3.α.-羟基,17.β.-C(O)-N-芳基取代的神经活性类固醇及其组合物 |
|||||||
| 申请号 | CN202180044419.5 | 申请日 | 2021-06-23 | 公开(公告)号 | CN115768781A | 公开(公告)日 | 2023-03-07 |
| 申请人 | 萨奇治疗股份有限公司; | 发明人 | 韩冰松; M·J·布兰科-皮拉多; | ||||
| 摘要 | 本文提供式(I)化合物 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R4a、R4b、R5、R6、R7、R11a、R11b、R15a、R15b、R16、R17、R19、RX、RY和t定义于本文中。本文还提供包含式(I)化合物的药物组合物和使用所述化合物例如 治疗 CNS相关障碍的方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种式(I‑1)化合物 |
||||||
| 说明书全文 | 3.α.‑羟基,17.β.‑C(O)‑N‑芳基取代的神经活性类固醇及其组合物 [0001] 相关申请的交叉引用 [0002] 本国际PCT申请要求于2020年6月24日提交的美国临时申请第63/043,641号的权益。本文件以引用方式整体并入本文中。 背景技术[0003] 脑兴奋性定义为动物的唤醒水平，是介于昏迷至惊厥范围内的连续体，并且由多种神经传递质调控。一般而言，神经传递质负责调控离子穿过神经元膜的电导。在静止时， 神经元膜具有约‑70mV的电位(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部为负。电位(电压)是穿 + + ‑ 过神经元半透膜的离子(K 、Na、Cl、有机阴离子)平衡的结果。神经传递质存储在突触前囊 泡中且在神经元动作电位影响下释放。当释放至突触间隙中时，兴奋性化学传递质(例如乙 酰胆碱)将使膜去极化(电位自‑70mV变成‑50mV)。此效应是由突触后烟碱性受体来介导，乙+ 酰胆碱刺激所述突触后烟碱性受体以增加膜对Na 离子的通透性。还原膜电位刺激呈突触 后动作电位形式的神经元兴奋性。 [0004] 在GABA受体复合物(GRC)的情形下，对脑兴奋性的效应是由神经传递质γ‑氨基丁酸(GABA)来介导。GABA对总体脑兴奋性具有显著影响，因为脑中高达40％的神经元使用 GABA作为神经传递质。GABA通过调控穿过神经元膜的氯离子的电导来调控个别神经元的兴 奋性。GABA与其GRC上的识别位点相互作用以促进氯离子沿GRC的电化学梯度向下流动至细 胞中。细胞内此阴离子水平的增加导致跨膜电位超极化，从而使神经元对兴奋性输入不太 敏感，即降低神经元兴奋性。换言之，神经元中的氯离子浓度越高，脑兴奋性和唤醒水平越 低。 [0005] 文件中已充分记载，GRC负责介导焦虑、癫痫发作活动和镇静。因此，GABA和如GABA起作用或促进GABA的效应的药物(例如治疗有用的巴比妥酸盐和苯并二氮(BZ)，例如 )通过与GRC上的特定调控位点相互作用产生其治疗有用效应。累积证据现已表 明，除苯并二氮和巴比妥酸盐结合位点外，GRC含有不同的神经活性类固醇位点。参见例如 Lan,N.C.等人，Neurochem.Res.(1991)16:347‑356。 [0006] 神经活性类固醇可以内源方式出现。最强效的内源神经活性类固醇是3α‑羟基‑5‑还原孕烷‑20‑酮和3α‑21‑二羟基‑5‑还原孕烷‑20‑酮，其分别是激素类固醇助孕酮和去氧皮质酮的代谢物。所述类固醇代谢物改变脑兴奋性的能力参见1986(Majewska,M.D.等人，Science 232:1004‑1007(1986)；Harrison,N.L.等人，J Pharmacol.Exp.Ther.241:346‑ 353(1987))。 [0008] 本文提供经设计例如以用作GABAA调节剂的化合物。在一些实施方案中，设想此类化合物可用作治疗CNS相关障碍的治疗剂。 [0009] 本发明提供式(I‑1)化合物 [0010] [0011] [0012] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、R11b、R15a和R15b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯D1 D1 D1 D1 D1基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2、‑NR C(＝O)R 、经取代或未经取代的3‑6元单环杂环、或经取代或未经取代的8‑12元二环杂环，其中单环或二环D1 杂环具有1‑3个独立地选自N、O和S的杂原子；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接D1 至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取 代或未经取代的3‑6元单环杂环或8‑12元二环杂环，其中单环或二环杂环具有1‑3个独立地 2a 2b 4a 4b 11a 11b 选自N、O和S的杂原子；或R 和R 、R 和R 或R 和R 中的任一者连结在一起形成氧代(＝ 16 17 O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经A1 A1 A1 A1 取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑A1 A1 A1 A1 A1 A1 CN(R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)A2 A1 A1 A1 A1 A1 R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)R 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝A1 A1 A2 A1 A2 A1 O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑SA2 A2 A1 (＝O)R 、‑SO2R 、‑S(＝O)2OR 、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经A1 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代 的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮 A2 A2 A1 保护基团、‑SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结在一起形成具有1‑3个独立地选自N、O和SA2 的杂原子的经取代或未经取代的3‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环杂环；每个R 独 立地为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分 3a 5 不饱和或完全不饱和单环；R 为未经取代的C1‑6烷基、‑CH2OCH3或‑CH2OCH2CH3；R为氢、未经 5 取代的甲基或不存在； 为单键或双键，条件是当 为单键时，R为氢或甲基，并且 5 19 X 当 为双键时，R 不存在；R 为氢或未经取代的C1‑6烷基；R为氢或经取代或未经取代的 Y C1‑6烷基；并且R 为经取代或未经取代的吡嗪基、经氰基取代的嘧啶、经取代或未经取代的 3a Y 19 吡啶或经取代的苯基，条件是当R 为‑CH2OCH2CH3且R为经取代或未经取代的吡嗪基时，R 为未经取代的甲基。 [0013] 在一些实施方案中，R2a和R2b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或D1 D1 D1未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其D1 中每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案 2a 2b 中，R 和R 中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤 2a 2b 素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者独立地为氢、‑CH3、‑ 2a 2b CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢。在一些实施方案 2a 2b 中，R 和R 中的每一者为氢。 [0014] 在一些实施方案中，R4a和R4b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或D1 D1 D1未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其D1 中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方 4a 4b 案中，R 和R 中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个 4a 4b 卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者独立地为氢、‑CH3、‑ 4a 4b CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢。在一些实施方案 4a 4b 中，R 和R 中的每一者为氢。 [0015] 在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、经取代或未经D1 D1 D1 D1取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案 11a 11b 中，R 和R 中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基或任选地经1‑3个 11a 11b 卤素取代的C1‑6烷氧基。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者独立地为氢、‑CH3、‑ 11a 11b CH2CH3、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢。在一些实施方案中， 11a 11b R 和R 中的每一者为氢。 [0016] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经 7 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R 为氢、任选地经1‑ 3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中， 7 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R为氢。 [0017] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取 6 代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R为氢、任选地经1‑3 6 个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 6 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R为氢。 [0018] 在一些实施方案中，R16为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经 16 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R 为氢、任选地经1‑ 3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中， 16 16 R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0019] 在一些实施方案中，R17为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经 17 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R 为氢、任选地经1‑ 3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中， 17 17 R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0020] 在一些实施方案中，R19为氢或未经取代的C1‑5烷基。在一些实施方案中，R19为氢或19 19 未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案中，R 为氢、‑CH3或‑CH2CH3。在一些实施方案中，R 为 19 氢。在一些实施方案中，R 为‑CH3或‑CH2CH3。 [0021] 在一些实施方案中，R3a为未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R3a为未经取代的C1‑4烷基。 [0022] 在一些实施方案中，式(I‑1)化合物是式(I‑2)化合物 [0023] [0024] 或其药学上可接受的盐，其中R3a为‑CH2OCH3或未经取代的甲基；R5为氢、未经取代5 的甲基或不存在； 为单键或双键，条件是当 为单键时，R 为氢或甲基，并且当 5 19 X 为双键时，R 不存在；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R为氢或经取代或未经 Y 2a 2b 3a 4a 4b 5 6 7 11a 11b 15a 取代的C1‑6烷基；并且R为经氰基取代的吡啶。R 、R 、R 、R 、R 、R 、R、R 、R 、R 、R 、 15b 16 17 R 、R 和R 中的每一者都如式(I‑1)化合物或其任一实施方案中所定义。 [0025] 在一些实施方案中，式(I‑1)化合物是式(I‑3)化合物 [0026] [0027] 或其药学上可接受的盐，其中R3a为‑CH2OCH3或未经取代的甲基；R5为氢、未经取代5 的甲基或不存在； 为单键或双键，条件是当 为单键时，R 为氢或甲基，并且当 5 19 X 为双键时，R 不存在；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R为氢或经取代或未经 Y 取代的C1‑6烷基；并且R是经氟取代的吡啶。 [0028] 在一些实施方案中，式(I‑1)化合物是式(I‑a1)化合物 [0029] [0030] 或其药学上可接受的盐。 [0031] 在一些实施方案中，式(I‑2)化合物是式(I‑a2)化合物 [0032] [0033] 或其药学上可接受的盐。 [0034] 在一些实施方案中，式(I‑3)化合物是式(I‑a3)化合物 [0035] [0036] [0037] 或其药学上可接受的盐。 [0038] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R17为氢、‑17 CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0039] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R19为氢或19 未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案中，R 为氢或未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案 19 中，R 为氢、‑CH3或‑CH2CH3。 [0040] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R3a为氢、未经取代的C1‑4烷基或‑CH2OCH2CH3。 [0041] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R5为氢。5 在一些实施方案中，R为未经取代的甲基。 [0042] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑b1a)或式(I‑b2a)的化合物： [0043] [0044] 或其药学上可接受的盐。 [0045] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑b1b)或式(I‑b2b)的化合物： [0046] [0047] 或其药学上可接受的盐。 [0048] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑b1c)或式(I‑b2c)的化合物： [0049] [0050] 或其药学上可接受的盐。 [0051] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑c1a)或式(I‑c2a)的化合物： [0052] [0053] 或其药学上可接受的盐。 [0054] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑c1b)或式(I‑c2b)的化合物： [0055] [0056] 或其药学上可接受的盐。 [0057] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑c1c)或式(I‑c2c)的化合物： [0058] [0059] 或其药学上可接受的盐。 [0060] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑d1a)或式(I‑d2a)的化合物： [0061] [0062] 或其药学上可接受的盐。 [0063] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑d1b)或式(I‑d2b)的化合物： [0064] [0065] 或其药学上可接受的盐。 [0066] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑d1c)或式(I‑d2c)的化合物： [0067] [0068] 或其药学上可接受的盐。 [0069] 在一些实施方案中，RX为氢或经取代或未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案中，RXX为氢、‑CH3或‑CH2CH3。在一些实施方案中，R为氢。 [0070] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑e1)化合物： [0071] [0072] 或其药学上可接受的盐。 [0073] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑e2)化合物： [0074] [0075] 或其药学上可接受的盐。 [0076] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑e3)化合物： [0077] [0078] 或其药学上可接受的盐。 [0079] 在一些实施方案中，RY选自： [0080] [0081] 其中每个RD独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝O)GA GA GA GA GA GA GAOR 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑NGA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝GA O)2R 、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑10元饱和、部分D 不饱和或完全不饱和单环；或两个R基团与其所连接的原子一起形成具有至多3个独立地 选自N、O或S的杂原子的经取代或未经取代的5‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和环；每个GA R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧时为氧保护基团、当连接至氮时为氮保护基团， GA 或两个R 基团与其所连接的原子一起形成具有至多3个独立地选自N、O或S的杂原子的经取 代或未经取代的5‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和环；并且e为0、1、2、3、4或5。 [0082] 在一些实施方案中，RY选自： [0083] [0084] 本发明的另一方面提供式(I‑4)化合物： [0085] [0086] [0087] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、R11b、R15a和R15b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯D1 D1 D1 D1 D1基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2、‑NR C(＝O)R 、经取代或未经取代的3‑6元单环杂环、或经取代或未经取代的8‑12元二环杂环，其中单环或二环D1 杂环具有1‑3个独立地选自N、O和S的杂原子；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接D1 至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取 代或未经取代的3‑6元单环杂环或8‑12元二环杂环，其中单环或二环杂环具有1‑3个独立地 2a 2b 4a 4b 11a 11b 选自N、O和S的杂原子；或R 和R 、R 和R 或R 和R 中的任一者连结在一起形成氧代(＝ 16 17 O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经A1 A1 A1 A1 取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑A1 A1 A1 A1 A1 A1 CN(R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)A2 A1 A1 A1 A1 A1 R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)R 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝A1 A1 A2 A1 A2 A1 O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑SA2 A2 A1 (＝O)R 、‑SO2R 、‑S(＝O)2OR 、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经A1 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代 的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮 A2 A2 A1 保护基团、‑SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结在一起形成具有1‑3个独立地选自N、O和SA2 的杂原子的经取代或未经取代的3‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环杂环；每个R 独 立地为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分 3a 不饱和或完全不饱和单环；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未 5 经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；R 为氢、未经取代的甲基或不存在； 5 5 为单键或双键，条件是当 为单键时，R 为氢或甲基，并且当 为双键时，R 19 X Y 不存在；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R为经取代或未经取代的苯基、或经取代或未经取代的3‑6元单环杂芳基或8‑12元二环杂芳 基，其中单环或二环杂芳基具有1‑5个独立地选自N、O和S的杂原子；并且t为2或3。 [0088] 在一些实施方案中，R2a和R2b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或D1 D1 D1未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其D1 中每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案 2a 2b 中，R 和R 中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤 2a 2b 素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者独立地为氢、‑CH3、‑ 2a 2b CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢。在一些实施方案 2a 2b 中，R 和R 中的每一者为氢。 [0089] 在一些实施方案中，R4a和R4b中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的4a 4b C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 和R 中的每 4a 4b 一者独立地为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一 4a 4b 者为氢。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者为氢。 [0090] 在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、经取代或未经D1 D1 D1 D1取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案 11a 11b 中，R 和R 中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基或任选地经1‑3个 11a 11b 卤素取代的C1‑6烷氧基。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者独立地为氢、‑CH3、‑ 11a 11b CH2CH3、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢。在一些实施方案中， 11a 11b R 和R 中的每一者为氢。 [0091] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经 7 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R 为氢、任选地经1‑ 3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中， 7 7 R为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R为氢。 [0092] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取 6 代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R为氢、任选地经1‑3 6 个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 6 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R为氢。 [0093] 在一些实施方案中，R16为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经 16 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R 为氢、任选地经1‑ 3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中， 16 16 R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0094] 在一些实施方案中，R17为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经 17 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。在一些实施方案中，R 为氢、任选地经1‑ 3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中， 17 17 R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0095] 在一些实施方案中，R19为氢或未经取代的C1‑5烷基。在一些实施方案中，R19为氢或19 19 未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案中，R 为氢、‑CH3或‑CH2CH3。在一些实施方案中，R 为 19 氢。在一些实施方案中，R 为‑CH3或‑CH2CH3。 [0096] 在一些实施方案中，R3a为未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R3a为未经取代的C1‑4烷基。 [0097] 在一些实施方案中，式(I‑4)化合物是式(I‑a4)化合物 [0098] [0099] 或其药学上可接受的盐。 [0100] 在一些实施方案中，式(I‑4)化合物是式(I‑b4a)或(I‑b5a)的化合物 [0101] [0102] 或其药学上可接受的盐。 [0103] 在一些实施方案中，式(I‑4)化合物是式(I‑b4b)或(I‑b5b)的化合物 [0104] [0105] 或其药学上可接受的盐。 [0106] 在一些实施方案中，RX为氢或未经取代的甲基。在一些实施方案中，RX为氢。 [0107] 在一些实施方案中，RY选自： [0108] [0109] 其中每个RD独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝O)GA GA GA GA GA GA GAOR 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑NGA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝GA O)2R 、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑10元饱和、部分GA 不饱和或完全不饱和单环，或两个R 与间插原子一起形成具有0‑3个独立地选自N、O和S的 杂原子的经取代或未经取代的3‑5元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；每一X独立地为‑D GA N＝或‑C(R)＝；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的 C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧时为氧保护基团、当连 GA 接至氮时为氮保护基团，或两个R 基团与间插原子一起形成具有2‑3个独立地选自N、O或S X1 的杂原子的经取代或未经取代的5‑6元杂环；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；并且e为0、1、2或3。 [0110] 在一些实施方案中，RY选自： [0111] [0112] 其中RD的每个实例独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、‑CN、经取代或未经取代的5‑6元杂芳基、经取代或未经取代的5元杂环基；并且e为0、1、2、3或4。 [0113] 在一些实施方案中，RY选自： [0114] [0115] [0116] 其中每个R独立地为‑CH3、‑CH2CH3、‑i‑Pr、环丙基或‑CN。 [0117] 在一些实施方案中，RY选自： [0118]Y Y [0119] 在一些实施方案中，R是 在一些实施方案中，R是 [0120] 本发明的另一方面提供式(X)化合物 [0121] [0122] 或其药学上可接受的盐，其中R2a为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R3a为经取19 代或未经取代的C1‑6烷基、或经取代或未经取代的C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基；R 为氢或经取代或Y 未经取代的C1‑6烷基；R为具有0‑2个氮原子的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环，Y 其中R的3‑8元环任选地经1‑3个独立地选自卤素、‑CN或C1‑6烷基的基团取代；并且t为1或 3a Y 19 2；条件是当t为1、R 为‑CH2OCH2CH3且R为经取代或未经取代的吡嗪基时，则R 为‑CH3。 [0123] 在一些实施方案中，R2a为氢或未经取代的C1‑3烷基。在一些实施方案中，R2a为氢或‑CH3。 [0124] 在一些实施方案中，R3a为未经取代的C1‑3烷基或未经取代的C1‑3烷基‑O‑C1‑3烷基。3a 在一些实施方案中，R 为‑CH3、‑CH2CH2CH3、‑CH2OCH3或‑CH2OCH2CH3。 [0125] 在一些实施方案中，R19为氢或未经取代的C1‑3烷基。在一些实施方案中，R19为氢、‑CH3或‑CH2CH3。 [0126] 在一些实施方案中，RY为经取代或未经取代的吡嗪基、经氰基取代的嘧啶、经取代或未经取代的苯基、经氰基或氟取代的吡啶、或经两个未经取代的甲基取代的吡唑。 [0127] 本发明的另一方面提供式(XI)化合物 [0128] [0129] 或其药学上可接受的盐，其中R1为未经取代的C1‑3烷基；R19为氢或未经取代的C1‑3Y烷基；并且R是 其中W1、W2、W3、W4和W5中的两者为‑N＝，并且其余各者为‑C(R') ＝；并且每个R'独立地为氢或‑CN，其中至少一个R'为‑CN。 [0130] 在一些实施方案中，R1为‑CH3或‑CH2CH3。 [0131] 在一些实施方案中，R19为氢或‑CH3。 [0132] 在一些实施方案中，W1和W2是‑N＝；W1和W3为‑N＝；W1和W4是‑N＝；W1和W5是‑N＝；或W2和W4是‑N＝。 [0133] 在一些实施方案中，RY是 [0134] [0135] 本发明的另一方面提供药物组合物，其包含本文所述的任一化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的载体、媒介物或赋形剂。 [0137] 本发明的另一方面提供调节有需要的受试者的GABAA受体介导的CNS相关障碍的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或 本文所述的任一药物组合物。 [0138] 本发明的另一方面提供治疗有需要的受试者的CNS相关障碍的方法，其包括向受试者施用治疗有效量的本文所述的任一化合物或其药学上可接受的盐或本文所述的任一 药物组合物。 [0139] 在上文所提及方法的一些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格异常、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，CNS相关障碍是情绪障碍。在一些实施方案中，情绪障碍是抑郁症。在一些实施方案中，抑郁症是产后抑郁症。在一些实施方案中，抑郁症是重度抑郁障碍。在一些实 施方案中，重度抑郁障碍是中度重度抑郁障碍。且在一些实施方案中，重度抑郁障碍是严重 重度抑郁障碍。 [0140] 在优选实施方案中，本文所述的化合物选择性调节GABAA受体的某些亚基组合物，例如α4β3δ亚基组合物。 具体实施方式[0141] 如本文通常阐述，本发明提供经设计例如以用作GABAA受体调节剂的神经活性类固醇。在一个实施方案中，本文所述的化合物选择性调节GABAA受体的某些亚基组合物，例 如α4β3δ亚基组合物。在某些实施方案中，设想此类化合物可用作治疗CNS相关障碍(例如如本文所述的障碍，例如抑郁症，例如产后抑郁症或重度抑郁障碍)的治疗剂。 [0142] I.定义 [0143] A.化学定义 [0144] 下文更详细阐述特定官能团和化学术语的定义。化学元素是根据元素周期表(Periodic Table of the Elements)CAS版，Handbook of Chemistry and Physics，第75 版，内封面)来鉴别，并且特定官能团通常如其中所述来定义。另外，有机化学的一般原理以及特定官能部分和反应性阐述于以下文献中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry, University Science Books,Sausalito,1999；Smith和March,March’s Advanced Organic Chemistry，第5版，John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations,VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic Synthesis，第3版，Cambridge University Press, Cambridge,1987。 [0145] 异构体(例如立体异构体)可通过本领域技术人员已知的方法自混合物分离，包括手性高效液相色谱(HPLC)以及手性盐的形成和结晶；或可通过不对称合成来制备优选异构 体。参见例如Jacques等人，Enantiomers,Racemates and Resolutions(Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人，Tetrahedron 33:2725(1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw‑Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions第268页(E.L.Eliel编辑，Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外涵盖呈实质上不含其他异构体的个别异构 体形式和替代地呈各种异构体的混合物形式的本文所述化合物。 [0146] 如本文所用，纯对映异构化合物实质上不含化合物的其他对映异构体或立体异构体(即呈对映异构过量)。换言之，化合物的“S”形式实质上不含化合物的“R”形式，并且因此呈“R”形式的对映异构过量。术语“对映异构纯”或“纯对映异构体”表示，化合物包含大于75重量％、大于80重量％、大于85重量％、大于90重量％、大于91重量％、大于92重量％、大于 93重量％、大于94重量％、大于95重量％、大于96重量％、大于97重量％、大于98重量％、大于98.5重量％、大于99重量％、大于99.2重量％、大于99.5重量％、大于99.6重量％、大于 99.7重量％、大于99.8重量％或大于99.9重量％的对映异构体。在某些实施方案中，重量是 基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。 [0147] 在本文所提供的组合物中，对映异构纯化合物可与其他活性或无活性成分一起存在。举例而言，包含对映异构纯R‑位置/中心/碳化合物的药物组合物可包含例如约90％赋 形剂和约10％对映异构纯R‑化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯R‑化 合物可例如包含以化合物的总重量计至少约95重量％的R‑化合物和至多约5重量％的S‑化 合物。举例而言，举例而言，包含对映异构纯S‑化合物的药物组合物可包含例如约90％赋形剂和约10％对映异构纯S‑化合物。在某些实施方案中，此类组合物中的对映异构纯S‑化合 物可例如包含以化合物的总重量计至少约95重量％的S‑化合物和至多约5重量％的R‑化合 物。在某些实施方案中，活性成分可与极少或无赋形剂或载体一起配制。 [0148] 术语“非对映异构纯”表示，化合物包含大于75重量％、大于80重量％、大于85重量％、大于90重量％、大于91重量％、大于92重量％、大于93重量％、大于94重量％、大于95重量％、大于96重量％、大于97重量％、大于98重量％、大于98.5重量％、大于99重量％、大于99.2重量％、大于99.5重量％、大于99.6重量％、大于99.7重量％、大于99.8重量％或大 于99.9重量％的单一非对映异构体。用于测定非对映异构和对映异构纯度的方法为本领域 所熟知。非对映异构纯度可通过能够定量地区分化合物与其非对映异构体的任一分析方法 (例如高效液相色谱(HPLC))来测定。 [0149] “立体异构体”：还应理解，具有相同分子式但其原子键结的性质或顺序不同或其原子的空间排列不同的化合物称为“异构体”。原子的空间排列不同的异构体称为“立体异 构体”。彼此不为镜像的立体异构体称为“非对映异构体”，并且彼此为不可重叠镜像的立体异构体称为“对映异构体”。当化合物具有不对称中心(例如其与4个不同基团键结)时，可能存在一对对映异构体。对映异构体的特征在于其不对称中心的绝对构形且是由Cahn和 Prelog的R和S排序规则或由分子旋转偏振光平面的方式来阐述并称为右旋或左旋(即，分 别称为(+)‑异构体或(‑)‑异构体)。手性化合物可以个别对映异构体或其混合物形式存在。 含有相同比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混合物”。 [0150] 冠词“一(a和an)”可用于本文中且是指该冠词的一个或一个以上(即至少一个)的语法宾语。举例而言，“一类似物”意指一种类似物或一种以上的类似物。 [0151] 在列出值的范围时，其意图涵盖范围内的每一值和子范围。举例而言，“C1‑6烷基”意图涵盖C1烷基、C2烷基、C3烷基、C4烷基、C5烷基、C6烷基、C1‑6烷基、C1‑5烷基、C1‑4烷基、C1‑3烷基、C1‑2烷基、C2‑6烷基、C2‑5烷基、C2‑4烷基、C2‑3烷基、C3‑6烷基、C3‑5烷基、C3‑4烷基、C4‑6烷基、C4‑5烷基和C5‑6烷基。 [0152] 以下术语意图具有下文所呈现的含义且可用于理解本发明的描述和预期范围。 [0153] “烷基”是指具有1至20个碳原子的直链或支链饱和烃基(“C1‑20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至12个碳原子(“C1‑12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至10个碳原子(“C1‑10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至9个碳原子(“C1‑9烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至8个碳原子(“C1‑8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至7个碳原子(“C1‑7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至6个碳原子(“C1‑6烷基”，在本文中也称为“低碳烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至5个碳原子(“C1‑5烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至4个碳原子(“C1‑4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至3个碳原子(“C1‑3烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1至2个碳原子(“C1‑2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2至6个碳原子(“C2‑6烷基”)。C1‑6烷基的实例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基(pentyl，C5)、3‑戊基(pentanyl，C5)、戊基(amyl，C5)、新戊基(C5)、3‑甲基‑2‑丁基(C5)、叔戊基(C5)和正己基(C6)。烷基的其他实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等等。除非另有说明，否则烷基的每个实例独立地任选地经取代，即未经取代(“未经取代的烷基”)或经一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“经取代烷基”)。在某些实施方案中，烷基为未经取代的C1‑10烷基(例如‑CH3)。在某些实施方案中，烷基为经取代的C1‑10烷基。常用烷基缩写包括Me(‑CH3)、Et(‑CH2CH3)、iPr(‑CH(CH3)2)、nPr(‑CH2CH2CH3)、n‑Bu(‑CH2CH2CH2CH3)或i‑Bu(‑CH2CH(CH3)2)。 [0154] “亚烷基”是指其中去除两个氢以提供二价基团且可为经取代或未经取代的烷基。未经取代的亚烷基包括(但不限于)亚甲基(‑CH2‑)、亚乙基(‑CH2CH2‑)、亚丙基(‑ CH2CH2CH2‑)、亚丁基(‑CH2CH2CH2CH2‑)、亚戊基(‑CH2CH2CH2CH2CH2‑)、亚己基(‑ CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑)等等。例示性经取代亚烷基(例如经一个或多个烷基(甲基)取代)包括(但不限于)经取代亚甲基(‑CH(CH3)‑、(‑C(CH3)2‑)、经取代亚乙基(‑CH(CH3)CH2‑、‑CH2CH(CH3)‑、‑C(CH3)2CH2‑、‑CH2C(CH3)2‑)、经取代亚丙基(‑CH(CH3)CH2CH2‑、‑CH2CH(CH3)CH2‑、‑CH2CH2CH(CH3)‑、‑C(CH3)2CH2CH2‑、‑CH2C(CH3)2CH2‑、‑CH2CH2C(CH3)2‑)等等。当提供具体亚烷基的碳的范围或数量时，应理解范围或数量是指直链碳二价链中碳的范围或数量。亚烷基 可经一个或多个如本文所述的取代基取代或未经取代。 [0155] “烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳‑碳双键(例如1个、2个、3个或4个碳‑碳双键)和任选地一个或多个碳‑碳三键(例如1个、2个、3个或4个碳‑碳三键)的直链或支链烃基(“C2‑20烯基”)。在某些实施方案中，烯基不含任何三键。在一些实施方案中，烯基具有2至10个碳原子(“C2‑10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2‑9烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2‑8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个碳原子(“C2‑7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2‑6烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2‑5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子(“C2‑4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2‑3烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳‑碳双键可在内部(例如在2‑丁烯基中)或末端(例如在1‑丁烯基中)。C2‑4烯基的实例包括乙烯基(C2)、1‑丙烯基(C3)、2‑丙烯基(C3)、1‑丁烯基(C4)、2‑丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等等。C2‑6烯基的实例包括上文所提及的C2‑4烯基以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等等。烯基的其他实例包括庚烯基(C7)、辛烯基(C8)、辛三烯基(C8)等等。除非另有说明，否则烯基的每个实例独立地任选地经取代，即未经取代(“未经取代的烯基”)或经一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“经取代烯基”)。在某些实施方案中，烯基为未经取代的C2‑10烯基。在某些实施方案中，烯基为经取代的C2‑10烯基。 [0156] “炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳‑碳三键(例如1个、2个、3个或4个碳‑碳三键)和任选地一个或多个碳‑碳双键(例如1个、2个、3个或4个碳‑碳双键)的直链或支链烃基(“C2‑20炔基”)。在某些实施方案中，炔基不含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至10个碳原子(“C2‑10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2‑9炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2‑8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个碳原子(“C2‑7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2‑6炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2‑5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子(“C2‑4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2‑3炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳‑碳三键可在内部(例如中2‑丁炔基中)或末端(例如在1‑丁炔基中)。C2‑4炔基的实例包括(但不限于)乙炔基(C2)、1‑丙炔基(C3)、2‑丙炔基(C3)、1‑丁炔基(C4)、2‑丁炔基(C4)等等。C2‑6烯基的实例包括上文所提及的C2‑4炔基以及戊炔基(C5)、己炔基(C6)等等。炔基的其他实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等等。除非另有说明，否则炔基的每个实例独立地任选地经取代，即未经取代(“未经取代的炔基”)或经一个或多个取代基(例如1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代(“经取代炔基”)。在某些实施方案中，炔基为未经取代的C2‑10炔基。在某些实施方案中，炔基为经取代的C2‑10炔基。 [0157] 如本文所用的术语“杂烷基”是指如本文所定义在母体链内进一步包含1个或多个(例如1个、2个、3个或4个)杂原子(例如氧、硫、氮、硼、硅、磷)的烷基，其中一个或多个杂原子插在母体碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插在碳原子与母体分子之 间，即连接点之间。在某些实施方案中，杂烷基是指具有1至10个碳原子和1个、2个、3个或4个杂原子的饱和基团(“杂C1‑10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至9个碳原子和1个、2个、3个或4个杂原子的饱和基团(“杂C1‑9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至 8个碳原子和1个、2个、3个或4个杂原子的饱和基团(“杂C1‑8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至7个碳原子和1个、2个、3个或4个杂原子的饱和基团(“杂C1‑7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至6个碳原子和1个、2个或3个杂原子的基团(“杂C1‑6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至5个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂C1‑5烷 基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至4个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂 C1‑4烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1‑3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1至2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1‑2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基是具有2至6个碳原子和1个或2个杂原子的饱和基团(“杂 C2‑6烷基”)。除非另有说明，否则杂烷基的每个实例独立地未经取代的(“未经取代的杂烷基”)或经一个或多个取代基取代(“经取代杂烷基”)。在某些实施方案中，杂烷基为未经取代的杂C1‑10烷基。在某些实施方案中，杂烷基为经取代的杂C1‑10烷基。 [0158] “芳基”是指在芳族环系统中提供6‑14个环碳原子和0个杂原子(“C6‑14芳基”)的单环或多环(例如二环或三环)4n+2芳族环系统的基团(例如在环状阵列中共享6个、10个或14个π电子)。在一些实施方案中，芳基具有6个环碳原子(“C6芳基”；例如苯基)。在一些实施方案中，芳基具有10个环碳原子(“C10芳基”；例如萘基，例如1‑萘基和2‑萘基)。在一些实施方案中，芳基具有14个环碳原子(“C14芳基”；例如蒽基)。“芳基”还包括以下环系统：其中如上文所定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合，其中基团或连接点处于芳基环上， 并且在此类情况下，碳原子数仍表示芳基环系统中的碳原子数。典型芳基包括(但不限于) 衍生自以下的基团：醋蒽烯、苊烯、醋菲烯、蒽、甘菊蓝、苯、 蒄、荧蒽、茀、并六苯、己芬、己三烯(hexalene)、as‑二环戊二烯并苯、s‑二环戊二烯并苯、二氢茚、茚、萘、并八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、五‑2,4‑二烯、稠五苯、并环戊二烯、二苯并菲、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯、芘、皮蒽、红花烯、三亚苯和三萘。具体而言，芳基包括苯基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另有说明，否则芳基的每个实例独立地任选地经取代，即未经取代(“未经取代的芳基”)或经一个 或多个取代基取代(“经取代芳基”)。在某些实施方案中，芳基为未经取代的C6‑14芳基。在某些实施方案中，芳基为经取代的C6‑14芳基。 [0159] 在某些实施方案中，芳基经一个或多个选自以下的基团取代：卤代基、C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、氰基、羟基、C1‑8烷氧基和氨基。 [0160] 代表性经取代芳基的实例包括以下基团： [0161] [0162] 其中R56和R57中的一者可为氢，并且R56和R57中的至少一者各自独立地选自C1‑8烷基、C1‑8卤代烷基、4‑10元杂环基、烷酰基、C1‑8烷氧基、杂芳基氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂 58 59 58 59 58 59 58 59 58 59 58 59 芳基氨基、NR COR 、NR SOR 、NR SO2R 、COO烷基、COO芳基、CONR R 、CONR OR 、NR R 、 58 59 56 57 SO2NR R 、S‑烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或R 和R 可连结形成任选地 60 61 含有一个或多个选自基团N、O或S的杂原子的5至8原子环(饱和或不饱和)。R 和R 独立地 为氢、C1‑8烷基、C1‑4卤代烷基、C3‑10环烷基、4‑10元杂环基、C6‑10芳基、经取代的C6‑10芳基、5‑ 10元杂芳基或经取代的5‑10元杂芳基。 [0163] “稠合芳基”是指其与第二芳基或杂芳基环或与碳环基或杂环基环共用两个环碳的芳基。 [0164] “杂芳基”是指在芳族环系统中提供环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑10元单环或二环4n+2芳族环系统的基团(例如在环状阵列中共享6个或10个π电子)，其中每一杂原子独立 地选自氮、氧和硫(“5‑10元杂芳基”)。在含有一个或多个氮原子的杂芳基中，如化合价允许，连接点可为碳原子或氮原子。杂芳基二环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂 原子。“杂芳基”包括以下环系统：其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂 环基稠合，其中连接点处于杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员数仍表示杂芳基环系统 中的环成员数。“杂芳基”还包括以下环系统：其中如上文所定义的杂芳基环与一个或多个 芳基稠合，其中连接点处于芳基或杂芳基环上，并且在此类情况下，环成员数表示稠合(芳 基/杂芳基)环系统中的环成员数。二环杂芳基，其中一个环不含杂原子(例如吲哚基、喹啉 基、咔唑基等等)，连接点可处于任一环上，即带有杂原子的环(例如2‑吲哚基)或不含杂原 子的环(例如5‑吲哚基)。 [0165] 在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环系统中提供环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑10元芳族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑10元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环系统中提供环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑8元芳族环系统，其 中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基是在芳族环系统中提供环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑6元芳族环系统，其中每一杂原子独立地选 自氮、氧和硫(“5‑6元杂芳基”)。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1‑3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1‑2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂芳基具有1个选自氮、氧和硫的环杂原子。除非另有说明，否则杂芳基的每个实例独立地任选地经取代，即未经取代(“未经取代的杂芳基”)或经一个或多个取 代基取代(“经取代杂芳基”)。在某些实施方案中，杂芳基为未经取代的5‑14元杂芳基。在某些实施方案中，杂芳基为经取代的5‑14元杂芳基。 [0166] 含有一个杂原子的例示性5元杂芳基包括(但不限于)吡咯基、呋喃基和噻吩基。含有两个杂原子的例示性5元杂芳基包括(但不限于)咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基和异噻唑基。含有三个杂原子的例示性5元杂芳基包括(但不限于)三唑基、噁二唑基和噻 二唑基。含有四个杂原子的例示性5元杂芳基包括(但不限于)四唑基。含有一个杂原子的例 示性6元杂芳基包括(但不限于)吡啶基。含有两个杂原子的例示性6元杂芳基包括(但不限 于)嗒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。含有三个或四个杂原子的例示性6元杂芳基分别包括(但不限 于)三嗪基和四嗪基。含有一个杂原子的例示性7元杂芳基包括(但不限于)氮呯基、氧呯基 和硫呯基。例示性5,6‑二环杂芳基包括(但不限于)吲哚基、异吲哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑基、吲嗪基和嘌呤基。例示性6,6‑二环杂芳基包括(但不限于)萘啶基、喋啶基、喹啉基、异喹啉基、噌啉基、喹喏啉基、酞嗪基和喹唑啉基。 [0167] 代表性杂芳基的实例包括以下： [0168] [0169] 其中每一Z选自羰基、N、NR65、O和S；并且R65独立地为氢、C1‑8烷基、C3‑10环烷基、4‑10元杂环基、C6‑10芳基和5‑10元杂芳基。 [0170] “碳环基”或“碳环”是指在非芳族环系统中具有3至10个环碳原子(“C3‑10碳环基”)和0个杂原子的非芳族环状烃基。在一些实施方案中，碳环基具有3至8个环碳原子(“C3‑8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3‑6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3至6个环碳原子(“C3‑6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5至10个环碳原子(“C5‑10碳环基”)。例示性C3‑6碳环基包括(但不限于)环丙基(C3)、环丙烯基(C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环己二烯基(C6)等等。例示性C3‑8碳环基包括(但不限于)上文所提及的C3‑6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、二环[2.2.1]庚基(C7)、二环[2.2.2]辛基(C8)等等。例示性C3‑10碳环基包括(但不限于)上文所提及的C3‑8碳环基以及环壬基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢‑1H‑茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺[4.5]癸基(C10)等等。如前述实例说明，在某些实施方案中，碳环基是单环(“单环碳环基”)或含有稠合、桥接或螺环系统(例如二环系统(“二环碳环基”))，并且可为饱和或可为部分不饱和。“碳环基”还包括以下环系统：其中如上文所定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合，其中连接点处于碳环基环上，并且在此类情况下，碳数仍表示碳环 系统中的碳数。除非另有说明，否则碳环基的每个实例独立地任选地经取代，即未经取代 (“未经取代的碳环基”)或经一个或多个取代基取代(“经取代碳环基”)。在某些实施方案 中，碳环基为未经取代的C3‑10碳环基。在某些实施方案中，碳环基为经取代的C3‑10碳环基。 [0171] 在一些实施方案中，“碳环基”是具有3至10个环碳原子的单环饱和碳环基(“C3‑10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至8个环碳原子(“C3‑8环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3至6个环碳原子(“C3‑6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至6个环碳原子(“C5‑6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5至10个环碳原子(“C5‑10环烷基”)。C5‑6环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3‑6环烷基的实例包括上文所提及的C5‑6环烷基以及环丙基(C3)和环丁基(C4)。C3‑8环烷基的实例包括上文所提及的C3‑6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基(C8)。除非另有说明，否则环烷基的每个实例独立地为未经取代的(“未经取代的环烷基”)或经一个或多个取代基取代(“经取代环烷基”)。在某些实施方案 中，环烷基为未经取代的C3‑10环烷基。在某些实施方案中，环烷基为经取代的C3‑10环烷基。 [0172] “杂环基”或“杂环”是指具有环碳原子和1至4个环杂原子的3至10元非芳族环系统的基团，其中每一杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3‑10元杂环基”)。在含有一个或多个氮原子的杂环基中，如化合价允许，连接点可为碳原子或氮原子。杂环基可为单环 (“单环杂环基”)或稠合、桥接或螺环系统(例如二环系统(“二环杂环基”))，并且可为饱和或可为部分不饱和。杂环基二环系统可在一个或两个环中包括一个或多个杂原子。“杂环 基”还包括以下环系统：其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合，其中连接 点处于碳环基或杂环基环上；或以下环系统：其中如上文所定义的杂环基环与一个或多个 芳基或杂芳基稠合，其中连接点处于杂环基环上，并且在此类情况下，环成员数仍表示杂环 基环系统中的环成员数。除非另有说明，否则杂环基的每个实例独立地任选地经取代，即未 经取代(“未经取代的杂环基”)或经一个或多个取代基取代(“经取代杂环基”)。在某些实施方案中，杂环基为未经取代的3‑10元杂环基。在某些实施方案中，杂环基为经取代的3‑10元杂环基。 [0173] 在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑10元非芳族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5‑10元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑8元非芳族环系统，其中每一杂原子独 立地选自氮、氧和硫(“5‑8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基是具有环碳原子和1‑4个环杂原子的5‑6元非芳族环系统，其中每一杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5‑6元杂环基”)。 在一些实施方案中，5‑6元杂环基具有1‑3个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案 中，5‑6元杂环基具有1‑2个选自氮、氧和硫的环杂原子。在一些实施方案中，5‑6元杂环基具有一个选自氮、氧和硫的环杂原子。 [0174] 含有一个杂原子的例示性3元杂环基包括(但不限于)氮丙啶基、环氧乙基、环硫乙烷基。含有一个杂原子的例示性4元杂环基包括(但不限于)氮杂环丁基、氧杂环丁基和硫杂 环丁基。含有一个杂原子的例示性5元杂环基包括(但不限于)四氢呋喃基、二氢呋喃基、四 氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基‑2,5‑二酮。含有两个杂原子的例示性5元杂环基包括(但不限于)二氧戊环基、氧硫杂环戊烷基、二硫杂环戊烷基和噁唑烷‑2‑ 酮。含有三个杂原子的例示性5元杂环基包括(但不限于)三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉 基。含有一个杂原子的例示性6元杂环基包括(但不限于)六氢吡啶基、四氢吡喃基、二氢吡 啶基和噻烷基。含有两个杂原子的例示性6元杂环基包括(但不限于)六氢吡嗪基、吗啉基、 二噻烷基、二噁烷基。含有两个杂原子的例示性6元杂环基包括(但不限于)三嗪烷基。含有 一个杂原子的例示性7元杂环基包括(但不限于)氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚 烷基。含有一个杂原子的例示性8元杂环基包括(但不限于)偶氮环辛烷基、氧杂环辛烷基和 硫杂环辛烷基。稠合至C6芳基环的例示性5元杂环基(在本文中也称为5,6‑二环杂环)包括 (但不限于)吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等 等。稠合至芳基环的例示性6元杂环基(在本文中也称为6,6‑二环杂环)包括(但不限于)四 氢喹啉基、四氢异喹啉基等等。 [0175] “含氮杂环基”意指含有至少一个氮原子的4至7元非芳族环状基团，例如(但不限于)吗啉、六氢吡啶(例如2‑六氢吡啶基、3‑六氢吡啶基和4‑六氢吡啶基)、吡咯烷(例如2‑吡咯烷基和3‑吡咯烷基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2‑吡唑啉、吡唑烷、六氢吡嗪和N‑烷基六氢吡嗪(例如N‑甲基六氢吡嗪)。具体实例包括氮杂环丁烷、六氢吡啶酮和 六氢吡嗪酮。 [0176] “杂”在用于阐述化合物或存在于化合物上的基团时意指，化合物或基团中的一个或多个碳原子已经氮、氧或硫杂原子替代。杂可适用于上文所述的任一烃基，例如烷基(例 如杂烷基)、环烷基(例如杂环基)、芳基(例如杂芳基)、环烯基(例如环杂烯基)和具有1至5 个、且尤其1至3个杂原子的类似烃基。 [0177] “酰基”是指基团‑C(O)R20，其中R20为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基，如本文所定义。“烷酰 20 基”是酰基，其中R 是除氢外的基团。代表性酰基包括(但不限于)甲酰基(‑CHO)、乙酰基(‑C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己基甲基羰基、苯甲酰基(‑C(＝O)Ph)、苄基羰基(‑C(＝O) CH2Ph)、‑C(O)‑C1‑C8烷基、‑C(O)‑(CH2)t(C6‑C10芳基)、‑C(O)‑(CH2)t(5‑10元杂芳基)、‑C(O)‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)和‑C(O)‑(CH2)t(4‑10元杂环基)，其中t为0至4的整数。在某些实 21 施方案中，R 是经卤代基或羟基取代的C1‑C8烷基；或C3‑C10环烷基、4‑10元杂环基、C6‑C10芳基、芳基烷基、5‑10元杂芳基或杂芳基烷基，其各自经以下基团取代：未经取代的C1‑C4烷基、卤代基、未经取代的C1‑C4烷氧基、未经取代的C1‑C4卤代烷基、未经取代的C1‑C4羟基烷基或未经取代的C1‑C4卤代烷氧基或羟基。 [0178] “烷氧基”是指基团‑OR29，其中R29为经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基。具体烷氧基是甲氧基、乙氧 基、正丙氧基、异丙氧基、正丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2‑二甲基丁氧基。具体烷氧基是低碳烷氧基，即具有1至6个碳原子。其他具体烷氧基具有1至4个碳原 子。 [0179] 在某些实施方案中，R29是具有1个或多个取代基、例如1至5个取代基且尤其1至3个取代基、尤其1个取代基的基团，所述取代基选自由以下组成的组：氨基、经取代氨基、C6‑C10芳基、芳基氧基、羧基、氰基、C3‑C10环烷基、4‑10元杂环基、卤素、5‑10元杂芳基、羟基、硝基、硫烷氧基、硫芳基氧基、硫醇、烷基‑S(O)‑、芳基‑S(O)‑、烷基‑S(O)2‑和芳基‑S(O)2‑。例示性“经取代烷氧基”包括(但不限于)‑O‑(CH2)t(C6‑C10芳基)、‑O‑(CH2)t(5‑10元杂芳基)、‑O‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)和‑O‑(CH2)t(4‑10元杂环基)、其中t为0至4的整数且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基本身可经以下基团取代：未经取代的C1‑C4烷基、卤代基、未经取代的C1‑C4烷氧基、未经取代的C1‑C4卤代烷基、未经取代的C1‑C4羟基烷基或未经取代的C1‑C4卤代烷氧基或羟基。具体例示性“经取代烷氧基”是‑OCF3、‑OCH2CF3、‑OCH2Ph、‑OCH2‑环丙基、‑OCH2CH2OH和‑OCH2CH2NMe2。 [0180] “氨基”是指基团‑NH2。 [0181] “氧代基”是指＝O。 [0182] “经取代氨基”是指式‑N(R38)2的氨基，其中R38为氢、经取代或未经取代的烷基、经取代或未经取代的烯基、经取代或未经取代的炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基或氨基保护基 38 38 团，其中至少一个R 不为氢。在某些实施方案中，每个R 独立地选自氢、C1‑8烷基、C3‑8烯基、C3‑8炔基、C6‑10芳基、5‑10元杂芳基、4‑10元杂环基或C3‑10环烷基；或经卤代基或羟基取代的C1‑8烷基；经卤代基或羟基取代的C3‑8烯基；经卤代基或羟基取代的C3‑8炔基或‑(CH2)t(C6‑C10芳基)、‑(CH2)t(5‑10元杂芳基)、‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)或‑(CH2)t(4‑10元杂环基)，其中t为介于0与8之间的整数，其各自经以下基团取代：未经取代的C1‑4烷基、卤代基、未经取代的C1‑4烷氧基、未经取代的C1‑4卤代烷基、未经取代的C1‑4羟基烷基或未经取代的C1‑4卤代烷氧 38 基或羟基；或两个R 基团连结形成亚烷基。 [0183] 例示性“经取代氨基”包括(但不限于)‑NR39‑C1‑C8烷基、‑NR39‑(CH2)t(C6‑C10芳39 39 39 基)、‑NR ‑(CH2)t(5‑10元杂芳基)、‑NR ‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)和‑NR ‑(CH2)t(4‑10元杂环 39 基)，其中t为0至4的整数，例如1或2，每个R 独立地表示H或C1‑8烷基；并且存在的任何烷基本身可经卤代基、经取代或未经取代的氨基或羟基取代；并且存在的任何芳基、杂芳基、环 烷基或杂环基本身可经未经取代的C1‑4烷基、卤代基、未经取代的C1‑4烷氧基、未经取代的C1‑4卤代烷基、未经取代的C1‑4羟基烷基或未经取代的C1‑4卤代烷氧基或羟基取代。为避免疑问，术语“经取代氨基”包括如下文所定义的基团烷基氨基、经取代烷基氨基、烷基芳基氨 基、经取代烷基芳基氨基、芳基氨基、经取代芳基氨基、二烷基氨基和经取代二烷基氨基。经取代氨基涵盖单取代氨基和二取代氨基二者。 [0184] “羧基”是指基团‑C(O)OH。 [0185] “氰基”是指基团‑CN。 [0186] “卤代基”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在某些实施方案中，卤代基是氟或氯。 [0187] “卤代烷基”是指其中烷基经一个或多个卤素取代的烷基。典型卤代烷基包括(但不限于)三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟乙基等等。 [0188] “羟基”是指基团‑OH。 [0189] “硝基”是指基团‑NO2。 [0190] “硫代酮基”是指基团＝S。 [0191] 如本文所定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基任选地经取代(例如“经取代”或“未经取代”的烷基、“经取代”或“未经取代”的烯基、“经取代”或“未经取代”的炔基、“经取代”或“未经取代”的碳环基、“经取代”或“未经取代”的杂环基、“经取代”或“未经取代”的芳基、或“经取代”或“未经取代”的杂芳基)。一般而言，术语“经取代”无论是否在术语“任选地”之前皆意指存在于基团(例如碳原子或氮原子)上的至少一个氢经容 许取代基替代，例如在取代时产生稳定化合物的取代基，例如不会例如通过重排、环化、消 除或其他反应自发地经历转型的化合物。除非另有指示，否则“经取代”基团在基团的一个 或多个可取代位置具有取代基，并且当任一给定结构中的一个以上的位置经取代时，每一 位置的取代基是相同或不同的。术语“经取代”预期包括经有机化合物的所有容许取代基、 可形成稳定化合物的本文所述的任一取代基取代。本发明涵盖任一和所有此类组合以获得 稳定化合物。出于本发明的目的，杂原子(例如氮)可具有氢取代基和/或满足杂原子的化合 价且可形成稳定部分的如本文所述的任一适宜取代基。 [0192] 例示性碳原子取代基包括(但不限于)卤素、‑CN、‑NO2、‑N3、‑SO2H、‑SO3H、‑OH、‑aa bb bb bb + ‑ cc bb aa cc aaOR 、‑ON(R )2、‑N(R )2、‑N(R )3 X、‑N(OR )R 、‑SH、‑SR 、‑SSR 、‑C(＝O)R 、‑CO2H、‑cc aa aa aa bb bb bb CHO、‑C(OR )2、‑CO2R 、‑OC(＝O)R 、‑OCO2R 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)N(R )2、‑NR C(＝aa bb aa bb bb bb aa bb aa bb aa O)R 、‑NR CO2R 、‑NR C(＝O)N(R )2、‑C(＝NR )R 、‑C(＝NR )OR 、‑OC(＝NR )R 、‑OCbb aa bb bb bb bb bb bb bb (＝NR )OR 、‑C(＝NR )N(R )2、‑OC(＝NR )N(R )2、‑NR C(＝NR )N(R )2、‑C(＝O) bb aa bb aa bb aa aa aa aa aa NR SO2R 、‑NR SO2R 、‑SO2N(R )2、‑SO2R 、‑SO2OR 、‑OSO2R 、‑S(＝O)R 、‑OS(＝O)R 、‑aa aa bb aa aa aa Si(R )3、‑OSi(R )3、‑C(＝S)N(R )2、‑C(＝O)SR 、‑C(＝S)SR 、‑SC(＝S)SR 、‑SC(＝O)aa aa aa aa aa aa aa SR 、‑OC(＝O)SR 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)R 、‑P(＝O)2R 、‑OP(＝O)2R 、‑P(＝O)(R )2、‑aa cc bb bb bb OP(＝O)(R )2、‑OP(＝O)(OR )2、‑P(＝O)2N(R )2、‑OP(＝O)2N(R )2、‑P(＝O)(NR )2、‑OPbb bb cc bb bb cc cc cc (＝O)(NR )2、‑NR P(＝O)(OR )2、‑NR P(＝O)(NR )2、‑P(R )2、‑P(R )3、‑OP(R )2、‑OPcc aa cc aa cc (R )3、‑B(R )2、‑B(OR )2、‑BR (OR )、C1‑10烷基、C1‑10卤代烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10碳环基、3‑14元杂环基、C6‑14芳基和5‑14元杂芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环dd 基、芳基和杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R 基团取代；或碳原子上的两个偕bb bb aa bb aa bb aa 氢经基团＝O、＝S、＝NN(R )2、＝NNR C(＝O)R 、＝NNR C(＝O)OR 、＝NNR S(＝O)2R 、＝bb cc aa NR 或＝NOR 替代；R 的每个实例独立地选自C1‑10烷基、C1‑10卤代烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔aa 基、C3‑10碳环基、3‑14元杂环基、C6‑14芳基和5‑14元杂芳基，或两个R 基团连结形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立dd bb aa 地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R 基团取代；R 的每个实例独立地选自氢、‑OH、‑OR 、‑Ncc aa cc aa aa cc aa cc (R )2、‑CN、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)N(R )2、‑CO2R 、‑SO2R 、‑C(＝NR )OR 、‑C(＝NR )Ncc cc cc cc aa cc cc cc (R )2、‑SO2N(R )2、‑SO2R 、‑SO2OR 、‑SOR 、‑C(＝S)N(R )2、‑C(＝O)SR 、‑C(＝S)SR 、‑Paa aa cc cc (＝O)2R 、‑P(＝O)(R )2、‑P(＝O)2N(R )2、‑P(＝O)(NR )2、C1‑10烷基、C1‑10卤代烷基、C2‑10bb 烯基、C2‑10炔基、C3‑10碳环基、3‑14元杂环基、C6‑14芳基和5‑14元杂芳基，或两个R 基团连结形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和dd cc 杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R 基团取代；R 的每个实例独立地选自氢、 C1‑10烷基、C1‑10卤代烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10碳环基、3‑14元杂环基、C6‑14芳基和5‑14cc 元杂芳基，或两个R 基团连结形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、dd dd 炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R 基团取代；Ree ff ff 的每个实例独立地选自卤素、‑CN、‑NO2、‑N3、‑SO2H、‑SO3H、‑OH、‑OR 、‑ON(R )2、‑N(R )2、‑Nff + ‑ ee ff ee ee ee ee ee (R )3 X 、‑N(OR )R 、‑SH、‑SR 、‑SSR 、‑C(＝O)R 、‑CO2H、‑CO2R 、‑OC(＝O)R 、‑ee ff ff ff ee ff ee ff OCO2R 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)N(R )2、‑NR C(＝O)R 、‑NR CO2R 、‑NR C(＝O)N ff ff ee ff ee ff ee ff ff ff (R )2、‑C(＝NR )OR 、‑OC(＝NR )R 、‑OC(＝NR )OR 、‑C(＝NR )N(R )2、‑OC(＝NR )Nff ff ff ff ff ee ff ee ee ee (R )2、‑NR C(＝NR )N(R )2、‑NR SO2R 、‑SO2N(R )2、‑SO2R 、‑SO2OR 、‑OSO2R 、‑S(＝O)ee ee ee ff ee ee ee R 、‑Si(R )3、‑OSi(R )3、‑C(＝S)N(R )2、‑C(＝O)SR 、‑C(＝S)SR 、‑SC(＝S)SR 、‑P(＝ee ee ee ee O)2R 、‑P(＝O)(R )2、‑OP(＝O)(R )2、‑OP(＝O)(OR )2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10碳环基、3‑10元杂环基、C6‑10芳基、5‑10元杂芳基，其中每一烷基、烯基、炔基、gg 碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R 基团取代，或两个偕dd ee R 取代基可连结形成＝O或＝S；R 的每个实例独立地选自C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10碳环基、C6‑10芳基、3‑10元杂环基和3‑10元杂芳基，其中每一烷基、烯基、炔gg ff 基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R 基团取代；R 的每个实例独立地选自氢、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯基、C2‑6炔基、C3‑10碳环基、3‑10元杂ff 环基、C6‑10芳基和5‑10元杂芳基，或两个R 基团连结形成3‑14元杂环基或5‑14元杂芳基环，其中每一烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个gg gg 或5个R 基团取代；并且R 的每个实例独立地为卤素、‑CN、‑NO2、‑N3、‑SO2H、‑SO3H、‑OH、‑+ ‑ + ‑ OC1‑6烷基、‑ON(C1‑6烷基)2、‑N(C1‑6烷基)2、‑N(C1‑6烷基)3X 、‑NH(C1‑6烷基)2X 、‑NH2(C1‑6烷+ ‑ + ‑ 基) X、‑NH3X、‑N(OC1‑6烷基)(C1‑6烷基)、‑N(OH)(C1‑6烷基)、‑NH(OH)、‑SH、‑SC1‑6烷基、‑SS(C1‑6烷基)、‑C(＝O)(C1‑6烷基)、‑CO2H、‑CO2(C1‑6烷基)、‑OC(＝O)(C1‑6烷基)、‑OCO2(C1‑6烷基)、‑C(＝O)NH2、‑C(＝O)N(C1‑6烷基)2、‑OC(＝O)NH(C1‑6烷基)、‑NHC(＝O)(C1‑6烷基)、‑N(C1‑6烷基)C(＝O)(C1‑6烷基)、‑NHCO2(C1‑6烷基)、‑NHC(＝O)N(C1‑6烷基)2、‑NHC(＝O)NH(C1‑6烷基)、‑NHC(＝O)NH2、‑C(＝NH)O(C1‑6烷基)、‑OC(＝NH)(C1‑6烷基)、‑OC(＝NH)OC1‑6烷基、‑C(＝NH)N(C1‑6烷基)2、‑C(＝NH)NH(C1‑6烷基)、‑C(＝NH)NH2、‑OC(＝NH)N(C1‑6烷基)2、‑OC(NH)NH(C1‑6烷基)、‑OC(NH)NH2、‑NHC(NH)N(C1‑6烷基)2、‑NHC(＝NH)NH2、‑NHSO2(C1‑6烷基)、‑SO2N(C1‑6烷基)2、‑SO2NH(C1‑6烷基)、‑SO2NH2、‑SO2C1‑6烷基、‑SO2OC1‑6烷基、‑OSO2C1‑6烷基、‑SOC1‑6烷基、‑Si(C1‑6烷基)3、‑OSi(C1‑6烷基)3‑C(＝S)N(C1‑6烷基)2、C(＝S)NH(C1‑6烷基)、C(＝S)NH2、‑C(＝O)S(C1‑6烷基)、‑C(＝S)SC1‑6烷基、‑SC(＝S)SC1‑6烷基、‑P(＝O)2(C1‑6烷基)、‑P(＝O)(C1‑6烷基)2、‑OP(＝O)(C1‑6烷基)2、‑OP(＝O)(OC1‑6烷基)2、C1‑6烷基、C1‑6卤代烷基、C2‑6烯gg 基、C2‑6炔基、C3‑10碳环基、C6‑10芳基、3‑10元杂环基、5‑10元杂芳基；或两个偕R 取代基可连‑ 结形成＝O或＝S；其中X是抗衡离子。 [0193] “抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”是与阳离子季氨基缔合以维持电子中性的带负‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ 电的基团。例示性抗衡离子包括卤离子(例如F、Cl 、Br、I)、NO3、ClO4 、OH、H2PO4、HSO4 、磺酸根离子(例如甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10‑樟脑磺酸根、萘‑ 2‑磺酸根、萘‑1‑磺酸‑5‑磺酸根、乙‑1‑磺酸‑2‑磺酸根等等)和羧酸根离子(例如乙酸根(acetate)、乙酸根(ethanoate)、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、羟乙酸根等等)。 [0195] B.其他定义 [0196] 如本文所用的术语“调节”是指抑制或增强GABAA受体功能。“调节剂”(例如调节剂化合物)可为例如GABAA受体的促效剂、部分促效剂、拮抗剂或部分拮抗剂。 [0197] 如本文所用的“选择性调节”意指与GABAA受体的其他亚基组合物相比，某些亚基组合物的更高或更大的调节。 [0198] “药学上可接受”意指经联邦或州政府管理机构或除美国外的国家的相应机构批准或可经批准，或列于美国药典(U.S.Pharmacopoeia)或其他公认药典中用于动物、且更具 体而言用于人类中。 [0199] “药学上可接受的盐”是指为药学上可接受且具有母体化合物的期望药理学活性的本发明化合物的盐。具体而言，此类无毒性盐可为无机或有机酸加成盐和碱加成盐。特定 而言，此类盐包括：(1)用无机酸形成的酸加成盐，所述无机酸是例如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等等；或用有机酸形成的酸加成盐，所述有机酸是例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3‑(4‑羟基苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、苦杏仁酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2‑乙烷‑二磺酸、2‑羟基乙磺酸、苯磺酸、4‑氯苯磺酸、2‑萘磺酸、4‑甲苯磺酸、樟脑磺酸、4‑甲基二环[2.2.2]‑辛‑2‑烯‑1‑甲酸、葡庚糖酸、3‑苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、谷氨酸、羟基萘甲酸、柳酸、硬脂酸、粘康酸(muconic acid)等等；或(2)当存在于母体化合物中的酸性质子经金属离子(例如碱金属离子、碱土金属离子或铝离子)替代时或与有机碱 (例如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N‑甲基葡糖胺等等)配位时形成的盐。盐进一步包括(仅举例而言)钠盐、钾盐、钙盐、镁盐、铵盐、四烷基铵盐等等；并且当化合物含有碱性官能团时，无毒有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接受的阳离子抗衡离 子。此类阳离子例示为钠阳离子、钾阳离子、钙阳离子、镁阳离子、铵阳离子、四烷基铵阳离子等等。参见例如Berge等人，J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1‑79。 [0200] 术语“前药”意图涵盖在生理条件下转化成本发明的治疗活性剂的治疗上无活性的化合物。一种制造前药的方法是设计在生理条件下在靶向活体内作用位点水解或裂解以 显露期望分子、随后产生其治疗效应的所选部分。在某些实施方案中，前药是通过受试者的 酶活性转化。 [0201] 在替代实施方案中，本发明提供本文所述化合物的前药，其中前药包括如本文所绘示式中所绘示的C3羟基上的可裂解部分。 [0202] “互变异构体”是指为特定化合物结构的可互换形式且在氢原子和电子的置换中发生变化的化合物。因此，两种结构可经由π电子和原子(通常为H)的运动达到平衡。举例而言，烯醇和酮是互变异构体，因为其是通过用酸或碱处理快速地发生互换。互变异构现象的 另一实例是苯基硝基甲烷的酸式和硝基形式，其同样是通过用酸或碱处理来形成。互变异 构形式可能与达成所关注化合物的最优化学反应性和生物活性相关。 [0203] 预期施用的“受试者”包括(但不限于)人类(即，任何年龄段的男性或女性，例如小儿受试者(例如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(例如青年人、中年人或老年人))和/或非 人类动物(例如哺乳动物，例如灵长类动物(例如食蟹猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/或狗)。在某些实施方案中，受试者是人类。在某些实施方案中，受试者是非人类动物。 [0204] 在某些实施方案中，存在于氧原子上的取代基是氧保护基团(也称为羟基保护基aa bb aa aa aa 团)。氧保护基团包括(但不限于)‑R 、‑N(R )2、‑C(＝O)SR 、‑C(＝O)R 、‑CO2R 、‑C(＝O)Nbb bb aa bb aa bb bb aa aa aa (R )2、‑C(＝NR )R 、‑C(＝NR )OR 、‑C(＝NR )N(R )2、‑S(＝O)R 、‑SO2R 、‑Si(R )3、‑Pcc cc aa aa cc bb (R )2、‑P(R )3、‑P(＝O)2R 、‑P(＝O)(R )2、‑P(＝O)(OR )2、‑P(＝O)2N(R )2和‑P(＝O)bb aa bb cc (NR )2，其中R 、R 和R 是如本文所定义。氧保护基团为本领域所熟知且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999 中所详细阐述的氧保护基团，该文献以引用方式并入本文中。 [0205] 例示性氧保护基团包括(但不限于)甲基、甲氧基甲基(MOM)、2‑甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基甲氧 基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲磺酸根基(methanesulfonate、mesylate)和甲苯磺酸根基 (Ts)。 [0206] 在某些实施方案中，存在于硫原子上的取代基是硫保护基团(也称为硫醇保护基aa bb aa aa aa 团)。硫保护基团包括(但不限于)‑R 、‑N(R )2、‑C(＝O)SR 、‑C(＝O)R 、‑CO2R 、‑C(＝O)Nbb bb aa bb aa bb bb aa aa aa (R )2、‑C(＝NR )R 、‑C(＝NR )OR 、‑C(＝NR )N(R )2、‑S(＝O)R 、‑SO2R 、‑Si(R )3、‑Pcc cc aa aa cc bb (R )2、‑P(R )3、‑P(＝O)2R 、‑P(＝O)(R )2、‑P(＝O)(OR )2、‑P(＝O)2N(R )2、和‑P(＝O)bb aa bb cc (NR )2，其中R 、R 和R 是如本文所定义。硫保护基团为本领域所熟知且包括Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999 中所详细阐述的硫保护基团，该文献以引用方式并入本文中。 [0207] 在某些实施方案中，存在于氮原子上的取代基是氨基保护基团(在本文中也称为aa cc aa 氮保护基团)。氨基保护基团包括(但不限于)‑OH、‑OR 、‑N(R )2、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)aa cc aa cc aa cc aa cc cc OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O)2R 、‑C(＝NR )R 、‑C(＝NR )OR 、‑C(＝NR )N(R )2、‑SO2Ncc cc cc aa cc cc cc (R )2、‑SO2R 、‑SO2OR 、‑SOR 、‑C(＝S)N(R )2、‑C(＝O)SR 、‑C(＝S)SR 、C1‑10烷基、C2‑10烯基、C2‑10炔基、C3‑10碳环基、3‑14元杂环基、C6‑14芳基和5‑14元杂芳基，其中每一烷基、烯dd 基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地经0个、1个、2个、3个、4个或5个R 基团取代，aa bb cc dd 并且其中R 、R 、R 和R 是如本文所定义。氨基保护基团为本领域所熟知且包括 Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons,1999中所详细阐述的氨基保护基团，该文献以引用方式并入本文中。 [0208] 例示性氨基保护基团包括(但不限于)酰胺基团(例如‑C(＝O)Raa)，其包括(但不限aa 于)甲酰胺和乙酰胺；氨基甲酸酯基团(例如‑C(＝O)OR )，其包括(但不限于)氨基甲酸9‑茀基甲酯(Fmoc)、氨基甲酸叔丁基酯(BOC)和氨基甲酸苄基酯(Cbz)；磺酰胺基团(例如‑S(＝ aa O)2R )，其包括(但不限于)对甲苯磺酰胺(Ts)、甲磺酰胺(Ms)和N‑[2‑(三甲基甲硅烷基)乙氧基]甲胺(SEM)。 [0209] 术语“疾病”、“障碍/病症”和“疾患”在本文中可互换使用。 [0210] 如本文所用且除非另有说明，否则术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”涵盖在受试者患有指定疾病、障碍/病症或疾患的同时进行的减轻疾病、障碍/病症或疾患的严重程度、或延缓或减缓疾病、障碍/病症或疾患的进展的行为(“治疗性 治疗”)，并且还涵盖在受试者开始罹患指定疾病、障碍/病症或疾患之前进行的行为。 [0211] 一般而言，化合物的“有效量”是指足以引发期望生物反应、例如以治疗CNS相关障碍、足以引起麻醉或镇静的量。如本领域普通技术人员应了解，本发明化合物的有效量可根 据诸如以下的因素而变化：期望生物终点、化合物的药物动力学、所治疗的疾病、施用模式 以及受试者的年龄、体重、健康状况和疾患。 [0212] 如本文所用且除非另有说明，否则化合物的“治疗有效量”是足以在疾病、障碍/病症或疾患的治疗中提供治疗益处、或延迟或最小化一个或多个与疾病、障碍/病症或疾患相 关的症状的量。化合物的治疗有效量意指单独或与其他疗法组合的治疗剂在疾病、障碍/病 症或疾患的治疗中提供治疗益处的量。术语“治疗有效量”可涵盖改善整体疗法、减轻或避 免疾病或疾患的症状或病因、或增强另一治疗剂的治疗效能的量。 [0213] 在替代实施方案中，本发明涵盖施用本发明化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物，作为受试者开始罹患指定疾病、障碍/病症或疾患前的预防。如本文所 用且除非另有说明，否则化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍/病症或疾患、或一个或多个与疾病、障碍/病症或疾患相关的症状、或预防其复发的量。化合物的预防有效量 意指单独或与其他剂组合的治疗剂在疾病、障碍/病症或疾患的预防中提供预防性益处的 量。术语“预防有效量”可涵盖改善整体预防或增强另一预防剂的预防效能的量。 [0214] 如本文所用的“间歇性给药方案”是其中因应障碍或其症状的诊断(例如抑郁症、重度抑郁障碍发作、双极性抑郁症、焦虑或产后抑郁症的症状的诊断)，将本文所公开的化 合物或包含本文所公开化合物的组合物在有限时间段内施用受试者的给药方案。在一些实 施方案中，重度抑郁障碍是中度重度抑郁障碍。在一些实施方案中，重度抑郁障碍是严重重 度抑郁障碍。在一些实施方案中，化合物配制为个别剂量单位，每一单位包含本文所公开的 化合物和一种或多种适宜药物赋形剂。在一些实施方案中，间歇性给药方案具有多周(例如 约8周)的持续时间。与如本文所定义的长期施用相比，因应障碍(例如抑郁症)或其症状的 诊断，化合物的间歇性给药是在有限时间段(例如约2周至约8周)内进行。在一些实施方案 中，间歇性给药是在多周(例如约2周至约6周)内每天进行一次。在一个实施方案中，间歇性 给药具有两周的持续时间。在一些实施方案中，向受试者施用一种以上的间歇性给药方案， 例如在受试者的一生中施用两种或更多种间歇性方案。 [0215] 如本文所用的术语“任选地经取代”意指经取代或未经取代。 [0216] II.化合物 [0217] 本文所述的式可提及特定碳原子，例如C17、C3、C19等等。所述提及是基于根据工业中已知和使用的类固醇命名的碳原子位置，如下文所显示： [0218] [0219] 举例而言，C17是指位置17处的碳且C3是指位置3处的碳。 [0220] A.化合物 [0221] 本发明提供式(I)化合物 [0222] [0223] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、R11b、R15a和R15b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯D1 D1 D1 D1 D1基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2、‑NR C(＝O)R 、经取代或未经取代的3‑6元单环杂环、或经取代或未经取代的8‑12元二环杂环，其中单环或二环D1 杂环具有1‑3个独立地选自N、O和S的杂原子；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接D1 至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取 代或未经取代的3‑6元单环杂环或8‑12元二环杂环，其中单环或二环杂环具有1‑3个独立地 2a 2b 4a 4b 11a 11b 选自N、O和S的杂原子；或R 和R 、R 和R 或R 和R 中的任一者连结在一起形成氧代(＝ 16 17 O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经A1 A1 A1 A1 取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑A1 A1 A1 A1 A1 A1 CN(R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)A2 A1 A1 A1 A1 A1 R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)R 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝A1 A1 A2 A1 A2 A1 O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑SA2 A2 A1 (＝O)R 、‑SO2R 、‑S(＝O)2OR 、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经A1 取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代 的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮 A2 A2 A1 保护基团、‑SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结在一起形成具有1‑3个独立地选自N、O和SA2 的杂原子的经取代或未经取代的3‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环杂环；每个R 独 立地为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分 3a 不饱和或完全不饱和单环；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱 5 和单环；R为氢、未经取代的甲基或不存在； 为单键或双键，条件是当 为单键时， 5 5 19 R为氢或甲基，并且当 为双键时，R 不存在；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基； X Y R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并且R 为经取代或未经取代的苯基、或经取代或未 经取代的3‑6元单环杂芳基或8‑12元二环杂芳基，其中单环或二环杂芳基具有1‑5个独立地 3a Y 选自N、O和S的杂原子；并且t为1、2或3，条件是当t为1、R 为‑CH2OCH2CH3且R 为经取代或未 19 经取代的吡嗪基时，则R 为‑CH3。 [0224] B.取代基 [0225] 1.基团R2a和R2b [0226] 在一些实施方案中，R2a和R2b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或D1 D1 D1未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其D1 中每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0227] 在一些实施方案中，R2a和R2b中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的2a 2b C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 和R 中的每 2a 2b 一者独立地为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一 2a 2b 者为氢。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者为氢。 [0228] 在一些实施方案中，R2a和R2b中的一者为氢且另一者为氢或经取代或未经取代的2a 2b C1‑6烷基。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢且另一者为氢或经取代或未经取代的 2a 2b C1‑3烷基。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢且另一者为氢或未经取代的C1‑3烷基。 2a 2b 2a 在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢且另一者为氢或‑CH3。在一些实施方案中，R 和 2b R 中的一者为氢且另一者为‑CH3。 [0229] 在一些实施方案中，R2a为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，2a 2a R 为氢或未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R 为氢或经取代或未经取代的C1‑3烷 2a 2a 基。在一些实施方案中，R 为氢或未经取代的C1‑3烷基。在一些实施方案中，R 为氢或‑CH3。 2a 2a 在一些实施方案中，R 为氢。在一些实施方案中，R 为‑CH3。 [0230] 在一些实施方案中，R2a和R2b连结在一起形成氧代(＝O)基。 [0231] 2.基团R4a和R4b [0232] 在一些实施方案中，R4a和R4b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或D1 D1 D1未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其D1 中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0233] 在一些实施方案中，R4a和R4b中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的4a 4b C1‑6烷基、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 和R 中的每 4a 4b 一者独立地为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一 4a 4b 者为氢。在一些实施方案中，R 和R 皆为氢。 [0234] 在一些实施方案中，R4a和R4b连结在一起形成氧代(＝O)基。 [0235] 3.基团R11a和R11b [0236] 在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、经取代或未经D1 D1 D1 D1取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0237] 在一些实施方案中，R11a和R11b中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的11a 11b C1‑6烷基或任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者 11a 11b 独立地为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢。 11a 11b 在一些实施方案中，R 和R 中的每一者为氢。 [0238] 在一些实施方案中，R11a和R11b连结在一起形成氧代(＝O)基。 [0239] 4.基团R15a和R15b和t [0240] 在一些实施方案中，R15a和R15b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、经取代或未经D1 D1 D1 D1取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0241] 在一些实施方案中，R15a和R15b中的每一者独立地为氢、任选地经1‑3个卤素取代的15a 15b C1‑6烷基或任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷氧基。在一些实施方案中，R 和R 中的每一者 11a 11b 独立地为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 和R 中的一者为氢。 15a 15b 在一些实施方案中，R 和R 中的每一者为氢。 [0242] 在一些实施方案中，t为1或2。在一些实施方案中，t为2或3。在一些实施方案中，t为1。在一些实施方案中，t为2。在一些实施方案中，t为3。 [0243] 5.R7 [0244] 在一些实施方案中，R7为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0245] 在一些实施方案中，R7为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个7 卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH 7 (CH3)2。在一些实施方案中，R为氢。 [0246] 6.R6 [0247] 在一些实施方案中，R6为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0248] 在一些实施方案中，R6为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个6 卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R独立地为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3 6 或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R为氢。 [0249] 7.R16 [0250] 在一些实施方案中，R16为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0251] 在一些实施方案中，R16为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑3个16 卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH 16 (CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0252] 8.R17 [0253] 在一些实施方案中，R17为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6烯基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2或‑N(R )2，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0254] 在一些实施方案中，每个R17为氢、任选地经1‑3个卤素取代的C1‑6烷基、任选地经1‑17 3个卤素取代的C1‑6烷氧基或‑OH。在一些实施方案中，R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑ 17 CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0255] 9.R19 [0256] 在一些实施方案中，R19为氢或经取代或未经取代的C1‑5烷基。在一些实施方案中，19 19 R 为氢或经取代或未经取代的C1‑C4烷基。在一些实施方案中，R 为氢或未经取代的C1‑5烷 19 19 基。在一些实施方案中，R 为氢或未经取代的C1‑C4烷基。在一些实施方案中，R 为氢或未经 19 取代的C1‑3烷基。在一些实施方案中，R 为氢、‑CH3、‑CH2CH3或‑CH2OCH(CH3)2。在一些实施方 19 19 19 案中，R 为氢、‑CH3或‑CH2CH3。在一些实施方案中，R 为氢。在一些实施方案中，R 为‑ 19 19 CH2OCH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为‑CH3。在一些实施方案中，R 为‑CH2CH3。 [0257] 10.R3a [0258] 在一些实施方案中，R3a为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环。 [0259] 在一些实施方案中，R3a为经取代或未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R3a为3a 未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R 为经取代或未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方 3a 3a 案中，R 为未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案中，R 为未经取代的C1‑3烷基。在一些实施 3a 方案中，R 为未经取代的甲基(即，‑CH3)。 [0260] 在一些实施方案中，R3a为氢、未经取代的C1‑4烷基或‑CH2OCH2CH3。在一些实施方案3a 3a 中，R 为‑CH2OCH3或未经取代的甲基(即，‑CH3)。在一些实施方案中，R 为氢、未经取代的C1‑4烷基或‑CH2OCH2CH3。 [0261] 在一些实施方案中，R3a为经取代或未经取代的C1‑6烷基、或经取代或未经取代的3a C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基。在一些实施方案中，R 为经取代或未经取代的C1‑3烷基、或经取代或未 3a 经取代的C1‑3烷基‑O‑C1‑3烷基。在一些实施方案中，R 为未经取代的C1‑3烷基或未经取代的C1‑3烷基‑O‑C1‑3烷基。 [0262] 在一些实施方案中，R3a为未经取代的C1‑6烷基、‑CH2OCH3或‑CH2OCH2CH3。 [0263] 在一些实施方案中，R3a为‑CH2CH3、‑CH3、‑CH2OCH2CH3、‑CH2OCH3。在一些实施方案3a 3a 中，R 为‑CH3、‑CH2CH2CH3、‑CH2OCH3、‑CH2OCH2CH3。在一些实施方案中，R 为‑CH3。在一些实施 3a 3a 3a 方案中，R 为‑CH2CH3。在一些实施方案中，R 为‑CH2CH2CH3。在一些实施方案中，R 为‑ 3a CH2OCH3。在一些实施方案中，R 为‑CH2OCH2CH3。 [0264] 在一些实施方案中，当t为2时，R3a为‑CH3或‑CH2OCH2CH3。在一些实施方案中，当R2a2b 3a 和R 中的一者为氢且另一者为‑CH3时，则R 为‑CH3。 [0265] 在一些实施方案中，R3a为‑CH2OR1。 [0266] 11.R1 [0267] 在一些实施方案中，R1为经取代或未经取代的C1‑C6烷基。在一些实施方案中，R1为1 未经取代的C1‑C6烷基。在一些实施方案中，R为经取代或未经取代的C1‑3烷基。在一些实施 1 1 方案中，R 为未经取代的C1‑3烷基。在一些实施方案中，R 为‑CH2CH3或‑CH3。在一些实施方案 1 1 中，R为‑CH2CH3。在一些实施方案中，R为‑CH3。 [0268] 12.R5 [0269] 在一些实施方案中，R5为氢或未经取代的甲基。在一些实施方案中，R5为氢。在一些5 实施方案中，R为未经取代的甲基。 [0270] 在一些实施方案中，R5是处于顺位的氢。在另一实施方案中，R5是处于反位的氢。在5 5 另一实施方案中，R是处于顺位的未经取代的甲基。在一个实施方案中，R 是处于反位的未 经取代的甲基。 [0271] 13.RX [0272] 在一些实施方案中，RX为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，RXX为氢或未经取代的C1‑6烷基。在一些实施方案中，R 为氢或经取代或未经取代的C1‑4烷基。在X X 一些实施方案中，R为氢或未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案中，R为氢或未经取代的甲X X 基(即，‑CH3)。在一些实施方案中，R为氢、‑CH3或‑CH2CH3。在一些实施方案中，R 为氢。在一X X 些实施方案中，R为‑CH3。在一些实施方案中，R为‑CH2CH3。 [0273] 14.RY [0274] 在一些实施方案中，RY为经取代或未经取代的吡嗪基、经氰基取代的嘧啶、经取代Y 或未经取代的吡啶或经取代的苯基。在一些实施方案中，R为经取代或未经取代的吡嗪基、 Y 经氰基取代的嘧啶或经取代的苯基。在一些实施方案中，R为经氰基取代的吡啶。在一些实 Y Y 施方案中，R是经氟取代的吡啶。在一些实施方案中，R为具有0‑2个氮原子的3‑8元饱和、部Y 分不饱和或完全不饱和单环，其中R的3‑8元环任选地经1‑3个独立地选自卤素、‑CN或C1‑6Y 烷基的基团取代。在一些实施方案中，R 为经取代或未经取代的吡嗪基、经氰基取代的嘧 啶、经取代或未经取代的苯基、经氰基或氟取代的吡啶、或经两个未经取代的甲基取代的吡 唑。 [0275] 在一些实施方案中，RY选自： [0276] [0277] 其中每个RD独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝O)GA GA GA GA GA GA GAOR 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑NGA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝GA O)2R 、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑10元饱和、部分GA 不饱和或完全不饱和单环，或两个R 与间插原子一起形成具有0‑3个独立地选自N、O和S的 杂原子的经取代或未经取代的3‑5元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；每一X独立地为‑D GA N＝或‑C(R)＝；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的 C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧时为氧保护基团、当连 GA 接至氮时为氮保护基团，或两个R 基团与间插原子一起形成具有2‑3个独立地选自N、O或S X1 的杂原子的经取代或未经取代的5‑6元杂环；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；并且e为0、1、2或3。 [0278] 在一些实施方案中，RY选自： [0279] [0280] 其中RD的每个实例独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、‑CN、经取代或未经取代的5‑6元杂芳基、经取代或未经取代的5元杂环基；并且e为0、1、2、3或4。 [0281] 在一些实施方案中，RY选自： [0282] [0283] [0284] 其中每个R独立地为‑CH3、‑CH2CH3、‑i‑Pr、环丙基或‑CN。在一些实施方案中，RY选自： [0285] [0286] 在一些实施方案中，RY是： [0287] [0288] 在一些实施方案中，RY是： [0289] [0290] 在一些实施方案中，RY选自： [0291] [0292] 其中每个RD独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝O)GA GA GA GA GA GA GAOR 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑NGA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝GA O)2R 、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑10元饱和、部分D 不饱和或完全不饱和单环；或两个R基团与其所连接的原子一起形成具有至多3个独立地 选自N、O或S的杂原子的经取代或未经取代的5‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和环；每个GA R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧时为氧保护基团、当连接至氮时为氮保护基团， GA 或两个R 基团与其所连接的原子一起形成具有至多3个独立地选自N、O或S的杂原子的经取 代或未经取代的5‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和环；并且e为0、1、2、3、4或5。 [0293] 在一些实施方案中，RY选自： [0294] [0295] 在一些实施方案中，RY是 其中W1、W2、W3、W4和W5中的两者为‑N＝，并且其余各者为‑C(R')＝；并且每个R'独立地为氢或‑CN，其中至少一个R'是‑CN。在一些实施方案中，W1和W2是‑N＝；W1和W3是‑N＝；W1和W4是‑N＝；W1和W5是‑N＝；或W2和W4是‑N＝。在一些实施方案中，W1和W2是‑N＝。在一些实施方案中，W1和W3是‑N＝。在一些实施方案中，W1和W4是‑N＝。在一些实施方案中，W1和W5是‑N＝。在一些实施方案中，W2和W4是‑N＝。 [0296] 在一些实施方案中，W3是‑C(R')＝，其中R’是‑CN。在一些实施方案中，W4是‑C(R')＝，其中R’是‑CN。 [0297] 在一些实施方案中，RY选自： [0298] [0299] 在一些实施方案中，RY选自： [0300] [0301] 其中RD的每个实例独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、‑CN、经取代或未经取代的5‑6元杂芳基、经取代或未经取代的5元杂环基；并且e为0、1、2、3或4。 [0302] 在一些实施方案中，RY选自： [0303] [0304] 其中RD的每个实例独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、‑CN、经取代或未经取代的5‑6元杂芳基、经取代或未经取代的5元杂环基。 [0305] 在一些实施方案中，RD的每个实例独立地为卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基D D 或‑CN。在一些实施方案中，R的每个实例独立地为‑F、‑CH3或‑CN。在一些实施方案中，R的D D 每个实例是‑F。在一些实施方案中，R的每个实例为‑CH3。在一些实施方案中，R的每个实例是‑CN。 [0306] 在一些实施方案中，RY选自： [0307] [0308] 在一些实施方案中，药物组合物包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。 [0309] 在一些实施方案中，治疗有需要的受试者的CNS相关障碍的方法包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在一些实施方案中，CNS相关障碍是 睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格异常、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，CNS相关障碍是抑郁症。在一些实施方案中，CNS 相关障碍是产后抑郁症。在一些实施方案中，CNS相关障碍是重度抑郁障碍。在一些实施方 案中，重度抑郁障碍是中度重度抑郁障碍。在一些实施方案中，重度抑郁障碍是严重重度抑 郁障碍。 [0310] C.本发明的其他化合物 [0311] 本发明的另一方面提供式(I‑1)化合物 [0312] [0313] [0314] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R4a、R4b、R5、R6、R7、R11a、R11b、R15a、R15b、R16、17 19 X Y R 、R 、R和R是如式(I)化合物的任一实施方案中所定义。 [0315] 在一些实施方案中，R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、R11b、R15a和R15b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取D1 D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2、‑NR C(＝O)R 、经取代或未经取代的3‑6元单环杂环、或经取代或未经取代的8‑12元二环杂环，其中单环或二环杂环具有D1 1‑3个独立地选自N、O和S的杂原子；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧原子时 D1 为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取 代的3‑6元单环杂环或8‑12元二环杂环，其中单环或二环杂环具有1‑3个独立地选自N、O和S 2a 2b 4a 4b 11a 11b 16 的杂原子；或R 和R 、R 和R 或R 和R 中的任一者连结在一起形成氧代(＝O)基；R 和 17 R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经A1 A1 A1 A1 A1 取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑CA1 A1 A1 A1 A1 A2 (O)R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、‑SC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)R 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHCA1 A2 A1 A2 A1 A2 (＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑A2 A1 SO2R 、‑S(＝O)2OR 、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8A1 元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧原 子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团、‑ A2 A2 A1 SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结在一起形成具有1‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的 A2 经取代或未经取代的3‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环杂环；每个R 独立地为经取 代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完 3a 5 全不饱和单环；R 为未经取代的C1‑6烷基、‑CH2OCH3或‑CH2OCH2CH3；R为氢、未经取代的甲基 5 或不存在； 为单键或双键，条件是当 为单键时，R为氢或甲基，并且当 为 5 19 X 双键时，R不存在；R 为氢或未经取代的C1‑6烷基；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基； Y 并且R 为经取代或未经取代的吡嗪基、经氰基取代的嘧啶、经取代或未经取代的吡啶或经 3a Y 19 取代的苯基，条件是当R 为‑CH2OCH2CH3且R 为经取代或未经取代的吡嗪基时，R 为未经取 代的甲基。 [0316] 在一些实施方案中，RY为经取代或未经取代的吡嗪基、经氰基取代的嘧啶或经取代的苯基。 [0317] 在一些实施方案中，式(I‑1)化合物是式(I‑2)化合物 [0318] [0319] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R4a、R4b、R5、R6、R7、R11a、R11b、R15a、R15b、R16、17 19 X Y R 、R 、R和R是如式(I)或(I‑1)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0320] 在一些实施方案中，R3a为‑CH2OCH3或未经取代的甲基；R5为氢、未经取代的甲基或5 不存在； 为单键或双键，条件是当 为单键时，R 为氢或甲基，并且当 为双 5 19 X 键时，R不存在；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6Y 烷基；并且R为经氰基取代的吡啶。 [0321] 在一些实施方案中，式(I‑1)化合物是式(I‑3)化合物 [0322] [0323] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R4a、R4b、R5、R6、R7、R11a、R11b、R15a、R15b、R16、17 19 X Y R 、R 、R和R是如式(I)、(I‑1)或(I‑2)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0324] 在一些实施方案中，R3a为‑CH2OCH3或未经取代的甲基；R5为氢、未经取代的甲基或5 不存在； 为单键或双键，条件是当 为单键时，R 为氢或甲基，并且当 为双 5 19 X 键时，R不存在；R 为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6Y 烷基；并且R是经氟取代的吡啶。 [0325] 在一些实施方案中，式(I‑1)化合物是式(I‑a1)化合物 [0326] [0327] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R5、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)或(I‑3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0328] 在一些实施方案中，式(I‑2)化合物是式(I‑a2)化合物 [0329] [0330] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R5、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)或(I‑3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0331] 在一些实施方案中，式(I‑3)化合物是式(I‑a3)化合物 [0332] [0333] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R5、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)或(I‑3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0334] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R17为氢、‑17 CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或‑CH(CH3)2。在一些实施方案中，R 为氢。 [0335] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R19为氢或19 未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案中，R 为氢或未经取代的C1‑4烷基。在一些实施方案 19 中，R 为氢、‑CH3或‑CH2CH3。 [0336] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R3a为氢、未经取代的C1‑4烷基或‑CH2OCH2CH3。 [0337] 在一些实施方案中，当化合物是式(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物时，R5为氢。5 在一些实施方案中，R为未经取代的甲基。 [0338] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑b1a)或式(I‑b2a)的化合物： [0339] [0340] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0341] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑b1b)或式(I‑b2b)的化合物： [0342] [0343] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0344] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑b1c)或式(I‑b2c)的化合物： [0345] [0346] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0347] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑c1a)或式(I‑c2a)的化合物： [0348] [0349] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0350] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑c1b)或式(I‑c2b)的化合物： [0351] [0352] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0353] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑c1c)或式(I‑c2c)的化合物： [0354] [0355] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0356] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑d1a)或式(I‑d2a)的化合物： [0357] [0358] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0359] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑d1b)或式(I‑d2b)的化合物： [0360] [0361] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0362] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑d1c)或式(I‑d2c)的化合物： [0363] [0364] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R17、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)或(I‑a3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0365] 在一些实施方案中，式(I‑a1)化合物是式(I‑e1)化合物： [0366] [0367] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R19和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)或(I‑d2c)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0368] 在一些实施方案中，式(I‑a2)化合物是式(I‑e2)化合物： [0369] [0370] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R19和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)或(I‑d2c)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0371] 在一些实施方案中，式(I‑a3)化合物是式(I‑e3)化合物： [0372] [0373] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R19和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)或(I‑d2c)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0374] 本发明的另一方面提供式(I‑f)化合物： [0375] [0376] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R5、R6、R16、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)或(I‑e3)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0377] 本发明的另一方面提供式(I‑g)化合物 [0378] [0379] 或其药学上可接受的盐，其中R3a、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)或(I‑f)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0380] 本发明的另一方面提供式(I‑4)化合物 [0381] [0382] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R4a、R4b、R5、R6、R7、R11a、R11b、R16、R17、R19、X YR、R 和t为如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)或(I‑g)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0383] 在一些实施方案中，R2a、R2b、R4a、R4b、R6、R7、R11a、R11b、R15a和R15b中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取D1 D1 D1 D1 D1代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2、‑NR C(＝O)R 、经取代或未经取代的3‑6元单环杂环、或经取代或未经取代的8‑12元二环杂环，其中单环或二环杂环具有D1 1‑3个独立地选自N、O和S的杂原子；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧原子时 D1 为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取 代的3‑6元单环杂环或8‑12元二环杂环，其中单环或二环杂环具有1‑3个独立地选自N、O和S 2a 2b 4a 4b 11a 11b 16 的杂原子；或R 和R 、R 和R 或R 和R 中的任一者连结在一起形成氧代(＝O)基；R 和 17 R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经A1 A1 A1 A1 A1 取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑CA1 A1 A1 A1 A1 A2 (O)R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、‑SC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)R 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHCA1 A2 A1 A2 A1 A2 (＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑A2 A1 SO2R 、‑S(＝O)2OR 、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8A1 元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；每个R 独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环、当连接至氧原 子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团、‑ A2 A2 A1 SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结在一起形成具有1‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的 A2 经取代或未经取代的3‑6元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环杂环；每个R 独立地为经取 代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、或具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑8元饱和、部分不饱和或完 3a 全不饱和单环；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、具有0‑3个独立地选自N、O和S的杂原子的经取代或未经取代的3‑ 5 8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环；R为氢、未经取代的甲基或不存在； 为单键 5 5 19 或双键，条件是当 为单键时，R为氢或甲基，并且当 为双键时，R 不存在；R 为氢 X Y 或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R为经取代或未经取代的苯基、或经取代或未经取代的3‑6元单环杂芳基或8‑12元二环杂芳基，其中单环或二环杂芳基具有1‑5个独立地选自N、O和S的杂原子；并且t为2或3。 [0384] 在一些实施方案中，式(I‑4)化合物是式(I‑a4)化合物 [0385] [0386] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R5、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)或(I‑4)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0387] 在一些实施方案中，式(I‑4)化合物是式(I‑b4a)或(I‑b5a)的化合物 [0388] [0389] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)或(I‑a4)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0390] 在一些实施方案中，式(I‑4)化合物是式(I‑b4b)或(I‑b5b)的化合物 [0391] [0392] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R2b、R3a、R19、RX和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0393] 本发明的另一方面提供式(X)化合物 [0394] [0395] 或其药学上可接受的盐，其中R2a、R3a、R19、RY和t为如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)或(I‑b5b)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0396] 在一些实施方案中，R2a为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；R3a为经取代或未经19 取代的C1‑6烷基、或经取代或未经取代的C1‑6烷基‑O‑C1‑6烷基；R 为氢或经取代或未经取代Y Y 的C1‑6烷基；R为具有0‑2个氮原子的3‑8元饱和、部分不饱和或完全不饱和单环，其中R的3‑ 8元环任选地经1‑3个独立地选自卤素、‑CN或C1‑6烷基的基团取代；并且t为1或2；条件是当t 3a Y 19 为1、R 为‑CH2OCH2CH3且R为经取代或未经取代的吡嗪基时，则R 为‑CH3。 [0397] 在一些实施方案中，R2a为氢或未经取代的C1‑3烷基。在一些实施方案中，R2a为氢或‑CH3。 [0398] 在一些实施方案中，R3a为未经取代的C1‑3烷基或未经取代的C1‑3烷基‑O‑C1‑3烷基。3a 在一些实施方案中，R 为‑CH3、‑CH2CH2CH3、‑CH2OCH3或‑CH2OCH2CH3。 [0399] 在一些实施方案中，R19为氢或未经取代的C1‑3烷基。在一些实施方案中，R19为氢、‑CH3或‑CH2CH3。 [0400] 在一些实施方案中，RY为经取代或未经取代的吡嗪基、经氰基取代的嘧啶、经取代或未经取代的苯基、经氰基或氟取代的吡啶、或经两个未经取代的甲基取代的吡唑。 [0401] 本发明的另一方面提供式(XI)化合物 [0402] [0403] 或其药学上可接受的盐，其中R1、R19和RY是如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)或(X)的化合物的任一实施方案中所定义。 [0404] 在一些实施方案中，R1为未经取代的C1‑3烷基；R19为氢或未经取代的C1‑3烷基；并且YR是 其中W1、W2、W3、W4和W5中的两者为‑N＝，并且其余各者为‑C(R')＝；并且每 个R'独立地为氢或‑CN，其中至少一个R'是‑CN。 [0405] 在一些实施方案中，R1为‑CH3或‑CH2CH3。 [0406] 在一些实施方案中，R19为氢或‑CH3。 [0407] 在一些实施方案中，W1和W2是‑N＝；W1和W3是‑N＝；W1和W4是‑N＝；W1和W5是‑N＝；或W2和W4是‑N＝。 [0408] 在一些实施方案中，RY是 [0409] [0410] 本发明的另一方面提供式(II)化合物： [0411]5 [0412] 或其药学上可接受的盐，其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R 和6a 6b 3a R 或R 中的一者不存在；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯 基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环 5 基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R为氢或经取代或未经取代 5 6a 6b 的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔 6a 6b 1a 1b 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代D1 的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的炔基、‑OR 、‑OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的 D1 杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 基团 1a 1b 2a 2b 4a 4b 11a 11b 12a 12b 连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 中的 15a 15b 任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代 或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接 D1 15a 15b 至氮原子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 15a 15b 16a 16b 连结形成氧代(＝O)基，其中R 和R 中的一者不为氢；R 和R 中的每一者独立地为氢、 卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的A1 A1 A1 A1 A1 A1 芳基、经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)R 、‑OCA1 A1 A1 A1 A2 A1 (＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)OR 、‑SCA1 A1 A1 A1 A1 (＝O)SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)NA1 A2 A1 A2 A1 A2 A2 (R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑SO2R 或‑A1 A1 S(＝O)2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时 为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团、‑ A2 A2 A1 A2 SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且R 为 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、 19 或经取代或未经取代的杂芳基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代X Y 的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基。 [0413] 在一些实施方案中，式(II)化合物是式(IIa)或式(IIb)的化合物 [0414] [0415] 或其药学上可接受的盐。 [0416] 本发明的另一方面提供式(III)化合物 [0417] [0418] 或其药学上可接受的盐，其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R5和6a 6b 3a R 或R 中的一者不存在；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯 基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环 5 基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R为氢或经取代或未经取代 5 6a 6b 的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔 6a 6b 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 15a 15b 基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 和 17b R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经D1 取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取 D1 代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 1a 1b 2a 2b 4a 4b 11a 11b 12a 12b 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 15a 15b 16a 16b 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、 A1 A1 A1 A1 A1 A1 经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)A1 A1 A1 A1 A2 A1 R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OSA2 A1 A2 A1 A2 A2 (＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑SO2R 或‑S(＝O)A1 A1 2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保 A2 护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团、‑SO2R 、‑C(O)A2 A1 A2 R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且R 为经取代或未经 取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经 19 取代的杂芳基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经X Y 取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基；并且t为2或3。 [0419] 在一些实施方案中，式(III)化合物为式(IIIa)化合物 [0420] [0421] 或其药学上可接受的盐。 [0422] 本发明的另一方面提供式(IVa)或式(IVb)的化合物： [0423] [0424] 或其药学上可接受的盐，其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R5和6a 6b 3a R 或R 中的一者不存在；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯 基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环 5 基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R为氢或经取代或未经取代 5 6a 6b 的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔 6a 6b 1a 1b 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、 15a 15b 17b R 、R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的C2‑6炔 D1 D1 D1 D1 D1 D1 基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经 取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护 D1 1a 1b 2a 2b 4a 4b 11a 基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 11b 12a 12b 15a 15b 16a 16b 和R 、R 和R 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者各 自独立地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代A1 A1 A1 A1 或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CNA1 A1 A1 A1 A1 A1 (R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)A2 A1 A1 A1 A1 A1 R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝A1 A1 A2 A1 A2 A1 O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑SA2 A2 A1 A1 (＝O)R 、‑SO2R 或‑S(＝O)2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳 基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时 A2 A2 A1 为氮保护基团、‑SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳A2 基环；并且R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经 19 取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代X 或未经取代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6Y 烷基；R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基；并且r为2或3。 [0425] 在一些实施方案中，式(IVa)化合物是式(IVa‑I)化合物： [0426] [0427] 或其药学上可接受的盐。 [0428] 本发明的另一方面提供式(V)化合物： [0429]5 [0430] 或其药学上可接受的盐；其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R 和6a 6b 3a R 或R 中的一者不存在；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯 基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环 5 基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R为氢或经取代或未经取代 5 6a 6b 的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔 6a 6b 1a 1b 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 15a 基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 15b 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未D1 经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取 D1 代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 1a 1b 2a 2b 4a 4b 11a 11b 12a 12b 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 15a 15b 16a 16b 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、 A1 A1 A1 A1 A1 A1 经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)A1 A1 A1 A1 A2 A1 R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OSA2 A1 A2 A1 A2 A2 (＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑SO2R 或‑S(＝O)A1 A1 2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保 A2 护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团、‑SO2R 、‑C(O)A2 A1 A2 R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且R 为经取代或未经 取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经 19 取代的杂芳基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经X Y 取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基。 [0431] 在一些实施方案中，式(V)化合物是式(Va)或式(Vb)的化合物： [0432] [0433] 或其药学上可接受的盐。 [0434] 在一些实施方案中，式(V)化合物是式(Vaa)或式(Vab)的化合物： [0435] [0436] 或其药学上可接受的盐。 [0437] 本发明的另一方面提供式(VI)化合物： [0438]5 [0439] 或其药学上可接受的盐，其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R 和6a 6b 3a R 或R 中的一者不存在；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯 基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环 5 基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R为氢或经取代或未经取代 5 6a 6b 的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔 6a 6b 1a 1b 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 15a 基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 15b 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未D1 经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取 D1 代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 1a 1b 2a 2b 4a 4b 11a 11b 12a 12b 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 15a 15b 16a 16b 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、 A1 A1 A1 A1 A1 A1 经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)A1 A1 A1 A1 A2 A1 R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OSA2 A1 A2 A1 A2 A2 (＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑SO2R 或‑S(＝O)A1 A1 2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保 A2 护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团、‑SO2R 、‑C(O)A2 A1 A2 R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且R 为经取代或未经 取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经 18 取代的杂芳基；R 为经取代的C1‑6烷基或未经取代的C2‑C6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯 19 基、经取代或未经取代的C2‑6炔基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取X 代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并Y 且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基。 [0440] 在一些实施方案中，式(VI)化合物是式(VIa)或式(VIb)的化合物： [0441] [0442] 或其药学上可接受的盐。 [0443] 在一些实施方案中，式(VI)化合物是式(VIaa)或式(VIab)的化合物： [0444] [0445] 或其药学上可接受的盐。 [0446] 本发明的另一方面提供式(VII)化合物： [0447]5 [0448] 或其药学上可接受的盐；其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R 和6a 6b 3a R 或R 中的一者不存在；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯 基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环 5 基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R为氢或经取代或未经取代 5 6a 6b 的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔 6a 6b 1a 1b 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 15a 基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 15b 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未D1 经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取 D1 代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团，或两个R 1a 1b 2a 2b 4a 4b 11a 11b 12a 12b 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 15a 15b 16a 16b 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、 经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、 A1 A1 A1 A1 A1 A1 经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)R 、‑OC(＝O)A1 A1 A1 A1 A2 A1 R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)OR 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHC(＝O)N(R )2、‑OSA2 A1 A2 A1 A2 A2 (＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑SO2R 或‑S(＝O)A1 A1 2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保 A2 护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基团、‑SO2R 、‑C(O)A2 A1 A2 R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且R 为经取代或未经 取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经 19 取代的杂芳基；R 是乙基、经取代的C1‑6烷基、经取代的C2‑6烯基、经取代的C2‑6炔基、经取代X 或未经取代的C3‑C6碳环基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的芳基；R 为Y 氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基。 [0449] 本发明的另一方面提供式(VIII)化合物： [0450] [0451] 或其药学上可接受的盐，其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R5和6a 6b 2a 2b R 或R 中的一者不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经 取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未D1 D1 D1 D1 D1 D1 经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原 D1 2a 2b 子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 连结形成 2a 2b 3a 氧代(＝O)基，其中至少R 和R 中的一者不为氢；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取 代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取 5 代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R为氢 5 6a 6b 或经取代或未经取代的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地为 氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经取 6a 6b 1a 1b 4a 4b 7a 7b 11a 代或未经取代的C2‑6炔基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、 11b 12a 12b 15a 15b R 、R 、R 、R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的D1 D1 D1 D1 D1 D1 C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳 基、或经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为 D1 1a 1b 4a 4b 11a 氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和 11b 12a 12b 15a 15b 16a 16b R 、R 和R 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立 地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经A1 A1 A1 A1 A1 取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)A1 A1 A1 A1 A1 A2 R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、‑SC(＝O)SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHCA1 A2 A1 A2 A1 A2 (＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑A2 A1 A1 SO2R 或‑S(＝O)2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至 氧原子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基 A2 A2 A1 团、‑SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且A2 R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳 19 基、或经取代或未经取代的杂芳基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取X 代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并Y 且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基。 [0452] 本发明的另一方面提供式(IX)化合物： [0453]5 [0454] 或其药学上可接受的盐，其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R 和6a 6b 11a 11b R 或R 中的一者不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未 经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或D1 D1 D1 D1 D1 D1 未经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮 D1 11a 11b 原子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 连结 2a 2b 3a 形成氧代(＝O)基，其中至少R 和R 中的一者不为氢；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、 经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、 5 经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R 5 6a 6b 为氢或经取代或未经取代的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立 地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或 6a 6b 1a 1b 2a 2b 4a 4b 经取代或未经取代的C2‑6炔基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、 7a 7b 12a 12b 15a 15b R 、R 、R 、R 、R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的 C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代D1 D1 D1 D1 D1 D1 的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时 D1 1a 1b 4a 4b 2a 为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 2b 12a 12b 15a 15b 16a 16b 和R 、R 和R 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立 地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经A1 A1 A1 A1 A1 取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)A1 A1 A1 A1 A1 A2 R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、‑SC(＝O)SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHCA1 A2 A1 A2 A1 A2 (＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑A2 A1 A1 SO2R 或‑S(＝O)2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至 氧原子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基 A2 A2 A1 团、‑SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且A2 R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳 19 基、或经取代或未经取代的杂芳基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取X 代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并Y 且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基。 [0455] 本发明的另一方面提供式(XII)化合物： [0456] [0457] 或其药学上可接受的盐，其中 表示单一或双键，条件是若存在双键，则R5和6a 6b 7a 7b R 或R 中的一者不存在；R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经 取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未D1 D1 D1 D1 D1 D1 经取代的C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原 D1 11a 11b 子时为氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 连结形 7a 7b 3a 成氧代(＝O)基，其中R 和R 中的至少一者不为氢；R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经 取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经 5 取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、或经取代或未经取代的杂芳基；R 为 5 6a 6b 氢或经取代或未经取代的甲基，或当 为双键时，R不存在；R 和R 中的每一者独立地 为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、或经 6a 6b 1a 1b 2a 2b 4a 4b 11a 取代或未经取代的C2‑6炔基，或R 和R 连结形成氧代(＝O)基；R 、R 、R 、R 、R 、R 、R 、 11b 12a 12b 15a 15b R 、R 、R 、R 和R 中的每一者独立地为氢、卤素、氰基、羟基、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的杂环基、或经取代或未经取代的D1 D1 D1 D1 D1 D1 C2‑6炔基、‑OR 、‑OC(＝O)R 、‑NH2、‑N(R )2或‑NR C(＝O)R ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳 基、或经取代或未经取代的杂芳基、当连接至氧原子时为氧保护基团、当连接至氮原子时为 D1 1a 1b 4a 4b 11a 氮保护基团，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环；或R 和R 、R 和R 、R 和 11b 12a 12b 15a 15b 16a 16b R 、R 和R 以及R 和R 中的任一者连结形成氧代(＝O)基；R 和R 中的每一者独立 地为氢、卤素、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经A1 A1 A1 A1 A1 取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、‑OR 、‑SR 、‑N(R )2、‑N(R )、‑CN(R )2、‑C(O)A1 A1 A1 A1 A1 A2 R 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑OC(＝O)SR 、‑OC(＝O)N(R )2、‑SC(＝O)R 、‑SC(＝O)A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、‑SC(＝O)SR 、‑SC(＝O)N(R )2、‑NHC(＝O)R 、‑NHC(＝O)OR 、‑NHC(＝O)SR 、‑NHCA1 A2 A1 A2 A1 A2 (＝O)N(R )2、‑OS(＝O)2R 、‑OS(＝O)2OR 、‑S‑S(＝O)2R 、‑S‑S(＝O)2OR 、‑S(＝O)R 、‑A2 A1 A1 SO2R 或‑S(＝O)2OR ，其中R 的每个实例独立地为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳基、经取代或未经取代的杂芳基、当连接至 氧原子时为氧保护基团、当连接至硫原子时为硫保护基团、当连接至氮原子时为氮保护基 A2 A2 A1 团、‑SO2R 、‑C(O)R ，或两个R 基团连结形成经取代或未经取代的杂环或杂芳基环；并且A2 R 为经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取代的C2‑6烯基、经取代或未经取代的C2‑6炔基、经取代或未经取代的碳环基、经取代或未经取代的杂环基、经取代或未经取代的芳 19 基、或经取代或未经取代的杂芳基；R 为氢、经取代或未经取代的C1‑6烷基、经取代或未经取X 代的C2‑6烯基、或经取代或未经取代的C2‑6炔基；R为氢或经取代或未经取代的C1‑6烷基；并Y 且R独立地为经取代或未经取代的苯基或杂芳基。 [0458] D.一般合成方案 [0459] 本发明化合物可根据以下一般合成方案来合成。在以下一般方案中，应理解，方案中所用的所有变量具有本文所提供的定义。如一般方案中所用的LG意指“离去基团”且PG意 指“保护基团”。一般方案的对映异构纯化合物是通过使用立体特异性反应条件或手性拆分 使用本领域技术人员已知和/或本文所提供具体实例中详述的方法来设想。 [0460] 遵循方案1，式C化合物(其中R3a定义于本文中)可通过以下方式来合成：首先在适当条件(例如Br2/NaOH或Cl2/NaOH混合物)下使式A化合物的乙酰基转型以产生式B化合物。 Y Y 然后可使所得式B的羧酸与式R —NH2(其中R是任选地经取代的烷基、环烷基、杂环烷基、芳 基或杂芳基)的胺偶联以产生式C化合物。替代地，可使式B化合物与氨偶联以产生式D化合 物。偶联式B化合物以产生式C或式D化合物可使用任一数量的为本领域技术人员已知的偶 联剂和偶联条件(例如HATU，使用DMF作为溶剂)来实现。然后可通过使式D的酰胺氮与式 XX XX Br—R 化合物(其中R 是芳基或杂芳基环)偶联、使用本领域技术人员已知的催化偶联条 件(例如XantPhos、Cs2CO3和二噁烷中的Pd2(dba)3的组合)使式D化合物转化成式C化合物。 式A、B、C和D化合物也可如本文所述经取代。 [0461] 方案1： [0462] [0463] 式O化合物可根据方案2和方案3中的一般程序来合成。参考方案2，可通过(a)与格3a 3a 任亚试剂(Grignard reagent)R MgBr反应自式E(其中R 定义于本文中)以一步合成式F化 3a 合物(其中R 定义于本文中)。此转型也可通过以下方式以两步实现：(b)使用适当试剂(例 + ‑ 如S(CH3)3 I和氢化钠)形成式G的环氧乙烷化合物，并且然后(c)使用亲核反应物打开环氧 3a 乙烷，使得亲核反应物在添加至环氧乙烷的亚甲基时一起形成取代基R 。使式F化合物在 LDA和二偶氮乙酸乙酯的混合物中反应产生式H加成物，其随后在用试剂(例如DME中的Rh2 (OAc)4)处理时可经历分子内反应以产生式I化合物。 [0464] 方案2： [0465] [0466] 参考方案3，可使用氢氧化物使式I化合物皂化和脱羧以形成式J化合物。可通过使用适当条件(例如甲基三苯基溴化鏻)在碱(例如叔丁醇钾)存在下将式J的酮部分转化成末 端烯烃来合成式K化合物。然后使用诸如9‑BBN二聚体、然后NaOH/H2O2的条件将式K的末端烯烃羟化以产生式L化合物。用温和氧化剂(例如戴斯马丁试剂(Des Martin Reagent))处理 式L以产生式M的醛，并且随后用第二氧化剂(例如NaClO2)处理，产生式N的羧酸。然后可使 用任一数量的为本领域技术人员已知的偶联剂和偶联条件(例如HATU，使用DMF作为溶剂) W W 使式N化合物与式R—NH2(其中R定义于本文中)的胺偶联以产生式O化合物。式E、F、G、H、I、J、K、L、M、N和O的化合物也可如本文所述经取代。 [0467] 方案3： [0468] [0469] 通式T化合物可根据方案4产生。可使用四丁基氟化铵(TBAF)或诸如此类对式P的叔丁基二甲基甲硅烷基(TBS)保护的醇去保护。本领域技术人员将意识到，此仅是保护和去 保护醇官能团(即自式P产生式Q化合物)的许多不同方式的一个实例。用温和氧化剂(例如 戴斯马丁试剂)氧化醇部分可产生式R的醛。可通过用例如甲基三苯基溴化膦处理将式R化 合物的醛部分转化成末端烯烃，以产生式S化合物。使用任一数量的本领域技术人员已知的 常用还原技术(例如H2)在Pd/C触媒存在下还原式S化合物可产生式T化合物。式P、Q、R、S和T的化合物也可如本文所述经取代。 [0470] 方案4： [0471] [0472] 在一些实施方案中，化合物选自由表1中所鉴别的化合物或其药学上可接受的盐组成的组。 [0473] 表1：本发明的实例化合物。 [0474] [0475] [0476] [0477] [0478] [0479] 在一个方面中，本文提供本文所述化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)的药学上可接受的盐。 [0480] 在一个方面中，本文提供药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐)和药学上可接受的赋形剂。在某些 实施方案中，本发明的化合物是以有效量提供于药物组合物中。在某些实施方案中，本发明 的化合物是以治疗有效量提供。 [0481] 在某些实施方案中，如本文所述的本发明化合物用作GABA调节剂，例如以正性或负性方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)兴奋性的调节剂，如由其调节GABAA受体 的能力所介导，预计此类化合物具有CNS活性。 [0482] 因此，在另一方面中，提供治疗有需要的受试者的CNS相关障碍的方法，其包括向受试者施用有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、情绪障 碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格异常、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在某些实施方案中，CNS相关障碍是抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关障碍是产后 抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关障碍是重度抑郁障碍。在某些实施方案中，重度抑郁障碍是中度重度抑郁障碍。在某些实施方案中，重度抑郁障碍是严重重度抑郁障碍。在某些实 施方案中，化合物是经口、皮下、静脉内或肌内施用。在某些实施方案中，化合物是经口施 用。在某些实施方案中，化合物是以慢性方式施用。在某些实施方案中，化合物是以连续方 式(例如通过连续静脉内输注)施用。 [0483] 本发明的例示性化合物可使用本领域技术人员或某些参考文献已知的方法自以下已知起始材料合成。在一个方面中，本文提供本文所述化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)的药学上可接受的盐。 [0484] III.替代实施方案 [0485] 在替代实施方案中，本文所述的化合物也可包含一个或多个同位素取代。举例而2 3 13 14 18 15 言，氢可为 H(D或氘)或H(T或氚)；碳可为例如 C或 C；氧可为例如 O；氮可为例如 N等 3 13 14 18 15 等。在其他实施方案中，特定同位素(例如H、C、C、O或 N)可代表占据化合物的特定位 点的元素的总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少 75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。 [0486] A.药物组合物 [0487] 在一个方面中，本文提供药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)或其药学上可接受的盐和药学上可接受的赋形剂。在某些 实施方案中，本发明的化合物是以有效量提供于药物组合物中。在某些实施方案中，本发明 的化合物是以治疗有效量提供。 [0488] 在某些实施方案中，药物组合物包含有效量的活性成分。在某些实施方案中，药物组合物包含治疗有效量的活性成分。 [0489] 本文所提供的药物组合物可通过多种途径施用，包括(但不限于)口服(经肠)施用、非经肠(通过注射)施用、直肠施用、经皮施用、真皮内施用、鞘内施用、皮下(SC)施用、静脉内(IV)施用、肌内(IM)施用和鼻内施用。 [0490] 通常，本文所提供的化合物是以有效量施用。实际上施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括欲治疗的疾患、所选施用途径、所施用的实际 化合物、个别患者的年龄、体重和反应、患者症状的严重程度等等。 [0491] 当用于预防CNS障碍的发作时，本文所提供的化合物将通常在医师的建议和监督下、以上文所述的剂量水平施用具有患上疾患的风险的受试者。具有患上特定疾患的风险 的受试者通常包括具有疾患家族史的受试者或已通过遗传测试或筛选鉴别为尤其易患疾 患的受试者。 [0492] 本文所提供的药物组合物也可以长期方式施用(“长期施用”)。长期施用是指在延长时间段内、例如在3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等内施用化合物或其药物组合物，或可无限地持续例如达受试者的余生。在某些实施方案中，长期施用意图在血液中、例如在治疗 窗内在延长时间段内提供恒定水平的化合物。 [0493] 本发明的药物组合物可进一步使用多种给药方法来递送。举例而言，在某些实施方案中，药物组合物是以推注形式给予，例如以使血液中化合物的浓度升高至有效水平。推 注剂量的配置根据整个身体中期望的活性成分的全身水平而定，例如肌内或皮下推注剂量 允许活性成分缓慢释放，而直接递送至静脉(例如经由IV滴袋)的推注允许更快速地递送， 其使血液中活性成分的浓度快速升高至有效水平。在其他实施方案中，药物组合物可例如 通过IV滴袋以连续输注形式施用，以提供受试者身体中活性成分的稳态浓度的维持。另外， 在其他实施方案中，药物组合物可首先以推注剂量施用，然后进行连续输注。 [0494] 用于经口施用的组合物可采取散装液体溶液或悬浮液或散装粉末形式。然而，更通常地，组合物是以单位剂量形式呈现以有利于准确给药。术语“单位剂量形式”是指适于 作为单一剂量用于人类受试者和其他哺乳动物的物理离散单位，各单位含有经计算以产生 期望治疗效应的预定量的活性材料以及适宜药物赋形剂。典型单位剂量形式包括液体组合 物的预填充、预测量安瓿或注射器或在固体组合物的情形下包括丸剂、片剂、胶囊或诸如此 类。在此类组合物中，化合物通常是次要组分(约0.1重量％至约50重量％或优选约1重量％ 至约40重量％)，并且其余部分是有助于形成期望给药形式的各种媒介物或赋形剂和处理 助剂。 [0495] 对于口服给药而言，代表性方案是每天1至5次口服剂量，并且尤其为2至4次且通常为3次口服剂量。使用所述给药模式，各剂量提供约0.01mg/kg至约20mg/kg的本文所提供 化合物，其中优选剂量各自提供约0.1mg/kg至约10mg/kg且尤其约1mg/kg至约5mg/kg的本 文所提供化合物。 [0496] 经皮剂量通常经选择以提供与使用注射剂量所达成相比相似或更低的血液水平，其量通常介于约0.01重量％至约20重量％、优选约0.1重量％至约20重量％、优选约0.1重 量％至约10重量％、且更优选约0.5重量％至约15重量％范围内。 [0497] 注射剂量水平介于约0.1mg/kg/小时至至少20mg/kg/小时范围内，其皆持续约1小时至约120小时且尤其持续24小时至96小时。也可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更大的预 装载推注以达成足够稳态水平。对于40kg至80kg的人类患者，预期最大总剂量不超过约5g/ 天。 [0498] 适于口服施用的液体形式可包括具有缓冲剂、悬浮和分散剂、着色剂、矫味剂等等的适宜水性或非水性媒介物。固体形式可包括例如以下成分中的任一者或具有相似性质的 化合物：粘合剂，例如微晶纤维素、黄蓍胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶状二氧化硅；甜味剂，例如蔗糖或糖精；或矫味剂，例如薄荷、柳酸甲酯或橙类矫味剂。 [0499] 可注射组合物通常是基于可注射无菌盐水或磷酸盐缓冲盐水或本领域已知的其他可注射赋形剂。如前文所述，此类组合物中的活性化合物通常为次要组分，通常占约0.05 重量％至10重量％，并且剩余部分是可注射赋形剂等等。 [0500] 经皮组合物通常配制为含有活性成分的局部软膏剂或乳霜。当配制为软膏剂时，活性成分通常将与石蜡或水可混溶软膏基底组合。替代地，可使用例如水包油乳霜基底将 活性成分配制于乳霜中。此类经皮配制剂为本领域所熟知且通常包括其他成分以增强活性 成分或配制剂的真皮渗透性或稳定性。所有此类已知经皮配制剂和成分皆包括在本文所提 供的范围内。 [0501] 本文所提供的化合物也可通过经皮装置施用。因此，经皮施用可使用储层或多孔膜型贴片或固体基质类贴片来实现。 [0502] 可经口施用、可注射或可局部施用的组合物的上述组分仅具代表性。其他材料以及处理技术等等阐释于Remington’s Pharmaceutical Sciences，第17版，1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，该文献以引用方式并入本文中。 [0503] 本发明化合物也可以持续释放形式或自持续释放药物递送系统施用。代表性持续释放材料的描述可参见Remington’s Pharmaceutical Sciences。 [0504] 本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐、即含有药理学上可接受的阴离子的盐的酸，该盐是例如 盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等等。 [0505] 在另一方面中，本发明提供药物组合物，其包含本发明的化合物和药学上可接受的赋形剂，例如适于注射、例如适于静脉内(IV)施用的组合物。 [0506] 药学上可接受的赋形剂包括如适于期望具体剂量形式(例如注射)的任一和所有稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等等。药物组合物剂的配制和/或制造中的一般考虑因素可参见例如Remington's Pharmaceutical Sciences，第16版，E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)和Remington: The Science and Practice of Pharmacy，第21版(Lippincott Williams&Wilkins, 2005)。 [0507] 举例而言，可根据已知技术使用适宜分散或润湿剂和悬浮剂来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性悬浮液。可采用的例示性赋形剂包括(但不限于)水、无菌盐水或磷酸 盐缓冲盐水或林格氏溶液(Ringer's solution)。 [0508] 在某些实施方案中，药物组合物进一步包含环糊精衍生物。最常用环糊精是α‑环糊精、β‑环糊精和γ‑环糊精，其分别由6个、7个和8个α‑1,4‑连接的葡萄糖单元组成，任选地在所连接糖部分上包含一个或多个取代基，其包括(但不限于)经取代或未经取代的甲基 化、羟烷基化、酰基化和磺烷基醚取代。在某些实施方案中，环糊精是磺烷基醚β‑环糊精，例如磺丁基醚β‑环糊精，也称为 参见例如U.S.5,376,645。在某些实施方案 中，组合物包含六丙基‑β‑环糊精。在更具体实施方案中，组合物包含六丙基‑β‑环糊精(10％‑50％于水中)。 [0510] 通常，本文所提供的化合物是以有效量施用。实际上施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括欲治疗的疾患、所选施用途径、所施用的实际 化合物、个别患者的年龄、体重、反应、患者症状的严重程度等等。 [0511] 组合物是以单位剂量形式呈现以有利于准确给药。术语“单位剂量形式”是指适于作为单一剂量用于人类受试者和其他哺乳动物的物理离散单位，各单位含有经计算以产生 期望治疗效应的预定量的活性材料以及适宜药物赋形剂。典型单位剂量形式包括液体组合 物的预填充、预测量安瓿或注射器。在此类组合物中，化合物通常是次要组分(约0.1重量％ 至约50重量％或优选约1重量％至约40重量％)，并且其余部分是有助于形成期望给药形式 的各种媒介物或载体和处理助剂。 [0512] 本文所提供的化合物可作为唯一活性剂施用，或其可与其他活性剂组合施用。在一个方面中，本发明提供本发明化合物和另一药理学活性剂的组合。组合施用可通过本领 域技术人员所明了的任何技术来进行，包括例如单独、依序、同时和交替施用。 [0513] 尽管对本文所提供药物组合物的描述主要涉及适于施用人类的药物组合物，但本领域技术人员应理解，此类组合物通常适于施用所有种类的动物。为使适于施用人类的药 物组合物适于施用各种动物而对所述组合物进行的修饰为本领域所熟知，并且普通熟练兽 医药理学家可使用普通实验来设计和/或实施此修饰。药物组合物的配制和/或制造中的一 般考虑因素可参见例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy，第21版， Lippincott Williams&Wilkins,2005。 [0514] 在一个方面中，提供包含组合物(例如固体组合物)的药盒，该组合物包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物。 [0515] B.组合疗法 [0516] 本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可与另一剂或疗法组合施用。打算施用本文所公开化合物的受试者可患有将受益于用另一剂或疗法治疗的疾病、障碍/病症或疾患或其症状。组合疗法可通过施用两种或更多 种各自分开配制和施用的剂来达成，或通过施用两种或更多种于单一配制剂中的剂来达 成。在一些实施方案中，组合疗法中的两种或更多种剂可同时施用。在其他实施方案中，组 合疗法中的两种或更多种剂是分开施用。举例而言，第一种剂(或剂的组合)的施用可在施 用第二种剂(或剂的组合)之前数分钟、数小时、数天或数周进行。因此，两种或更多种剂可 在彼此的数分钟内或在彼此的1小时、2小时、3小时、6小时、9小时、12小时、15小时、18小时或24小时内或在彼此的1天、2天、3天、4天、5天、6天、7天、8天、9天、10天、12天、14天内或在彼此的2周、3周、4周、5周、6周、7周、8周、9周或周内施用。在一些情形下，可能为甚至更长的间隔。尽管在许多情形下期望组合疗法中所用的两种或更多种剂同时存在于患者的身体 内，但此并非必须的。 [0517] 组合疗法也可包括使用组分剂的不同排序两次或更多次施用组合中所用的一种或多种剂。举例而言，若剂X和剂Y是以组合使用，则我们可以任一组合依序施用其一或多 次，例如以X‑Y‑X、X‑X‑Y、Y‑X‑Y、Y‑Y‑X、X‑X‑Y‑Y等的顺序。下文阐述例示性其他剂。 [0518] 1.选择性血清素再摄取抑制剂(SSRI) [0519] 在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与一种或多种SSRI组合施用。SSRI包括增加脑中的血清素水平 的抗抑郁药。例示性SSRI包括(但不限于)西酞普兰(Citalopram，Celexa)、依地普仑 (Escitalopram，Lexapro)、氟西汀(Fluoxetine，Prozac)、氟伏沙明(Fluvoxamine，Luvox)、帕罗西汀(Paroxetine，Paxil)和舍曲林(Sertraline，Zoloft)。 [0520] 2.去甲肾上腺素再摄取抑制剂(NERI) [0521] 在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与一种或多种NERI组合施用。例示性NERI包括(但不限于)阿托 莫西汀(Atomoxetine，Strattera)、瑞波西汀(Reboxetine，Edronax、Vestra)、安非他酮 (Bupropion，Wellbutrin、Zyban)、度洛西汀(Duloxetine)、地昔帕明(Desipramine， Norpramin)、胺甲达林(Amedalin，UK‑3540‑1)、达来达林(Daledalin，UK‑3557‑15)、依地西汀(Edivoxetine，LY‑2216684)、依瑞波西汀(Esreboxetine)、氯他拉明(Lortalamine，LM‑ 1404)、尼索西汀(Nisoxetine，LY‑94,939)、他洛普仑(Talopram、tasulopram)(Lu 3‑010)、他舒普仑(Talsupram，Lu 5‑005)、坦达明(Tandamine，AY‑23,946)和维洛沙嗪 (Viloxazine，Vivalan)。 [0523] 在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与一种或多种抗精神病剂组合施用。抗精神病药包括降低多巴 胺路径中的多巴胺神经传递的D2拮抗剂。例示性抗精神病药包括(但不限于)阿塞那平 (Asenapine，Saphris)、阿立哌唑(Aripiprazole，Abilify)、卡利拉嗪(Cariprazine， Vrayar)、氯氮平(Clozapine，Clozaril)、氟哌利多(Droperidol)、氟培拉平 (Fluperlapine)、美索达嗪(Mesoridazine)、半富马酸喹硫平(Quetiapine Hemifumarate)、雷氯必利(Raclopride)、螺哌隆(Spiperone)、舒必利(Sulpiride)、盐酸曲美苄胺(Trimethobenzamide hydrochloride)、二盐酸三氟拉嗪(Trifluoperazine Dihydrochloride)、鲁拉西酮(lurasidone，Latuda)、奥氮平(Olanzapine，Zyprexa)、喹硫平(Quetiapine，Seroquel)、佐替平(Zotepine)、利培酮(Risperidone，Risperdal)、齐拉西酮(Ziprasidone，Geodon)、甲砜达嗪(Mesotidazine)、盐酸氯丙嗪(Chlorpromazine hydrochloride)和氟派醇(Haloperidol，Haldol)。 [0524] 4.大麻素 [0525] 在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与一种或多种大麻素组合施用。例示性大麻素包括(但不限于) 大麻二酚(Cannabidiol，Epidiolex)、四氢大麻酚酸、四氢大麻酚、大麻二酚酸、大麻酚、大麻萜酚(Cannabigerol)、大麻环萜酚(Cannabichromene)、四氢次大麻酚(cannabivarin)和 次大麻二酚(Cannabidivarin)。 [0526] 5.NMDA受体拮抗剂 [0527] 在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与一种或多种NMDA受体拮抗剂组合施用。NMDA受体拮抗剂是抑 制N‑甲基‑d‑天冬氨酸盐受体作用的一类药物。例示性NMDA拮抗剂包括(但不限于)氯胺酮 (Ketamine)、艾司氯胺酮(Esketamine)、凯托米酮(Ketobemidone)、艾芬多普利 (Ifendopril)、5,7‑二氯犬尿喹酸、利可替奈(Licostinel)、美金刚(Memantine)、加维斯替奈(Gavestinel)、苯环利定(Phencyclidine)、右旋美沙芬(Dextromethorphan)、瑞马西安 (Remacemide)、塞福太(Selfotel)、替来他明(Tiletamine)、右旋丙氧芬 (Dextropropoxyphene)、阿替加奈(Aptiganel)、地塞比诺(Dexanabinol)和金刚烷胺 (Amantadine)。NMDA受体拮抗剂还包括类鸦片，例如美沙酮(Methadone)、右旋丙氧芬、哌替啶(Pethidine)、左吗南(Levorphanol)、特拉吗窦(Tramadol)、奈拉美生(Neramexane)和凯 托米酮。 [0528] 6.GABA受体促效剂 [0529] 在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与一种或多种GABA受体促效剂组合施用。GABA受体促效剂是对 一种或多种GABA受体起促效作用的一类药物。例示性GABA受体促效剂包括(但不限于)氯巴 占(Clobazam)、托吡酯(Topiramate)、蝇蕈醇(Muscimol)、普洛加胺(Progabide)、利鲁唑 (Riluzole)、巴氯芬(Baclofen)、加巴喷丁(Gabapentin)、胺己烯酸(Vigabatrin)、丙戊酸、噻加宾(Tiagabine)、乐命达锭(Lamotrigine)、普瑞巴林(Pregabalin)、苯妥英 (Phenyloin)、卡巴马平(Carbamazepine)、硫喷妥(Thiopental)、硫阿米妥(Thiamylal)、戊巴比妥(Pentobarbital)、司可巴比妥(Secobarbital)、海索巴比妥(Hexobarbital)、丁巴 比妥(Butobarbital)、异戊巴比妥(Amobarbital)、巴比妥(Barbital)、甲苯巴比妥 (Mephobarbital)、苯巴比妥(Phenobarbital)、扑米酮(Primidone)、咪达唑仑 (Midazolam)、三唑仑(Triazolam)、氯甲西泮(Lometazepam)、氟他唑仑(Flutazolam)、硝西泮(Nitrazepam)、氟硝西泮(Fluritrazepam)、尼美西泮(Nimetazepam)、地西泮 (Diazepam)、美达西泮(Medazepam)、奥沙唑仑(Oxazolam)、环丙安定(Prazeam)、托非索泮 (Tofisopam)、利马扎封(Rilmazafonoe)、氯羟去甲安定(Lorazepam)、替马西泮 (Temazepam)、去甲羟基安定(Oxazepam)、氟地西泮(Fluidazepam)、利眠宁 (Chlordizaepoxide)、氯噁唑仑(Cloxazolam)、氟托西泮(Flutoprazepam)、阿普唑仑 (Alprazolam)、艾司唑仑(Estazolam)、溴西泮(Bromazepam)、氟西泮(Flurazepam)、氯拉卓酸钾(Clorazepate Potassium)、卤沙唑仑(Haloxazolam)、氯氟卓乙酯(Ethyl Loflazepate)、夸西泮(Qazepam)、氯硝西泮(Clonazepam)、美沙唑仑(Mexazolam)、依替唑 仑(Etizolam)、溴替唑仑(Brotizolam)、氯噻西泮(Clotizaepam)、丙泊酚(Propofol)、磷丙泊酚(Fospropofol)、唑吡坦(Zolpidem)、佐匹克隆(Zopiclone)、艾司佐匹克隆 (Exzopiclone)、蝇蕈醇、TFQP/加波沙朵(gaboxadol)、异四氢烟酸(Isoguvacine)、曲酸胺 (Kojic amine)、GABA、高牛磺酸、高次牛磺酸、反式‑氨基环戊烷‑3‑甲酸、反式‑氨基‑4‑巴豆酸、b‑胍基丙酸、高‑b‑脯氨酸、异哌啶酸、3‑((氨基亚氨基甲基)硫基)‑2‑丙烯酸(ZAP A)、咪唑乙酸和六氢吡啶‑4‑磺酸(P4S)。 [0530] 7.胆碱酯酶抑制剂 [0531] 在一些实施方案中，本文所述的化合物或组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与一种或多种胆碱酯酶抑制剂组合施用。一般而言，胆碱能药是 模拟乙酰胆碱和/或丁酰基胆碱作用的化合物。胆碱酯酶抑制剂是防止乙酰胆碱分解的一 类药物。例示性胆碱酯酶抑制剂包括(但不限于)多奈哌齐(Donepizil，Aricept)、塔克宁 (Tacrine，Cognex)、利凡斯的明(Rivastigmine，Exelon、Exelon贴片)、加兰他敏 (Galantamine，Razadyne、Reminyl)、美金刚/多奈派齐(Namzaric)、阿伯农(Ambenonium， Mytelase)、新斯的明(Neostigmine，Bloxiverz)、吡啶斯的明(Pyridostigmine，Mestinon Timespan、Regonol)和加兰他敏(Razadyne)。 [0532] 本公开还尤其涵盖将本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)施用先前已施用选自由以下组成的组的剂的受试者：支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒药、氧、抗体和抗细菌剂。在一些实施方案中，另一剂是在施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)和选自由以下组成的组的另一剂之前施用受试者：支气管肌肉/气道松弛剂、抗病毒 药、氧、抗体和抗细菌剂。在一些实施方案中，本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)是与选自以下的剂共施用受试者：支气管肌肉/ 气道松弛剂、抗病毒药、氧和抗细菌剂。 [0533] C.