治疗CNS疾病的组合物和方法 |
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| 申请号 | CN202311667677.6 | 申请日 | 2018-12-21 | 公开(公告)号 | CN117946202A | 公开(公告)日 | 2024-04-30 |
| 申请人 | 萨奇治疗股份有限公司; | 发明人 | A·J·罗比肖德; F·G·萨利图罗; M·J·布兰科-皮拉多; D·拉; B·L·哈里森; | ||||
| 摘要 | 本文提供的是式(I‑I)化合物及其药学上可接受的盐；其中p、R1、R3a、R2a、R11a、R11b、R6a和R6b在文中定义。本文还提供了包含式(I‑X)化合物的药物组合物以及使用该化合物例如在 治疗 CNS相关 疾病 中的方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式(I‑X)化合物或其药学上可接受的盐： |
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| 说明书全文 | 治疗CNS疾病的组合物和方法[0002] 相关申请的交叉引用 [0003] 本申请要求2018年9月21日提交的U.S.S.N.62/734,718、2018年8月24日提交的U.S.S.N.62/722,781、2018年1月22日提交的U.S.S.N.62/620,095、2017年12月29日提交的 U.S.S.N.62/611,983、2017年12月22日提交的U.S.S.N.62/610,069的优先权，将其全文并 入本文作为参考。 [0004] 发明背景 [0005] 脑兴奋性(excitability)被定义为动物的唤醒水平(从昏迷到惊厥的连续范围)，并通过各种神经递质调节。通常，神经递质负责调节离子跨越神经元膜的传导性。在静止 时，神经元膜具有约‑70mV的电势(或膜电压)，细胞内部相对于细胞外部是负的。电势(电 + + ‑ 压)是跨越神经元半透膜的离子(K、Na 、Cl 、有机阴离子)平衡的结果。神经递质存储在突 触前泡囊中并且由于神经元作用电势而释放。当释放到突触间隙中时，电势会发生从‑70mV 到‑50mV的变化。该效果通过突触后烟碱受体介导，所述突触后烟碱受体由乙酰胆碱刺激以 + 增加Na离子的膜渗透性。降低的膜电势以突触后作用电势的形式刺激神经元兴奋性。 [0006] 在GABA受体复合物(GRC)的情况下，对脑兴奋性的作用通过γ‑氨基丁酸(GABA)神经递质介导。GABA对总的脑兴奋性具有深度的影响，这是因为脑中的高达40％的神经元利 用GABA作为神经递质。GABA通过调节氯离子跨越神经元膜的传导来调节单独的神经元的兴 奋性。GABA与其在GRC上的识别位点相互作用，促进氯离子沿着GRC的电化学梯度流入到细 胞中。该阴离子水平的细胞内增加导致跨膜电位的超极化，使神经元对于兴奋性输入不太 敏感，即，神经元兴奋性的降低。换句话说，神经元中的氯离子浓度越高，脑兴奋性和唤醒水 平越低。 [0007] 有许多文献证明，GRC负责焦虑、癫痫发作和镇静的介导。因此，GABA和像GABA一样起作用或促进GABA的作用的药物(例如，治疗上有用的巴比妥酸盐和苯并二氮 (BZ)，例如 )，通过与GRC上的特异性调节位点相互作用，产生其治疗上有用的效果。积累的证 据现已表明，除苯并二氮 和巴比妥酸盐结合位点之外，GRC还包含针对于神经活性类固 醇的独特位点。参见，例如，Lan,N.C.等人，Neurochem.Res.(1991)16:347–356。 [0008] 神经活性类固醇内源性地出现。最有效的内源性神经活性类固醇为3α‑羟基‑5‑还原孕甾烷‑20‑酮和3α‑21‑二羟基‑5‑还原孕甾烷‑20‑酮，其分别为激素类固醇孕酮和脱氧 皮质酮的代谢物。这些类固醇代谢物改变脑兴奋性的能力在1986年被认识到(Majewska, M.D.等,Science 232:1004‑1007(1986)；Harrison,N.L.等,J Pharmacol.Exp.Ther.241: 346‑353(1987))。 [0009] 需要用作脑兴奋性的调节剂的新的和改善的化合物，以及用于CNS相关疾病的预防和治疗的药物。本文中描述的化合物、组合物和方法针对该目标。 发明内容[0010] 本文提供了设计例如用作GABA调节剂的化合物。在一些实施方案中，预期此类化合物可用作治疗CNS相关疾病的治疗剂。 [0011] 本文提供的是式(I‑X)化合物或其药学上可接受的盐： [0012] [0013] 本文还提供的是式(I‑I)化合物或其药学上可接受的盐： [0014] [0015] 在一些实施方案中，本文提供的是式(II‑I)化合物或其药学上可接受的盐： [0016] [0017] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ia)化合物或其药学上可接受的盐： [0018] [0019] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ib)化合物或其药学上可接受的盐： [0020] [0021] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐： [0022] [0023] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐： [0024] [0025] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐： [0026] [0027] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐： [0028] [0029] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐： [0030] [0031] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是下式化合物或其药学上可接受的盐： [0032] [0033] 在一些实施方案中，本文提供的是式(III‑I)化合物或其药学上可接受的盐： [0034] [0035] 在一些实施方案中，本文提供的是式(III‑II)化合物或其药学上可接受的盐： [0036] [0037] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ia)化合物或其药学上可接受的盐： [0038] [0039] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ib)化合物或其药学上可接受的盐： [0040] [0041] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ie)化合物或其药学上可接受的盐： [0042] [0043] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ig)化合物或其药学上可接受的盐： [0044] [0045] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ih)化合物或其药学上可接受的盐： [0046] [0047] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ii)化合物或其药学上可接受的盐： [0048] [0049] 在一些实施方案中，药物组合物包含本文所述的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。 [0050] 在一些实施方案中，本文提供的是在有此需要的受试者中治疗CNS相关疾病的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的本文所述的化合物或其药学上可接受的盐。在 一些实施方案中，所述CNS相关疾病选自睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性 障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血 管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，所述 CNS相关疾病是抑郁症。在一些实施方案中，所述CNS相关疾病是产后抑郁症。在一些实施方 案中，所述CNS相关疾病是重度抑郁症。在一些实施方案中，该重度抑郁症是中度的重度抑 郁症。在一些实施方案中，该重度抑郁症是严重的重度抑郁症。 [0051] 在一些实施方案中，该化合物选自本文表I‑1、表II‑1或表III‑1中所示的化合物。 [0052] 在一个方面中，本文提供的是本文所述的化合物(例如，式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物)的药学上可接受的盐。 [0053] 在一个方面中，本文提供的是药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如，式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物)或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。 在一些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供在所述药物组合物中。在一些实施方案 中，本发明的化合物以治疗有效量提供。在一些实施方案中，本发明的化合物以预防有效量 提供。 [0054] 在一些实施方案中，本文描述的本发明化合物充当GABA调节剂，例如，以正的或负的方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)的兴奋性的调节剂，当通过它们调节GABAA 受体的能力介导时，预期这样的化合物具有CNS活性。 [0055] 因此，在另一个方面，提供了在有此需要的受试者中治疗CNS相关疾病的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，CNS相关疾病为睡 眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格 障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳 鸣或癫痫持续状态。在一些实施方案中，所述CNS相关疾病是抑郁症。在一些实施方案中，所 述CNS相关疾病是产后抑郁症。在一些实施方案中，所述CNS相关疾病是重度抑郁症。在一些 实施方案中，该重度抑郁症是中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，该重度抑郁症是严重 的重度抑郁症。在一些实施方案中，口服、皮下、静脉内或肌肉内给药所述化合物。在一些实 施方案中，口服给药所述化合物。在一些实施方案中，长期给药所述化合物。在一些实施方 案中，连续给药例如通过连续静脉输注给药所述化合物。 [0056] 本发明的一些实施方案的详细描述 [0057] 如本文一般描述的，本发明提供了被设计成例如用作GABAA调节剂的化合物。在一些实施方案中，预期此类化合物可用作治疗CNS相关疾病(例如，本文所述的疾病例如抑郁 症如产后抑郁症或重度抑郁症)的治疗剂。 [0058] 定义 [0059] 化学定义 [0060] 下面更详细地描述具体官能团和化学术语的定义。化学元素根据Handbook of Chemistry and Physics第75版的封面内页的CAS版本的元素周期表确定，且具体官能团通 常如其中所描述的那样定义。另外，有机化学的一般原理，以及具体官能部分和反应性描述 于如下中：Thomas Sorrell,Organic Chemistry,University Science Books,Sausalito, th 1999；Smith and March,March’s Advanced Organic Chemistry,5 Edition,John Wiley&Sons,Inc.,New York,2001；Larock,Comprehensive Organic Transformations, VCH Publishers,Inc.,New York,1989；和Carruthers,Some Modern Methods of Organic rd Synthesis,3 Edition,Cambridge University Press,Cambridge,1987。 [0061] 异构体，例如立体异构体可通过本领域技术人员已知的方法从混合物中分离，所述方法包括手性高压液相色谱法(HPLC)以及手性盐的形成；或者优选的异构体可通过不对 称合成来制备。参见，例如，Jacques等人,Enantiomers,Racemates and Resolutions (Wiley Interscience,New York,1981)；Wilen等人,Tetrahedron 33：2725(1977)；Eliel, Stereochemistry of Carbon Compounds(McGraw–Hill,NY,1962)；和Wilen,Tables of Resolving Agents and Optical Resolutions p.268(E.L.Eliel,Ed.,Univ.of Notre Dame Press,Notre Dame,IN 1972)。本发明另外包括作为基本上不含其它异构体的单独异 构体、或者作为多种异构体的混合物的本文描述的化合物。 [0062] 如本文所用，纯的对映异构体化合物基本上没有该化合物的其它对映异构体或立体异构体(即，对映异构体过量)。换句话说，“S”形式的化合物基本上没有“R”形式的化合 物，因此，为对映异构体过量的“R”形式。术语“对映异构体纯的”或“纯的对映异构体”表示 该化合物包含多于75重量％、多于80重量％、多于85重量％、多于90重量％、多于91重量％、 多于92重量％、多于93重量％、多于94重量％、多于95重量％、多于96重量％、多于97重 量％、多于98重量％、多于98.5重量％、多于99重量％、多于99.2重量％、多于99.5重量％、 多于99.6重量％、多于99.7重量％、多于99.8重量％或多于99.9重量％的对映异构体。在一 些实施方案中，该重量是基于化合物的所有对映异构体或立体异构体的总重量。 [0063] 在本文提供的组合物中，对映异构体纯的化合物可与其它活性或非活性成分一起存在。例如，包含对映异构体纯的R‑位置/中心/碳化合物的药物组合物可包含，例如，约 90％赋形剂和约10％对映异构体纯的R‑化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量， 该组合物中的该对映异构体纯的R‑化合物例如可包含至少约95重量％R‑化合物和至多约5 重量％S‑化合物。例如，包含对映异构体纯的S‑化合物的药物组合物可包含，例如，约90％ 赋形剂和约10％对映异构体纯的S‑化合物。在一些实施方案中，基于化合物的总重量，该组 合物中的该对映异构体纯的S‑化合物例如可包含至少约95重量％S‑化合物和至多约5重 量％R‑化合物。在一些实施方案中，该活性成分可与少量赋形剂或载体一起配制或不与它 们一起配制。 [0064] 术语“非对映异构体纯”是指该化合物包含大于75重量％、大于80重量％、大于85重量％、大于90重量％、大于91重量％、大于92重量％、大于93重量％、大于94重量％、大于 95重量％、大于96重量％、大于97重量％、大于98重量％、大于98.5重量％、大于99重量％、 大于99.2重量％、大于99.5重量％、大于99.6重量％、大于99.7重量％、大于99.8重量％或 大于99.9重量％的单一非对映异构体。测定非对映异构体和对映异构体纯度的方法是本领 域众所周知的。非对映异构体纯度可以通过能够定量区分化合物及其非对映异构体的任何 分析方法(例如高效液相色谱法(HPLC))来测定。 [0065] “立体异构体”：还将理解，具有相同分子式但在它们的原子键合的性质或次序或者它们的原子的空间排列方面不同的化合物被称为“异构体”。在它们的原子的空间排列方 面不同的异构体被称为“立体异构体”。彼此不是镜像的立体异构体称为“非对映异构体”， 且彼此是不可重叠的镜像的那些称为“对映异构体”。当化合物具有非对称中心，例如，其键 合至四个不同的基团时，可存在一对对映异构体。对映异构体可以其非对称中心的绝对构 型为特征，并通过Cahn和Prelog的R‑和S‑排序规则、或者通过分子旋转偏振光的平面的方 式来描述，且被称为右旋的或左旋的(即，分别称为(+)或(‑)‑异构体)。手性化合物可作为 单独的对映异构体或其混合物存在。包含相等比例的对映异构体的混合物称为“外消旋混 合物”。 [0066] 冠词“一个(种)(a，an)”可在本文中用来指该冠词的语法对象的一个(种)或超过一个(种)(即，至少一个(种))。作为实例，“类似物”意指一个(种)类似物或超过一个(种)类 似物。 [0067] 当列出数值范围时，它包括每个值和在所述范围内的子范围。例如“C1‑6烷基”包括C1、C2、C3、C4、C5、C6、C1‑6、C1‑5、C1‑4、C1‑3、C1‑2、C2‑6、C2‑5、C2‑4、C2‑3、C3‑6、C3‑5、C3‑4、C4‑6、C4‑5和C5‑6烷基。 [0069] 烷基”是指具有1‑20个碳原子的直链或支链的饱和烃基的基团(“C1–20烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1‑12个碳原子(“C1–12烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1‑10 个碳原子(“C1–10烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1‑9个碳原子(“C1–9烷基”)。在一些实 施方案中，烷基具有1‑8个碳原子(“C1–8烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1‑7个碳原子 (“C1–7烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1‑6个碳原子(“C1–6烷基”，在本文中也称作“低 级烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1‑5个碳原子(“C1–5烷基”)。在一些实施方案中，烷 基具有1‑4个碳原子(“C1–4烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1‑3个碳原子(“C1–3烷基”)。 在一些实施方案中，烷基具有1‑2个碳原子(“C1–2烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有1个 碳原子(“C1烷基”)。在一些实施方案中，烷基具有2‑6个碳原子(“C2–6烷基”)。C1–6烷基的实 例包括甲基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、 异丁基(C4)、正戊基(C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基 (C5)和正己基(C6)。烷基的额外实例包括正庚基(C7)、正辛基(C8)等。