一种地塞米松磷酸钠的制备系统及制备工艺 |
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| 申请号 | CN202210815068.X | 申请日 | 2022-07-11 | 公开(公告)号 | CN115178213B | 公开(公告)日 | 2023-06-27 |
| 申请人 | 西安国康瑞金制药有限公司; | 发明人 | 王培文; 张铧镔; | ||||
| 摘要 | 本 发明 属于结晶技术领域，具体公开了一种地塞米松 磷酸 钠的制备系统，包括条件控制系统、反应罐组件和结晶组件；所述条件控制系统与反应罐组件连接，至少用于对所述反应罐组件提供反应所需的低温条件和保温条件；所述结晶组件与反应罐体通过管道连通，用于将反应罐组件的反应产物送至所述结晶组件进行结晶。本发明通过多级静置分相，使得 水 相与油相分离彻底，提高了地塞米松磷酸钠的产品 精度 ，在结晶过程中，通过上加热 块 和下加热块的热 对流 形成养晶，提高晶体品质，便于保存。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种地塞米松磷酸钠的制备系统，其特征在于，包括条件控制系统、反应罐组件和结晶组件； |
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| 说明书全文 | 一种地塞米松磷酸钠的制备系统及制备工艺技术领域[0001] 本发明属于结晶技术领域，特别涉及一种地塞米松磷酸钠的制备系统及制备工艺。 背景技术[0002] 地塞米松磷酸钠,化学名为16α‑甲基‑11β,17α,21三羟基‑9α‑氟孕甾‑1,4‑二烯‑3,20‑二酮‑21‑磷酸酯二钠盐,是一种肾上腺皮质激素类药物,具有抗炎、抗过敏、抗风湿、免疫抑制作用。 [0003] 现有技术中，地塞米松磷酸钠多以晶体状态保存，但是对于晶体状态以及结晶条件未做研究，导致塞米松磷酸钠的耐热性差，不好保存，并且在地塞米松磷酸钠的制备过程中，水相与油相分离不彻底，导致产品精度差。 [0004] 因此，提供一种新的地塞米松磷酸钠的制备系统以及工艺是本领域技术人员亟需解决的技术问题。 发明内容[0006] 本发明提供了一种地塞米松磷酸钠的制备系统，包括条件控制系统、反应罐组件和结晶组件； [0007] 所述条件控制系统与反应罐组件连接，至少用于对所述反应罐组件提供反应所需的低温条件和保温条件； [0008] 所述结晶组件与反应罐体通过管道连通，用于将反应罐组件的反应产物送至所述结晶组件进行结晶； [0009] 所述反应罐组件包括：支座以及设置在所述支座上的罐体； [0010] 所述罐体包括：反应罐、上盖和隔离罐体； [0011] 所述反应罐的外部设置有传导片，在传导片的外侧设置有绕反应罐周测形成的一个密封的温控区，所述温控区的外侧是罐体内壁；所述温控区的一侧开设有第一进口，所述第一进口延伸至所述反应罐外部，第一进口处设置有第一开关阀，温控区另一侧设置有第一出口，所述第一出口延伸至所述反应罐外部，第一出口处设置有第二开关阀； [0012] 反应罐内部设置有搅拌装置； [0013] 所述上盖位于所述反应罐顶部，上盖上分别设置有与所述反应罐连通的第一加料口、第二加料口、第三加料口以及第四加料口； [0014] 所述隔离罐体位于所述反应罐底部，所述隔离罐体底部密封且内部中空，隔离罐体内部从上到下被分割成六个功能区域，第一功能区域为第一静置罐，第二功能区域为并排设置的第一集水罐和第一油相罐，第三功能区域为第二静置罐，第四功能区域为并排设置的第二油相罐和第二集水罐，第五功能区域为活性炭过滤层，第六功能区域为收集罐； [0015] 所述第一集水罐的一侧通过第三出口经第十三开关阀连接至集水箱； [0016] 所述第二静置罐上部一侧的罐体壳体上设置有第五加料口，在第五加料口处设置有第七开关阀，第七开关阀通过管路与所述条件控制系统连接； [0017] 所述第二油相罐的一侧设置有第四出口，所述第四出口经第十四开关阀连接至油相罐； [0018] 所述收集罐处设置有第二出口，所述第二出口处设置有第十一开关阀，所述第二出口经第十一开关阀连接至多级网膜过滤器； [0019] 所述多级网膜过滤器与所述结晶组件连通。 [0020] 进一步的方案为，所述反应罐底部设置有第三开关阀，所述第三开关阀经第一静置输入管路连接至第一静置罐； [0021] 所述第一静置罐底部设置有第四开关阀和第五开关阀，所述第四开关阀经管路连接至第一集水罐，所述第五开关阀经管路连接至第一油相罐； [0022] 所述第一油相罐底部设置有第六开关阀，所述第六开关阀经管路连接至所述第二静置罐； [0023] 所述第二静置罐底部设置有第八开关阀和第九开关阀，所述第八开关阀通过管路连接至所述第二油相罐，所述第九开关阀通过管路连接至第二集水罐； [0024] 所述第二集水罐底部设置有第十开关阀，所述第十开关阀连接至所述活性炭过滤层，所述活性炭过滤层底部设置有过滤板。 [0026] 第二功能区域和第三功能区域之间设置有第二支撑板，所述第二支撑板两侧固定在内衬板上； [0027] 第三功能区域和第四功能区域之间设置有第三支撑板，所述第三支撑板两侧固定在内衬板上； [0028] 第四功能区域和第五功能区域之间设置有第四支撑板，所述第四支撑板两侧固定在内衬板上。 [0031] 所述氢氧化钠溶液罐加料管路与所述第七开关阀连通； [0033] 所述制热风机经热气管路与所述第一二通阀的第二接口连通； [0035] 进一步的方案为，所述结晶组件包括结晶罐和丙酮储罐； [0036] 所述结晶罐顶部一侧开设有回收口，结晶罐顶部中心设置有喷嘴，所述喷嘴顶部设置有加压装置，所述加压装置的一侧设置有加压管；所述结晶罐底部设置有出料口，所述出料口经管道、第十五开关阀连接至晶体收集罐； [0037] 所述多级网膜过滤器经水相溶液管道与三通阀的第一接口连通，所述丙酮储罐经管道、第十六开关阀与三通阀的第二接口连通，所述三通阀的第三接口经混合器、第十二开关阀与所述加压装置连通； [0038] 所述结晶罐顶部设置有上加热块，结晶罐底部设置有下加热块，所述上加热块和下加热块内部均设置有加热丝。 [0039] 进一步的方案为，所述回收口顶部设置有排气阀组件； [0040] 所述排气阀组件包括阀体和行程座，所述阀体一端与回收口对接，所述行程座设置在阀体的上部； [0044] 进一步的方案为，所述第一开关阀～第十六开关阀分别与所述电控箱内的控制装置连接； [0045] 所述第一加料口、第二加料口、第三加料口以及第四加料口、第五加料口处分别设置有计量泵。 [0046] 本发明的第二方面，提供了一种地塞米松磷酸钠的制备工艺，所述制备工艺应用上述的制备系统，包括以下步骤： [0047] 步骤1、制备地塞米松磷酸酯溶液： [0048] 由第一加料口加入无水四氢呋喃至反应罐中，由第二加料口加入地塞米松至反应罐搅拌，控制第一二通阀打开，使得蓄冷箱中的‑70℃的冷气流进入至温控区，使得反应罐内部温度降低到‑55℃，在向反应罐中加入焦磷酰氯，搅拌；加入纯水进行水解，将反应罐内的冷气排出，当冷气排出70％以上时，关闭回流管路上的电磁阀，制热风机将热风送入至温控区，同时保持第二开关阀打开，使得反应罐逐渐升温到25‑30℃，保持低速搅拌20‑30min，得到地塞米松磷酸酯溶液；从第三加料口加入甲苯，保持低速搅拌10‑20min，打开反应罐底部的第三开关阀使得溶液全部流入至第一静置罐，然后关闭第三开关阀，反应罐开始下一轮制备程序； [0049] 步骤2、一次静置分相，收集油相； [0050] 在第一静置罐进行静置分相，油相在上部，水相在下部，打开第四开关阀，将水相导入至第一集水罐，水相完毕后关闭第四开关阀，打开第五开关阀，将油相导入至第一油相罐； [0051] 步骤3、二次静置分相，收集水相； [0052] 