使用和治疗方法 [0534] 在方面中，设想本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)可用作治疗有需要的受试者(例如患有雷特氏综合征(Rett syndrome)、X染色体易裂综合征或安格曼综合征(Angelman syndrome)的受试者)的CNS相关障碍(例如睡眠障碍、情 绪障碍(例如抑郁症)、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、癫痫发生、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格异常、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣)的治疗剂。与GABA调节相关的例示性CNS疾患包括(但不限于)睡眠障碍 [例如失眠]、情绪障碍[例如抑郁症(例如重度抑郁障碍(MDD))、轻郁症(例如轻度抑郁症)、 双极性障碍(例如I和/或II)、焦虑症(例如广泛性焦虑症(GAD)、社交焦虑症)、压力、创伤后压力障碍(PTSD)、强迫性障碍(例如强迫症(OCD))]、精神分裂症谱系障碍[例如精神分裂 症、情感型精神分裂症]、痉挛性障碍[例如癫痫(例如癫痫持续状态(SE))、癫痫发作]、记忆和/或认知障碍[例如注意力障碍(例如注意力缺失过动症(ADHD))、失智症(例如阿兹海默 氏型失智症(Alzheimer’s type dementia)、路易氏体型失智症(Lewis body type dementia)、血管型失智症]、运动障碍[例如杭丁顿氏病(Huntington’s disease)、帕金森 氏病(Parkinson’s disease)]、人格障碍[例如反社会人格障碍、强迫性人格障碍]、自闭症谱系障碍(ASD)[例如自闭症、自闭症的单遗传病因，例如突触病，例如雷特氏综合征、X染色体易裂综合征、安格曼综合征]、疼痛[例如神经病性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼 痛、慢性疼痛]、创伤性脑损伤(TBI)、血管疾病[例如中风、缺血、血管畸形]、物质滥用障碍和/或戒断综合征[例如对鸦片剂、古柯碱(cocaine)和/或酒精成瘾]和耳鸣。 [0535] 在某些实施方案中，CNS相关障碍是睡眠障碍、情绪障碍、精神分裂症谱系障碍、痉挛性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、物质滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在某些实施方案中，CNS相关障碍是抑郁症。在某些实施方案中，CNS相关障碍是产后抑郁症。在某些实施方案 中，CNS相关障碍是重度抑郁障碍。在某些实施方案中，重度抑郁障碍是中度重度抑郁障碍。 在某些实施方案中，重度抑郁障碍是严重重度抑郁障碍。 [0536] 在方面中，提供缓和或预防受试者的癫痫发作活动的方法，其包括向需要该治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，该方法会缓和或预防癫痫发生。 [0537] 在另一方面中，提供本发明的化合物和另一药理学活性剂的组合。本文所提供的化合物可作为唯一活性剂施用，或其可与其他剂组合施用。组合施用可通过本领域技术人 员所明了的任何技术来进行，包括例如单独、依序、同时和交替施用。 [0538] 在另一方面中，提供治疗或预防易患或患有与脑兴奋性相关的疾患的受试者的脑兴奋性的方法，其包括向受试者施用有效量的本发明化合物。 [0539] 在另一方面中，提供治疗或预防受试者的压力或焦虑的方法，其包括向需要该治疗的受试者施用有效量的本发明化合物或其组合物。 [0540] 在另一方面中，提供缓和或预防受试者的失眠的方法，其包括向需要该治疗的受试者施用有效量的本发明化合物或其组合物。 [0541] 在另一方面中，提供诱导睡眠和实质上维持在正常睡眠中发现的REM睡眠水平的方法，其中并不引起实质反弹性失眠，该方法包括施用有效量的本发明化合物。 [0542] 在另一方面中，提供缓和或预防受试者的经前综合征(PMS)或出生后抑郁症(PND)的方法，其包括向需要该治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。 [0543] 在另一方面中，提供治疗或预防受试者的情绪障碍的方法，其包括向需要该治疗的受试者施用有效量的本发明化合物。在某些实施方案中，情绪障碍是抑郁症。 [0544] 在另一方面中，提供通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来增强认知或治疗记忆障碍的方法。在某些实施方案中，障碍是阿兹海默氏病。在某些实施方案中，障碍 是雷特氏综合征。 [0545] 在另一方面中，提供通过向受试者施用治疗有效量的本发明化合物来治疗注意力障碍的方法。在某些实施方案中，注意力障碍是ADHD。 [0546] 在某些实施方案中，化合物是以慢性方式施用受试者。在某些实施方案中，化合物是经口、皮下、肌内或静脉内施用受试者。 [0547] 1.神经内分泌病症和功能障碍 [0548] 本文提供可用于治疗神经内分泌病症和功能障碍的方法。如本文所用的“神经内分泌病症”或“神经内分泌功能障碍”是指由与脑直接相关的身体激素产生的不平衡引起的 各种疾患。神经内分泌病症涉及神经系统与内分泌系统之间的相互作用。由于下视丘和垂 体腺是脑的两个调控激素产生的区域，例如创伤性脑损伤对下视丘或垂体腺的损害可影响 激素的产生和脑的其他神经内分泌功能。在一些实施方案中，神经内分泌病症或功能障碍 与女性的健康病症或疾患(例如本文所述的女性的健康病症或疾患)相关。在一些实施方案 中，与女性的健康病症或疾患相关的神经内分泌病症或功能障碍是多囊性卵巢综合征。 [0549] 神经内分泌病症的症状包括(但不限于)行为、情绪和睡眠相关症状、与生殖功能相关的症状和身体症状；包括(但不限于)疲劳、记忆力较差、焦虑、抑郁症、增重或减重、情绪不稳、缺乏专注力、注意力难以集中、脂肪损失、不孕症、无月经、肌肉质量损失、腹部体脂增加、低血压、心率下降、脱发、贫血、便秘、寒冷耐受不良和皮肤干燥。 [0550] 2.神经退化疾病和障碍 [0551] 本文所述的方法可用于治疗神经退化疾病和障碍。术语“神经退化疾病”包括与神经元的结构或功能的进行性损失或神经元死亡相关的疾病和障碍。神经退化疾病和障碍包 括(但不限于)阿兹海默氏病(包括轻度、中度或重度认知损害的相关症状)；肌肉萎缩性脊 髓侧索硬化症(ALS)；缺氧和缺血性损伤；共济失调和惊厥(包括其治疗和预防以及由情感 型精神分裂症或由用于治疗精神分裂症的药物引起的癫痫发作的预防)；良性健忘；脑水 肿；小脑共济失调，包括McLeod神经棘红细胞增多症综合征(MLS)；颅内受伤；昏迷；挫伤(例如脊髓损伤和头部损伤)；失智症，包括多发性梗塞失智症和老年失智症；意识障碍；唐氏综合征(Down syndrome)；药物(drug)诱发或药物(medication)诱发的帕金森症 (Parkinsonism，例如抗精神病药诱发的急性静坐不能、急性肌张力障碍、帕金森症或迟发 性运动障碍、抗精神病药恶性综合征或药物诱发的姿势性颤抖)；癫痫；X染色体易裂综合 征；吉累斯·德拉图雷特氏综合征(Gilles de la Tourette’s syndrome)；头部创伤；听觉 受损和损失；杭丁顿氏症；雷诺克斯综合征(Lennox syndrome)；左旋多巴诱发的运动困难； 智力迟钝；运动障碍，包括运动不能和运动不能性(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮 质基底核退化症、多系统萎缩、帕金森症‑ALS失智综合征、帕金森氏病、脑炎后帕金森症和进行性核上性麻痹)；肌肉痉挛和与肌肉痉挛状态或虚弱相关的障碍，包括舞蹈症(例如良 性遗传性舞蹈症、药物诱发的舞蹈症、偏身颤搐、杭丁顿氏症、神经棘红细胞增多症、席登罕氏舞蹈症(Sydenham’s chorea)和症状性舞蹈症)、运动困难(包括抽搐，例如复杂性抽搐、 单纯性抽搐和症状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性肌阵挛和局灶性肌阵挛)、颤抖(例如休息 颤抖、姿势性颤抖和意向性颤抖)和肌张力障碍(包括轴性肌张力障碍、张力障碍性指痉挛、 偏瘫性肌张力障碍、阵发性肌张力障碍和局灶性肌张力障碍(例如睑痉挛)、口下颌肌肌张 力障碍和痉挛性发音困难和斜颈)；神经元损害，包括眼睛的眼部损害、视网膜病变或黄斑 退化；脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖症、健忘症、低氧症、缺氧症、围产期窒息和心跳停止后的神经毒性损伤；帕金森氏病；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳鸣；管硬化和病毒感染诱发的神经退化(例如由后天性免疫缺失综合征(AIDS) 和脑病引起)。神经退化疾病还包括(但不限于)脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、低血糖症、健忘症、低氧症、缺氧症、围产期窒息和心跳停止后的神经毒性损伤。治疗或预防神经退化疾病的方法还包括治疗或预防神经退化障碍特有的神经元功能 损失。 [0552] 3.情绪障碍 [0553] 本文还提供治疗情绪障碍的方法，该情绪障碍是例如临床抑郁症、出生后抑郁症或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性重度抑郁症、紧张性抑郁症、季节性情感障碍、轻郁症、双重抑郁症、抑郁性人格障碍、复发性短暂性抑郁症、轻度抑郁障碍、双极性障碍或躁郁障碍、由慢性医学疾患引起的抑郁症、难治性抑郁症、顽固 性抑郁症、自杀倾向、自杀意念或自杀行为。在一些实施方案中，本文所述的方法向患有抑 郁症(例如中度或严重抑郁症)的受试者提供治疗效应。在一些实施方案中，情绪障碍与本 文所述的疾病或障碍(例如神经内分泌疾病和病症、神经退化疾病和障碍(例如癫痫)、运动 障碍、颤抖(例如帕金森氏病)、女性的健康病症或疾患)相关。 [0554] 临床抑郁症也称为重度抑郁症、重度抑郁障碍(MDD)、严重抑郁症、单极性抑郁症、单极性障碍和复发性抑郁症，并且是指特征在于普遍且持久的情绪低落且伴有低自尊和对 平常喜欢的活动丧失兴趣或无法体会到快乐的精神障碍。一些患有临床抑郁症的个人具有 难以入眠、体重下降，并通常感觉到激动且易怒。临床抑郁症影响个体的感觉、思想和行为 且可导致多种情绪和身体问题。患有临床抑郁症的个体可具有进行日常活动的苦恼且使个 体感觉到如同生无可恋一般。 [0555] 围产期抑郁症是指妊娠中的抑郁症。症状包括易怒、哭泣、感觉到不宁、难以入眠、极度耗竭(情绪和/或身体)、食欲改变、聚焦困难、焦虑和/或担心增加、与婴儿和/或胎儿的分离感和对从前令人快乐的活动失去兴趣。 [0556] 出生后抑郁症(PND)也称为产后抑郁症(PPD)，并且是指侵袭分娩后女性的一种类型的临床抑郁症。症状可包括悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯改变、性欲减退、哭泣发作、焦虑和易怒。在一些实施方案中，PND是难治性抑郁症(例如如本文所述的难治性抑郁症)。在一 些实施方案中，PND是顽固性抑郁症(例如如本文所述的顽固性抑郁症)。 [0557] 在一些实施方案中，患有PND的受试者还在妊娠期间经历抑郁症或抑郁症的症状。此抑郁症在本文中也称为围产期抑郁症。在实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者具有 增加的经历PND的风险。 [0558] 非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如反常失乐症)和积极性、显著增重或食欲增加。患有AD的患者也可因对所感知到的人际排斥过度敏感而具有过度睡眠或嗜眠 症(睡眠过度)、肢沉重感和显著社交缺损。 [0559] 忧郁型抑郁症的特征在于在大多数或所有活动中失去快乐(失乐症)、对令人快乐的刺激无反应、抑郁情绪比悲痛或损失更显著、过度体重损失或过度内疚。 [0560] 精神病性重度抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指具体而言具有忧郁性质的重度抑郁发作，其中个体经历诸如幻想和幻觉的精神病性症状。 [0561] 紧张性抑郁症是指涉及动作行为障碍和其他症状的重度抑郁症。个体可能变得缄默和木僵，并且为不动的或展现无目的或奇特的运动。 [0562] 季节性情感障碍(SAD)是指一种类型的季节性抑郁症，其中个体具有在秋季或冬季到来时的季节性抑郁发作模式。 [0563] 轻郁症是指与单极性抑郁症相关的疾患，其中相同的身体和认知问题是明显的。其与重度抑郁症不同且往往持续较长时间(例如至少2年)。 [0564] 双重抑郁症是指持续至少2年且由重度抑郁症的各个时段间隔开的相当抑郁情绪(轻郁症)。 [0565] 抑郁性人格障碍(DPD)是指具有抑郁性特征的人格障碍。 [0566] 复发性短暂性抑郁症(RBD)是指个体约每月一次患抑郁发作、每次发作持续2周或更短时间且通常短于2‑3天的疾患。 [0567] 轻度抑郁障碍或轻度抑郁症是指至少2种症状存在达2周的抑郁症。 [0568] 双极性障碍或躁郁障碍引起包括情绪高点(狂躁或轻狂躁)和低点(抑郁症)的极端情绪波动。在狂躁的各个时段，个体可感觉到或表现出异常开心、有活力或易怒。其通常 会做出不计后果的考虑不周的决定。对睡眠的需求通常会减少。在抑郁症的各个时段中，可 存在哭泣、较差与人对视和消极的人生观。20年来患有该障碍的受试者自杀的风险高达6％ 以上，而30％‑40％发生过自残。诸如焦虑症和物质使用障碍的其他智力健康问题通常与双 极性障碍相关。 [0569] 由慢性医学疾患引起的抑郁症是指由诸如癌症或慢性疼痛、化学疗法、慢性压力的慢性医学疾患引起的抑郁症。 [0570] 难治性抑郁症是指个体的抑郁症已经治疗、但症状未改善的疾患。举例而言，抗抑郁药或心理咨询(心理疗法)无法减轻患有难治性抑郁症的个体的抑郁症症状。在一些情形 下，患有难治性抑郁症的个体症状得到改善，但会重现。顽固性抑郁症发生在患有抑郁症的 患者中，所述患者对标准药理学治疗(包括三环抗抑郁药、MAOI、SSRI以及双重和三重摄取 抑制剂和/或抗焦虑药物)以及非药理学治疗(例如心理疗法、电击痉挛休克疗法、迷走神经 刺激和/或跨颅磁刺激)有抗性。 [0571] 术后抑郁症是指手术程序后的抑郁感(例如因必须面对某人死亡所致)。举例而言，个体可持久地感觉到悲伤或空虚、对平常喜欢的爱好和活动失去快乐或兴趣或持久的 无价值或绝望感。 [0572] 与女性的健康疾患或病症相关的情绪障碍是指与女性的健康疾患或病症(例如如本文所述)相关(例如源自该疾患或病症)的情绪障碍(例如抑郁症)。 [0573] 自杀倾向、自杀意念、自杀行为是指个体犯自杀的倾向。自杀意念与自杀想法或不寻常自杀偏见相关。自杀意念的范围自例如瞬间想法至广泛想法、详细计画、角色扮演、不 完全尝试极大地变化。症状包括谈和自杀、获得犯自杀的方法、与世隔绝、被死亡预先占据、对境遇感觉到被困或绝望、酒精或药物的使用渐增、做有风险或自毁的事情、与人告别如同 永别一般。 [0574] 抑郁症的症状包括持久的焦虑或悲伤感、无助感、绝望、悲观、无价值、低活力、不宁、睡眠困难、失眠(sleeplessness)、易怒、疲劳、运动挑战、对令人快乐的活动或爱好失去兴趣、缺乏专注力、失去活力、低自尊、缺少积极想法或计画、过度睡眠、过食、食欲不振、失眠(insomnia)、自残、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重程度、频率和持续时间可基于个例而变化。抑郁症的症状及其缓解可由医师或心理学家(例如通过精神状态检查)来确定。 [0575] 在一些实施方案中，该方法包括用已知抑郁症量表(例如汉密尔顿抑郁症(Hamilton Depression，HAM‑D)量表、临床总体印象改善量表(Clinical Global Impression‑Improvement Scale，CGI)和蒙哥马利‑奥斯伯格抑郁症评级量表 (Montgomery‑ Depression Rating Scale，MADRS))监测受试者。在一些实施方案 中，治疗效应可通过受试者展现的汉密尔顿抑郁症(HAM‑D)总评分的减小来确定。HAM‑D总 评分的减小可在4天、3天、2天或1天；或96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内发生。治疗效应可在指定治疗时段内评价。举例而言，治疗效应可在施用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)后(例如施用后12小时、24小时或48小时；或24小时、48小时、72小时或96小时或 更长时间；或1天、2天、14天、21天或28天；或1周、2周、3周或4周；或1个月、2个月、6个月或10个月；或1年、2年或一生)通过HAM‑D总评分自基线的减小来确定。 [0576] 在一些实施方案中，受试者患有轻度抑郁障碍，例如轻度重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有中度抑郁障碍，例如中度重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者 患有严重抑郁障碍，例如严重重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者患有极严重抑郁障 碍，例如极严重重度抑郁障碍。在一些实施方案中，受试者的基线HAM‑D总评分(即，在用本文所述的化合物、例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物治疗之前)是至少24。在一些实施方案中，受试者的基线HAM‑D总评分是至少18。在一些实施方案中，受试者的基线HAM‑D总评分介于14与18之间且包括14和18。在一些实施方案中，受试者的基线HAM‑D总评分是介 于19与22之间且包括19和22。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑ 1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗之前，受试者的HAM‑D总评分大于或等于23。在一些实 施方案中，基线评分是至少10、15或20。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗后，受试者的HAM‑D总评分是约0至10 (例如小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗后，HAM‑D总评分小于10、7、5或 3。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗后，HAM‑D总评分的自约20至30(例如22至28、23至27、24至27、25至27、26至 27)的基线评分减小至约0至10(例如小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的HAM‑D总评分。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗后，HAM‑D总评分比基线HAM‑D总评分减小至少1倍、2倍、3倍、4倍、5倍、7倍、 10倍、25倍、40倍、50倍或100倍。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗后，HAM‑D总评分比基线HAM‑D总评分减小至少 50％(例如60％、70％、80％或90％)。在一些实施方案中，治疗效应测量为，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗后，HAM‑D总评分相对于基线HAM‑D总评分(例如施用后12小时、24小时、48小时；或24小时、48小时、72小时、96小时或更长时间；或1天、2天、14天或更长时间)减小至少10分、15分或20分。 [0577] 在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内提供治疗效应(例如如通过汉密尔顿抑郁症评分(HAM‑D)的减小所测量)。在一些实施方案中，治疗抑 郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑ 3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗的第一天或第二天内提供治疗效应(例如如通过HAM‑D总评分的统 计学上显著的减小所确定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法 在自从开始用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗小于或等于14天内提供治疗效应(例如如通过HAM‑D总评分的统计学上显著的减小所 确定)。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在自从开始用本文所 述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗小于或等于21天内提供治疗效应(例如如通过HAM‑D总评分的统计学上显著的减小所确定)。在一些实施方案中，治 疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在自从开始用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑ 1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗小于或等于28天内提供治疗效应(例如如通过HAM‑D总 评分的统计学上显著的减小所确定)。在一些实施方案中，治疗效应是在用本文所述的化合 物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗后(例如用本文所述的化合物、例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑ 4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物每天一次治疗14天)，HAM‑D总评分自基线减小。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗之前，受试者的HAM‑D总评分是至少24。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗之前，受试者的HAM‑D总评分是至少18。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗之前，受试者的HAM‑D总评分介于14与18之间且包括14和18。在一些实施方 案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗受试者后，HAM‑D总评分相对于基线HAM‑D总评分减小至少10。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗受试者后，HAM‑D总评分相对于基线HAM‑D总评分减小至少15(例如至少17)。在一些实施方案中，与用本文所述的化 合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗受试者相关的HAM‑D总评分不大于6至8范围内的数值。在一些实施方案中，与用本文所述的化合物(例如式(I)、(I‑1)、 (I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物)治疗受试者相关的HAM‑D总评分不大于7。 [0578] 在一些实施方案中，该方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内提供治疗效应(例如如通过临床总体印象改 善量表(CGI)的减小所测量)。在一些实施方案中，CNS障碍是抑郁障碍，例如重度抑郁障碍。 在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在治疗时段的第二天内提供 治疗效应。在一些实施方案中，治疗效应是在治疗时段结束时(例如施用后14天)CGI评分自 基线的减小。 [0579] 在一些实施方案中，该方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内提供治疗效应(例如如通过蒙哥马利‑奥斯伯 格抑郁症评级量表(MADRS)的减小所测量)。在一些实施方案中，CNS障碍是抑郁障碍，例如 重度抑郁障碍。在一些实施方案中，治疗抑郁障碍(例如重度抑郁障碍)的方法在治疗时段 的第二天内提供治疗效应。在一些实施方案中，治疗效应是在治疗时段结束时(例如施用后 14天)MADRS评分自基线的减小。 [0580] 重度抑郁障碍的治疗效应可通过受试者展现的蒙哥马利‑奥斯伯格抑郁症评级量表(MADRS)评分的减小来确定。举例而言，MADRS评分可在4天、3天、2天或1天；或96小时、84小时、72小时、60小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内减小。蒙哥马利‑奥斯伯格抑郁症评级量表(MADRS)是十项诊断性问卷(关于客观悲伤、主 观悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、专注困难、乏力、感觉无力、悲观想法和自杀想法)，精神病医师使用其来测量患有情绪障碍的患者的抑郁发作的严重程度。 [0581] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效应(例如如通过爱丁堡出生后抑郁症量表 (Edinburgh Postnatal Depression Scale，EPDS)的减小所测量)。在一些实施方案中，治 疗效应是通过EPDS测量的改善。 [0582] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效应(例如如通过广泛性焦虑症7项量表(GAD‑7)的减 小所测量)。 [0583] 4.焦虑症 [0584] 本文提供治疗焦虑症(例如广泛性焦虑症、惊惧症、强迫症、畏惧症、创伤后压力障碍)的方法。焦虑症是涵盖若干不同形式的异常和病态惧怕和焦虑的广泛术语。当前精神病 学诊断准则识别出众多种焦虑症。 [0585] 广泛性焦虑症是特征在于并不集中于任一物体或情况的长期焦虑的常见慢性病症。患有广泛性焦虑症的受试者经历非特定持久惧怕和担心且变得过度关心日常生活。广 泛性焦虑症是最常侵袭老年人的焦虑症。 [0586] 在惊惧症中，个人患有短暂惊恐万分和忧惧发作，通常以发抖、抖动、慌乱、眩晕、恶心、呼吸困难为特征。所述惊惧发作由APA定义为突然出现且在小于10分钟内达到峰值的惧怕或不适，其可持续若干小时且可由压力、惧怕或甚至运动触发；但具体病因尚不明了。 除复发性意外惊惧发作外，惊惧症的诊断还要求所述发作具有慢性结果：担心发作的潜在 牵涉、将来发作的持久惧怕或与发作相关的行为的显著变化。因此，患有惊惧症的受试者经 历甚至在特定惊惧发作外的症状。通常，惊惧患者会注意到心跳的正常变化，此使其想到其 心脏出现问题或其即将罹患另一惊惧发作。在一些情形下，在惊惧发作期间发生身体功能 的高度觉察(过度警觉)，其中任何所感知到的生理变化理解为可能危及生命的疾病(即极 端疑病症)。 [0587] 强迫症是特征主要在于反复强迫(窘迫、持久和侵入性想法或想象)和强制(渴求实施特定动作或仪式)的一种类型的焦虑症。OCD思维模式可类似于迷信，其程度涉及实际 上不存在的使动关系的信念。通常，该过程是完全不合逻辑的；举例而言，强制以某一模式 行走可用于缓和即将来临的伤害的强迫。且在许多情形下，强制是完全无法解释的，简单而 言是对完成由神经质触发的仪式的渴求。在少数情形下，OCD患者可能仅经历强迫且无明显 强制；极少数患者仅经历强制。 [0588] 单一最大类别的焦虑症是畏惧症，其包括由特定刺激或情况触发惧怕和焦虑的所有情形。患者通常自遇到其惧怕的物体预期可怕的结果，该物体可为动物至场所至体液中 的任何事物。 [0589] 创伤后压力障碍或PTSD是源自创伤经历的焦虑症。创伤后压力可源自极端情况，例如战斗、强暴、人质情况或甚至严重意外。其也可源自长期(慢性)暴露于重度压力源，例 如持续个体作战但无法应对连续战斗的士兵。常见症状包括回闪、回避行为和抑郁症。 [0590] 5.女性的健康病症 [0591] 本文提供治疗与女性健康相关的疾患或病症的方法。与女性健康相关的疾患或病症包括(但不限于)妇科健康和病症(例如经前综合征(PMS)、经前情绪低落症(PMDD))、妊娠 问题(例如流产、堕胎)、不孕症和相关病症(例如多囊性卵巢综合征(PCOS))、其他病症和疾 患以及与女性整体健康和保健相关的问题(例如绝经)。 [0593] 经前综合征(PMS)是指在女性周期前一至两周出现的身体和情绪症状。症状有所变化但可包括出血、情绪波动、乳房压痛、食物渴望、疲劳、易怒、痤疮和抑郁症。 [0594] 经前情绪低落症(PMDD)是PMS的重度形式。PMDD的症状类似于PMS但更严重且可干扰工作、社交活动和关系。PMDD症状包括情绪波动、情绪抑郁或绝望感、易发怒、人际矛盾增加、紧张和焦虑、易怒、对日常活动的兴趣降低、专注困难、疲劳、食欲改变、失控或挫败、睡眠问题、身体问题(例如气胀病、乳房压痛、肿胀、头痛、关节或肌肉疼痛)。 [0596] 流产是指在妊娠的第一个20周内自发结束妊娠。 [0597] 堕胎是指故意终止妊娠，其可在妊娠的第一个28周期中实施。 [0598] 不孕症和相关病症包括子宫类纤维瘤、多囊性卵巢综合征、子宫内膜异位症和原发性卵巢功能不全。 [0599] 多囊性卵巢综合征(PCOS)是指生殖年龄女性的内分泌系统病症。PCOS是女性中的雄性激素升高引起的症状的集合。大多数患有PCOS的女性的卵巢上生长许多小囊肿。PCOS 的症状包括不规律或无月经期、月经过多、多毛症、痤疮、骨盆痛、妊娠困难和黑棘皮症。 PCOS可与包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸中止、心脏病、情绪障碍和子宫内膜癌在内的疾患相关。 [0601] 与女性整体健康和保健相关的问题包括对女性使用暴力、具有残疾和其他独特挑战的女性、骨质疏松症和骨健康以及绝经。 [0602] 绝经是指女性末次月经期后的12个月且表明月经期结束。绝经通常发生在女性的40多岁或50多岁。绝经的身体症状(例如潮热)和情绪症状可中断睡眠、降低活力或触发焦 虑或悲伤或迷失感。绝经包括自然绝经和手术绝经，手术绝经是因诸如手术(例如子宫切除 术、卵巢切除术；癌症)的事件所致的诱导型绝经类型。其是在卵巢受例如辐射、化学疗法或其他药物严重损害时诱导。 [0603] 6.癫痫 [0604] 式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物可用于本文所述的方法中，例如用于治疗本文所述的病症(例如癫痫、癫痫持 续状态或癫痫发作)。 [0605] 癫痫是特征在于随时间重复癫痫发作的脑病症。癫痫的类型可包括(但不限于)全身性癫痫(例如儿童期失神性癫痫、青少年肌阵挛性癫痫、觉醒时伴有癫痫大发作的癫痫、 韦斯特综合征(West syndrome)、雷葛氏综合征(Lennox‑Gastaut syndrome))、部分性癫痫 (例如颞叶癫痫、额叶癫痫、儿童期良性局灶性癫痫)。 [0606] 7.癫痫发生 [0607] 本文所述的化合物和方法可用于治疗或预防癫痫发生。癫痫发生是渐进过程，正常脑通过该过程发展成癫痫(其中出现癫痫发作的慢性疾患)。癫痫发生源自由初始损伤 (例如癫痫持续状态)引起的神经元损坏。 [0608] 8.癫痫持续状态(SE) [0609] 癫痫持续状态(SE)可包括例如痉挛性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、已确立的癫痫持续状态、顽固性癫痫持续状态、超顽固性癫痫持续状态；非痉挛性癫痫持续状 态，例如全身性癫痫持续状态、复杂性局部癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；和周 期性一侧性癫痫样放电。痉挛性癫痫持续状态的特征在于存在痉挛性癫痫持续状态癫痫发 作，并且可包括早期癫痫持续状态、已确立的癫痫持续状态、顽固性癫痫持续状态、超顽固 性癫痫持续状态。早期癫痫持续状态是用一线疗法来治疗。已确立的癫痫持续状态的特征 在于尽管用一线疗法治疗但仍存续、且施用二线疗法的癫痫持续状态癫痫发作。顽固性癫 痫持续状态的特征在于尽管用一线和二线疗法治疗但仍存续、且通常施用全身麻醉剂的癫 痫持续状态癫痫发作。超顽固性癫痫持续状态的特征在于尽管用一线疗法、二线疗法和全 身麻醉剂治疗24小时或更长时间但仍存续的癫痫持续状态癫痫发作。 [0610] 非痉挛性癫痫持续状态可包括例如局灶性非痉挛性癫痫持续状态，例如复杂性局部非痉挛性癫痫持续状态、单纯局部非痉挛性癫痫持续状态、微小非痉挛性癫痫持续状态； 全身性非痉挛性癫痫持续状态，例如迟发型失神性非痉挛性癫痫持续状态、非典型失神性 非痉挛性癫痫持续状态或典型失神性非痉挛性癫痫持续状态。 [0611] 式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物也可在癫痫发作开始之前作为预防施用患有CNS障碍的受试者，该CNS障碍是 例如创伤性脑损伤；癫痫持续状态，例如痉挛性癫痫持续状态，例如早期癫痫持续状态、已 确立的癫痫持续状态、顽固性癫痫持续状态、超顽固性癫痫持续状态；非痉挛性癫痫持续状 态，例如全身性癫痫持续状态、复杂性局部癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电；和周 期性一侧性癫痫样放电。 [0612] 9.癫痫发作 [0613] 癫痫发作是在脑中的异常电活动发作后发生的行为的体检发现或变化。术语“癫痫发作”通常可与“惊厥”互换使用。惊厥是人的身体快速且不受控地抖动时。在惊厥期间，人的肌肉重复收缩和放松。 [0614] 基于行为和脑活动的类型，癫痫发作分为两大类：全身性和局部性(也称为局限性或局灶性)。癫痫发作类型的分类有助于医师诊断患者是否患有癫痫。 [0615] 全身性癫痫发作是由遍及整个脑的电脉冲产生，而局部癫痫发作是(至少最初)由脑的相对较小部分的电脉冲产生。脑的产生癫痫发作的部分有时称为病灶。 [0616] 存在6种类型的全身性癫痫发作。最常见且引人注目的、且因此最熟知的全身性癫痫发作是全身性惊厥，也称为癫痫大发作。在此类型的癫痫发作中，患者丧失意识且通常虚 脱。意识丧失后是全身性身体僵化(称为癫痫发作的“强直”期)达30至60秒，随后剧烈摇动 (“阵挛”期)30至60秒，此后患者进入深度睡眠(“后发作”或癫痫发作后期)。在癫痫大发作期间，可发生损伤和意外，例如啮舌和尿失禁。 [0617] 失神性癫痫发作引起短暂意识丧失(仅几秒)和极少或无症状。患者、最经常儿童通常中断活动且发愣。所述癫痫发作突然开始和结束且可一天发生若干次。患者通常不会 意识到其正患癫痫发作，只是其可意识到“失去时间”。 [0618] 肌阵挛发作是由通常身体两侧的偶发性抖动组成。患者有时将抖动阐述为短暂电击。当剧烈时，所述癫痫发作可引起跛行步态或非自愿掷物。 [0619] 阵挛性癫痫发作是同时涉及身体两侧的反复节律性抖动。 [0620] 强直性癫痫发作的特征在于肌肉僵化。 [0621] 失张性癫痫发作是由具体而言臂和腿的肌肉张力的突然和全面丧失组成，其通常引起跌倒。 [0622] 本文所述的癫痫发作可包括癫痫性癫痫发作；急性反复性癫痫发作；丛集性癫痫发作；持续性癫痫发作；无间断癫痫发作；延迟型癫痫发作；复发性癫痫发作；癫痫持续状态癫痫发作，例如顽固性痉挛性癫痫持续状态、非痉挛性癫痫持续状态癫痫发作；顽固性癫痫 发作；肌阵挛发作；强直性癫痫发作；强直阵挛性癫痫发作；单纯局部癫痫发作；复杂性局部癫痫发作；继发全身性癫痫发作；非典型失神性癫痫发作；失神性癫痫发作；失张性癫痫发 作；良性罗兰(Rolandic)癫痫发作；热性癫痫发作；情绪性癫痫发作；局灶性癫痫发作；发笑性癫痫发作；全身发作性癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊氏癫痫发作(Jacksonian seizure)； 大量双侧肌阵挛癫痫发作；多局灶性癫痫发作；新生儿发作型癫痫发作；夜间癫痫发作；枕 叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；微小癫痫发作；希尔凡癫痫发作(Sylvan seizure)；视觉反 射性癫痫发作；或停药性癫痫发作。在一些实施方案中，癫痫发作是与爪费综合征(Dravet Syndrome)、雷葛氏综合征、结节性硬化复合症、雷特氏综合征或PCDH19女性小儿癫痫相关 的全身性癫痫发作。 [0623] 10.运动障碍 [0624] 本文还阐述治疗运动障碍的方法。如本文所用的“运动障碍”是指与多动性运动障碍和相关肌肉控制异常相关的各种疾病和障碍。例示性运动障碍包括(但不限于)帕金森氏 病和帕金森症(具体定义为运动徐缓)、肌张力障碍、舞蹈症和杭丁顿氏症、共济失调、颤抖 (例如自发性颤抖)、肌阵挛和惊吓、抽搐和图雷特综合征、不宁腿综合征、僵体综合征和步 态障碍。 [0625] 颤抖 [0626] 本文所述的方法可用于治疗颤抖，例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物可用于治疗小脑颤抖或意向性颤抖、张力障碍性颤抖、自发性颤抖、直立性颤抖、帕金森病颤抖、生理性颤抖、心因性颤抖或红核性颤抖。颤抖包括遗传性、退化性和特发性障碍，分别例如威尔森氏症(Wilson’s disease)、帕金森氏病和自发性颤抖；代谢疾病(例如甲状 腺‑副甲状腺疾病、肝病和低血糖症)；外周神经病变(与夏马杜三氏(Charcot‑Marie‑ Tooth)病、罗‑雷二氏(Roussy‑Levy)病、糖尿病、复杂性区域疼痛综合征相关)；毒素(尼古丁、汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱发的病症(发作性睡病药、三环、锂、古柯碱、酒精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、类固醇、丙戊酸盐、胺碘达隆(amiodarone)、甲状腺激素、长春新碱(vincristine))；和心因性病症。临床颤抖可分类成生理颤抖、增强性生理颤 抖、自发性颤抖综合征(包括经典自发性颤抖、原发性直立性颤抖以及任务和位置特异性颤 抖)、张力障碍性颤抖、帕金森病颤抖、小脑性颤抖、霍姆斯颤抖(Holmes’tremor，即红核性颤抖)、腭颤抖、神经病性颤抖、毒性或药物诱发的颤抖和心因性颤抖。 [0627] 颤抖是可涉及一个或多个身体部分(例如手、臂、眼睛、面部、头部、声带、躯干、腿)的颤动或颤搐的不随意、时常节律性肌肉收缩和放松。 [0629] 张力障碍性颤抖发生在受肌张力障碍侵袭的个体中，肌张力障碍是持续不随意肌肉收缩引起扭转和反复性动作和/或疼痛和异常的姿势或位置的运动障碍。张力障碍性颤 抖可侵袭身体的任一肌肉。张力障碍性颤抖会不规律地发生且通常可通过全休来减轻。 [0630] 自发性颤抖或良性自发性颤抖是颤抖的最常见类型。自发性颤抖中的一些可为轻度和非进行性的，并且可为缓慢进行性的，在身体的一侧开始但在3年内侵袭两侧。手最通 常受侵袭，但也可涉及头部、声音、舌、腿和躯干。颤抖频率可随人的年龄而减小，但严重程度可增加。高度激动的情绪、压力、发热、身体耗竭或低血糖可触发颤抖和/或增加其严重程度。症状通常随时间演化且可在发作后可见并存续。 [0631] 直立性颤抖的特征在于站立后立即发生的腿和躯干的快速(例如大于12Hz)节律性肌肉收缩。在大腿和腿中感觉到痉挛且患者在要求在一地点站立时可不受控地抖动。直 立性颤抖可发生在患有自发性颤抖的患者中。 [0632] 帕金森病颤抖是由脑内控制运动的结构的损害引起。帕帕金森病颤抖通常为帕金森氏病的前体且通常视为手的“滚丸”动作，其也可侵袭下巴、唇、腿和躯干。帕金森病颤抖的发作通常在60岁后开始。运动在一肢或身体一侧开始且可进展至包括另一侧。 [0633] 生理性颤抖可发生在正常个体中且不具临床显著性。其可见于所有随意肌群中。生理性颤抖可由某些药物、酒精戒断或医学疾患(包括过度活动性甲状腺和低血糖症)引 起。颤抖通常具有约10Hz的频率。 [0634] 心因性颤抖或歇斯底里性颤抖可发生在休息时或姿势性或动力学运动期间。患有心因性颤抖的患者可患有转化症或另一精神疾病。 [0635] 红核性颤抖的特征在于粗大缓慢颤抖，其可在休息时、在某姿势下和故意地出现。颤抖与侵袭中脑的红核的疾患相关，成为经典不寻常中风。 [0636] 帕金森氏病侵袭脑中产生多巴胺的神经细胞。症状包括肌肉僵硬、颤抖以及言语和步态改变。帕金森症的特征在于颤抖、运动徐缓、僵硬和姿势不稳定。帕金森症共有帕金 森氏病中所发现的症状，但为症状复合体而非进行性神经退化疾病。 [0637] 肌张力障碍是特征在于引起异常、通常反复性运动或姿势的持续或间歇性肌肉收缩的运动障碍。张力障碍性运动可为模式化、扭转的，并且可为颤抖的。肌张力障碍通常由 随意动作起始或加剧且与溢流型肌肉活化相关。 [0638] 舞蹈症是通常侵袭肩、臀和面部的特征在于急剧不随意运动的神经障碍。杭丁顿氏病是使脑中的神经细胞日渐衰弱的遗传性疾病。症状包括不受控运动、笨拙和平衡问题。 杭丁顿氏病可妨碍行走、讲话和吞咽。 [0639] 共济失调是指身体运动的完全控制的损失，并且可侵袭指、手、臂、腿、肉体、言语和眼睛运动。 [0640] 肌阵挛和惊吓是对突然和意外刺激的反应，其可为听觉的、触觉的、视觉的或前庭的。 [0641] 抽搐是通常发作突然、短暂、反复性、但非节律性的不随意运动，其通常模仿正常行为且通常发生在正常活动的背景外。抽搐可分类为动作抽搐或发音抽搐，动作抽搐与运 动相关，而发音抽搐与声音相关。抽搐可表征为单纯性或复杂性。举例而言，单纯性动作抽 搐仅涉及限于特定身体部分的几块肌肉。图雷特综合征是在儿童期发作的遗传性神经精神 障碍，其特征在于多类型动作抽搐和至少一种发音抽搐。 [0642] 不宁腿综合征是特征在于在休息时不可遏止地移动腿的神经感觉动作障碍。 [0643] 僵体综合征是特征在于不随意痛性痉挛和肌肉僵硬、通常涉及下背和腿的进行性运动障碍。通常引起具有腰椎过凸的直腿步态。通常观察到EMG记录和椎旁轴性肌肉的连续 动作单元活动的特征性异常。变异体包括产生通常侵袭远端腿和足的局灶性僵硬的“僵肢 综合征”。 [0644] 步态障碍是指行走方式或风格的异常，其源自神经肌肉、关节炎或其他身体变化。步态是根据负责异常移行的系统进行分类，并且包括偏瘫性步态、双瘫性步态、神经病性步 态、肌病步态、帕金森病步态、舞蹈病样步态、共济失调步态和感觉步态。 [0645] 11.麻醉/镇静 [0646] 麻醉是药理学诱导且可逆的健忘、止痛、丧失反应性、丧失骨骼肌反射、压力反应减小或同时发生所有所述情况的状态。所述效应可自单独提供正确效应组合的单一药物获 得，或偶尔与药物的组合(例如安眠药、镇静剂、麻醉药、止痛药)以达成结果的极特异性组 合。麻醉允许患者经历手术和其他程序而无其原本将经历的痛苦和疼痛。 [0647] 镇静是通过施用药理学剂来减少易怒或激动，通常以有助于医疗程序或诊断程序。 [0648] 镇静和止痛包括介于最小镇静(消除焦虑)至全身麻醉范围内的连续意识状态。 [0649] 最小镇静也称为消除焦虑。最小镇静是药物诱导的状态，在此期间患者对口头命令反应正常。