除非另外指明，否则烷 基在每种情况下独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的烷基”)或被一个或多个取代 基例如1‑5个取代基、1‑3个取代基或1个取代基取代的(“取代的烷基”)。在一些实施方案 中，烷基为未取代的C1–10烷基(例如，–CH3)。在一些实施方案中，烷基为取代的C1–10烷基。通 常的烷基缩写包括Me(‑CH3)、Et(‑CH2CH3)、iPr(‑CH(CH3)2)、nPr(‑CH2CH2CH3)、n‑Bu(‑ CH2CH2CH2CH3)、或i‑Bu(‑CH2CH(CH3)2)。 [0070] “亚烷基”是指其中两个氢被除去以提供二价基团的烷基，其可为取代或未取代的。未取代的亚烷基包括但不限于，亚甲基(‑CH2‑)、亚乙基(‑CH2CH2‑)、亚丙基(‑ CH2CH2CH2‑)、亚丁基(‑CH2CH2CH2CH2‑)、亚戊基(‑CH2CH2CH2CH2CH2‑)、亚己基(‑ CH2CH2CH2CH2CH2CH2‑)等。示例性的取代的亚烷基(例如被一个或多个烷基(甲基)取代)包括 但不限于，取代的亚甲基(‑CH(CH3)‑、(‑C(CH3)2‑)、取代的亚乙基(‑CH(CH3)CH2‑、‑CH2CH (CH3)‑、‑C(CH3)2CH2‑、‑CH2C(CH3)2‑)、取代的亚丙基(‑CH(CH3)CH2CH2‑、‑CH2CH(CH3)CH2‑、‑ CH2CH2CH(CH3)‑、‑C(CH3)2CH2CH2‑、‑CH2C(CH3)2CH2‑、‑CH2CH2C(CH3)2‑)等。当对于特定的亚烷 基提供碳的范围或数量时，应理解该范围或数量是指直链碳二价链中的碳的范围或数量。 亚烷基可以被一个或多个如本文所述的取代基取代或未取代。 [0071] “烯基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳‑碳双键(例如，1、2、3或4个碳‑碳双键)以及任选一个或多个碳‑碳叁键(例如，1、2、3或4个碳‑碳叁键)的直链或支链烃基团 (“C2‑20烯基”)。在一些实施方案中，烯基不含有任何叁键。在一些实施方案中，烯基具有2至 10个碳原子(“C2‑10烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至9个碳原子(“C2‑9烯基”)。在一 些实施方案中，烯基具有2至8个碳原子(“C2–8烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至7个 碳原子(“C2–7烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至6个碳原子(“C2–6烯基”)。在一些实施 方案中，烯基具有2至5个碳原子(“C2–5烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至4个碳原子 (“C2–4烯基”)。在一些实施方案中，烯基具有2至3个碳原子(“C2–3烯基”)。在一些实施方案 中，烯基具有2个碳原子(“C2烯基”)。一个或多个碳‑碳双键可以在内部(例如，在2‑丁烯基 中)或端部(例如，在1‑丁烯基中)。C2‑4烯基的实例包括：乙烯基(C2)、1‑丙烯基(C3)、2‑丙烯 基(C3)、1‑丁烯基(C4)、2‑丁烯基(C4)、丁二烯基(C4)等。C2‑6烯基的实例包括：上述的C2‑4烯 基，以及戊烯基(C5)、戊二烯基(C5)、己烯基(C6)等。烯基的其它实例包括：庚烯基(C7)、辛烯 基(C8)、辛三烯基(C8)等。除非另外指明，否则烯基在每种情况下独立地为任选取代的，即未 取代的(“未取代的烯基”)或被一个或多个取代基(例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1 个取代基)取代的(“取代的烯基”)。在一些实施方案中，所述烯基是未取代的C2‑10烯基。在 一些实施方案中，所述烯基是取代的C2‑10烯基。 [0072] “炔基”是指具有2至20个碳原子、一个或多个碳‑碳叁键(例如，1、2、3或4个碳‑碳叁键)以及任选一个或多个碳‑碳双键(例如，1、2、3或4个碳‑碳双键)的直链或支链烃基团 (“C2‑20炔基”)。在一些实施方案中，炔基不包含任何双键。在一些实施方案中，炔基具有2至 10个碳原子(“C2–10炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至9个碳原子(“C2–9炔基”)。在一 些实施方案中，炔基具有2至8个碳原子(“C2–8炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至7个 碳原子(“C2–7炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至6个碳原子(“C2–6炔基”)。在一些实施 方案中，炔基具有2至5个碳原子(“C2–5炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至4个碳原子 (“C2–4炔基”)。在一些实施方案中，炔基具有2至3个碳原子(“C2–3炔基”)。在一些实施方案 中，炔基具有2个碳原子(“C2炔基”)。一个或多个碳‑碳叁键可以在内部(例如，在2‑丁炔基 中)或端部(例如，在1‑丁炔基中)。C2‑4炔基的实例包括但不限于乙炔基(C2)、1‑丙炔基(C3)、 2‑丙炔基(C3)、1‑丁炔基(C4)、2‑丁炔基(C4)等。C2‑6烯基的实例包括上述C2‑4炔基以及戊炔 基(C5)、己炔基(C6)等。炔基的其它实例包括庚炔基(C7)、辛炔基(C8)等。除非另外指明，否 则炔基在每种情况下独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的炔基”)或被一个或多个 取代基(例如，1至5个取代基、1至3个取代基或1个取代基)取代的(“取代的炔基”)。在一些 实施方案中，所述炔基是未取代的C2‑10炔基。在一些实施方案中，所述炔基是取代的C2‑10炔 基。 [0073] 如本文中所使用的术语“杂烷基”是指在母体链内进一步包含一个或多个(例如，1、2、3、或4个)杂原子(例如，氧、硫、氮、硼、硅、磷)的如本文中所定义的烷基，其中所述一个 或多个杂原子插入到母体碳链内的相邻碳原子之间和/或一个或多个杂原子插入到碳原子 和母体分子之间，即连接点之间。在一些实施方案中，杂烷基是指具有1‑10个碳原子和1、2、 3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–10烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1‑9个碳原子 和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–9烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有1‑8个 碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–8烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具有 1‑7个碳原子和1、2、3或4个杂原子的饱和基团(“杂C1–7烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基 为具有1‑6个碳原子和1、2或3个杂原子的基团(“杂C1–6烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基 为具有1‑5个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–5烷基”)。在一些实施方案中，杂烷 基为具有1‑4个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C1–4烷基”)。在一些实施方案中，杂 烷基为具有1‑3个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–3烷基”)。在一些实施方案中，杂烷 基为具有1‑2个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1–2烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基 为具有1个碳原子和1个杂原子的饱和基团(“杂C1烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为具 有2‑6个碳原子和1或2个杂原子的饱和基团(“杂C2–6烷基”)。除非另外指明，否则杂烷基在 每种情况下独立地为未取代的(“未取代的杂烷基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代 的杂烷基”)。在一些实施方案中，杂烷基为未取代的杂C1–10烷基。在一些实施方案中，杂烷 基为取代的杂C1–10烷基。 [0074] “芳基”是指具有提供在芳族环体系中的6–14个环碳原子和零个杂原子的单环或多环的(例如，双环或三环的)4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6、10或14个π 电子)的基团(“C6–14芳基”)。在一些实施方案中，芳基具有六个环碳原子(“C6芳基”；例如，苯 基)。在一些实施方案中，芳基具有十个环碳原子(“C10芳基”；例如，萘基例如1–萘基和2–萘 基)。在一些实施方案中，芳基具有十四个环碳原子(“C14芳基”；例如，蒽基)。“芳基”还包括 其中如上定义的芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合的环体系，其中基团或连接点在 芳基环上，且在这样的情况中，碳原子的数量继续表示芳基环体系中碳原子的数量。典型的 芳基包括但不限于，得自以下的基团：苯并苊、苊烯、醋菲烯(acephenanthrylene)、蒽、 苯、 晕苯、荧蒽、芴、并六苯、己芬、己搭烯、不对称引达省、对称引达省、茚满、茚、萘、并 八苯、辛芬、辛搭烯、卵苯、戊‑2,4‑二烯、并五苯、戊搭烯、戊芬、苝、非那烯、菲、苉、七曜烯 (pleiadene)、芘、皮蒽、玉红省、苯并菲(triphenylene)和联三萘()。特别地，芳基包括苯 基、萘基、茚基和四氢萘基。除非另外指明，芳基在每种情况下独立地为任选取代的，即未取 代的(“未取代的芳基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的芳基”)。在一些实施方案 中，芳基为未取代的C6–14芳基。在一些实施方案中，芳基为取代的C6–14芳基。 [0075] 在一些实施方案中，芳基被选自卤素、C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、氰基、羟基、C1‑C8烷氧基和氨基的基团的一个或多个取代。 [0076] 代表性的取代的芳基的实例包括以下： [0077] [0078] 其中R56和R57之一可为氢，且R56和R57的至少一个各自独立地选自C1‑C8烷基、C1‑C8卤代烷基、4‑10元杂环基、烷酰基、C1‑C8烷氧基、杂芳氧基、烷基氨基、芳基氨基、杂芳基氨 58 59 58 59 58 59 58 59 58 59 58 59 基、NR COR 、NR SOR NR SO2R 、COO烷基、COO芳基、CONR R 、CONR OR 、NR R 、 58 59 56 57 SO2NR R 、S‑烷基、SO烷基、SO2烷基、S芳基、SO芳基、SO2芳基；或者R 和R 可结合以由5‑8个 原子形成环状环(饱和或不饱和的)，所述环状环任选地包含选自N、O或S的一个或多个杂原 60 61 子。R 和R 独立地为氢、C1‑C8烷基、C1‑C4卤代烷基、C3‑C10环烷基、4‑10元杂环基、C6‑C10芳 基、取代的C6‑C10芳基、5‑10元杂芳基、或取代的5‑10元杂芳基。 [0079] “稠合的芳基”是指其环碳中的两个与第二芳基或杂芳基环或与碳环基或杂环基环共有的芳基。 [0080] “杂芳基”是指具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元单环或双环的4n+2芳族环体系(例如，具有以环状排列共享的6或10个π电子)的基团，其中各 杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在包含一个或多个氮原子的杂芳基中，在 化合价允许时，连接点可为碳或氮原子。杂芳基双环体系可包括在一个或两个环中的一个 或多个杂原子。“杂芳基”包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个碳环基或杂环基稠合 的环体系，其中连接点在杂芳基环上，且在这样的情况中，环成员的数量继续表示杂芳基环 体系中环成员的数量。“杂芳基”还包括其中如上定义的杂芳基环与一个或多个芳基稠合的 环体系，其中连接点在芳基或杂芳基环上，且在这样的情况中，环成员的数量表示稠合(芳 基/杂芳基)环体系中环成员的数量。其中一个环不包含杂原子的双环杂芳基(例如，吲哚 基、喹啉基、咔唑基等)，连接点可在任何一个环上，即带有杂原子的环(例如，2–吲哚基)或 不包含杂原子的环(例如，5–吲哚基)。 [0081] 在一些实施方案中，杂芳基为具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元芳族环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–10元杂芳基”)。在一些 实施方案中，杂芳基为具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元芳族 环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–8元杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基 为具有提供在芳族环体系中的环碳原子和1–4个环杂原子的5–6元芳族环体系，其中各杂原 子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂芳基”)。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有选自 氮、氧和硫的1–3个环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的 1–2个环杂原子。在一些实施方案中，所述5–6元杂芳基具有选自氮、氧和硫的1个环杂原子。 除非另外指明，杂芳基在每种情况下独立地为任选取代的，即未取代的(“未取代的杂芳 基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂芳基”)。在一些实施方案中，杂芳基为未取 代的5–14元杂芳基。在一些实施方案中，杂芳基为取代的5–14元杂芳基。 [0082] 示例性的包含一个杂原子的5元杂芳基非限制地包括吡咯基、呋喃基和噻吩基。示例性的包含两个杂原子的5元杂芳基非限制地包括咪唑基、吡唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑 基和异噻唑基。示例性的包含三个杂原子的5元杂芳基非限制地包括三唑基、噁二唑基和噻 二唑基。示例性的包含四个杂原子的5元杂芳基非限制地包括四唑基。示例性的包含一个杂 原子的6元杂芳基非限制地包括吡啶基。示例性的包含两个杂原子的6元杂芳基非限制地包 括哒嗪基、嘧啶基和吡嗪基。示例性的包含三个或四个杂原子的6元杂芳基分别非限制地包 括三嗪基和四嗪基。示例性的包含一个杂原子的7元杂芳基非限制地包括氮杂环庚三烯基、 氧杂环庚三烯基和硫杂环庚三烯基。示例性的5,6–双环杂芳基非限制地包括吲哚基、异吲 哚基、吲唑基、苯并三唑基、苯并噻吩基、异苯并噻吩基、苯并呋喃基、苯并异呋喃基、苯并咪 唑基、苯并噁唑基、苯并异噁唑基、苯并噁二唑基、苯并噻唑基、苯并异噻唑基、苯并噻二唑 基、中氮茚基和嘌呤基。示例性的6,6–双环杂芳基非限制地包括萘啶基、蝶啶基、喹啉基、异 喹啉基、噌啉基、喹喔啉基、酞嗪基和喹唑啉基。 [0083] 代表性的杂芳基的实例包括以下： [0084] [0085] 其中各Y选自羰基、N、NR65、O和S；和R65独立地为氢、C1‑C8烷基、C3‑C10环烷基、4‑10元杂环基、C6‑C10芳基和5‑10元杂芳基。 [0086] “碳环基”或“碳环的”是指在非芳族环体系中具有3‑10个环碳原子(“C3–10碳环基”)和零个杂原子的非芳族环状烃基的基团。在一些实施方案中，碳环基具有3‑8个环碳原 子(“C3–8碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有3‑6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些 实施方案中，碳环基具有3‑6个环碳原子(“C3–6碳环基”)。在一些实施方案中，碳环基具有5‑ 10个环碳原子(“C5–10碳环基”)。示例性的C3–6碳环基非限制地包括环丙基(C3)、环丙烯基 (C3)、环丁基(C4)、环丁烯基(C4)、环戊基(C5)、环戊烯基(C5)、环己基(C6)、环己烯基(C6)、环 己二烯基(C6)等。示例性的C3–8碳环基非限制地包括上述C3–6碳环基以及环庚基(C7)、环庚烯 基(C7)、环庚二烯基(C7)、环庚三烯基(C7)、环辛基(C8)、环辛烯基(C8)、双环[2.2.1]庚基 (C7)、双环[2.2.2]辛基(C8)等。示例性的C3–10碳环基非限制地包括上述C3–8碳环基以及环壬 基(C9)、环壬烯基(C9)、环癸基(C10)、环癸烯基(C10)、八氢–1H–茚基(C9)、十氢萘基(C10)、螺 [4.5]癸基(C10)等。如前述实例说明的，在一些实施方案中，碳环基为单环的(“单环碳环 基”)或包含稠环体系、桥环体系或螺环体系例如双环体系(“双环碳环基”)且可为饱和的或 者可为部分不饱和的。“碳环基”还包括其中如上定义的碳环基环与一个或多个芳基或杂芳 基稠合的环体系，其中连接点在碳环基环上，且在这样的情况中，碳的数量继续表示碳环体 系中的碳的数量。除非另外指明，碳环基在每种情况下独立地为任选取代的，即未取代的 (“未取代的碳环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的碳环基”)。在一些实施方案 中，碳环基为未取代的C3–10碳环基。在一些实施方案中，碳环基为取代的C3–10碳环基。 [0087] 在一些实施方案中，“碳环基”为具有3‑10个环碳原子的单环、饱和碳环基(“C3–10环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有3‑8个环碳原子(“C3–8环烷基”)。在一些实施方案 中，环烷基具有3‑6个环碳原子(“C3–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5‑6个环碳 原子(“C5–6环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基具有5‑10个环碳原子(“C5–10环烷基”)。C5–6 环烷基的实例包括环戊基(C5)和环己基(C5)。C3–6环烷基的实例包括上述C5–6环烷基以及环 丙基(C3)和环丁基(C4)。