打开第六开关阀，将第一油相罐内的油相全部导入至第二静置罐，打开第七开关阀，向第二静置罐内部滴加氢氧化钠溶液使得第二静置罐内部的PH至10‑11，静置进行分相，水相在底部，油相在上部，打开第八开关阀，将水相导入至第二集水罐，水相收集完毕后，关闭第八开关阀，打开第九开关阀，收集油相至第二油相罐； [0053] 步骤4、脱色过滤； [0054] 打开第十开关阀，将水相溶液全部导入至活性炭过滤层进行脱色过滤，脱色过滤后水相溶液流入至收集罐；打开第十一开关阀，经第二出口将水相溶液输入至多级网膜过滤器； [0055] 步骤5、结晶，经过网膜过滤器后的水相溶液和丙酮融合后经喷嘴喷射到结晶罐中，同时对结晶罐到40‑60℃，保持养晶30分钟，然后同时使得上加热块和下加热块加热到150‑180℃，进行干燥结晶。 [0056] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于： [0057] 本发明通过多级静置分相，使得水相与油相分离彻底，提高了地塞米松磷酸钠的产品精度。并且的，在反应罐中采用先降温，再升温的制备条件，符合地塞米松磷酸钠的制备机理，提高产品品质。在结晶过程中，通过上加热块和下加热块的热对流形成养晶，提高晶体品质，便于保存。附图说明 [0058] 以下附图仅对本发明作示意性的说明和解释，并不用于限定本发明的范围，其中： [0059] 图1：本发明结构示意图； [0060] 图2：条件控制系统和反应罐组件连接示意图； [0061] 图3：结晶组件结构示意图。 具体实施方式[0062] 为了使本发明的目的、技术方案、设计方法及优点更加清楚明了，以下结合附图通过具体实施例对本发明进一步详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅用于解释本发明，并不用于限定本发明。 [0063] 如图1‑3所示，本发明提供了一种地塞米松磷酸钠的制备系统，包括条件控制系统、反应罐组件和结晶组件；所述条件控制系统与反应罐组件连接，用于对所述反应罐组件提供反应所需的低温条件和保温条件；所述结晶组件与反应罐体通过管道连通，用于将反应罐组件的反应产物送至所述结晶组件进行结晶； [0064] 所述反应罐组件包括：支座55以及设置在所述支座55上的罐体； [0065] 所述罐体包括：反应罐、上盖14和隔离罐体33； [0066] 所述反应罐的外部设置有传导片，在传导片的外侧设置有绕反应罐周测形成的一个密封的温控区22，所述温控区22的外侧是罐体内壁；所述温控区22的一侧开设有第一进口23，所述第一进口23延伸至所述反应罐外部，第一进口23处设置有第一开关阀24，温控区22另一侧设置有第一出口25，所述第一出口25延伸至所述反应罐外部，第一出口25处设置有第二开关阀26； [0068] 所述上盖14位于所述反应罐顶部，上盖14上分别设置有与所述反应罐连通的第一加料口18、第二加料口19、第三加料口20以及第四加料口21； [0069] 所述隔离罐体33位于所述反应罐底部，所述隔离罐体33底部密封且内部中空，隔离罐体33内部从上到下被分割成六个功能区域，第一功能区域为第一静置罐29，第二功能区域为并排设置的第一集水罐44和第一油相罐38，第三功能区域为第二静置罐39，第四功能区域为并排设置的第二油相罐49和第二集水罐42，第五功能区域为活性炭过滤层50，第六功能区域为收集罐52； [0070] 所述第一集水罐44的一侧通过第三出口35经第十三开关阀36连接至集水箱57； [0071] 所述第二静置罐39上部一侧的罐体壳体上设置有第五加料口，在第五加料口处设置有第七开关阀34，第七开关阀34通过管路与所述条件控制系统连接； [0072] 所述第二油相罐49的一侧设置有第四出口47，所述第四出口47经第十四开关阀48连接至油相罐56； [0073] 所述收集罐52处设置有第二出口53，所述第二出口53处设置有第十一开关阀54，所述第二出口53经第十一开关阀54连接至多级网膜过滤器58； [0074] 所述多级网膜过滤器58与所述结晶组件连通。 [0075] 在上述中，所述反应罐底部设置有第三开关阀27，所述第三开关阀27经第一静置输入管路28连接至第一静置罐29； [0076] 所述第一静置罐29底部设置有第四开关阀32和第五开关阀31，所述第四开关阀32经管路连接至第一集水罐44，所述第五开关阀31经管路连接至第一油相罐38； [0077] 所述第一油相罐38底部设置有第六开关阀41，所述第六开关阀41经管路连接至所述第二静置罐39； [0078] 所述第二静置罐39底部设置有第八开关阀40和第九开关阀45，所述第八开关阀40通过管路连接至所述第二油相罐49，所述第九开关阀45通过管路连接至第二集水罐42； [0079] 所述第二集水罐42底部设置有第十开关阀46，所述第十开关阀46连接至所述活性炭过滤层50，所述活性炭过滤层50底部设置有过滤板51。 [0080] 在上述中，所述隔离罐体33的内壁设置有内衬板，所述第一功能区域和第二功能区域之间设置有第一支撑板，所述第一支撑板两侧固定在所述内衬板上； [0081] 第二功能区域和第三功能区域之间设置有第二支撑板，所述第二支撑板两侧固定在内衬板上； [0082] 第三功能区域和第四功能区域之间设置有第三支撑板，所述第三支撑板两侧固定在内衬板上； [0083] 第四功能区域和第五功能区域之间设置有第四支撑板43，所述第四支撑板43两侧固定在内衬板上。 [0084] 如图2所示，条件控制系统包括电控箱1，电控箱1内内部设置有控制装置，所述电控箱1的上部设置有隔离基板2，所述隔离基板2上部设置有蓄冷箱3，所述蓄冷箱3的上部设置有基座4； [0085] 所述基座4的顶部一侧设置有制热风机5；基座4的顶部顶部中间设置有支撑座6，所述支撑座6上部设置有制冷机组9，所述制冷机组通过制冷管路8、电磁阀7连接至所述蓄冷箱3；基座4的顶部另一侧设置有氢氧化钠溶液罐； [0086] 所述氢氧化钠溶液罐加料管路与所述第七开关阀34连通； [0087] 所述蓄冷箱3经冷气管12、第一二通阀13的第一接口与所述第一开关阀24连通； [0088] 所述制热风机5经热气管路10与所述第一二通阀13的第二接口连通； [0089] 所述蓄冷箱3经回流管路11、第二二通阀37的第一接口与所述第二开关阀26连通，所述第二二通阀37的第二接口通往反应罐外部。 [0090] 如图3所示，结晶组件包括结晶罐78和丙酮储罐81； [0091] 所述结晶罐78顶部一侧开设有回收口67，结晶罐78顶部中心设置有喷嘴65，所述喷嘴65顶部设置有加压装置63，所述加压装置63的一侧设置有加压管64；所述结晶罐78底部设置有出料口77，所述出料口77经管道、第十五开关阀76连接至晶体收集罐80； [0092] 所述多级网膜过滤器58经水相溶液管道59与三通阀的第一接口连通，所述丙酮储罐81经管道、第十六开关阀82与三通阀的第二接口连通，所述三通阀的第三接口经混合器61、第十二开关阀62与所述加压装置63连通； [0093] 所述结晶罐78顶部设置有上加热块66，结晶罐底部设置有下加热块75，所述上加热块66和下加热块75内部均设置有加热丝。 [0094] 在上述中，所述回收口67顶部设置有排气阀组件； [0095] 所述排气阀组件包括阀体72和行程座70，所述阀体72一端与回收口67对接，所述行程座70设置在阀体72的上部； [0096] 所述阀体72内部设置有薄膜压力板71，所述薄膜压力板71内嵌入有横向贯穿薄膜压力板71的薄膜74，所述薄膜74的两侧固定在阀体72内部的固定耳上； [0097] 所述薄膜压力板71上部设置有轴杆69，所述轴杆69的外部设置有弹簧68，所述弹簧68卡在所述行程座70与阀体72的连接处，行程座70与阀体72之间设置有密封座，轴杆69贯穿所述密封座。所述结晶罐78一侧设置有温度控制器79，所述温度控制器79用于控制所述加热丝的温度。 [0098] 为了更好的实施，第一开关阀24～第十六开关阀82分别与所述电控箱1内的控制装置连接；第一加料口18、第二加料口19、第三加料口20以及第四加料口21、第五加料口处分别设置有计量泵。 [0099] 本发明的第二方面，提供了一种地塞米松磷酸钠的制备工艺，包括以下步骤： [0100] 1：制备地塞米松磷酸酯溶液 [0101] 由第一加料口18加入200L无水四氢呋喃至反应罐中，由第二加料口19加入100mol地塞米松至反应罐，搅拌电机17启动，电机通过联轴器16带动搅拌轴15进行低速搅拌25分钟，使得充分散；控制第一二通阀13打开，使得蓄冷箱3中的‑70℃的冷气流经冷气管12、第一二通阀13、第一开关阀24、第一进口23进入至温控区22，温控区22的低温气体经传导片对反应罐中的进行制冷，使得反应罐内部温度降低到‑55℃，保持‑55℃低温环境不变，在向反应罐中加入300mol焦磷酰氯，继续保持低速搅拌80min，完毕后加入100L纯水进行水解，水解过程中打开第一出口25处的第二开关阀26、第二二通阀37，冷气经回流管路11在注入到蓄冷箱中，当冷气排出70％以上时，关闭回流管路11上的电磁阀，控制第一二通阀导开与热气管路的连接，制热风机5将热风通过热气管路10、二通阀第一开关阀24、第一进口23进入至温控区22，同时保持第一出口25处的第二开关阀26打开，使得温控区22内气流流动，将冷气排尽，然后关闭第二开关阀26进行保温使得反应罐逐渐升温到28℃，保持低速搅拌25min，得到地塞米松磷酸酯溶液。 [0102] 然后从第三加料口20加入150L甲苯，保持低速搅拌15min，然后打开反应罐底部的第三开关阀27使得溶液全部流入至第一静置罐29，然后关闭第三开关阀27，反应罐开始下一轮制备程序， [0103] 2：一次静置分相，收集油相； [0104] 在第一静置罐29进行静置2H进行分相，油相在上部，水相在下部，然后打开第四开关阀32，将水相导入至第一集水罐44，水相完毕后关闭第四开关阀32，打开第五开关阀31，将油相导入至第一油相罐38； [0105] 3：二次静置分相，收集水相； [0106] 打开第一油相罐38底部的第六开关阀41，将第一油相罐内的油相全部导入至第二静置罐39，打开第二静置罐39上部的第七开关阀34，向调节罐内部滴加氢氧化钠溶液使得调节罐内部的PH至10.5，然后在调节罐内进行静置1h进行分相，水相在底部，油相在上部，打开调节罐底部的第八开关阀40，将水相导入至第二集水罐42，水相收集完毕后，关闭第八开关阀40，打开第九开关阀45，收集油相至第二油相罐49； [0107] 4：脱色过滤， [0108] 打开第二集水罐42底部的第十开关阀46，将水相溶液全部导入至活性炭过滤层50进行脱色过滤，脱色过滤后水相溶液流入至收集罐52；打开收集罐52处的第十一开关阀54，经第二出口将水相溶液输入至多级网膜过滤器，58； [0109] 5：结晶，经过网膜过滤器58后的水相溶液和丙酮融合后经过混合器61、第十二开关阀62、至加压装置63，加压装置63的一侧设置有加压管64，水相溶液和丙酮融合后在加压装置63处经高压气体将水相溶液和丙酮的混合溶液经喷嘴65喷射到结晶罐78中，使得水相溶液和丙酮充分的分散融合，同时打开结晶罐上部和下部的上加热丝和下加热丝对上加热块和下加热块分别加热，使得上加热块和下加热块同时加热到50℃，上加热块和下加热块的热对流形成养晶，保持养晶30分钟，然后同时使得上加热块和下加热块加热到165℃，进行干燥结晶。 [0110] 以上已经描述了本发明的各实施例，上述说明是示例性的，并非穷尽性的，并且也不限于所披露的各实施例。在不偏离所说明的各实施例的范围和精神的情况下，对于本技术领域的普通技术人员来说许多修改和变更都是显而易见的。本文中所用术语的选择，旨在最好地解释各实施例的原理、实际应用或对市场中的技术改进，或者使本技术领域的其它普通技术人员能理解本文披露的各实施例。 |
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