认知功能和协调可能受损。通气和心血管功能通常不受影响。 [0650] 中度镇静/止痛(清醒镇静)是药物诱导的意识抑制，在此期间患者对口头命令有目的地作出反应，单独或伴随有轻度触觉刺激。通常不需要介入来维持气道通畅。自发通气 通常是足够的。心血管功能通常得以维持。 [0651] 深度镇静/止痛是药物诱导的意识抑制，在此期间患者可能不易被唤醒，但在重复或疼痛刺激后有目的地作出反应(而非自疼痛刺激反射性退出)。独立通气功能可能受损且 患者可能需要辅助来维持气道通畅。自发通气可能是不足的。心血管功能通常得以维持。 [0652] 全身麻醉是药物诱导的意识丧失，在此期间患者无法唤醒，甚至对疼痛刺激仍无法唤醒。维持独立通气功能的能力通常受损且通常需要辅助来维持气道通畅。由于自发通 气受抑制或药物诱导的神经肌肉功能抑制，可能需要正压通气。心血管功能可能受损。 [0653] 加护病房(ICU)中的镇静可抑制患者对环境的意识且降低其对外部刺激的反应。其可在危重患者的护理中起作用，并且涵盖在患者之间以及在其整个病程中因个体而异的 广谱症状控制。加护中的重度镇静通常与神经肌肉阻断剂一起用于促进气管内导管耐受性 和呼吸机同步化。 [0654] 在一些实施方案中，在ICU中诱导且维持延长时间段(例如1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)的镇静(例如长期镇静、连续镇静)。长期镇静剂可具有长作用持续时间。ICU中的镇静剂可具有短消除半衰期。 [0655] 程序性镇静和止痛(也称为清醒镇静)是与或不与止痛药一起施用镇静剂或解离剂以诱导允许受试者耐受不愉快的程序、同时维持心肺功能的状态的技术。 [0656] 本文还阐述改善受试者的呼吸疾患的一个或多个症状的方法，其包括向受试者施用有效量的本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。 [0657] 在一个方面中，本文提供治疗受试者的方法，其中受试者展现呼吸疾患的一个或多个症状和/或已经诊断患有呼吸疾患，该方法包括向该受试者施用有效量的本文所述的 化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑ 4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。 [0658] 在一些实施方案中，本公开涵盖治疗受试者的方法，其包括向该受试者施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑ 4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)，其中受试者患有呼吸疾患。 [0659] 在一些实施方案中，向展现呼吸疾患症状的受试者施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可减轻呼吸疾患的一个或 多个症状的严重程度，或延缓或减缓呼吸疾患的一个或多个症状的进展。 [0661] 在一些实施方案中，将本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)施用正用或已用机械通气治疗的受试者。在一些实 施方案中，在用机械通气治疗受试者的整个过程中持续施用本文所述的化合物或药物组合 物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，在已 结束用机械通气治疗受试者后持续施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑ 1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。 [0662] 在一些实施方案中，将本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)施用正接受或已接受镇静剂治疗的受试者。在一些 实施方案中，镇静剂是丙泊酚或苯并二氮。 [0663] 在一些实施方案中，本公开包括向有需要的受试者施用足以增加血液中的氧饱和的量的本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，血液中的氧饱和是使用脉搏血氧测定法来测量。 [0664] 在一些实施方案中，本公开涵盖治疗患者的细胞因子风暴的方法。在一些实施方案中，治疗细胞因子风暴的方法包括以下步骤：向患者施用本文所述的化合物或药物组合 物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)。在一些实施方案中，细胞 因子风暴的症状是肺发炎。在一些实施方案中，经历细胞因子风暴的患者患有急性呼吸窘 迫综合征(ARDS)。 [0665] 12.呼吸疾患 [0666] 在一些实施方案中，患有呼吸疾患的受试者患有呼吸窘迫。在一些实施方案中，呼吸窘迫包括急性呼吸窘迫。 [0667] 在一些实施方案中，患有呼吸疾患的受试者可展现一个或多个选自由以下组成的组的症状：气道高反应性、肺组织发炎、肺过敏和发炎相关的肺部疼痛。 [0668] 在一些实施方案中，患有呼吸疾患的受试者可展现肺组织发炎。在一些实施方案中，肺组织发炎是支气管炎或支气管扩张症。在一些实施方案中，肺组织发炎是肺炎。在一 些实施方案中，肺炎是呼吸机相关的肺炎或医院获得性肺炎。在一些实施方案中，肺炎是呼 吸机相关的肺炎。 [0669] 在一些实施方案中，向展现呼吸疾患症状的受试者施用本文所述的化合物或药物组合物可减轻患有呼吸疾患的受试者的呼吸窘迫的严重程度，或延缓或减缓患有呼吸疾患 的受试者的呼吸窘迫的进展。 [0670] 在一些实施方案中，向展现呼吸疾患症状的受试者施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可减轻患有与冠状病毒相 关的疾病的受试者的气道高反应性的严重程度，或延缓或减缓患有呼吸疾患的受试者的气 道高反应性的进展。 [0671] 在一些实施方案中，向展现呼吸疾患症状的受试者施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可减轻患有呼吸疾患的受 试者的肺组织发炎的严重程度，或延缓或减缓患有呼吸疾患的受试者的肺组织发炎的进 展。在一些实施方案中，向展现呼吸疾患症状的受试者施用本文所述的化合物或药物组合 物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可减轻患有呼吸疾患的受 试者的肺炎的严重程度，或延缓或减缓患有呼吸疾患的受试者的肺炎的进展。 [0672] 在一些实施方案中，向展现呼吸疾患症状的受试者施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可减轻患有呼吸疾患的受 试者的肺过敏的严重程度，或延缓或减缓患有呼吸疾患的受试者的肺过敏的进展。 [0673] 在一些实施方案中，向展现呼吸疾患症状的受试者施用本文所述的化合物或药物组合物(例如式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药物盐，或包含式(I)、(I‑1)、(I‑2)、(I‑3)、(I‑a1)、(I‑a2)、(I‑a3)、(I‑b1a)、(I‑b2a)、(I‑b1b)、(I‑b2b)、(I‑b1c)、(I‑b2c)、(I‑c1a)、(I‑c2a)、(I‑c1b)、(I‑c2b)、(I‑c1c)、(I‑c2c)、(I‑d1a)、(I‑d2a)、(I‑d1b)、(I‑d2b)、(I‑d1c)、(I‑d2c)、(I‑e1)、(I‑e2)、(I‑e3)、(I‑f)、(I‑g)、(I‑4)、(I‑a4)、(I‑b4a)、(I‑b5a)、(I‑b4b)、(I‑b5b)、(X)、(XI)、(II)、(IIa)、(IIb)、(III)、(IIIa)、(IVa)、(IVb)、(IVa‑I)、(V)、(Va)、(Vb)、(Vaa)、(Vab)、(VI)、(VIa)、(VIb)、(VIaa)、(VIab)、(VII)、(VIII)、(IX)或(XII)的化合物或其药学上可接受的盐的组合物)可减轻患有呼吸疾患的受 试者的发炎相关的肺部疼痛的严重程度，或延缓或减缓患有呼吸疾患的受试者的发炎相关 的肺部疼痛的进展。 [0674] 在一些实施方案中，患有呼吸疾患的受试者正经历或已经历感染、纤维化、纤维变性发作、慢性阻塞性肺病、类肉瘤病(或肺部类肉瘤病)或哮喘/哮喘相关的发炎的治疗。 [0675] 在一些实施方案中，受试者展现哮喘的症状和/或已经诊断患有哮喘。在一些实施方案中，受试者正经历或已经历哮喘攻击。 [0676] 在一些实施方案中，受试者正经历或已经历纤维化或纤维变性发作的治疗。在一些实施方案中，纤维化是囊性纤维化。 [0677] 在一些实施方案中，呼吸疾患是选自由以下组成的组的疾病或疾患的结果和/或与其相关：囊性纤维化、哮喘、吸烟诱发的COPD、慢性支气管炎、鼻窦炎、便秘、胰腺炎、胰腺功能不足、由先天性双侧输精管缺失(CBAVD)引起的男性不孕症、轻度肺病、肺部类肉瘤病、特发性胰腺炎、过敏性支气管肺曲菌病(ABPA)、肝病、遗传性肺气肿、遗传性血色素沉着症、凝血‑纤维蛋白溶解缺陷(例如蛋白C缺陷)、1型遗传性血管性水肿、脂质加工缺陷(例如家 族性高胆固醇血症)、1型乳糜微粒血症、无β脂蛋白血症、溶酶体储积症(例如I细胞疾病/假性赫尔勒病(pseudo‑Hurler))、粘多糖症、桑/泰‑萨二氏病(Sandhof/Tay‑Sachs)、II型克纳二氏病(Crigler‑Najjar type II)、多内分泌病/高胰岛素血症、糖尿病、拉隆氏侏儒症 (Laron dwarfism)、髓过氧化酶缺陷、原发性副甲状腺低能症、黑色素瘤、1型糖基化CDG、先天性甲状腺高能症、成骨不全症、遗传性低纤维蛋白原血症、ACT缺陷、糖尿病尿崩症(DI)、神经生长性DI、神经性DI、夏‑马杜三氏综合征(Charcot‑Marie Tooth syndrome)、佩梅病(Perlizaeus‑Merzbacher disease)、神经退化疾病(例如阿兹海默氏病)、帕金森氏病、肌 肉萎缩性脊髓侧索硬化症、进行性核上性麻痹、匹克氏病、若干聚谷氨酰胺神经障碍(例如 杭丁顿氏病)、I型脊髓小脑性失调症、脊髓和延髓肌萎缩症、齿状红核苍白球和肌强直性营 养不良以及海绵状脑病(例如遗传性库贾氏病(由于普里昂蛋白加工缺陷))、法布里病 (Fabry disease)、斯‑史二氏综合征(Straussler‑Scheinker syndrome)、COPD、干眼病或休格伦氏病(Sjogren's disease)。 [0678] 13.感染 [0679] 本公开尤其涵盖患有感染的受试者的治疗。本公开尤其涵盖患有与感染相关的疾病的受试者的治疗。在一些实施方案中，感染是病毒感染或细菌感染。在一些实施方案中， 感染是病毒感染。在一些实施方案中，感染是细菌感染。 [0680] 在一些实施方案中，病毒感染是选自由以下组成的组的病毒的感染：冠状病毒、流行性感冒病毒、人类鼻病毒、人类副流行性感冒病毒、人类间质肺炎病毒和汉坦病毒 (hantavirus)。在一些实施方案中，病毒是冠状病毒。在一些实施方案中，冠状病毒选自由 SARS‑CoV、SARS‑CoV‑2和MERS‑CoV组成的组。 [0681] 本公开尤其涵盖患有与冠状病毒相关的疾病的受试者的治疗。在一些实施方案中，与冠状病毒相关的疾病选自由冠状病毒疾病2019(COVID‑19)、严重急性呼吸综合征 (SARS)和中东呼吸综合征(Middle East respiratory syndrome，MERS)组成的组。在一些 实施方案中，与冠状病毒相关的疾病选自由COVID‑19组成的组。在一些实施方案中，冠状病毒选自由SARS‑CoV‑1、SARS‑CoV‑2和2012‑nCoV组成的组。在一些实施方案中，冠状病毒是SARS‑CoV‑2。 [0682] 在一些实施方案中，细菌感染是选自由以下组成的组的细菌的感染：肺炎链球菌(Streptococcus pneumoniae)、肺炎披衣菌(Chlamydia pneumoniae)、金黄色葡萄球菌 (Staphylococcus aureus)、绿脓杆菌(Pseudomonas aeruginosa)和流感嗜血杆菌 (Haemophilus influenzae)。在一些实施方案中，金黄色葡萄球菌是甲氧西林 (methicillin)抗性金黄色葡萄球菌。 [0683] IV.实施例 [0684] 为了可更全面地理解本文所述的本发明，阐释以下实施例。提供本申请中所述的合成和生物实施例以说明本文所提供的化合物、药物组合物和方法，并且不应理解为以任 何方式限制其范围。 [0685] 材料和方法 [0686] 本文所提供的化合物可使用以下一般方法和程序自可容易获得的起始材料制备。应了解，除非另有说明，否则在给出典型或优选工艺条件(即反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等)时，也可使用其他工艺条件。最优反应条件可随所用具体反应物或溶剂而变化，但此类条件可由本领域技术人员通过常规最优化来确定。 [0687] 另外，如本领域技术人员将明了，常规保护基团可为防止某些官能团经历不期望反应所必需。适用于特定官能团的保护基团以及适用于保护和去保护的条件的选择为本领 域所熟知。举例而言，多种保护基团及其引入和去除阐述于T.W.Greene和P.G.M.Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis，第二版，Wiley,New York,1991和其中引用的 参考文献中。 [0688] 本文所提供的化合物可通过已知标准程序分离和纯化。此类程序包括((但不限于))重结晶、柱色谱、HPLC或超临界流体色谱(SFC)。以下方案详细地呈现本文已列出的代 表性氧化固醇的制备。本文所提供的化合物可由有机合成领域的技术人员自已知或市售起 始材料和试剂制备。可用于分离/纯化本文所提供的对映异构体/非对映异构体的例示性手 性柱包括(但不限于) AD‑10、 OB、 OB‑ H、 OD、 OD‑H、 OF、 OG、 OJ和 OK。 [0689] 本文所报告的1H‑NMR(例如对于δ(ppm)为约0.5ppm至约4ppm之间的区域)应理解为化合物的NMR谱(例如例示性峰积分)的例示性解释。 [0690] LC‑ELSD/MS：(移动相：1.5ML/4L TFA于水中(溶剂A)和0.75ML/4L TFA于乙腈中(溶剂B)，使用洗脱梯度30％‑90％(溶剂B)，经0.9分钟，并且在90％下保持0.6分钟，流量为 1.2ml/min；柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3um；波长：UV 220nm；柱温度：50℃；MS电离：ESI；检测器：PDA&ELSD。 [0691] 缩写：CAN：乙腈；PE：石油醚；DCM：二氯甲烷；EtOAc：乙酸乙酯；EDCI：盐酸N‑乙基‑N'‑(3‑二甲基氨基丙基)碳二亚胺，PE：石油醚；THF：四氢呋喃；m‑CPBA：间氯过氧苯甲酸；NBS：N‑溴琥珀酰亚胺；DEAD：偶氮二甲酸二乙酯；FA：甲酸；Me3SIO：三甲基碘化亚砜； EtMgBr：乙基溴化镁；BH3：硼烷；PCC：氯铬酸吡啶鎓。 [0692] 实施例编号1：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号69). [0693] [0694] 向A93(77mg,0.22mmol)于二噁烷(3mL)中的溶液中添加5‑溴吡嗪‑2‑甲腈(40.7mg,0.22mmol)、XantPhos(12.8mg,0.022mmol)和Cs2CO3(85.0mg,0.44mmol)。将混合物 用氮脱气2min，然后添加Pd2(dba)3(41.1mg,0.045mmol)且将反应混合物在115℃下加热16 小时。将混合物倾倒至水(8mL)中，然后用EtOAc(2×8mL)萃取。用盐水(8mL)洗涤合并的有 机相，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩。通过快速柱(0‑75％EtOAc于PE中)纯化残余物以获得69(25mg，粗制物)，将其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AS(250mm*30mm*10μm)；条件 1 0.1％NH3H2O EtOH)进一步纯化以获得69(14.9mg,59.8％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.67 (d,J＝1.5Hz,1H),8.56(d,J＝1.5Hz,1H),7.84(s,1H),2.57‑2.20(m,2H),2.08‑1.98(m, 1H),1.95‑1.65(m,7H),1.34(br s,19H),0.95(s,3H),0.76(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％， + 针对C27H38N4O2[M+H]的MS ESI计算值451.3，实验值451.4。 [0695] 实施例编号2：合成(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡啶‑2‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑10,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号70).[0696] [0697] 合成70.2 [0698] 在0℃下，将溴(2.89g,18.1mmol)缓慢添加至NaOH水溶液(28.6ml,2.5M,71.6mmol)中，并且将混合物在RT下搅拌30min。将所得黄色溶液缓慢添加至70.1(2g, 5.51mmol)于二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中。将混合物在RT下再搅拌16小时。添加HCl水溶 液(1M)以将pH调节至6且形成白色沉淀物。将固体过滤且用水(3×20mL)洗涤，然后在真空 下干燥以提供70.2(1.6g，粗制物)。 [0699] 合成70.3 [0700] 向70.2(550mg,1.50mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(1.14g,3.0mmol)和DIPEA(775mg,6.00mmol)。将黄色悬浮液在RT下搅拌20min，然后添加NH4Cl(320mg, 6.00mmol)。将反应混合物在RT下再搅拌16小时且然后倾倒至水(50mL)中。用EtOAc(2× 50mL)萃取悬浮液且用水(3×50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快 1 速柱(30％‑100％EtOAc于PE中)纯化残余物以提供70.3(340mg,62.3％)。H NMR(400MHz, CDCl3)δH5.50‑5.15(m,2H),3.40(s,5H),2.26‑2.02(m,4H),1.99‑1.64(m,10H),1.63‑1.33(m,10H),1.26(br d,J＝7.0Hz,8H),0.95(s,3H),0.71(s,3H)。 [0701] 最终步骤是以与实施例69相似的方式实施。 [0702] [0703] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.53(s,1H),8.39‑8.35(m,1H),7.95‑7.90(m,1H),7.89‑7.83(m,1H),3.42‑3.37(m,5H),2.73‑2.56(m,1H),2.30‑2.21(m,1H),2.05‑1.67(m, 7H),1.51‑1.33(m,9H),1.33‑1.15(m,6H),0.94(s,3H),0.71(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，+ 针对C28H40N3O3[M+H]的MS ESI计算值466.3，实验值466.3。 [0704] 实施例编号3：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡啶‑2‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号71). [0705] [0706] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.53(s,1H),8.39‑8.35(m,1H),7.95‑7.85(m,2H),3.42‑3.37(m,5H),2.69(s,1H),2.40‑2.21(m,2H),2.05‑1.67(m,7H),1.51‑1.33(m,8H), + 1.33‑1.02(m,7H),0.73(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H38N3O3[M+H]的MS ESI计算值452.3，实验值452.3。 [0707] 实施例编号4：合成(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑10,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号72).[0708] [0709] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.66(s,1H),8.55(s,1H),7.85(s,1H),3.42‑3.37(m,5H),2.68(s,1H),2.40‑2.21(m,2H),2.03‑1.67(m,7H),1.51‑1.33(m,8H),1.33‑1.15(m, + 6H),0.94(s,3H),0.72(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H39N4O3[M+H]的MS ESI计算值 467.3，实验值467.3。 [0710] 实施例编号5：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号73). [0711] [0712] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.66(s,1H),8.55(s,1H),7.85(s,1H),3.42‑3.37(m,5H),2.68(brs,1H),2.45‑2.21(m,2H),2.03‑1.67(m,8H),1.51‑1.33(m,7H),1.33‑1.05(m,+ 7H),0.75(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C26H37N4O3[M+H] 的MS ESI计算值453.3，实验值453.3。 [0713] 实施例编号6：合成(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑羟基‑10,13‑二甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号74). [0714] [0715] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.66(s,1H),8.55(s,1H),7.85(s,1H),2.45‑2.21(m,2H),2.03‑1.67(m,8H),1.51‑1.33(m,11H),1.33‑0.95(m,10H),0.95‑0.91(m,3H),0.75(s,+ 3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C28H39N4O[M‑H2O+H]的MS ESI计算值447.3，实验值447.3。 [0716] 实施例编号7：合成(3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑(乙氧基甲基)‑3‑羟基‑10,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号75).[0717] [0718] 合成75.2 [0719] 在0℃下，将溴(848mg,0.271mL,5.31mmol)缓慢添加至经剧烈搅拌的NaOH水溶液(5.30mL,4M,21.2mmol)中，并且将溶液在RT下搅拌30min。用二噁烷(2mL)稀释溶液，然后缓 慢添加至75.1(200mg,0.531mmol)于二噁烷(2mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液中。在RT下搅 拌16小时后，用饱和Na2S2O3水溶液(1.5mL)淬灭反应且混合物在80℃下加热直至固体材料 溶解。将溶液冷却至0℃且用HCl(3N)酸化以获得白色沉淀物。将固体过滤且用水(3×20mL) 1 洗涤，然后在真空下干燥以获得75.2(380mg，粗制物)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.58‑3.50(m,2H),3.46‑3.38(m,2H),2.42‑2.34(m,1H),2.04(s,1H),1.96‑1.30(m,14H),1.26‑1.10 (m,11H),1.03‑0.90(m,4H),0.71(s,3H)。 [0720] 合成75.3 [0721] 向75.2(200mg,0.528mmol)于DMF(5mL)中的溶液中添加HATU(300mg,0.792mmol)和DIPEA(545mg,4.22mmol)。将黄色悬浮液在RT下搅拌15min。然后添加NH4Cl(112mg, 2.11mmol)且将反应混合物在RT下搅拌10小时。用EtOAc(50mL)稀释反应混合物，用3％LiCl 水溶液(10mL)、水(10mL)和盐水(10mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机溶液，过滤，并浓缩以提供75.3(300mg，粗制物)，其直接用于下一步骤中。 [0722] 合成75 [0723] 将5‑溴吡嗪‑2‑甲腈(146.0mg,0.794mmol)、75.3(150mg,0.397mmol)、Xantphos(22.9mg,0.0397mmol)和Cs2CO3(258mg,0.794mmol)于二噁烷(5mL)中的混合物用氮脱气 2min。添加Pd2(dba)3(36.3mg,0.0397mmol)且将悬浮液在115℃下搅拌16小时。将混合物过 滤，并且用EtOAc(20mL)洗涤滤饼。浓缩滤液且通过快速柱(0‑50％EtOAc于PE中)纯化残余 物以获得粗75，将其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ‑H(250mm*30mm*5μm)，条件：0.1％ 1 NH3H2O EtOH，开始B：45，结束B：45)进一步纯化以获得75(45.3mg,23.7％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.66(s,1H),8.55(s,1H),7.85(s,1H),3.54(d,J＝7.03Hz,2H),3.42(d,J＝ 11.54Hz,2H),2.77(s,1H),2.43‑2.22(m,2H),2.03‑1.67(m,7H),1.51‑1.33(m,8H),1.33‑ + 1.05(m,9H)s,0.94(s,3H),0.73(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C28H41N4O3[M+H]的MS ESI计算值481.3，实验值481.3。 [0724] 实施例编号8：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(2‑氰基嘧啶‑5‑基)‑3‑(乙氧基甲基)‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号76). [0725] [0726] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.12(s,2H),7.45(s,1H),3.54(q,J＝6.96Hz,2H),3.43(q,J＝9.26Hz,2H),2.45‑2.21(m,2H),1.97‑1.56(m,12H),1.51‑1.03(m,14H),0.75(s, + 3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H37N4O2[M‑H2O+H]的MS ESI计算值449.3，实验值449.3。 [0727] 实施例编号9：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(6‑氰基嘧啶‑4‑基)‑3‑(乙氧基甲基)‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号77). [0728] [0729] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.90(s,1H),8.58(s,1H),7.93(s,1H),3.53(q,J＝7.00Hz,2H),3.43(q,J＝9.26Hz,2H),2.76(s,1H),2.43‑2.29(m,2H),2.05‑1.97(m,1H), 1.83‑1.56(m,6H),1.51‑1.25(m,11H),1.25‑1.02(m,7H),0.73(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度 + 99％，针对C27H39N4O3[M+H]的MS ESI计算值467.3，实验值467.3。 [0730] 实施例编号10：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(2‑氰基嘧啶‑4‑基)‑3‑(乙氧基甲基)‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号78). [0731] [0732] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.66(d,J＝5.77Hz,1H),8.37(d,J＝5.77Hz,1H),7.86(s,1H),3.54(q,J＝7.00Hz,2H),3.43(q,J＝9.26Hz,2H),2.76(s,1H),2.43‑2.25(m,2H), 2.05‑1.97(m,1H),1.90‑1.56(m,6H),1.51‑1.25(m,10H),1.25‑1.02(m,8H),0.72(s,3H)。 + LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H39N4O3[M+H]的MS ESI计算值467.3，实验值467.3。 [0733] 实施例编号11：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(4‑氰基嘧啶‑2‑基)‑3‑(乙氧基甲基)‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号79). [0734] [0735] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.85(d,J＝4.88Hz,1H),7.92(s,1H),7.31(d,J＝4.88Hz,1H),3.53(q,J＝7.00Hz,2H),3.43(q,J＝9.26Hz,2H),2.75(s,1H),2.53‑2.25(m, 2H),2.05‑1.97(m,1H),1.90‑1.56(m,6H),1.51‑1.03(m,18H),0.78(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯+ 度99％，针对C27H39N4O3[M+H]的MS ESI计算值467.3，实验值467.3。 [0736] 实施例编号12：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氟吡啶‑2‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号81). [0737] [0738] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.26(dd,J＝4.0,9.3Hz,1H),8.11(d,J＝3.2Hz,1H),7.72(s,1H),7.48‑7.39(m,1H),2.39‑2.21(m,2H),2.09‑2.01(m,1H),1.90‑1.65(m,6H), 1.55‑1.43(m,6H),1.42‑1.33(m,8H),1.31‑1.21(m,3H),1.17‑1.03(m,3H),0.95(t,J＝ + 7.2Hz,3H),0.75(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H40FN2O2[M+H]的MS ESI计算值 443.3，实验值443.3。 [0739] 实施例编号13：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基嘧啶‑2‑基)‑3‑(乙氧基甲基)‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号82). [0740] [0741] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.84(s,1H),7.99(s,1H),3.53(q,J＝6.96Hz,2H),3.43(q,J＝9.26Hz,2H),2.75(s,1H),2.55‑2.45(m,1H),2.38‑2.25(m,1H),2.03‑1.67(m,7H), 1.51‑1.33(m,11H),1.33‑1.05(m,7H),0.77(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H39N4O3[M+ +H]的MS ESI计算值467.3，实验值467.3。 [0742] 实施例编号14：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(6‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号83). [0743] [0744] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.78(s,1H),8.62(s,1H),7.76(s,1H),2.41(t,J＝9.2Hz,1H),2.31‑2.22(m,1H),2.03‑2.00(m,1H),1.92‑1.53(m,12H),1.50‑1.30(m,12H), 1.27‑1.04(m,4H),0.94(t,J＝7.2Hz,1H),0.75(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对 + C27H39N4O2[M+H]的MS ESI计算值451.3，实验值451.3。 [0745] 实施例编号15：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(6‑氰基嘧啶‑4‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号84). [0746] [0747] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.90(d,J＝1.2Hz,1H),8.58(d,J＝1.2Hz,1H),7.93(s,1H),2.39(t,J＝9.2Hz,1H),2.29‑2.21(m,1H),2.00‑1.97(m,1H),1.90‑1.60(m,10H), 1.53‑1.32(m,11H),1.31‑1.02(m,7H),0.94(t,J＝7.2Hz,1H),0.73(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯 + 度99％，针对C27H39N4O2[M+H]的MS ESI计算值451.3，实验值451.3。 [0748] 实施例编号16：合成(2S,3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(6‑氰基吡啶‑3‑基)‑3‑羟基‑2,3,13‑三甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号85). [0749] [0750] 合成85.2 [0751] 在0℃下，将溴(0.920ml,2.87g,18.0mmol)缓慢添加至经剧烈搅拌的NaOH水溶液(24.0ml,2.5M,60.0mmol)中。在RT下搅拌30min后，将黄色溶液缓慢添加至85.1(2g, 6.01mmol)于二噁烷(20mL)中的搅拌溶液中。在RT下搅拌16小时后，用NaHCO3水溶液(20mL) 淬灭反应且用EtOAc(2×50mL)萃取。用盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥， 1 过滤并浓缩以提供85.2(1.9g，粗制物)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.45‑2.37(m,1H),2.14‑ 2.02(m,3H),1.83‑1.56(m,10H),1.56‑1.15(m,12H),1.15‑0.95(m,8H),0.88(d,J＝6.8Hz, 3H),0.74(s,3H)。 [0752] 合成85.3 [0753] 向85.2(1.9g,5.68mmol)于DMF(30mL)中的溶液中添加HATU(4.29g,11.3mmol)和DIPEA(3.94ml,22.7mmol)。在RT下搅拌30min后，添加NH4Cl(1.21g,22.7mmol)且将混合物 再搅拌16小时。用EtOAc(100mL)稀释混合物且连续用水(50mL)、3％LiCl水溶液(50mL)和盐 水(50mL)洗涤。经无水Na2SO4干燥有机溶液，过滤并浓缩。通过快速柱(30％‑100％EtOAc于 1 PE中)纯化残余物以提供85.3(900mg，粗制物)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.55‑5.19(m, 2H),2.25‑2.07(m,2H),1.97(br d,J＝12.1Hz,1H),1.88‑1.53(m,6H),1.50‑1.45(m,1H), 1.45‑1.36(m,3H),1.36‑1.22(m,5H),1.21‑1.02(m,9H),0.88(d,J＝6.6Hz,3H),0.73(s, 3H)。 [0754] 合成85 [0755] 将5‑溴吡嗪‑2‑甲腈(164mg,0.898mmol)、85.3(150mg,0.449mmol)、XantPhos(25.9mg,0.0449mmol)和Cs2CO3(292mg,0.898mmol)于二噁烷(3mL)中的混合物用N2脱气 2min，然后添加Pd2(dba)3(41.1mg,0.0449mmol)。在115℃下搅拌16小时后，将混合物冷却至RT且用二噁烷(20mL)稀释。将悬浮液过滤，并浓缩滤液。通过快速柱(0‑20％EtOAc于PE中) 纯化残余物以获得粗产物(100mg，粗制物)，将其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD‑H (250mm*30mm*5μm)；条件：0.1％NH3H2O IPA；开始B：35％；结束B：35％)进一步纯化以提供85 1 (21.2mg,11％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.58(d,J＝2.3Hz,1H),8.44(dd,J＝2.5,8.5Hz, 1H),7.68(d,J＝8.5Hz,1H),7.18(s,1H),2.40‑2.33(m,1H),2.28(br s,1H),1.98(br d,J ＝11.3Hz,1H),1.86‑1.56(m,5H),1.56‑1.26(m,11H),1.26‑1.10(m,8H),0.89(d,J＝ + 6.8Hz,3H),0.75(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H38N3O2[M+H]的MS ESI计算值 436.3，实验值436.3。 [0756] 实施例编号17：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(2‑氰基嘧啶‑5‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号86). [0757] [0758] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.13(s,2H),7.39(s,1H),2.47‑2.36(m,1H),2.33‑2.21(m,1H),2.03‑1.70(m,7H),1.58(s,7H),1.44‑1.24(m,10H),1.20‑1.04(m,3H),0.95(t,J＝ + 7.2Hz,3H),0.76(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C27H37N4O[M‑H2O+H]的MS ESI计算值 433.3，实验值433.3。 [0759] 实施例编号18：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(2‑氰基嘧啶‑4‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号87). [0760] [0761] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.67(d,J＝5.8Hz,1H),8.38(d,J＝5.8Hz,1H),7.87(s,1H),2.42‑2.34(m,1H),2.32‑2.17(m,1H),2.06‑1.97(m,1H),1.91‑1.72(m,5H),1.56(br s,9H),1.41‑1.26(m,9H),1.21‑1.02(m,3H),0.95(t,J＝7.3Hz,3H),0.74(s,3H)。LC‑ELSD/+ MS纯度99％，针对C27H39N4O2[M+H]的MS ESI计算值451.3，实验值451.3。 [0762] 实施例编号19：合成(2S,3S,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑羟基‑2,3,13‑三甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号88). [0763] [0764] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.67(d,J＝1.5Hz,1H),8.55(d,J＝1.5Hz,1H),7.83(s,1H),2.47‑2.38(m,1H),2.30(br s,1H),2.04‑1.56(m,7H),1.56‑1.25(m,7H),1.25‑1.05 + (m,11H),0.88(d,J＝6.8Hz,3H),0.76(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对C26H37N4O2[M+H] 的MS ESI计算值437.3，实验值437.3。 [0765] 实施例编号20：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(2‑氰基嘧啶‑5‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号89). [0766] [0767] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.11(s,2H),7.40(s,1H),3.48‑3.34(m,5H),2.70(brs,1H),2.45‑2.18(m,2H),1.92‑1.67(m,8H),1.55‑1.09(m,14H),0.75(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯+ 度99％，针对C26H35N4O2[M‑H2O+H]的MS ESI计算值435.3，实验值435.3。 [0768] 实施例编号21：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(5‑氰基嘧啶‑2‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号90). [0769] [0770] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.85(s,2H),8.00(s,1H),2.52(t,J＝9.2Hz,1H),2.38‑2.26(m,1H),2.07‑1.98(m,1H),1.92‑1.67(m,6H),1.57(s,3H),1.51‑1.41(m,4H),1.41‑ 1.24(m,10H),1.19‑1.04(m,3H),0.95(t,J＝7.2Hz,3H),0.78(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度 + 99％，针对C27H39N4O2[M+H]的MS ESI计算值451.3，实验值451.3。 [0771] 实施例编号22：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(2‑氰基嘧啶‑4‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号91). [0772] [0773] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.67(d,J＝5.8Hz,1H),8.38(d,J＝6.0Hz,1H),7.88(s,1H),3.48‑3.34(m,5H),2.67(s,1H),2.45‑2.34(m,1H),2.31‑2.18(m,1H),2.10‑1.94(m, 1H),1.92‑1.67(m,6H),1.55‑1.19(m,12H),1.19‑1.02(m,3H),0.73(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯+ 度95％，针对C26H37N4O3[M+H]的MS ESI计算值453.3，实验值453.3。 [0774] 实施例编号23：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(4‑氰基嘧啶‑2‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号92). [0775] [0776] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.85(d,J＝5.2Hz,1H),7.93(s,1H),7.32(d,J＝4.8Hz,1H),3.47‑3.32(m,5H),2.66(s,1H),2.54‑2.43(m,1H),2.38‑2.26(m,1H),2.10‑1.98(m, 1H),1.93‑1.70(m,6H),1.59(s,2H),1.53‑1.35(m,7H),1.32‑1.03(m,6H),0.79(s,3H)。LC‑+ ELSD/MS纯度99％，针对C26H37N4O3[M+H]的MS ESI计算值453.3，实验值453.3。 [0777] 实施例编号24：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(4‑氰基嘧啶‑2‑基)‑3‑羟基‑13‑甲基‑3‑丙基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号93). [0778] [0779] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.54(d,J＝4.8Hz,1H),7.91(s,1H),7.31(d,J＝4.8Hz,1H),2.48(t,J＝8.8Hz,1H),2.34‑2.27(m,1H),2.04‑2.01(m,1H),1.89‑1.61(m,8H),1.53‑ 1.32(m,12H),1.30‑1.02(m,8H),0.93(t,J＝7.6Hz,1H),0.78(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度 + 99％，针对C27H39N4O2[M+H]的MS ESI计算值451.3，实验值451.3。 [0780] 实施例编号25：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(6‑氰基嘧啶‑4‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号94). [0781] [0782] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.84(d,J＝1.3Hz,1H),8.51(d,J＝1.3Hz,1H),7.86(s,1H),3.49‑3.23(m,5H),2.38‑2.27(m,1H),2.23‑2.10(m,1H),1.92(br d,J＝12.3Hz,1H), 1.85‑1.64(m,6H),1.50(s,3H),1.43‑1.14(m,10H),1.13‑0.94(m,3H),0.66(s,3H)。LC‑ + ELSD/MS纯度99％，针对C26H37N4O3[M+H]的MS ESI计算值453.3，实验值453.3。 [0783] 实施例编号26：合成(3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑N‑(6‑氰基吡嗪‑2‑基)‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊[a]菲‑17‑甲酰胺(化合物编号95). [0784] [0785] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.79(s,1H),8.63(s,1H),7.77(s,1H),3.50‑3.32(m,5H),2.72‑2.59(m,1H),2.48‑2.37(m,1H),2.34‑2.21(m,1H),2.09‑1.98(m,1H),1.94‑1.71(m,6H),1.51‑1.35(m,8H),1.34‑1.03(m,7H),0.76(s,3H)。LC‑ELSD/MS纯度99％，针对 + C26H37N4O3[M+H]的MS ESI计算值453.3，实验值453.3。 [0786] 实施例编号27：合成(1S,4aS,4bR,6aR,8R,10aS,10bR,12aS)‑8‑羟基‑8,12a‑二甲基‑N‑苯基十八氢 ‑1‑甲酰胺(化合物编号98). [0787] [0788] 合成98.2 [0789] 在0℃下，将溴(573mg,3.59mmol)缓慢添加至经剧烈搅拌的NaOH水溶液(4.76mL,3M,14.3mmol)中。将混合物在RT下搅拌30min，然后用二噁烷(1.5mL)稀释。将所得溶液缓慢 添加至98.1(400mg,1.20mmol)于二噁烷(2mL)和水(1.5mL)中的搅拌溶液中。将反应混合物 在RT下再搅拌16小时，然后用Na2S2O3水溶液(20mL)淬灭。将混合物在80℃下加热直至固体 材料溶解。用HCl(3N,10mL)将溶液酸化，获得黄色沉淀物。将固体过滤且用水(3×100mL)洗 涤，然后在真空下干燥以获得白色固体，将其通过快速柱(0‑15％EtOAc于PE中)进一步纯化 1 以获得98.2(250mg,62％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.76‑3.74(m,1H),2.16‑2.14(m,1H), 1.90‑1.61(m,15H),1.55‑1.28(m,8H),1.26(s,3H),0.94(s,3H),0.92‑0.81(m,3H)。 [0790] 合成98 [0791] 向98.2(50mg,0.149mmol)于DCM(2mL)中的溶液中添加HATU(84.7mg,0.223mmol)和Et3N(75.3mg,0.745mmol)。将反应混合物在RT下搅拌30min。添加苯胺(22.1mg, 0.238mmol)且将混合物在RT下再搅拌16小时。将反应将混合物倾倒至水(20mL)中且用 EtOAc(2×50mL)萃取。用水(2×50mL)和盐水(50mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥， 过滤并浓缩。通过HPLC(柱：YMC‑Actus Triart C18 100*30mm*5μm；条件：水(0.05％HCl)‑ 1 ACN；梯度70％‑100％B；梯度时间(min)：10)纯化残余物以提供98(11mg,18％)。H NMR (400MHz,CDCl3)δH 7.51‑7.49(m,2H),7.39‑7.29(m,2H),7.15‑7.08(m,1H),7.07‑7.01(m, 1H),1.95‑1.59(m,13H),1.53‑1.28(m,7H),1.27(s,3H),1.25‑1.05(m,3H),1.03(s,3H), + 1.01‑0.89(m,4H)。LCMS纯度99％，针对C27H40NO2[M+H] 的MS ESI计算值410.3，实验值 410.3。 [0792] 实施例编号28：合成(1S,4aS,4bS,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)‑10a‑乙基‑8‑羟基‑8,12a‑二甲基‑N‑苯基十八氢 ‑1‑甲酰胺(化合物编号99). [0793] [0794] 合成99.2 [0795] 在0℃下，向2,6‑二‑叔丁基‑4‑甲基苯酚(96g,436mmol)于甲苯(218mL)中的溶液中逐滴添加AlMe3(109mL,2M于甲苯中，218mmol)。将混合物在RT下搅拌1小时且直接作为 MAD溶液使用。将刚刚制备的MAD溶液(325mL,218mmol,0.67M)冷却至‑70℃，然后逐滴添加 至99.1(30.0g,99.1mmol，报道于WO2019/126741中)于DCM(100mL)中的经冷却(‑70℃)且搅 拌的溶液中。在‑70℃下搅拌1小时后，逐滴添加MeMgBr(72.6mL,3M于乙醚中，218mmol)且将所得溶液在‑70℃下再搅拌1小时。将反应混合物倾倒至饱和柠檬酸水溶液(1000mL)中，然 后在10℃以下搅拌10min。用EtOAc(3×1000mL)萃取悬浮液且用盐水(2×1000mL)洗涤合并 的有机相，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱色谱(0‑30％EtOAc于PE中)纯化残余物以提供 1 99.2(25g，不纯)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.43(dd,J＝8.5,19.3Hz,1H),2.13‑2.04(m, 1H),1.98‑1.82(m,2H),1.85‑1.59(m,10H),1.50‑1.15(m,14H),0.84(s,3H),0.81(t,J＝ 7.5Hz,3H)。 [0796] 合成99.3 [0797] 将冷却的(‑78℃)LDA溶液(172.5mL,2M于己烷/THF中，345mmol)添加至99.2(22g,69.0mmol)和二偶氮乙酸乙酯(38.1mL,345mmol)于THF(1000mL)中的经冷却(‑78℃)且搅拌 的溶液中。将混合物在‑78℃下搅拌1小时，然后用HOAc(39.4mL,690mmol)于THF(200mL)中 的溶液淬灭。将混合物升温至RT且搅拌16小时。添加水(1000mL)且用EtOAc(3×1000mL)萃 取悬浮液。用盐水洗涤合并的有机层，经Na2SO4干燥，并浓缩。通过柱(0‑20％EtOAc于PE中) 1 纯化所得黑色油状物以获得99.3(25g，不纯)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.28‑4.05(m,4H), 2.18‑1.56(m,13H),1.54‑1.01(m,17H),0.89(s,3H),0.78(t,J＝7.4Hz,3H)。 [0798] 合成99.4 [0799] 向99.3(25g,57.7mmol)于DME(250mL)中的溶液中一次性添加Rh2(OAc)4(255mg,0.577mmol)。在RT下搅拌18小时后，在减压下浓缩反应混合物以获得99.4(22g，粗制物)，其直接用于下一步骤中。 [0800] 合成99.5 [0801] 向99.4(22g,54.3mmol)于MeOH(220mL)中的溶液中添加KOH(18.2g,325mmol)。在65℃下搅拌1小时后，将反应物冷却且倾倒至盐水(200mL)中。用DCM(3×200mL)萃取悬浮液 并用HCl(1M,200mL)、饱和NaHCO3(200mL)、盐水(200mL)洗涤合并的有机层，然后浓缩。通过 1 快速柱(0‑20％EtOAc于PE中)纯化残余物以获得99.5(12g,67％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.61(dt,J＝6.9,14.0Hz,1H),2.19(br d,J＝15.3Hz,1H),2.06‑1.99(m,1H),1.90‑1.56 (m,8H),1.56‑1.15(m,18H),1.10‑1.00(m,4H),0.79(t,J＝7.5Hz,3H)。LCMS纯度99％，针对+ C22H35O[M‑H2O+H]的MS ESI计算值315.3，实验值315.3。 [0802] 合成99.6 [0803] 向MePPh3Br(34.2g,96.0mol)于THF(100mL)中的溶液中添加t‑BuOK(10.7g,96.0mol)。将所得混合物在50℃下搅拌30min，然后添加小份99.5(8.00g,24.0mol)。在50℃ 下再搅拌1小时后，用饱和NH4Cl水溶液(100mL)淬灭反应。分离各层，并且用EtOAc(50mL)萃 取水层。用盐水洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，然后浓缩。通过在回流下与用MeOH/ 1 H2O(1:1,600mL)研磨纯化残余物以获得99.6(7.4g，不纯)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.57 (d,J＝14.0Hz,2H),2.32(br d,J＝5.0Hz,1H),2.14‑2.03(m,1H),1.95‑1.56(m,8H),1.56‑ 1.14(m,19H),1.00‑0.90(m,4H),0.78(t,J＝7.5Hz,3H)。 [0804] 合成99.7 [0805] 向99.6(7.20g,21.7mmol)于无水THF(80mL)中的溶液中添加9‑BBN二聚体(13.1g,54.2mmol)。且将混合物在RT下搅拌1小时。将反应冷却至0℃，然后用EtOH(7.57mL, 130mmol)淬灭。添加NaOH(26mL,5M,130mmol)且将混合物冷却至‑15℃。逐滴添加H2O2(13mL, 30％于水中，130mmol)，同时将内部温度保持在10℃以下。在10℃下搅拌30min后，将反应混合物升温至60℃且再搅拌1小时。冷却至RT后，将混合物倾倒至水(100mL)中且用EtOAc(3× 100mL)萃取。用盐水(2×100mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快 1 速柱(0‑30％EtOAc于PE中)纯化残余物以获得99.7(2.4g,32.1％)。H NMR(400MHz,CDCl3) δH 3.84(br d,J＝2.0Hz,1H),3.33‑3.20(m,1H),1.99‑1.89(m,1H),1.85‑1.56(m,12H), 1.56‑1.00(m,19H),0.77(t,J＝7.5Hz,3H),0.71(s,3H)。LCMS纯度99％，针对C23H37[M‑2H2O++ H]的MS ESI计算值313.3，实验值313.3。 [0806] 合成99.8 [0807] 向99.7(600mg,1.72mmol)于DCM(10mL)中的溶液中添加戴斯马丁试剂(1.45g,3.44mmol)。在RT下搅拌30min后，添加NaHCO3水溶液(10mL)和Na2S2O3(10mL)。用EtOAc(3× 10mL)萃取所得悬浮液。用Na2S2O3水溶液(10mL)和盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，经无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得99.8(620mg，粗制物)。 [0808] 合成99.9 [0809] 在0℃下，向99.8(200mg,0.577mmol)于丙酮(10mL)和2‑甲基‑2‑丁烯(3mL)中的溶液中逐滴添加NaH2PO4(345mg,2.88mmol)和NaClO2(260mg,2.88mmol)于水(6mL)中的混合 物。在RT下搅拌2小时后，将反应物倾倒至水(20mL)中且过滤。用水(50mL)洗涤滤饼以提供 99.9(170mg，粗制物)，其直接用于下一步骤中。 [0810] 合成99 [0811] 向99.9(150mg,0.413mmol)和DIPEA(158mg,1.23mmol)于DMF(10mL)中的溶液中添加HATU(235mg,0.619mmol)。将混合物在RT下搅拌10min，并且添加苯胺(57.6mg, 0.619mmol)。在RT下搅拌16小时后，将混合物倾倒至水(20mL)中且用EtOAc(3×20mL)萃取。 用盐水(2×20mL)洗涤合并的有机相，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过HPLC(柱Xtimate C18 150*25mm*5μm；条件水(0.225％FA)‑ACN，开始B 90；结束B 90，梯度时间(min)8.5； 1 100％B保留时间(min)0，流量(ml/min)25；注入8)纯化残余物以提供99(12mg,7％)。H NMR (400MHz,CDCl3)δH 7.50(d,J＝7.5Hz,2H),7.30(t,J＝7.9Hz,2H),7.11‑7.05(m,1H),7.05‑ 7.01(m,1H),2.03‑1.56(m,13H),1.56‑1.05(m,14H),1.10‑0.80(m,7H),0.77(t,J＝7.5Hz, + 3H)。LCMS纯度99％，针对C29H44NO2[M+H]的MS ESI计算值438.3，实验值438.3。 [0812] 实施例编号29：合成(4aS,4bS,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)‑N‑(1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑基)‑8‑(乙氧基甲基)‑10a‑乙基‑8‑羟基‑12a‑甲基十八氢 ‑1‑甲酰胺(化合物编号100)和(1S,4aS,4bS,6aR,8R,10aS,10bS,12aS)‑N‑(1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑基)‑8‑(乙氧基甲基)‑10a‑乙基‑8‑羟基‑12a‑甲基十八氢 ‑1‑甲酰胺(化合物编号101). [0813] [0814] [0815] 合成100.2 [0816] 在0℃下，向三甲基碘化锍(40.6g,199mmol)于DMSO/THF(150mL/150mL)中的悬浮液中添加小份NaH(7.94g,199mmol)。将混合物在RT下搅拌1小时，然后添加至100.1(62g, 148mmol，报道于WO2019/126741中)于DMSO(150mL/150mL)中的冷却(0℃)溶液中。在RT下搅 拌16小时后，用水(1000mL)淬灭混合物，用EtOAc(2×500mL)萃取。用水(550mL)、盐水 1 (550mL)洗涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得100.2(66g，粗制物)。H NMR (400MHz,CDCl3)δH 3.77‑3.53(m,3H),2.62‑2.58(m,2H),2.47‑2.41(m,1H),2.35‑2.28(m, 1H),2.20‑1.15(m,16H),1.14‑1.00(m,1H),0.89‑0.85(m,14H),0.04‑0.03(m,6H)。 [0817] 合成100.3 [0818] 向EtONa(26g,650mmol)于乙醇(500mL)中的搅拌溶液中添加100.2(62g,143mmol)。在80℃下搅拌4小时后，在真空下浓缩反应混合物。将所得残余物溶解于乙酸乙 酯(600mL)中，用水(2×300mL)、盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过急速柱 1 色谱(15％EtOAc于PE中)纯化残余物以获得100.3(29g，不纯)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.77(d,J＝9.6Hz,1H),3.55‑3.35(m,6H),2.70(s,1H),2.46‑2.39(m,1H),2.12‑2.06(m, 1H),1.95‑1.68(m,8H),1.60‑1.40(m,6H),1.33‑1.05(m,8H),0.96‑0.60(m,12H),0.04‑ 0.03(m,6H)。 [0819] 合成100.4 [0820] 在‑78℃下，向100.3(19g,39.6mmol)和二偶氮乙酸乙酯(50.1g,396mmol)于THF(600mL)中的搅拌溶液中添加LDA(198mL,2.0M,396mmol)。在‑78℃下搅拌3小时后，添加饱 和NH4Cl水溶液(500mL)且将混合物升温至RT。用EtOAc(3×400mL)萃取所得悬浮液且用盐 水(200mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，并浓缩。通过快速柱(10％EtOAc于PE中) 1 纯化残余物以获得100.4(12g,51％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.70(s,1H),4.30‑4.22(m, 2H),3.77(d,J＝9.2Hz,1H),3.54‑3.35(m,5H),2.77(s,1H),2.18‑2.09(m,1H),1.96‑1.85 (m,3H),1.75‑1.50(m,7H),1.45‑1.38(m,4H),1.35‑1.31(m,3H),1.22‑1.18(m,4H),1.17‑ 0.92(m,5H),0.89‑0.88(m,9H),0.80‑0.78(m,4H),0.04‑0.03(m,6H)。 [0821] 合成100.5 [0822] 向100.4(12g,20.2mmol)于DME(200mL)中的溶液中添加Rh2(OAc)4(200mg,0.45mmol)。在RT下搅拌16小时后，用乙酸乙酯(400mL)稀释反应混合物。用水(2×300mL)、 1 盐水(300mL)洗涤深色溶液，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得100.5(10.9g,96％)。H NMR (400MHz,CDCl3)δH 12.41(s,1H),4.24‑4.16(m,2H),3.76‑3.74(m,1H),3.55‑3.30(m,6H), 2.35‑2.30(m,1H),2.12‑2.09(m,2H),1.95‑1.50(m,13H),1.48‑1.21(m,11H),1.18‑1.02 (m,4H),0.89(s,9H),0.04‑0.03(m,6H)。 [0823] 合成100.6 [0824] 向100.5(10.9g,19.2mmol)于MeOH(150mL)中的溶液中添加KOH(6.45g,115mmol)。在70℃搅拌2小时后，用水(200mL)淬灭反应，然后用DCM(2×100mL)萃取。用盐水(100mL)洗 1 涤合并的有机相，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得100.6(9.8g，粗制物)。H NMR(400MHz, CDCl3)δH 3.75(d,J＝9.2Hz,1H),3.54‑3.31(m,5H),2.64‑2.55(m,1H),2.21‑2.18(m,1H), 2.10‑1.99(m,1H),1.92‑1.71(m,6H),1.60‑1.25(m,15H),1.21‑1.17(m,3H),1.15‑1.05(m, 5H),0.89(s,9H),0.04‑0.03(m,6H)。 [0825] 合成100.7 [0826] 向100.6(8.8g,17.8mmol)于THF(50mL)中的溶液中添加TBAF(1M于THF中，35.6mL,35.6mmol)。在40℃下搅拌16小时后，用饱和NH4Cl(100mL)淬灭反应混合物且用EtOAc(2× 100mL)萃取。用盐水(150mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速 1 柱(20％‑50％EtOAc于PE中)纯化残余物以获得100.7(6.0g,89％)。H NMR(400MHz,CDCl3) δH 3.87(d,J＝10.4Hz,1H),3.58‑3.38(m,5H),2.85‑2.53(m,2H),2.25‑2.15(m,1H),2.11‑ 1.99(m,1H),1.92‑1.71(m,5H),1.69‑1.58(m,5H),1.57‑1.40(m,6H),1.39‑1.16(m,7H), 1.15‑1.01(m,5H)。 [0827] 合成100.8 [0828] 向100.7(5g,13.2mmol)于DCM(50mL)中的溶液中添加小份戴斯马丁试剂(8.35g,19.7mmol)。在RT下搅拌30min后，用饱和NaHCO3(150mL)和饱和Na2S2O3(150mL)的混合物淬 灭反应。用DCM(2×150mL)萃取所得悬浮液且用饱和盐水(100mL)洗涤合并的有机层，经无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过硅胶上的柱色谱(5％‑10％EtOAc于PE中)纯化残余物以获 1 得100.8(2.2g,40％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.62(s,1H),3.61‑3.36(m,4H),2.70‑2.55(m,1H),2.27‑2.14(m,1H),2.11‑1.99(m,1H),1.93‑1.61(m,11H),1.60‑1.50(m,3H),1.48‑ 1.35(m,4H),1.34‑1.00(m,10H)。 [0829] 合成100.9 [0830] 向Ph3PMeBr(1.24g,3.49mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中添加t‑BuOK(391mg,3.49mmol)。在RT下搅拌30min后，将黄色溶液逐滴添加至100.8(1.2g,3.18mmol)于THF (10mL)中的溶液中。在RT下再搅拌24小时后，用饱和NH4Cl(20mL)淬灭反应且用EtOAc(2× 20mL)萃取。经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过硅胶上的柱色谱(10％‑20％ 1 EtOAc于PE中)纯化残余物以获得100.9(940mg,78.6％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 6.39‑ 6.20(m,1H),5.11‑4.94(m,2H),3.56‑3.48(m,2H),3.47‑3.36(m,2H),2.66‑2.53(m,1H), 2.22‑1.79(m,9H),1.77‑1.62(m,3H),1.56‑1.40(m,6H),1.36‑1.07(m,9H),1.02(s,3H)。 [0831] 合成100.10 [0832] 向100.9(940mg,2.50mmol)于THF(15mL)中的溶液中添加10％Pd/C(干燥，100mg)。将混合物脱气且用H2吹扫三次，然后在RT下在H2气球下搅拌24小时。将反应混合物过滤，并 1 且用THF(2×10mL)洗涤滤饼。浓缩合并的有机层以获得100.10(930mg，粗制物)。H NMR (400MHz,CDCl3)δH 3.57‑3.50(m,2H),3.45‑3.36(m,2H),2.65‑2.55(m,1H),2.24‑2.16(m, 1H),2.08‑1.99(m,1H),1.92‑1.58(m,9H),1.57‑1.31(m,9H),1.29‑1.11(m,8H),1.11‑1.00(m,4H),0.77(t,J＝7.6Hz,3H)。 [0833] 合成100.11 [0834] 向Ph3PMeBr(1.75g,4.92mmol)于THF(10mL)中的悬浮液中添加t‑BuOK(552mg,4.92mmol)。将混合物在RT下搅拌30min且添加100.10(930mg,2.46mmol)于THF(10mL)中的 溶液。在45℃下搅拌16小时后，用饱和NH4Cl(20mL)淬灭混合物且用EtOAc(2×10mL)萃取。 经无水Na2SO4干燥合并的有机层，过滤并浓缩。通过柱色谱(1％‑2％EtOAc于PE中)纯化残余 1 物以获得100.11(900mg,97.5％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.56(d,J＝14.4Hz,2H),3.59‑ 3.49(m,2H),3.46‑3.36(m,2H),2.66(s,1H),2.38‑2.25(m,1H),2.15‑2.04(m,1H),1.95‑ 1.79(m,2H),1.78‑1.58(m,6H),1.57‑1.31(m,8H),1.30‑1.14(m,8H),1.13s‑0.89(m,6H), 0.76(t,J＝7.6Hz,3H)。 [0835] 合成100.12 [0836] 向100.11(900mg,2.40mmol)于THF(10mL)中的溶液中添加9‑BBN二聚体(876mg,3.59mmol)且将混合物逐步加热至45℃。在45℃下搅拌16小时后，将反应混合物冷却至0℃， 然后连续逐滴添加NaOH水溶液(15％、6.36mL,23.9mmol)和H2O2(30％、2.70mL,23.9mmol)。 添加后，将混合物在RT下搅拌16小时，然后倾倒至饱和Na2S2O3(20mL)中。用EtOAc(2×30mL) 萃取悬浮液且用盐水(30mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过急速 1 柱色谱(10％‑30％EtOAc于PE中)纯化残余物以获得100.12(700mg,74％)。H NMR(400MHz, CDCl3)δH 3.95‑3.81(m,1H),3.72‑3.22(m,5H),1.97‑1.58(m,9H),1.57‑1.44(m,4H),1.43‑ 1.29(m,5H),1.29‑0.97(m,12H),0.97‑0.68(m,8H)。 [0837] 合成100.13 [0838] 向100.12(700mg,1.78mmol)于DCM(15mL)中的溶液中添加戴斯马丁试剂(1.50g,3.56mmol)。在RT下搅拌30min后，用饱和NaHCO3(50mL)和饱和Na2S2O3(20mL)的混合物淬灭 混合物。用DCM(2×30mL)萃取悬浮液且用饱和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4 1 干燥，过滤并浓缩以获得100.13(1g，粗制物)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 10.15‑9.71(m, 1H),3.70‑3.35(m,4H),2.29‑1.80(m,5H),1.79‑1.59(m,7H),1.57‑1.47(m,3H),1.46‑1.29(m,6H),1.28‑1.10(m,7H),1.09‑0.83(m,6H),0.81‑0.70(m,3H)。 [0839] 合成100.14 [0840] 在0℃下，将NaClO2(1.15g,12.8mmol)和NaH2PO3(1.33g,12.8mmol)于水(10mL)中的溶液逐滴添加至100.13(1g,2.56mmol)和2‑甲基丁‑2‑烯(1.79g,25.6mmol)于丙酮 (30mL)中的溶液中。在RT下搅拌16小时后，用水(30mL)稀释反应混合物且用EtOAc(2× 15mL)萃取。连续用饱和Na2S2O3(30mL)和盐水(20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥， 1 过滤并浓缩以获得100.14(1g，粗制物)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.58‑3.49(m,2H),3.46‑ 3.35(m,2H),2.20‑2.08(m,1H),1.98‑1.87(m,1H),1.85‑1.61(m,8H),1.54‑1.48(m,2H), 1.45‑1.36(m,4H),1.34‑1.09(m,13H),1.07‑0.86(m,6H),0.75(t,J＝7.6Hz,3H)。 [0841] 合成101 [0842] 将100.14(400mg,0.983mmol)和EDCI(563mg,2.94mmol)于吡啶(5mL)中的混合物在RT下搅拌30min。添加1,5‑二甲基‑1H‑吡唑‑3‑胺(163mg,1.47mmol)且将混合物在60℃下搅拌18小时。将反应混合物冷却至RT，用水(20mL)稀释且用EtOAc(2×20mL)萃取。用盐水 (20mL)洗涤合并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩以获得101(100mg，粗制物)，将其通过SFC(柱：DAICEL CHIRALPAK AD‑H(250mm*30mm*5μm)，条件：0.1％NH3H2O IPA，开始B： 1 20％，结束B：20，流量(ml/min)：50，注入：150)纯化以提供101(38.7mg,7.9％)。H NMR (400MHz,CDCl3)δH 7.75‑7.49(m,1H),6.46(s,1H),3.65(s,3H),3.60‑3.53(m,2H),3.46‑ 3.33(m,2H),2.84‑2.60(m,1H),2.23(s,3H),1.98‑1.79(m,5H),1.72‑1.51(m,10H),1.41‑ 1.30(m,4H),1.28‑1.07(m,10H),0.96(s,3H),0.91‑0.81(m,1H),0.74‑0.60(m,3H)。LC‑ + ELSD/MS纯度99％，针对C30H50N3O3[M+H]的MS ESI计算值500.3，实验值500.4。 [0843] 合成100 [0844] 将100.14(400mg,0.983mmol)和EDCI(563mg,2.94mmol)于吡啶(5mL)中的混合物在RT下搅拌30min。添加1,3‑二甲基‑1H‑吡唑‑5‑胺(163mg,1.47mmol)且将混合物在60℃下搅拌18小时。冷却后，添加水(20mL)且用EtOAc(2×20mL)萃取悬浮液。用盐水(20mL)洗涤合 并的有机层，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。通过快速柱(0‑100％)纯化残余物以获得100(160mg，不纯)，将其通过SFC(条件：0.1％NH3H2O EtOH，开始B15％，结束B15％，流量(ml/ 1 min)60，注入90)进一步纯化以获得100(26.6mg,5.5％)。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 6.89(s, 1H),5.99(s,1H),3.65(s,3H),3.53‑3.42(m,4H),2.76(s,1H),2.20(s,3H),1.94‑1.85(m, 4H),1.76‑1.47(m,10H),1.46‑1.10(m,14H),1.05‑0.86(m,6H),0.74(t,J＝7.6Hz,3H)。LC‑+ ELSD/MS纯度100％，针对C30H50N3O3[M+H]的MS ESI计算值500.3，实验值500.4。 [0845] 实施例30：分析 [0846] 类固醇的TBPS结合的抑制 [0847] 已阐述了在5mM GABA存在下使用大鼠脑皮质膜的[35S]‑二环硫代磷酸叔丁基酯(TBPS)结合分析(Gee等人，J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346‑353；Hawkinson等人， Mol.Pharmacol.1994,46,977‑985；Lewin,A.H等人，Mol.Pharmacol.1989,35,189‑194)。 [0848] 简言之，在二氧化碳麻醉的史‑道二氏大鼠(Sprague‑Dawley rat)(200‑250g)的断头术后快速地去除皮质。使用玻璃/铁氟龙(teflon)均质器将皮质在10体积的冰冷0.32M 蔗糖中均质化且在4℃下以1500×g离心10min。将所得上清液在4℃下以10,000×g离心 20min以获得P2沉淀物。将P2沉淀物重悬浮于200mM NaCl/50mM磷酸Na‑K(pH 7.4)缓冲液中 且在4℃下以10,000×g离心10min。将此洗涤程序重复两次且将沉淀物重悬浮于10体积缓 35 冲液中。将膜悬浮液的等份试样(100mL)与3nM[ S]‑TBPS和测试药物溶解于二甲亚砜 (DMSO)中的5mL等份试样(最终0.5％)在5mM GABA存在下一起孵育。使用缓冲液使孵育的最 终体积为1.0mL。在2mM未经标记的TBPS存在下测定非特异性结合且介于15％至25％范围 内。在室温下孵育90min后，使用细胞收获器(Brandel)经由玻璃纤维过滤器(Schleicher and Schuell编号32)过滤来终止分析，并且用冰冷缓冲液冲洗三次。通过液体闪烁谱测量 过滤器结合的放射性。使用Prism(GraphPad)进行针对每一浓度平均化的每一药物的总体 数据的非线性曲线拟合。若通过F‑测试平方和显著较低，则将数据拟合至部分而非完全抑 制模型。类似地，若通过F‑测试平方和显著较低，则将数据拟合至两组分而非单组分抑制模型。使用用于总体数据的相同模型测定个别实验的产生特异性结合的50％抑制的测试化合 物浓度(IC50)和最大抑制程度(Imax)，并且然后计算个别实验的平均值±SEM.。苦毒素 (Picrotoxin)用作所述研究的阳性对照，因为其已展示稳健地抑制TBPS结合。 [0849] 多种化合物经筛选或可经筛选以测定其作为活体外[35S]‑TBPS结合的调节剂的潜能。所述分析是根据上文或可根据上文实施。 [0850] 在下表2中，A指示TBPS IC50(μM)<0.1μM，B指示TBPS IC50(μM)为0.1μM至<1μM，C指示TBPS IC50(μM)≥1.0μM。 [0851] 表2：TBPS分析数据。 [0852] [0853] 等效内容和范围 [0854] 在权利要求书中，除非上下文明确指示相反含义或其他含义，否则诸如“一(a、an)”和“所述/该”的冠词可意指一者或一者以上。除非上下文明确指示相反含义或其他含 义，否则若一个、一个以上或所有组成员存在于、用于或以其他方式与给定产物或工艺相 关，则认为其符合在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或描述。本发明包括恰 好只有一个组成员存在于、用于或以其他方式与给定产物或工艺相关的实施方案。本发明 包括一个以上或所有组成员存在于、用于或以其他方式与给定产物或工艺相关的实施方 案。 [0855] 此外，本发明涵盖所有变化形式、组合和排列，其中将一个或多个来自一项或多项所列权利要求的限制、要素、分句和描述性术语引入另一权利要求中。举例而言，依赖于另 一权利要求的任一权利要求可经修改以包括一个或多个在依赖于相同基础权利要求的任 何其他权利要求中发现的限制。倘若以清单形式(例如，以马库西(Markush)组格式)呈现要 素，则也公开每一要素亚组，并且可自该组移除任何要素。应理解，一般而言，若称本发明或本发明的方面包含具体要素和/或特征，则本发明的某些实施方案或本发明的方面是由此 类要素和/或特征组成或基本上由其组成。出于简洁目的，在本文中不用同样的话明确阐释 那些实施方案。还应注意，术语“包含”和“含有”意图为开放的且容许包括其他要素或步骤。 倘若给定范围，则包括终点。此外，除非上下文和本领域普通技术人员的理解另有指示或其 他含义较明显，否则除非上下文另外明确指示，否则表述为范围的值可在本发明的不同实 施方案中采用所述范围内的任何特定值或子范围，精确到该范围下限单位的十分之一。 [0856] 本申请参考各个授权专利、公布专利申请、杂志论文和其他出版物，其皆以引用方式并入本文中。若在所并入的任一参考文献与本说明书之间有冲突，则应以本说明书为准。 另外，本发明在现有技术内的任何具体实施方案可明确自任一项或多项权利要求中排除。 因为认为此类实施方案为本领域普通技术人员已知，即使本文中未明确阐释排除仍可将其 排除。可出于任何原因，无论是否与现有技术的存在相关，自任何权利要求排除本发明的任 何具体实施方案。 [0857] 其他实施方案 [0858] 本领域技术人员仅使用常规实验即可了解或能够确定本文所述特定实施方案的许多等效内容。本文所述本发明实施方案的范围不欲受限于上述说明书，而是如所附权利 要求书中所阐释。本领域普通技术人员应了解，可在不背离如以下权利要求书中所定义的 本发明精神或范围的情况下，对本说明作出各种改变和修改。 |
||||||
QQ群二维码
意见反馈
意见反馈