C3–8环烷基的实例包括上述C3–6环烷基以及环庚基(C7)和环辛基 (C8)。除非另外指明，环烷基在每种情况下独立地为未取代的(“未取代的环烷基”)或被一 个或多个取代基取代的(“取代的环烷基”)。在一些实施方案中，环烷基为未取代的C3–10环 烷基。在一些实施方案中，环烷基为取代的C3–10环烷基。 [0088] “杂环基”或“杂环的”是指具有环碳原子和1‑4个环杂原子的3‑10元非芳族环体系的基团，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“3–10元杂环基”)。在包含一个或 多个氮原子的杂环基中，在化合价允许时，连接点可为碳或氮原子。杂环基可为单环的(“单 环杂环基”)或稠环体系、桥环体系或螺环体系例如双环体系(“双环杂环基”)，且可为饱和 的或者可为部分不饱和的。杂环基双环体系可包括在一个或两个环中的一个或多个杂原 子。“杂环基”还包括其中如上定义的杂环基环与一个或多个碳环基稠合的环体系，其中连 接点在碳环基或杂环基环上，或其中如上定义的杂环基环与一个或多个芳基或杂芳基稠合 的环体系，其中连接点在杂环基环上，且在这样的情况中，环成员的数量继续表示在杂环基 环体系中环成员的数量。除非另外指明，杂环基在每种情况下独立地为任选取代的，即未取 代的(“未取代的杂环基”)或被一个或多个取代基取代的(“取代的杂环基”)。在一些实施方 案中，杂环基为未取代的3–10元杂环基。在一些实施方案中，杂环基为取代的3–10元杂环 基。 [0089] 在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–10元非芳族环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧、硫、硼、磷和硅(“5–10元杂环基”)。在一些实施方案 中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂原子的5–8元非芳族环体系，其中各杂原子独立地 选自氮、氧和硫(“5–8元杂环基”)。在一些实施方案中，杂环基为具有环碳原子和1–4个环杂 原子的5–6元非芳族环体系，其中各杂原子独立地选自氮、氧和硫(“5–6元杂环基”)。在一些 实施方案中，5–6元杂环基具有选自氮、氧和硫的1–3个环杂原子。在一些实施方案中，5–6元 杂环基具有选自氮、氧和硫的1–2个环杂原子。在一些实施方案中，5–6元杂环基具有选自 氮、氧和硫的一个环杂原子。 [0090] 含有一个杂原子的示例性3元杂环基包括但不限于氮杂环丙烷基、环氧乙烷基、硫杂环丙烷基(thiorenyl)。含有一个杂原子的示例性4元杂环基包括但不限于氮杂环丁烷 基、氧杂环丁烷基和硫杂环丁烷基。含有一个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于四氢 呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、二氢噻吩基、吡咯烷基、二氢吡咯基和吡咯基‑2,5‑二酮。 含有两个杂原子的示例性5元杂环基包括但不限于二氧戊环基、氧硫杂环戊基 (oxasulfuranyl)、二硫杂环戊基(disulfuranyl)和噁唑烷‑2‑酮。含有三个杂原子的示例 性5元杂环基包括但不限于三唑啉基、噁二唑啉基和噻二唑啉基。含有一个杂原子的示例性 6元杂环基包括但不限于哌啶基、四氢吡喃基、二氢吡啶基和硫杂环己基(thianyl)。含有两 个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于哌嗪基、吗啉基、二硫杂环己基、二氧杂环己烷 基。含有两个杂原子的示例性6元杂环基包括但不限于三氮杂环己烷基(triazinanyl)。含 有一个杂原子的示例性7元杂环基包括但不限于氮杂环庚烷基、氧杂环庚烷基和硫杂环庚 烷基。含有一个杂原子的示例性8元杂环基包括但不限于氮杂环辛基、氧杂环辛基和硫杂环 辛基。与C6芳基环稠合的示例性5元杂环基(在本文中也称为5,6‑双环杂环)包括但不限于 吲哚啉基、异吲哚啉基、二氢苯并呋喃基、二氢苯并噻吩基、苯并噁唑啉酮基等。与芳基环稠 合的示例性6元杂环基(在本文中也称为6,6‑双环杂环)包括但不限于四氢喹啉基、四氢异 喹啉基等。 [0091] “含氮的杂环基”意指包含至少一个氮原子的4至7元非芳族环状基团，例如但不限于，吗啉、哌啶(例如2‑哌啶基、3‑哌啶基和4‑哌啶基)、吡咯烷(例如2‑吡咯烷基和3‑吡咯烷 基)、氮杂环丁烷、吡咯烷酮、咪唑啉、咪唑烷酮、2‑吡唑啉、吡唑烷、哌嗪、和N‑烷基哌嗪例如 N‑甲基哌嗪。具体的实例包括氮杂环丁烷、哌啶酮和哌嗪酮。 [0092] “杂”当用于描述化合物或存在于化合物上的基团时，是指所述化合物或基团中的一个或多个碳原子已被氮、氧或硫杂原子替代。杂可应用于上述任何烃基：例如，烷基如杂 烷基，环烷基如杂环基，芳基如杂芳基，环烯基如环杂烯基等，其具有1至5个杂原子，特别是 1至3个杂原子。 [0093] “酰基”是指基团‑C(O)R20，其中R20为氢、如本文中所定义的取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环 20 基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。“烷酰基”为其中R 为不是氢的酰基 基团。代表性的酰基包括但不限于甲酰基(‑CHO)、乙酰基(‑C(＝O)CH3)、环己基羰基、环己 基甲基羰基、苯甲酰基(‑C(＝O)Ph)、苄基羰基(‑C(＝O)CH2Ph)、‑C(O)‑C1‑C8烷基、‑C(O)‑ (CH2)t(C6‑C10芳基)、‑C(O)‑(CH2)t(5‑10元杂芳基)、‑C(O)‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)和‑C(O)‑ 21 (CH2)t(4‑10元杂环基)，其中t为0‑4的整数。在一些实施方案中，R 为被卤素或羟基取代的 C1‑C8烷基；或C3‑C10环烷基、4‑10元杂环基、C6‑C10芳基、芳基烷基、5‑10元杂芳基或杂芳基烷 基，其各自被未取代的C1‑C4烷基、卤素、未取代的C1‑C4烷氧基、未取代的C1‑C4卤代烷基、未 取代的C1‑C4羟基烷基、或未取代的C1‑C4卤代烷氧基或羟基取代。 [0094] “烷氧基”是指基团‑OR29，其中R29为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳 基、或者取代或未取代的杂芳基。具体的烷氧基为甲氧基、乙氧基、正丙氧基、异丙氧基、正 丁氧基、叔丁氧基、仲丁氧基、正戊氧基、正己氧基和1,2‑二甲基丁氧基。具体的烷氧基为低 级烷氧基，即具有1‑6个碳原子。进一步具体的烷氧基具有1‑4个碳原子。 [0095] 在一些实施方案中，R29为具有选自如下的1个或多个取代基、例如1‑5个取代基、和特别地1‑3个取代基、特别地1个取代基的基团：氨基、C6‑C10芳基、芳氧基、羧基、氰基、C3‑C10 环烷基、4‑10元杂环基、卤素、5‑10元杂芳基、羟基、硝基、硫代烷氧基、硫代芳氧基、巯基、烷 基‑S(O)‑、芳基‑S(O)‑、烷基‑S(O)2‑和芳基‑S(O)2‑。示例性的‘取代的烷氧基’包括但不限 于‑O‑(CH2)t(C6‑C10芳基)、‑O‑(CH2)t(5‑10元杂芳基)、‑O‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)和‑O‑(CH2)t (4‑10元杂环基)，其中t为0‑4的整数且存在的任何芳基、杂芳基、环烷基或杂环基可自身被 未取代的C1‑C4烷基、卤素、未取代的C1‑C4烷氧基、未取代的C1‑C4卤代烷基、未取代的C1‑C4羟 基烷基、或未取代的C1‑C4卤代烷氧基或羟基取代。具体的示例性的‘取代的烷氧基’为‑ OCF3、‑OCH2CF3、‑OCH2Ph、‑OCH2‑环丙基、‑OCH2CH2OH和‑OCH2CH2NMe2。 [0096] “氨基”是指基团‑NH2。 [0097] “氧代基”是指–C(＝O)–。 [0098] “取代的氨基”是指式‑N(R38)2的氨基，其中R38为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取 38 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、或氨基保护基，其中R 的至少一个不为氢。在 38 一些实施方案中，每个R 独立地选自氢、C1‑C8烷基、C3‑C8烯基、C3‑C8炔基、C6‑C10芳基、5‑10 元杂芳基、4‑10元杂环基、或C3‑C10环烷基；或被卤素或羟基取代的C1‑C8烷基；被卤素或羟基 取代的C3‑C8烯基；被卤素或羟基取代的C3‑C8炔基、或‑(CH2)t(C6‑C10芳基)、‑(CH2)t(5‑10元 杂芳基)、‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)、或‑(CH2)t(4‑10元杂环基)，其中t为0‑8的整数，其各自被 未取代的C1‑C4烷基、卤素、未取代的C1‑C4烷氧基、未取代的C1‑C4卤代烷基、未取代的C1‑C4羟 38 基烷基、或未取代的C1‑C4卤代烷氧基或羟基取代；或者两个R 基团结合以形成亚烷基。 [0099] 示例性的“取代的氨基”包括但不限于‑NR39‑C1‑C8烷基、‑NR39‑(CH2)t(C6‑C10芳39 39 39 基)、‑NR ‑(CH2)t(5‑10元杂芳基)、‑NR ‑(CH2)t(C3‑C10环烷基)和‑NR ‑(CH2)t(4‑10元杂环 39 基)，其中t为0‑4的整数，例如1或2，每个R 独立地代表H或C1‑C8烷基；和存在的任何烷基可 自身被卤素、取代或未取代的氨基或羟基取代；和存在的任何芳基、杂芳基、环烷基、或杂环 基可自身被未取代的C1‑C4烷基、卤素、未取代的C1‑C4烷氧基、未取代的C1‑C4卤代烷基、未取 代的C1‑C4羟基烷基、或未取代的C1‑C4卤代烷氧基或羟基取代。为了避免疑惑，术语‘取代的 氨基’包括基团烷基氨基、取代的烷基氨基、烷基芳基氨基、取代的烷基芳基氨基、芳基氨 基、取代的芳基氨基、二烷基氨基、和取代的二烷基氨基，如下面所定义的。取代的氨基包括 单取代的氨基和二取代的氨基两者。 [0100] “羧基”是指基团–C(O)OH。 [0101] “氰基”是指基团–CN。 [0102] “卤代”或“卤素”是指氟(F)、氯(Cl)、溴(Br)和碘(I)。在一些实施方案中，卤素基团是氟或氯。 [0103] “卤代烷基”是指其中烷基被一个或多个卤素取代的烷基基团。典型的卤代烷基基团包括但不限于三氟甲基、二氟甲基、氟甲基、氯甲基、二氯甲基、二溴乙基、三溴甲基、四氟 乙基等。 [0104] “羟基”是指基团‑OH。 [0105] “硝基”是指基团–NO2。 [0106] “硫酮基”是指基团＝S。 [0107] 本文定义的烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基为任选取代的基团(例如，“取代的”或“未取代的”烷基、“取代的”或“未取代的”烯基、“取代的”或“未取代的” 炔基、“取代的”或“未取代的”碳环基、“取代的”或“未取代的”杂环基、“取代的”或“未取代 的”芳基或者“取代的”或“未取代的”杂芳基)。通常，术语“取代的”，不论前面是否有术语 “任选”，是指存在于基团(例如，碳或氮原子)上的至少一个氢被可允许的取代基取代，例 如，在取代时产生稳定的化合物的取代基，例如，不自发地进行转变(例如通过重排、环化、 消除或其它反应)的化合物。除非另外指明，否则，“取代的”基团在所述基团的一个或多个 可取代的位置处具有取代基，且当在任何给定结构中的一个以上的位置被取代时，在每个 位置处的取代基是相同或不同的。术语“取代的”包括用有机化合物的所有可允许的取代基 (导致形成稳定化合物的本文描述的任何取代基)进行的取代。本发明考虑了任何和所有这 样的组合以便获得稳定的化合物。为了本发明的目的，杂原子例如氮可具有氢取代基和/或 本文描述的任何合适的取代基，其满足杂原子的化合价且导致形成稳定的部分。 [0108] 示例性的碳原子取代基包括但不限于卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–aa bb bb bb + – cc bb aa cc aa OR 、–ON(R )2、–N(R )2、–N(R )3 X、–N(OR )R 、–SH、–SR 、–SSR 、–C(＝O)R 、–CO2H、– cc aa aa aa bb bb bb CHO、–C(OR )2、–CO2R 、–OC(＝O)R 、–OCO2R 、–C(＝O)N(R )2、–OC(＝O)N(R )2、–NR C(＝ aa bb aa bb bb bb aa bb aa bb aa O)R 、–NR CO2R 、–NR C(＝O)N(R )2、–C(＝NR )R 、–C(＝NR )OR 、–OC(＝NR )R 、–OC bb aa bb bb bb bb bb bb bb (＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–OC(＝NR )N(R )2、–NR C(＝NR )N(R )2、–C(＝O) bb aa bb aa bb aa aa aa aa aa NR SO2R 、–NR SO2R 、–SO2N(R )2、–SO2R 、–SO2OR 、–OSO2R 、–S(＝O)R 、–OS(＝O)R 、– aa aa bb aa aa aa Si(R )3、–OSi(R )3–C(＝S)N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝S)SR 、–SC(＝S)SR 、–SC(＝O) aa aa aa aa aa aa aa SR 、–OC(＝O)SR 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)R 、–P(＝O)2R 、–OP(＝O)2R 、–P(＝O)(R )2、– aa cc bb bb bb OP(＝O)(R )2、–OP(＝O)(OR )2、–P(＝O)2N(R )2、–OP(＝O)2N(R )2、–P(＝O)(NR )2、–OP bb bb cc bb bb cc cc cc (＝O)(NR )2、–NR P(＝O)(OR )2、–NR P(＝O)(NR )2、–P(R )2、–P(R )3、–OP(R )2、–OP cc aa cc aa cc (R )3、–B(R )2、–B(OR )2、–BR (OR )、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10 碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环 dd 基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R 基团取代；或者在碳原子上的两个偕位氢 bb bb aa bb aa (geminal hydrogen)被基团＝O、＝S、＝NN(R )2、＝NNR C(＝O)R 、＝NNR C(＝O)OR 、＝ bb aa bb cc NNR S(＝O)2R 、＝NR 或＝NOR 取代； [0109] Raa在每种情况下独立地选自C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳aa 环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R 基团结合以形成3–14元杂环基 或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、 dd 1、2、3、4或5个R 基团取代； [0110] Rbb在每种情况下独立地选自氢、–OH、–ORaa、–N(Rcc)2、–CN、–C(＝O)Raa、–C(＝O)Ncc aa aa cc aa cc cc cc cc cc (R )2、–CO2R 、–SO2R 、–C(＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–SO2N(R )2、–SO2R 、–SO2OR 、– aa cc cc cc aa aa SOR 、–C(＝S)N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝S)SR 、–P(＝O)2R 、–P(＝O)(R )2、–P(＝O)2N cc cc (R )2、–P(＝O)(NR )2、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂 bb 环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R 基团结合以形成3–14元杂环基或5–14元杂芳 基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个 dd R 基团取代； [0111] Rcc在每种情况下独立地选自氢、C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、C2–10炔基、cc C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R 基团结合以形成3–14元 杂环基或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立 dd 地被0、1、2、3、4或5个R 基团取代； [0112] Rdd在每种情况下独立地选自卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–ORee、–ONff ff ff + – ee ff ee ee ee ee (R )2、–N(R )2、–N(R )3X 、–N(OR )R 、–SH、–SR 、–SSR 、–C(＝O)R 、–CO2H、–CO2R 、–OC ee ee ff ff ff ee ff ee ff (＝O)R 、–OCO2R 、–C(＝O)N(R )2、–OC(＝O)N(R )2、–NR C(＝O)R 、–NR CO2R 、–NR C ff ff ee ff ee ff ee ff ff (＝O)N(R )2、–C(＝NR )OR 、–OC(＝NR )R 、–OC(＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–OC(＝ ff ff ff ff ff ff ee ff ee ee ee NR )N(R )2、–NR C(＝NR )N(R )2、–NR SO2R 、–SO2N(R )2、–SO2R 、–SO2OR 、–OSO2R 、–S ee ee ee ff ee ee ee (＝O)R 、–Si(R )3、–OSi(R )3、–C(＝S)N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝S)SR 、–SC(＝S)SR 、– ee ee ee ee P(＝O)2R 、–P(＝O)(R )2、–OP(＝O)(R )2、–OP(＝O)(OR )2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯 基、C2–6炔基、C3–10碳环基、3–10元杂环基、C6–10芳基、5–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔 gg dd 