4)。 [0018] [0019] Scheme 4:a:microbial；b:HClO4；c:t‑BuCOCl,Py；d:Me3SOI [0020] 此路线相比于其他报道制备15β，16β‑环丙烷的方法，收率有所提高，反应条件温和，但制备步骤仍然较长，羟基需要先进行酯化保护，然后再与硫叶立德试剂反应制备三元碳环。 [0021] 综上可以看出，现有文献报道的15β，16β‑环丙烷中间体合成方法普遍存在反应步骤长，收率低的缺点。需要对此步骤进行改进，才能更好满足屈螺酮的实际工业化生产需求。 发明内容[0022] 本发明的目的在于克服现有制备15β，16β‑环丙烷方法中反应步骤长的缺点，缩短反应路线，减少制备时间，提高制备收率，提供一个更加有利于工业化制备15β，16β‑环丙烷中间体的方法。 [0023] 本发明采取的具体技术方案是以式III为原料，二甲基亚砜为溶剂，在碱性条件下与三甲基碘化亚砜反应，直接生成式II。反应步骤如下： [0024] [0025] 上述步骤所用碱性条件为氢氧化钠，氢氧化钾，碳酸钠其中之一，所用硫叶立德试剂为三甲基碘化亚砜。 [0026] 按上述步骤制备式II化合物所用的温度为25℃～120℃。 [0027] 三甲基碘化亚砜的用量为式III化合物的摩尔量的0.5～3倍，碱的用量为式III化合物的摩尔量的0.5～3倍。 [0028] 重结晶所用溶剂为甲醇、乙醇、异丙醇、乙二醇。 [0029] 本发明创新点在于：在实验中发现，式III化合物3β，7α，15α‑三羟基‑5‑烯‑雄甾‑17‑酮在碱性条件下与三甲基碘化亚砜一步反应即可在15β，16β位引入环丙烷结构，得到3β，7α‑二羟基‑15β，16β‑亚甲基‑5‑烯‑17‑酮(式II)，缩短了该中间体的制备步骤，进而可以使屈螺酮的制备工艺进一步简化。并且该反应操作简便易行，条件温和，收率可达到75％以上，较文献报道大幅提高，更有利于工业化应用。 [0030] 采用上述技术方案所产生的有益效果在于： [0031] (1)本发明缩短了式II化合物的制备路线，工艺步骤简化，降低了成本，使产品有较大竞争力。 [0032] (2)本发明简化了反应条件，避免使用刺激性较大的试剂，反应条件温和，绿色环保。 [0033] (3)本发明提高了式II化合物的制备收率，最高收率可达到75％以上，后处理简单，更适用于工业规模化生产。 具体实施方式[0034] 为对本发明进行更好地说明，举实施例如下： [0035] 实施例1 [0036] 将5.5g三甲基碘化亚砜和0.62g氢氧化钠投入到100mL圆底烧瓶中，加50mL二甲基亚砜溶剂，室温搅拌0.5h，然后加入10g式III化合物(该化合物可通过生物转化的方法得到，市场也有销售)，室温反应2h，然后升温至40℃，TLC监测反应，反应2h后加水析出固体，过滤得粗品，用石油醚：乙酸乙酯(V:V＝4:1)进行柱层析分离，得到式II 7.41g，收率75％。 [0037] 式II的核磁数据如下：1H NMR(400MHz,CDCl3,)δ(ppm)：5.68(dd,J＝5.1,1.3Hz,1H),4.18(t,J＝3.7Hz,1H),3.59(t,J＝4.8Hz,1H),2.36(ddd,J＝21.8,12.2,6.7Hz,3H), 2.17(m,1H),1.82(m,3H),1.69(m,4H),1.60(m,1H),1.48(m,2H),1.33(m,2H),1.15(dd,J＝ 13.9,4.8Hz,2H),1.02(s,3H),0.98(s,3H). [0038] 13C NMR(100MHz,CDCl3)δ(ppm)：216.91,146.98,123.57,71.16,64.98,46.43,42.99,41.96,37.74,36.80,36.01,35.12,31.26,25.84,22.49,19.82,19.66,18.03, 17.28. [0039] 实施例2 [0040] 将10.3g三甲基碘化亚砜和2.5g氢氧化钠投入到250mL圆底烧瓶中，加80mL二甲基亚砜溶剂，室温搅拌0.5h，然后加入10g式III，室温反应2h，然后升温至100℃，TLC监测反应，反应2h后加水析出固体，过滤得粗品，用乙二醇进行重结晶，得到式II 7.80g，收率79％。 [0041] 式II的碳氢核磁图谱数据同实施例1。 [0042] 最后有必要在此说明的是：以上实施例只用于对本发明的技术方案作进一步详细说明,不能理解为对本发明保护范围的限制,本领域的技术人员根据本发明的上述内容作出的一些非本质的改进和调整均属于本发明的保护范围。 |
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