基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R 基团取代，或者两个偕位R 取代基可结合以形成＝O或＝S； [0113] Ree在每种情况下独立地选自C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基和3–10元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、 gg 芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R 基团取代； [0114] Rff在每种情况下独立地选自氢、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10碳ff 环基、3–10元杂环基、C6–10芳基和5–10元杂芳基，或者两个R 基团结合以形成3–14元杂环基 或5–14元杂芳基环，其中每个烷基、烯基、炔基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、 gg 1、2、3、4或5个R 基团取代；和 [0115] Rgg在每种情况下独立地为卤素、–CN、–NO2、–N3、–SO2H、–SO3H、–OH、–OC1–6烷基、–ON+ – + – + – + (C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)2、–N(C1–6烷基)3 X、–NH(C1–6烷基)2X 、–NH2(C1–6烷基) X 、–NH3 – X、–N(OC1–6烷基)(C1–6烷基)、–N(OH)(C1–6烷基)、–NH(OH)、–SH、–SC1–6烷基、–SS(C1–6烷基)、– C(＝O)(C1–6烷基)、–CO2H、–CO2(C1–6烷基)、–OC(＝O)(C1–6烷基)、–OCO2(C1–6烷基)、–C(＝O) NH2、–C(＝O)N(C1–6烷基)2、–OC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝O)(C1–6烷基)、–N(C1–6烷基)C(＝ O)(C1–6烷基)、–NHCO2(C1–6烷基)、–NHC(＝O)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝O)NH(C1–6烷基)、–NHC(＝ O)NH2、–C(＝NH)O(C1–6烷基),–OC(＝NH)(C1–6烷基)、–OC(＝NH)OC1–6烷基、–C(＝NH)N(C1–6烷 基)2、–C(＝NH)NH(C1–6烷基)、–C(＝NH)NH2、–OC(＝NH)N(C1–6烷基)2、–OC(NH)NH(C1–6烷基)、– OC(NH)NH2、–NHC(NH)N(C1–6烷基)2、–NHC(＝NH)NH2、–NHSO2(C1–6烷基)、–SO2N(C1–6烷基)2、– SO2NH(C1–6烷基)、–SO2NH2,–SO2C1–6烷基、–SO2OC1–6烷基、–OSO2C1–6烷基、–SOC1–6烷基、–Si(C1–6烷基)3、–OSi(C1–6烷基)3–C(＝S)N(C1–6烷基)2、C(＝S)NH(C1–6烷基)、C(＝S)NH2、–C(＝O)S (C1–6烷基)、–C(＝S)SC1–6烷基、–SC(＝S)SC1–6烷基、–P(＝O)2(C1–6烷基)、–P(＝O)(C1–6烷基)2、– OP(＝O)(C1–6烷基)2、–OP(＝O)(OC1–6烷基)2、C1–6烷基、C1–6卤代烷基、C2–6烯基、C2–6炔基、C3–10 gg 碳环基、C6–10芳基、3–10元杂环基、5–10元杂芳基；或者两个偕位R 取代基可结合以形成＝O – 或＝S；其中X为抗衡离子。 [0116] “抗衡离子”或“阴离子抗衡离子”为带负电的基团，其与阳离子季氨基缔合以保持‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ ‑ 电中性。示例性的抗衡离子包括卤根离子(例如，F 、Cl 、Br、I)、NO3 、ClO4 、OH 、H2PO4 、 ‑ HSO4 、磺酸根离子(例如，甲磺酸根、三氟甲磺酸根、对甲苯磺酸根、苯磺酸根、10‑樟脑磺酸 根、萘‑2‑磺酸根、萘‑1‑磺酸‑5‑磺酸根、乙烷‑1‑磺酸‑2‑磺酸根等)、和羧酸根离子(例如， 醋酸根、乙酸根、丙酸根、苯甲酸根、甘油酸根、乳酸根、酒石酸根、乙醇酸根等)。 [0118] 其他定义 [0119] 如本文所用，术语“调节”是指GABAA受体功能的抑制或增强。“调节剂”(例如，调节剂化合物)可为例如GABAA受体的激动剂、部分激动剂、拮抗剂或部分拮抗剂。 [0120] “药学上可接受的”是指已被或可被联邦或州政府的管理机构或美国以外的国家的相应机构批准的，或者在美国药典或用于动物并且尤其人类的其他公认药典中所列出 的。 [0121] “药学上可接受的盐”是指在药学上可接受并且具有母体化合物的所需药理学活性的本发明化合物的盐。特别地，这些盐是无毒的，可为无机或有机酸加成盐和碱加成盐。 具体来说，这些盐包括：(1)酸加成盐，用无机酸形成，所述无机酸例如盐酸、氢溴酸、硫酸、 硝酸、磷酸等；或用有机酸形成，所述有机酸例如乙酸、丙酸、己酸、环戊烷丙酸、乙醇酸、丙 酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、3‑(4‑羟基苯 甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1,2‑乙烷‑二磺酸、2‑羟基乙磺酸、苯磺 酸、4‑氯苯磺酸、2‑萘磺酸、4‑甲苯磺酸、樟脑磺酸、4‑甲基双环[2.2.2]‑辛‑2‑烯‑1‑甲酸、 葡庚糖酸、3‑苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟基萘甲 酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等；或(2)当母体化合物中存在的酸性质子被金属离子例如碱金 属离子、碱土离子或铝离子代替；或与有机碱如乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、N‑甲基葡糖胺 等配位时所形成的盐。仅举例来说，盐还包括钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵等；并且当所述化 合物含有碱性官能团时，为无毒有机或无机酸的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、酒石酸盐、甲磺 酸盐、乙酸盐、马来酸盐、草酸盐等。术语“药学上可接受的阳离子”是指酸性官能团的可接 受的阳离子性抗衡离子。这些阳离子示例为钠、钾、钙、镁、铵、四烷基铵阳离子等。参见例如 Berge等,J.Pharm.Sci.(1977)66(1):1‑79。 [0122] 术语“前药”旨在涵盖在生理条件下转化为本发明的治疗活性剂的无治疗活性的化合物。一种制备前药的方法是设计选定的部分，这些部分在生理条件下在目标体内作用 部位水解或裂解，释放出所需的分子，从而产生其治疗效果。在一些实施方案中，该前药通 过受试者的酶促活性转化。 [0123] 在另一个实施方案中，本发明提供式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物的前药，其中该前药在式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物中所示的C3羟基上包括可裂解 的部分。“互变异构体”是指这样的化合物，其为具体化合物结构的可互换形式且在氢原子 和电子的移位方面改变的化合物。因此，两种结构可通过π电子和原子(通常为H)的移动处 于平衡。例如，烯醇和酮为互变异构体，因为它们通过用酸或碱处理快速地互变。互变异构 的另一实例是苯基硝基甲烷的酸‑和硝基‑形式，其同样地在酸或碱的存在下形成。互变异 构形式可与目的化合物的最佳化学反应性和生物学活性的获得有关。 [0124] 意欲给药的“受试者”包括但不限于人(即任何年龄组的男性或女性，如儿童受试者(如婴儿、儿童、青少年)或成人受试者(如青年人、中年人或老年人))和/或非人类动物， 如哺乳动物(如灵长类动物(如短尾猴、恒河猴)、牛、猪、马、绵羊、山羊、啮齿类动物、猫和/ 或狗)。在一些实施方案中，受试者为人类。在一些实施方案中，受试者为非人类动物。 [0125] 在一些实施方案中，氧原子上存在的取代基为氧保护基(也称为羟基保护基)。氧aa bb aa aa aa bb 保护基包括但不限于–R 、–N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝O)R 、–CO2R 、–C(＝O)N(R )2、–C bb aa bb aa bb bb aa aa aa cc (＝NR )R 、–C(＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–S(＝O)R 、–SO2R 、–Si(R )3、–P(R )2、–P cc aa aa cc bb bb (R )3、–P(＝O)2R 、–P(＝O)(R )2、–P(＝O)(OR )2、–P(＝O)2N(R )2和–P(＝O)(NR )2，其 aa bb cc 中R 、R 和R 如本文所定义。氧保护基是本领域众所周知的且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis,T.W.Greene和P.G.M.Wuts,第3版，John Wiley&Sons，1999中详述 的那些，其在此引入作为参考。 [0126] 示例性氧保护基包括但不限于甲基、甲氧基甲基(MOM)、2‑甲氧基乙氧基甲基(MEM)、苄基(Bn)、三异丙基甲硅烷基(TIPS)、叔丁基二甲基甲硅烷基(TBDMS)、叔丁基甲氧 基苯基甲硅烷基(TBMPS)、甲烷磺酸酯基(甲磺酸酯基)和甲苯磺磺酸酯基(Ts)。 [0127] 在一些实施方案中，硫原子上存在的取代基为硫保护基(也称为巯基保护基)。硫aa bb aa aa aa bb 保护基包括但不限于–R 、–N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝O)R 、–CO2R 、–C(＝O)N(R )2、–C bb aa bb aa bb bb aa aa aa cc (＝NR )R 、–C(＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–S(＝O)R 、–SO2R 、–Si(R )3、–P(R )2、–P cc aa aa cc bb bb (R )3、–P(＝O)2R 、–P(＝O)(R )2、–P(＝O)(OR )2、–P(＝O)2N(R )2和–P(＝O)(NR )2，其 aa bb cc 中R 、R 和R 如本文所定义。硫保护基是本领域众所周知的且包括在Protecting Groups in Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，第3版，John Wiley&Sons，1999中详述 的那些，其在此引入作为参考。 [0128] 在一些实施方案中，存在于氮原子上的取代基为氨基保护基(在本文中也称作氮aa cc aa aa 保护基团)。氨基保护基包括但不限于–OH、–OR 、–N(R )2、–C(＝O)R 、–C(＝O)OR 、–C(＝ cc aa cc aa cc aa cc cc cc O)N(R )2、–S(＝O)2R 、–C(＝NR )R 、–C(＝NR )OR 、–C(＝NR )N(R )2、–SO2N(R )2、– cc cc aa cc cc cc SO2R 、–SO2OR 、–SOR 、–C(＝S)N(R )2、–C(＝O)SR 、–C(＝S)SR 、C1–10烷基、C2–10烯基、 C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，其中每个烷基、烯基、炔 dd aa bb cc 基、碳环基、杂环基、芳基和杂芳基独立地被0、1、2、3、4或5个R 基团取代，且其中R 、R 、R dd 和R 如本文所定义。氨基保护基是本领域中公知的且包括在Protecting Groups in rd Organic Synthesis，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，3 edition，John Wiley&Sons，1999中详 述的那些，其在此引入作为参考。 [0129] 示例性的氨基保护基包括但不限于酰胺基(例如，‑C(＝O)Raa)，其包括但不限于甲aa 酰胺和乙酰胺；氨基甲酸酯基(例如，‑C(＝O)OR )，其包括但不限于9‑芴基甲基氨基甲酸酯 基(Fmoc)、叔丁基氨基甲酸酯基(BOC)和苄基氨基甲酸酯基(Cbz)；磺酰胺基(例如，‑S(＝ aa O)2R )，其包括但不限于对甲苯磺酰胺(Ts)、甲烷磺酰胺(Ms)和N‑[2‑(三甲基甲硅烷基)乙 氧基]甲基胺(SEM)。 [0130] 疾病、障碍和病症在此处可互换使用。 [0131] 如本文所用且除非另作说明，术语“治疗(treat)”、“治疗(treating)”和“治疗(treatment)”表示当受试者患有指定的疾病、障碍或病症时发生的行动，其降低了疾病、障 碍或病症的严重性，或阻碍或延缓了疾病、障碍或病症的发展。通常，化合物的“有效量”是 指足以引发所需生物响应的量，例如，治疗CNS相关疾病，足以诱导麻醉或镇静的量。本领域 技术人员将能够理解，本发明化合物的有效量可根据以下因素改变：期望的生物学终点、化 合物的药代动力学、治疗的疾病、给药方式以及受试者的年龄、体重、健康和状况。 [0132] 如本文所用且除非另作说明，化合物的“治疗有效量”为在疾病、障碍或病症的治疗中足以提供治疗效果或足以延缓或减少与疾病、障碍或病症相关的一个或多个症状的 量。化合物的治疗有效量是指当治疗剂单独使用或与其它疗法组合使用时，在疾病、障碍或 病症的治疗中提供治疗效果的量。术语“治疗有效量”可包括改善了总体治疗、减少或避免 疾病或病症的症状或起因、或者增加了另一治疗剂的疗效的量。 [0133] 在一个替代的实施方案中，本发明预期在受试者开始患有指定的疾病、障碍或病症之前，预防性地给药本发明的化合物或其药学上可接受的盐或药学上可接受的组合物。 如本文所用且除非另作说明，化合物的“预防有效量”是足以预防疾病、障碍或病症或与疾 病、障碍或病症相关的一个或多个症状或避免其复发的量。化合物的预防有效量是指当治 疗剂单独使用或与其它试剂组合使用时，在疾病、障碍或病症的预防中提供预防效果的量。 术语“预防有效量”可包括改善了总体预防或者增加了另一预防剂的预防效果的量。 [0134] 如本文所用，“偶发性给药方案”是这样的给药方案，其中响应于对疾病或其症状的诊断(例如抑郁症、重度抑郁症发作、双相抑郁症、焦虑症或产后抑郁症的诊断或症状)， 将式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物或包含式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化 合物的组合物给药于受试者一段有限的时间。在一些实施方案中，该重度抑郁症为中度的 重度抑郁症。在一些实施方案中，该重度抑郁症为严重的重度抑郁症。在一些实施方案中， 将该化合物配制成单独的剂量单位，每个单位包含式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合 物以及一种或多种合适的药物赋形剂。在一些实施方案中，偶发性给药方案的持续时间为 数周，例如约8周。与本文定义的长期给药相反，化合物的偶发性给药是在有限的时间段(例 如约2周至约8周)内发生，以响应于对疾病(例如抑郁症)或其症状的诊断。在一些实施方案 中，偶发性给药每天发生一次，持续数周(例如约2周至约6周)。在一个实施方案中，该偶发 性给药的持续时间为两周。在一些实施方案中，在受试者的整个一生中向受试者施用不止 一种偶发性给药方案(例如两种或更多种偶发性给药方案)。 [0135] 化合物 [0136] 应当理解，本文描述的式可以提及特定的碳原子例如C17、C3、C19等。根据行业中已知和使用的类固醇命名法，这些提及是基于碳原子的位置，如下所示： [0137] [0138] 例如，C17表示位置17处的碳，C3表示位置3处的碳。 [0139] 如本文所述，在一方面中，本发明提供式(I‑X)化合物或其药学上可接受的盐： [0140] [0141] 其中：p为0、1或2；R19为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未1 取代的炔基；R 为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代 或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳 X1 X1 X1 X1 X1 X1 基、–SR 、–N(R )2、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、–SC(＝O) X2 X1 X1 X1 X1 X1 R 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、–NHC(＝ X1 X1 X2 X1 X2 X1 O)SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O)2OR 、–S X2 X2 X1 X1 (＝O)R 、–SO2R 、或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的 杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接 X1 至硫原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取代或 X2 未取代的杂环基或杂芳基环；并且R 在每种情况下独立地为取代或未取代的烷基、取代或 未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取 3a 代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；R 为取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未 2a 取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基；R 为氢、卤素、 取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取 A2 A2 代的C3‑6碳环基、或者–OR ，其中R 为氢、或者取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的 11a A3 C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基；R 为氢或–OR ，其中 A3 R 为氢、或者取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、 11b 11a 11b 或者取代或未取代的C3‑6碳环基，并且R 为氢；或者R 和R 结合以形成氧代(＝O)基团； 6a 6b 并且R 和R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或卤素。 [0142] 应当理解，C17处的立体化学可用以下任何一种等效的方式描绘： [0143] [0144] 在一些实施方案中，在式(I‑X)化合物中，R19为氢；在一些实施方案中，在式(I‑X)19 化合物中，R 为甲基。 [0145] 在一些实施方案中，在式(I‑X)化合物中，R1为取代或未取代的烷基。 [0146] 在一些实施方案中，在式(I‑X)化合物中，R1为取代或未取代的杂芳基。 [0147] 在一些实施方案中，在式(I‑X)化合物中，R1为取代或未取代的杂芳基，其中在式(I‑X)化合物中，该杂芳基包含至少一个氮原子。 [0148] 在一些实施方案中，R1为取代或未取代的杂芳基，其中在式(I‑X)化合物中，该杂芳基是二环。 [0149] 在一个方面中，本发明提供了式(I‑I)的19‑去甲C3,3‑二取代的C21‑吡唑基化合物及其药学上可接受的盐： [0150] [0151] 其中：R3a为取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的2a C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基；R 为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或 A2 未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、或者–OR ，其中 A2 R 为氢、或者取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、 11a A3 A3 或者取代或未取代的C3‑6碳环基；R 为氢或–OR ，其中R 为氢、或者取代或未取代的C1‑6烷 基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基，并 11b 11a 11b 6a 6b 且R 为氢；或者R 和R 结合以形成氧代(＝O)基团；R 和R 在每种情况下独立地为氢、 m n x 取代或未取代的C1‑6烷基、或卤素；R 、R 和R 在每种情况下独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ GA GA GA GA GA GA GA OR 、‑N(R )2、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)N(R )2、‑SR 、‑S(O)R GA GA GA GA GA GA 例如‑S(＝O)R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2、‑N(R )S(＝O) GA 2R 、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或 GA 未取代的C3‑6碳环基、或者取代或未取代的3‑至6‑元杂环基；并且R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未 取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代 GA 的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之 间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [0152] 在一些实施方案中，在式(I‑I)的19‑去甲C3,3‑二取代的C21‑吡唑基化合物中的3a m n x R 为任选被烷氧基或1‑2个卤素基团(例如氟)取代的C1‑6烷基，或者R 、R 和R 中的至少一个 GA GA GA GA GA 为卤素(例如‑F、‑Cl、‑Br)、‑NO2、‑CN、‑OR 、‑N(R )2、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑SR 、‑S(＝ GA GA GA GA GA O)R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2、取代或未取代的C1‑6烷基 GA (例如‑CH3、‑CH2CH3、卤代烷基例如‑CF3)，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [0153] 基于上述描述，可以理解式(I‑I)的类固醇包含3,3‑二取代的19‑去甲化合物及其药学上可接受的盐，其中该化合物的A/B环系统为顺式(如式(I‑I‑A)中所述)，其中该化合 物的A/B环系统为反式(如式(I‑I‑B)中所述)： [0154] [0155] 式(I‑X)或式(I‑1)基团R3a [0156] 如本文一般定义，R3a为取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基。 [0157] 在一些实施方案中，R3a为取代或未取代的C1‑6烷基例如取代或未取代的C1–2烷基、取代或未取代的C2–3烷基、取代或未取代的C3–4烷基、取代或未取代的C4–5烷基、或者取代或 3a 未取代的C5–6烷基。示例性的R C1–6烷基包括但不限于取代或未取代的甲基(C1)、乙基 (C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基(C4)、正戊基 (C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)、正己基(C6)，被 1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氟基团取代的C1–6烷基(例如–CF3、–CH2F、–CHF2、二氟乙 基和2,2,2–三氟–1,1–二甲基–乙基)，被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氯基团取代的 C1–6烷基(例如–CH2Cl、–CHCl2)，和被烷氧基基团取代的C1–6烷基(例如–CH2OCH3和– 3a 3a CH2OCH2CH3)。在一些实施方案中，R 为取代的C1‑6烷基例如R 为卤代烷基、烷氧基烷基或氨 3a 基烷基。在一些实施方案中，R 为Me、Et、n‑Pr、n‑Bu、i‑Bu、氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、 三氟甲基、三氟乙基、二氟乙基、2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基‑乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、 或乙氧基甲基。 [0158] 在一些实施方案中，R3a为未取代的C1‑3烷基，例如R3a为–CH3、‑CH2CH3或–CH2CH2CH3。 [0159] 在一些实施方案中，R3a为被一个或多个氟原子取代的C1‑6烷基；例如R3a为–CH2F、‑3a 3a CHF2或–CF3。在一些实施方案中，R 为被一个或两个氟原子取代的C1‑6烷基；例如R 为–CH2F 或‑CHF2。 [0160] 在一些实施方案中，R3a为被一个或多个–ORA1基团取代的C1‑6烷基，其中RA1为氢、或3a A1 A1 者取代或未取代的烷基。在一些实施方案中，R 为–CH2OR ，例如其中R 为氢、–CH3、‑CH2CH3 3a 或–CH2CH2CH3，例如以提供式–CH2OH、–CH2OCH3、–CH2OCH2CH3或–CH2OCH2CH2CH3的基团R 。 [0161] 在一些实施方案中，R3a为取代或未取代的C2‑6烯基，例如取代或未取代的C2–3烯基、取代或未取代的C3–4烯基、取代或未取代的C4–5烯基、或者取代或未取代的C5–6烯基。在一些 3a 实施方案中，R 为乙烯基(C2)、丙烯基(C3)或丁烯基(C4)，其未取代或被一个或多个选自下 3a 列的取代基所取代：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基。在一些实施方案中，R 为乙 烯基、丙烯基或丁烯基，其未取代或被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基所取代。在 3a 一些实施方案中，R 为乙烯基。 [0162] 在一些实施方案中，R3a为取代或未取代的C2‑6炔基例如取代或未取代的C2–3炔基、取代或未取代的C3–4炔基、取代或未取代的C4–5炔基、或者取代或未取代的C5–6炔基。在一些 3a 实施方案中，R 为乙炔基、丙炔基或丁炔基，其未取代或被烷基、卤素、卤代烷基(例如CF3)、 3a 烷氧基烷基、环烷基(例如环丙基或环丁基)或羟基所取代。在一些实施方案中，R 选自三氟 乙炔基、环丙基乙炔基、环丁基乙炔基和丙炔基、氟代丙炔基和氯代乙炔基。在一些实施方 3a 案中，R 为乙炔基(C2)、丙炔基(C3)或丁炔基(C4)，其未取代或被一个或多个选自下列的取 代基所取代：取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、取代或未取代的碳环基和取代 3a 或未取代的杂环基。在一些实施方案中，R 为乙炔基(C2)、丙炔基(C3)或丁炔基(C4)，其被取 代的苯基所取代。在一些实施方案中，该苯基取代基进一步被一个或多个选自下列的取代 3a 基所取代：卤素、烷基、三氟烷基、烷氧基、酰基、氨基或酰氨基。在一些实施方案中，R 为乙 炔基(C2)、丙炔基(C3)或丁炔基(C4)，其被取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、 噻唑基、异噁唑基、1,2,3‑三唑基、1,2,4‑三唑基、噁二唑基、噻二唑基或四唑基所取代。 [0163] 在一些实施方案中，R3a为乙炔基、丙炔基或丁炔基，其未取代或被烷基、卤素、卤代3a 烷基、烷氧基烷基或羟基所取代。在一些实施方案中，R 为乙炔基或丙炔基，其被取代或未 3a 取代的芳基所取代。在一些实施方案中，R 为乙炔基或丙炔基，其被未取代的苯基所取代， 或被取代有卤素、烷基、烷氧基、卤代烷基、三卤代烷基或酰基的苯基所取代。在一些实施方 3a 11a 案中，R 为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的碳环基所取代。在一些实施方案中，R 为 乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的环丙基、环丁基、环戊基或环己基所取代。在一些实 3a 施方案中，R 为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的杂芳基所取代。在一些实施方案中， 3a R 为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡啶基或嘧啶基所取代。在一些实施方案中， 3a R 为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡咯基、咪唑基、吡唑基、噁唑基、噻唑基、异噁 唑基、1,2,3‑三唑基、1,2,4‑三唑基、噁二唑基、噻二唑基、四唑基所取代。在一些实施方案 3a 3a 中，R 为乙炔基或丙炔基，其被取代或未取代的杂环基所取代。在一些实施方案中，R 为乙 炔基或丙炔基，其被取代或未取代的吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基或吗啉基所取代。在一些实 3a 3a 施方案中，R 为丙炔基或丁炔基，其被羟基或烷氧基所取代。在一些实施方案中，R 为丙炔 3a 基或丁炔基，其被甲氧基或乙氧基所取代。在一些实施方案中，R 为乙炔基或丙炔基，其被 3a 氯所取代。在一些实施方案中，R 为乙炔基或丙炔基，其被三氟甲基所取代。 [0164] 在一些实施方案中，R3a为取代或未取代的C3‑6碳环基例如取代或未取代的C3–4碳环3a 基、取代或未取代的C4–5碳环基、或者取代或未取代的C5–6碳环基。在一些实施方案中，R 为 取代或未取代的环丙基、或者取代或未取代的环丁基。 [0165] 式(I‑X)或式(I‑1)基团R2a、R11a、R11b、R6a和R6b [0166] 如本文一般定义，R2a为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯A2 A2 基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基、或者–OR ，其中R 为氢、取 代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未 取代的C3‑6碳环基。 [0167] 在一些实施方案中，R2a为氢。在一些实施方案中，R2a为卤素例如氟、氯、溴或碘。在2a 2a 一些实施方案中，R 为氟或氯。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的C1–6烷基例如取代 或未取代的C1–2烷基、取代或未取代的C2–3烷基、取代或未取代的C3–4烷基、取代或未取代的 2a C4–5烷基、或者取代或未取代的C5–6烷基。例如，在一些实施方案中，R 为任选被卤素(例如 2a A2 溴、氯、氟(即用以提供式‑CH2F、‑CHF2、‑CF3的基团R ))或–OR 取代的C1–6烷基。在一些实施 A2 方案中，R 为–CH3、‑CH2CH3或–CH2CH2CH3，即用以提供式–OH、–OCH3、‑OCH2CH3或–OCH2CH2CH3的 2a 2a 2a 基团R 。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的C2‑6烯基。在一些实施方案中，R 为取代 或未取代的C2‑6炔基例如取代或未取代的C2–3炔基、取代或未取代的C3–4炔基、取代或未取代 2a 的C4–5炔基、或者取代或未取代的C5–6炔基。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的C3‑6碳 环基例如取代或未取代的C3–4碳环基、取代或未取代的C4–5碳环基、或者取代或未取代的C5–6 2a 碳环基。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的环丙基、或者取代或未取代的环丁基。在 2a 一些实施方案中，R 为–CH3、‑CH2CH3、–CH2CH2CH3、或者取代或未取代的环丙基。在一些实施 2a A2 A2 A2 方案中，R 为–OR 。在一些实施方案中，R 为氢。在一些实施方案中，R 为取代或未取代的 烷基例如取代或未取代的C1–6烷基、取代或未取代的C1–2烷基、取代或未取代的C2–3烷基、取 代或未取代的C3–4烷基、取代或未取代的C4–5烷基、或者取代或未取代的C5–6烷基。在一些实 A2 施方案中，R 为氢、–CH3、‑CH2CH3或–CH2CH2CH3，即用以提供式–OH、–OCH3、‑OCH2CH3或– 2a 2a OCH2CH2CH3的基团R 。在一些实施方案中，R 为处于α构型的非氢取代基。在一些实施方案 2a 中，R 为处于β构型的非氢取代基。 [0168] 如本文一般定义，R11a为氢或–ORA3，其中RA3为氢、或者取代或未取代的C1‑6烷基、取11b 代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基，并且R 11a 11b 为氢；或者R 和R 结合以形成氧代(＝O)基团。 [0169] 在一些实施方案中，R11a和R11b都为氢。 [0170] 在一些实施方案中，R11a和R11b结合以形成氧代(＝O)基团。 [0171] 在一些实施方案中，R11a为–ORA3，且R11b为氢。在一些实施方案中，其中R11a为–ORA3，11a 11a A3 11a R 处于α或β构型。在一些实施方案中，其中R 为–OR ，R 处于α构型。在一些实施方案中， 11a A3 11a A3 A3 其中R 为–OR ，R 处于β构型。在一些实施方案中，R 为氢。在一些实施方案中，R 为取代 或未取代的C1‑6烷基例如取代或未取代的C1–2烷基、取代或未取代的C2–3烷基、取代或未取代 A3 的C3–4烷基、取代或未取代的C4–5烷基、或者取代或未取代的C5–6烷基。在一些实施方案中，R 为氢、–CH3、‑CH2CH3或–CH2CH2CH3，即用以提供式–OH、–OCH3、‑OCH2CH3或–OCH2CH2CH3的基团 11a R 。 [0172] 如本文一般定义，R6a和R6b在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或卤素。 [0173] 式(I‑X)基团p [0174] 在一些实施方案中，p为0、1或2。在一些实施方案中，p为0。在一些实施方案中，p为1。在一些实施方案中，p为2。 [0175] 式(I‑1)基团Rm、Rn和Rx [0176] 如本文一般定义，Rm、Rn和Rx在每种情况下独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑NGA GA GA GA GA GA GA (R )2、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝ GA GA GA GA GA GA GA GA O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)N(R )2、‑SR 、‑S(O)R 例如‑S GA GA GA GA GA GA GA (＝O)R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2、‑N(R )S(＝O)2R 、取 代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代 的C3‑6碳环基、或者取代或未取代的3‑至6‑元杂环基。 [0177] 此外，如本文一般定义，RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取 代的3‑至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护 GA 基、连接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取 GA 代的杂环基或杂芳基环。在一些实施方案中，R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的 C1‑6烷基(例如取代或未取代的C1–2烷基、取代或未取代的C2–3烷基、取代或未取代的C3–4烷 基、取代或未取代的C4–5烷基、或者取代或未取代的C5–6烷基)、取代或未取代的芳基、或者取 GA 代或未取代的杂芳基。在一些实施方案中，R 在每种情况下为氢、‑CH3、–CH2CH3、或者取代或 未取代的苯基。 [0178] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为氢。在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中m n x 的至少两个为氢。在一些实施方案中，R、R和R都为氢以提供未取代的吡唑基。 [0179] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为非氢取代基。如本文所用，Rm、Rn和Rxm n x “非氢取代基”指的是R 、R 和R不是氢，而是下列基团中的任一个：卤素、‑NO2、‑CN、‑CF3、‑ GA GA GA GA GA GA GA OR 、‑N(R )2、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)OR 、‑SR 、‑S(O)R 例如‑S(＝O)R 、‑S(＝ GA GA GA GA GA GA O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝O)2R ；取代或未取代的 C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、 或者取代或未取代的3‑至6‑元杂环基。 [0180] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为卤素例如氟、溴、碘或氯。在一些实m n x m 施方案中，R 、R和R 之一为卤素。在一些实施方案中，R 为卤素例如氟、溴、碘或氯。在一些 n x 实施方案中，R为卤素例如氟、溴、碘或氯。在一些实施方案中，R为卤素例如氟、溴、碘或氯。 [0181] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑NO2。在一些实施方案中，Rm、Rn和Rxm n 之一为‑NO2。在一些实施方案中，R 为‑NO2。在一些实施方案中，R为‑NO2。在一些实施方案 x 中，R为‑NO2。 [0182] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为–CN。在一些实施方案中，Rm、Rn和Rxm n 之一为–CN。在一些实施方案中，R为–CN。在一些实施方案中，R 为–CN。在一些实施方案中， x R为–CN。 [0183] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑ORGA，例如其中RGA为氢或者取代或m n x GA 未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3或–CF3)。在一些实施方案中，R 、R和R 之一为‑OR 例如‑OH、‑ m GA n OCH3或–OCF3。在一些实施方案中，R 为‑OR 例如‑OH、‑OCH3或–OCF3。在一些实施方案中，R GA x GA 为‑OR 。在一些实施方案中，R为‑OR 例如‑OH、‑OCH3或–OCF3。 [0184] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑N(RGA)2，例如其中RGA为氢或者取代m n x GA 或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3或–CF3)。在一些实施方案中，R、R 和R之一为‑N(R )2例如‑ m GA NH2、‑NHCH3或‑N(CH3)2。在一些实施方案中，R为‑N(R )2例如‑NH2、‑NHCH3或‑N(CH3)2。在一 n GA x GA 些实施方案中，R为‑N(R )2例如‑NH2、‑NHCH3或‑N(CH3)2。在一些实施方案中，R为‑N(R )2 例如‑NH2、‑NHCH3或‑N(CH3)2。 [0185] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑C(＝O)RGA、‑C(＝O)ORGA或‑C(＝O)GA GA N(R )2，例如其中R 为氢或者取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3或–CF3)。在一些实施方案 m n x GA 中，R、R和R之一为‑C(＝O)R 例如‑CHO、‑C(＝O)CH3或‑C(＝O)CH2CH3。在一些实施方案中， m GA n GA R为‑C(＝O)R 例如‑CHO、‑C(＝O)CH3或‑C(＝O)CH2CH3。在一些实施方案中，R为‑C(＝O)R x GA 例如‑CHO、‑C(＝O)CH3或‑C(＝O)CH2CH3。在一些实施方案中，R 为‑C(＝O)R 例如‑CHO、‑C m n x GA (＝O)CH3或‑C(＝O)CH2CH3。在一些实施方案中，R 、R 和R之一为‑C(＝O)OR 例如‑C(＝O) m GA OH、‑C(＝O)OCH3或‑C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R 为‑C(＝O)OR 例如‑C(＝O)OH、‑C n GA (＝O)OCH3或‑C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R为‑C(＝O)OR 例如‑C(＝O)OH、‑C(＝O) x GA OCH3或‑C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R为‑C(＝O)OR 例如‑C(＝O)OH、‑C(＝O)OCH3 m n x GA 或‑C(＝O)OCH2CH3。在一些实施方案中，R、R和R之一为‑C(＝O)N(R )2例如‑C(＝O)NH2、‑C m GA (＝O)NHCH3或‑C(＝O)N(CH3)2。在一些实施方案中，R 为‑C(＝O)N(R )2例如‑C(＝O)NH2、‑C n GA (＝O)NHCH3或‑C(＝O)N(CH3)2。在一些实施方案中，R 为‑C(＝O)N(R )2例如‑C(＝O)NH2、‑C x GA (＝O)NHCH3或‑C(＝O)N(CH3)2。在一些实施方案中，R 为‑C(＝O)N(R )2例如‑C(＝O)NH2、‑C (＝O)NHCH3或‑C(＝O)N(CH3)2。 [0186] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑OC(＝O)RGA、‑OC(＝O)ORGA或‑OCGA GA (＝O)N(R )2，例如其中R 为氢或者取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3或–CF3)。在一些实 m n x GA m 施方案中，R、R 和R之一为‑OC(＝O)R 例如‑OC(＝O)CH3。在一些实施方案中，R 为‑OC(＝ GA n GA O)R 例如‑OC(＝O)CH3。在一些实施方案中，R为‑OC(＝O)R 例如‑OC(＝O)CH3。在一些实施 x GA m n x 方案中，R 为‑OC(＝O)R 例如‑OC(＝O)CH3。在一些实施方案中，R 、R和R 之一为‑OC(＝O) GA m GA OR 例如‑OC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R为‑OC(＝O)OR 例如‑OC(＝O)OCH3。在一些实 n GA x GA 施方案中，R 为‑OC(＝O)OR 例如‑OC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R 为‑OC(＝O)OR 例 m n x GA 如‑OC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R 、R和R之一为‑OC(＝O)N(R )2例如‑OC(＝O)NHCH3 m GA 或‑OC(＝O)N(CH3)2。在一些实施方案中，R为‑OC(＝O)N(R )2例如‑OC(＝O)NHCH3或‑OC(＝ n GA O)N(CH3)2。在一些实施方案中，R 为‑OC(＝O)N(R )2例如‑OC(＝O)NHCH3或‑OC(＝O)N x GA (CH3)2。在一些实施方案中，R为‑OC(＝O)N(R )2例如‑OC(＝O)NHCH3或‑OC(＝O)N(CH3)2。 [0187] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑N(RGA)C(＝O)RGA、‑N(RGA)C(＝O)GA GA GA GA OR 或‑N(R )C(＝O)N(R )2，例如其中R 为氢或者取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3或– m n x GA GA CF3)。在一些实施方案中，R 、R 和R之一为‑N(R )C(＝O)R 例如‑NHC(＝O)CH3。在一些实施 m GA GA n GA GA 方案中，R为‑N(R )C(＝O)R 例如‑NHC(＝O)CH3。在一些实施方案中，R为‑N(R )C(＝O)R x GA GA 例如‑NHC(＝O)CH3。在一些实施方案中，R为‑N(R )C(＝O)R 例如‑NHC(＝O)CH3。在一些实 m n x GA GA m 施方案中，R 、R和R之一为‑N(R )C(＝O)OR 例如‑NHC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R GA GA n GA GA 为‑N(R )C(＝O)OR 例如‑NHC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R为‑N(R )C(＝O)OR 例如‑ x GA GA NHC(＝O)OCH3。在一些实施方案中，R 为‑N(R )C(＝O)OR 例如‑NHC(＝O)OCH3。在一些实施 m n x GA GA 方案中，R、R和R之一为‑N(R )C(＝O)N(R )2例如‑NHC(＝O)NH2或‑NHC(＝O)N(CH3)2。在一 m GA GA 些实施方案中，R为‑N(R )C(＝O)N(R )2例如‑NHC(＝O)NH2或‑NHC(＝O)N(CH3)2。在一些实 n GA GA 施方案中，R为‑N(R )C(＝O)N(R )2例如‑NHC(＝O)NH2或‑NHC(＝O)N(CH3)2。在一些实施方 x GA GA 案中，R为‑N(R )C(＝O)N(R )2例如‑NHC(＝O)NH2或‑NHC(＝O)N(CH3)2。 [0188] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑SRGA、‑S(O)RGA例如‑S(＝O)RGA、‑SGA GA GA GA GA GA GA (＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝O)2R ，例如其中R 为 氢、取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3或–CF3)、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的 m n x GA 杂芳基。在一些实施方案中，R 、R和R之一为‑SR 例如‑SCH3或‑S‑芳基，其中芳基为取代或 m n x GA GA 未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R、R和R之一为‑S(O)R 例如‑S(＝O)R 如‑S (＝O)CH3、‑S(＝O)CF3或‑S(＝O)‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些 m n x GA 实施方案中，R 、R和R之一为‑S(＝O)2R 例如‑S(＝O)2CH3、‑S(＝O)2CF3或‑S(＝O)2‑芳基， m GA 其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R 为‑SR 例如‑SCH3、‑ GA GA GA SCF3；‑S(O)R 例如‑S(＝O)R 如‑S(＝O)CH3、‑S(＝O)CF3；‑S(＝O)2R 例如‑S(＝O)2CH3、‑S (＝O)2CF3或‑S(＝O)2‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案 n GA GA GA 中，R 为‑SR 例如‑SCH3、‑SCF3；‑S(O)R 例如‑S(＝O)R 如‑S(＝O)CH3、‑S(＝O)CF3；‑S(＝ GA O)2R 例如‑S(＝O)2CH3、‑S(＝O)2CF3或‑S(＝O)2‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或 x GA GA GA 杂芳基。在一些实施方案中，R为‑SR 例如‑SCH3、‑SCF3；‑S(O)R 例如‑S(＝O)R 如‑S(＝O) GA CH3、‑S(＝O)CF3；‑S(＝O)2R 例如‑S(＝O)2CH3、‑S(＝O)2CF3或‑S(＝O)2‑芳基，其中芳基为 m n x GA 取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R 、R 和R之一为‑S(＝O)2OR 。在一些 m GA 实施方案中，R为‑S(＝O)2OR 例如‑S(＝O)2OCH3、‑S(＝O)2OCF3或‑S(＝O)2O芳基，其中芳基 n GA 为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R 为‑S(＝O)2OR 例如‑S(＝O) 2OCH3、‑S(＝O)2OCF3或‑S(＝O)2O芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实 x GA 施方案中，R为‑S(＝O)2OR 例如‑S(＝O)2OCH3、‑S(＝O)2OCF3或‑S(＝O)2O芳基，其中芳基为 m n x GA 取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R 、R 和R之一为‑OS(＝O)2R 。在一些 m GA 实施方案中，R为‑OS(＝O)2R 例如‑OS(＝O)2CH3、‑OS(＝O)2CF3或‑OS(＝O)2‑芳基，其中芳 n GA 基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R为‑OS(＝O)2R 例如‑OS(＝O) 2CH3、‑OS(＝O)2CF3或‑OS(＝O)2‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实 x GA 施方案中，R 为‑OS(＝O)2R 例如‑OS(＝O)2CH3、‑OS(＝O)2CF3或‑OS(＝O)2‑芳基，其中芳基 m n x GA 为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R、R 和R之一为‑S(＝O)2N(R )2。在 m GA 一些实施方案中，R为‑S(＝O)2N(R )2例如‑S(＝O)2NHCH3、‑S(＝O)2NHCF3或‑S(＝O)2‑NH‑ n GA 芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R 为‑S(＝O)2N(R )2 例如‑S(＝O)2NHCH3、‑S(＝O)2NHCF3或‑S(＝O)2‑NH‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基 x GA 或杂芳基。在一些实施方案中，R 为‑S(＝O)2N(R )2例如‑S(＝O)2NHCH3、‑S(＝O)2NHCF3或‑S m n x (＝O)2‑NH‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R、R和R GA GA m GA GA 之一为‑N(R )S(＝O)2R 。在一些实施方案中，R为‑N(R )S(＝O)2R 例如‑NHS(＝O)2CH3、‑ NHS(＝O)2CF3或‑NHS(＝O)2‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施 n GA GA 方案中，R为‑N(R )S(＝O)2R 例如‑NHS(＝O)2CH3、‑NHS(＝O)2CF3或‑NHS(＝O)2‑芳基，其中 x GA GA 芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。在一些实施方案中，R为‑N(R )S(＝O)2R 例如‑NHS (＝O)2CH3、‑NHS(＝O)2CF3或‑NHS(＝O)2‑芳基，其中芳基为取代或未取代的芳基或杂芳基。 [0189] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为取代或未取代的C1‑6烷基例如取代或未取代的C1–2烷基、取代或未取代的C2–3烷基、取代或未取代的C3–4烷基、取代或未取代的 C4–5烷基、或者取代或未取代的C5–6烷基。示例性的C1–6烷基包括但不限于取代或未取代的甲 基(C1)、乙基(C2)、正丙基(C3)、异丙基(C3)、正丁基(C4)、叔丁基(C4)、仲丁基(C4)、异丁基 (C4)、正戊基(C5)、3–戊基(C5)、戊基(C5)、新戊基(C5)、3–甲基–2–丁基(C5)、叔戊基(C5)、正 己基(C6)、被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氟基团取代的C1–6烷基(例如–CF3、–CH2F、– CHF2、二氟乙基和2,2,2–三氟–1,1–二甲基–乙基)，被1、2、3、4、5、6、7、8、9、10个或更多个氯 基团取代的C1–6烷基(例如–CH2Cl、–CHCl2)，和被烷氧基基团取代的C1–6烷基(例如–CH2OCH3 m n x m n 和–CH2OCH2CH3)。在一些实施方案中，R、R和R 中的至少一个为取代的C1‑6烷基例如R、R 和 x m n x R中的至少一个为卤代烷基、烷氧基烷基或氨基烷基。在一些实施方案中，R 、R和R中的至 少一个为Me、Et、n‑Pr、n‑Bu、i‑Bu、氟代甲基、氯代甲基、二氟甲基、三氟甲基、三氟乙基、二 氟乙基、2,2,2‑三氟‑1,1‑二甲基‑乙基、甲氧基甲基、甲氧基乙基、或乙氧基甲基。 [0190] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为取代或未取代的C2‑6烯基例如取代或未取代的C2–3烯基、取代或未取代的C3–4烯基、取代或未取代的C4–5烯基、或者取代或未取 m n x 代的C5–6烯基。在一些实施方案中，R、R和R中的至少一个为乙烯基(C2)、丙烯基(C3)或丁烯 基(C4)，其未取代或被一个或多个选自下列的取代基所取代：烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基 m n x 烷基或羟基。在一些实施方案中，R、R 和R 中的至少一个为乙烯基、丙烯基或丁烯基，其未 取代或被烷基、卤素、卤代烷基、烷氧基烷基或羟基所取代。 [0191] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为取代或未取代的C2‑6炔基例如取代或未取代的C2–3炔基、取代或未取代的C3–4炔基、取代或未取代的C4–5炔基、或者取代或未取 m n x 代的C5–6炔基。在一些实施方案中，R、R和R中的至少一个为乙炔基、丙炔基或丁炔基，其未 取代或被烷基、卤素、卤代烷基(例如CF3)、烷氧基烷基、环烷基(例如环丙基或环丁基)或羟 基所取代。 [0192] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为取代或未取代的C3‑6碳环基例如取代或未取代的C3–4碳环基、取代或未取代的C4–5碳环基、或者取代或未取代的C5–6碳环基。在 m n x 一些实施方案中，R 、R 和R中的至少一个为取代或未取代的环丙基、或者取代或未取代的 环丁基。 [0193] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为取代或未取代的3‑至6‑元杂环基例如取代或未取代的3‑4元杂环基、取代或未取代的4‑5元杂环基、或者取代或未取代的5‑6元 杂环基。 [0194] 在一些实施方案中，Rm、Rn和Rx中的至少一个为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–GA GA GA CH3、‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O)R 、‑CN、‑NO2或卤素，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基(例如– CH3、‑CF3)。 [0195] 本文考虑了Rm、Rn和Rx作为非氢取代基的示例性组合。 [0196] 例如，在一些实施方案中，式 的C21‑吡唑基是下式的单取代的吡唑基环： [0197] [0198] 其中Rm、Rn和Rx各自为如本文所定义的非氢取代基。 [0199] 在一些实施方案中，式 的C21‑吡唑基是下式的二取代的吡唑基环： [0200] [0201] 其中Rm、Rn和Rx各自为如本文所定义的非氢取代基。m [0202] 在一些实施方案中，式 的C21‑吡唑基是三取代的吡唑基环，其中每个R 、n x R和R为如本文所定义的非氢取代基。 [0203] 例如，在一些实施方案中，其中R2a为氢或非氢α取代基，提供了式(I‑I‑A1)或(I‑I‑B1)的类固醇或其药学上可接受的盐： [0204] [0205] 在一些实施方案中，R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CF3、–CH2OCH3、或者取代或2a 未取代的环丙基。在一些实施方案中，R 为–OH、–OCH3、‑OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–CH3、‑ 11a 11b CH2CH3、–CH2CH2CH3、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在一些实施方案中，R 和R 都为氢。 11a 11b 在一些实施方案中，R 和R 结合以形成＝O(氧代基)。在一些实施方案中，其中环B包含 6a 6a 6b C5‑C6双键，R 为氢、氟、‑CH3或‑CF3。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 6a 6b 都为氢。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为‑CH3或‑CF3。在一些实 6a 6b 施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为氟。在一些实施方案中，其中环B不包含 6a 6b C5‑C6双键，R 为非氢取代基，且R 为氢。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为单取代的 m n 吡唑基。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为二取代的吡唑基。在一些实施方案中，R、R x GA GA 和R中的至少一个为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O)R 、‑CN、‑ GA NO2或卤素，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)。在一些实施方案中，该C21‑ m n x 吡唑基环为未取代的吡唑基，其中R、R和R在每种情况下为氢。 [0206] 在一些实施方案中，其中R2a为氢或非氢β取代基，提供了式(I‑I‑A2)或(I‑I‑B2)的类固醇或其药学上可接受的盐： [0207] [0208] 在一些实施方案中，R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CF3、–CH2OCH3、或者取代或2a 未取代的环丙基。在一些实施方案中，R 为–OH、–OCH3、‑OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–CH3、‑ 11a 11b CH2CH3、–CH2CH2CH3、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在一些实施方案中，R 和R 都为氢。 11a 11b 在一些实施方案中，R 和R 结合以形成＝O(氧代基)。在一些实施方案中，其中环B包含 6a 6a 6b C5‑C6双键，R 为氢、氟、‑CH3或‑CF3。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 6a 6b 都为氢。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为‑CH3或‑CF3。在一些实 6a 6b 施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为氟。在一些实施方案中，其中环B不包含 6a 6b C5‑C6双键，R 为非氢取代基，且R 为氢。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为单取代的 m n 吡唑基。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为二取代的吡唑基。在一些实施方案中，R、R x GA GA 和R中的至少一个为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O)R 、‑CN、‑ GA NO2或卤素，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)。在一些实施方案中，该C21‑ m n x 吡唑基环为未取代的吡唑基，其中R、R和R在每种情况下为氢。 [0209] 在一些实施方案中，其中R11a为氢或非氢α取代基，且R11b为氢，提供了式(I‑I‑A3)或(I‑I‑B3)的类固醇或其药学上可接受的盐： [0210] [0211] 在一些实施方案中，R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CF3、–CH2OCH3、或者取代或2a 未取代的环丙基。在一些实施方案中，R 为–OH、–OCH3、‑OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–CH3、‑ 2a CH2CH3、–CH2CH2CH3、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在一些实施方案中，R 为处于α构型的 2a 非氢取代基。在一些实施方案中，R 为处于β构型的非氢取代基。在一些实施方案中，其中环 6a B包含C5‑C6双键，R 为氢、氟、‑CH3或‑CF3。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键， 6a 6b 6a 6b R 和R 都为氢。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为‑CH3或‑CF3。在 6a 6b 一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为氟。在一些实施方案中，其中环B 6a 6b 不包含C5‑C6双键，R 为非氢取代基，且R 为氢。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为单 取代的吡唑基。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为二取代的吡唑基。在一些实施方案 m n x GA 中，R 、R和R 中的至少一个为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O) GA GA R 、‑CN、‑NO2或卤素，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)。在一些实施方案 m n x 中，该C21‑吡唑基环为未取代的吡唑基，其中R、R和R在每种情况下为氢。 [0212] 在一些实施方案中，其中R11a为氢或非氢β取代基，且R11b为氢，提供了式(I‑I‑A4)或(I‑I‑B4)的类固醇或其药学上可接受的盐： [0213] [0214] 在一些实施方案中，R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CF3、–CH2OCH3、或者取代或2a 未取代的环丙基。在一些实施方案中，R 为–OH、–OCH3、‑OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–CH3、‑ 2a CH2CH3、–CH2CH2CH3、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在一些实施方案中，R 为处于α构型的 2a 非氢取代基。在一些实施方案中，R 为处于β构型的非氢取代基。在一些实施方案中，其中环 6a B包含C5‑C6双键，R 为氢、氟、‑CH3或‑CF3。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键， 6a 6b 6a 6b R 和R 都为氢。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为‑CH3或‑CF3。在 6a 6b 一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为氟。在一些实施方案中，其中环B 6a 6b 不包含C5‑C6双键，R 为非氢取代基，且R 为氢。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为单 取代的吡唑基。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为二取代的吡唑基。在一些实施方案 m n x GA 中，R 、R和R 中的至少一个为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O) GA GA R 、‑CN、‑NO2或卤素，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)。在一些实施方案 m n x 中，该C21‑吡唑基环为未取代的吡唑基，其中R、R和R在每种情况下为氢。 [0215] 在一些实施方案中，其中R11a和R11b结合以形成氧代基团，提供了式(I‑I‑A5)或(I‑I‑B5)的类固醇或其药学上可接受的盐： [0216] [0217] 在一些实施方案中，R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CF3、–CH2OCH3、或者取代或2a 未取代的环丙基。在一些实施方案中，R 为–OH、–OCH3、‑OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–CH3、‑ 2a CH2CH3、–CH2CH2CH3、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在一些实施方案中，R 为处于α构型的 2a 非氢取代基。在一些实施方案中，R 为处于β构型的非氢取代基。在一些实施方案中，其中环 6a B包含C5‑C6双键，R 为氢、氟、‑CH3或‑CF3。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键， 6a 6b 6a 6b R 和R 都为氢。在一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为‑CH3或‑CF3。在 6a 6b 一些实施方案中，其中环B不包含C5‑C6双键，R 和R 都为氟。在一些实施方案中，其中环B 6a 6b 不包含C5‑C6双键，R 为非氢取代基，且R 为氢。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为单 取代的吡唑基。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为二取代的吡唑基。在一些实施方案 m n x GA 中，R 、R和R 中的至少一个为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O) GA GA R 、‑CN、‑NO2或卤素，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)。在一些实施方案 m n x 中，该C21‑吡唑基环为未取代的吡唑基，其中R、R和R在每种情况下为氢。 [0218] 在一些实施方案中，其中R6a为非氢取代基，提供了式(I‑I‑A6)或(I‑I‑B6)的类固醇或其药学上可接受的盐： [0219] [0220] 在一些实施方案中，R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CF3、–CH2OCH3、或者取代或2a 未取代的环丙基。在一些实施方案中，R 为–OH、–OCH3、‑OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–CH3、‑ 2a CH2CH3、–CH2CH2CH3、取代或未取代的环丙基、氟或氯。在一些实施方案中，R 为处于α构型的 2a 11a 非氢取代基。在一些实施方案中，R 为处于β构型的非氢取代基。在一些实施方案中，R 和 11b 11a 11b 6a R 都为氢。在一些实施方案中，R 和R 结合以形成＝O(氧代基)。在一些实施方案中，R 6b 6b 6a 为氟、‑CH3或‑CF3，且R 为氢。在一些实施方案中，R 为氟、‑CH3或‑CF3，且R 为氢。在一些实 6a 6b 6a 6b 施方案中，R 和R 都为‑CH3或‑CF3。在一些实施方案中，R 和R 都为氟。在一些实施方案 中，该C21‑吡唑基环为单取代的吡唑基。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为二取代的吡 m n x 唑基。在一些实施方案中，R 、R 和R中的至少一个为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑ GA GA GA CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O)R 、‑CN、‑NO2或卤素，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑ m n x CF3)。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为未取代的吡唑基，其中R 、R 和R在每种情况下 为氢。 [0221] 在一些实施方案中，提供了式(I‑I‑A7)或(I‑I‑B7)的类固醇或其药学上可接受的盐： [0222] [0223] 在一些实施方案中，R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CF3、–CH2OCH3、或者取代或未取代的环丙基。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为单取代的吡唑基。在一些实施方案 m n x 中，该C21‑吡唑基环为二取代的吡唑基。在一些实施方案中，R 、R和R中的至少一个为取代 GA GA GA 或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O)R 、‑CN、‑NO2或卤素，其中R 为取代 或未取代的C1‑2烷基(例如–CH3、‑CF3)。在一些实施方案中，该C21‑吡唑基环为未取代的吡唑 m n x 基，其中R、R和R在每种情况下为氢。 [0224] 在一些实施方案中，该化合物为： [0225] [0226] [0227] [0228] 在一些实施方案中，本文提供的是式(II‑I)化合物或其药学上可接受的盐； [0229] [0230] 其中 [0231] t为1、2或3； [0232] n为0、1或2； [0233] R19为取代或未取代的C2‑C6烷基、取代或未取代的C2‑C6烯基、或者取代或未取代的C2‑C6炔基； [0234] R5为氢或甲基，或者当 为双键时，R5不存在； [0235] R3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂 芳基； [0236] 每个R6a和R6b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代6a 6b 的烯基、或者取代或未取代的炔基，或者R 和R 结合以形成氧代(＝O)基团； [0237] R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、– A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、–SR 、–N(R )2、–N(R )、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、– A2 A1 A1 A1 A1 A1 SC(＝O)R 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、– A1 A1 A2 A1 A2 NHC(＝O)SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O) A1 A2 A2 A1 A1 2OR 、–S(＝O)R 、–SO2R 或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、 A1 连接至硫原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取 A2 代或未取代的杂环基或杂芳基环；且R 为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、 或者取代或未取代的杂芳基； [0238] 每个R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b或R17b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基、连接 D1 至氧原子时的氧保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取代或 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 未取代的杂环；或者R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 以及R 和R 中任一组结合以形 成氧代(＝O)基团； [0239] 每个R15a、R15b、R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环 A1 A1 A1 A1 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR 、–SR 、–N(R )2、–N(R )、‑CN A1 A1 A1 A1 A1 A1 (R )2、‑C(O)R 、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、–SC(＝O) A2 A1 A1 A1 A1 A1 R 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、–NHC(＝ A1 A1 A2 A1 A2 A1 O)SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O)2OR 、–S A2 A2 A1 A1 (＝O)R 、–SO2R 或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫 A2 A2 A1 原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基、‑SO2R 、‑C(O)R ，或者两个R 基团结合 A2 以形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；且R 为取代或未取代的烷基、取代或未取代的 烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基；和 [0240] 其中 代表单键或双键，条件是如果在环B中存在双键，则R6a或R6b之一和R5不存在。 [0241] 应当理解，C17处的立体化学可用以下任何一种等效的方式描绘： [0242] [0243] 式(II‑I)基团R2a和R2b [0244] 在一些方面中，R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝O) D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的 杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0245] 在一些方面中，R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 D1 D1 D1 取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0246] 在一些方面中，R2a和R2b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 取代的杂芳基。 [0247] 在一些方面中，R2a和R2b都为氢。 [0248] 在一些实施方案中，R2a和R2b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0249] 在一些实施方案中，R2a和R2b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基(alkoxyhalo)、或–OH。 [0250] 在一些实施方案中，R2a和R2b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0251] 式(II‑I)基团R4a和R4b [0252] 在一些方面中，R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝O) D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的 杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0253] 在一些方面中，R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 D1 D1 D1 取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0254] 在一些方面中，R4a和R4b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 取代的杂芳基。 [0255] 在一些方面中，R4a和R4b都为氢。在另外的实施方案中，R16a和R16b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [0256] 在一些方面中，R4a和R4b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C64a 4b 卤代烷氧基、或–OH。在一些其他方面中，R 和R 为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0257] 式(II‑I)基团R11a和R11b [0258] 在一些实施方案中，R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC D1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0259] 在一些另外的实施方案中，R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未D1 D1 D1 D1 取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况 下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0260] 在一些方面中，R11a和R11b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 11a 11b 取代的杂芳基。在一些方面中，R 和R 都为氢。 [0261] 在一些方面中，R11a和R11b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。在一些方面11a 11b 中，R 和R 独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基,C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0262] 在一些方面中，R11a和R11b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0263] 在一些实施方案中，R11a和R11b结合到一起形成氧代基(＝O)。 [0264] 式(II‑I)基团R15a和R15b [0265] 在一些方面中，R15a和R15b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷D1 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝ D1 D1 D1 D1 D1 O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0266] 在一些实施方案中，R15a和R15b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 D1 D1 D1 烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立 地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0267] 在一些实施方案中，R15a和R15b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。 [0268] 在一些另外的实施方案中，R15a和R15b都为氢。 [0269] 在一些方面中，R15a和R15b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。在一些方面15a 15b 中，R 和R 独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 15a 15b 在一些方面中，R 和R 为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0270] 式(II‑I)基团R16a和R16b [0271] 在一些方面中，R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷D1 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝ D1 D1 D1 D1 D1 O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0272] 在一些实施方案中，R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 D1 D1 D1 烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立 地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0273] 在一些实施方案中，R16a和R16b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。 [0274] 在一些另外的实施方案中，R16a和R16b都为氢。 [0275] 在一些方面中，R16a和R16b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。在一些方面16a 16b 中，R 和R 独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0276] 在一些方面中，R16a和R16b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0277] 式(II‑I)基团R7a和R7b [0278] 在一些实施方案中，R7a和R7b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC D1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 7a 7b 代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，或者任一R 和R 结合到 一起形成氧代基(＝O)。 [0279] 在一些另外的实施方案中，R7a和R7b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未D1 D1 D1 D1 取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况 下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0280] 在一些方面中，R7a和R7b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 取代的杂芳基。 [0281] 在一些方面中，R7a和R7b都为氢。 [0282] 在一些方面中，R7a和R7b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。在一些方面7a 7b 中，R 和R 独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0283] 在一些方面中，R7a和R7b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0284] 在一些实施方案中，任何R7a和R7b结合到一起形成氧代基(＝O)。 [0285] 式(II‑I)基团R5 [0286] 在一些方面中，相对于C19位置，R5为在顺式位置的氢。在一些其他方面中，相对于5 5 C19位置，R 为在反式位置的氢。在一些实施方案中，相对于C19位置，R 为在顺式位置的甲 5 基。在一些另外的实施方案中，对于C19位置，R为在反式位置的甲基相。 [0287] 式(II‑I)基团R3 [0288] 在一些实施方案中，R3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基。 [0289] 在一些实施方案中，R3为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0290] 在一些实施方案中，R3为取代或未取代的烷基。 [0291] 在一些实施方案中，R3为氢。在一些实施方案中，R3为取代的烷基(例如‑CH2OMe或–3 3 CH2OEt等)。在一些实施方案中，R为未取代的烷基。在一些实施方案中，R为甲基。 [0292] 式(II‑I)基团R19 [0293] 在一些方面中，R19为C2‑C6烷基。在一些方面中，R19为具有氘取代的C2‑C6烷基。 [0294] 在一些实施方案中，R19为取代的C2‑C6烷基。在一些实施方案中，R19为未取代的C2‑C6烷基。 [0295] 在一些实施方案中，R19为取代的C2‑C6烯基。在一些实施方案中，R19为未取代的C2‑C6烯基。 [0296] 在一些实施方案中，R19为取代的C2‑C6炔基。在一些实施方案中，R19为未取代的C2‑C6炔基。 [0297] 在一些方面中，R19为乙基。 [0298] 式(II‑I)基团R6a和R6b [0299] 在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基。 [0300] 在一些方面中，R6a和R6b独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0301] 在一些方面中，R6a和R6b独立地为氢或取代的烷基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为氢或未取代的烷基。 [0302] 在一些方面中，R6a和R6b都为氢。在一些方面中，R6a为卤素或烷基，且R6b为氢。在一6a 6b 些实施方案中，R 和R 都为卤素。 [0303] 在一些方面中，R6a和R6b都为烷基。 [0304] 在一些实施方案中，R6a和R6b结合以形成氧代基团。 [0305] 式(II‑I)基团R12a和R12b [0306] 在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC D1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0307] 在一些方面中，R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷D1 D1 D1 D1 基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0308] 在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。 [0309] 在一些实施方案中，R12a和R12b都为氢。 [0310] 在一些另外的实施方案中，R12a和R12b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0311] 在一些实施方案中，R12a和R12b结合到一起形成氧代基(＝O)。 [0312] 式(II‑I)基团R17b [0313] 在一些实施方案中，R17b为氟、羟基、甲基或氢。在一些另外的实施方案中，R17b处的氢被氘取代。 [0314] 式(II‑I)t和n [0315] 在一些实施方案中，t为1。在一些其他实施方案中，t为2。在一些其他实施方案中，t为3。 [0316] 在一些实施方案中，n为1。在一些其他实施方案中，n为2。 [0317] 式(II‑I)基团R1 [0318] 在一些实施方案中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或 未取代的杂芳基。 [0319] 在一些实施方案中，R1为 [0320] [0321] 其中R20在每种情况下独立地为卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝GA GA GA GA GA GA GA O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝ GA O)2R ；取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代 或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基、C5‑10取代或未取代的芳基、取代 GA 或未取代的5‑至10‑元杂芳基，或者任选两个R 与介于它们之间的原子一起形成取代或未 GA 取代的3‑至4‑元碳环或杂环；其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、 取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未 取代的3‑至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保 GA 护基、连接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未 取代的碳环或杂环；且e为0、1、2、3、4或5，或者n为0、1、2、3、4或5。 [0322] 在一些实施方案中，其中R1为 [0323] [0324] 其中R20在每种情况下独立地为卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝GA GA GA GA GA GA GA O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝ GA O)2R ；取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代 或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基、C5‑10取代或未取代的芳基、取代 GA 或未取代的5‑至10‑元杂芳基，或者任选两个R 与介于它们之间的原子一起形成取代或未 GA 取代的3‑至4‑元碳环或杂环；其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、 取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未 取代的3‑至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保 GA 护基、连接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未 取代的碳环或杂环；且e为0、1、2、3、4或5，且n为0、1、2、3、4或5。 [0325] 在一些实施方案中，R1为取代的碳环基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基，其中每个取代的碳环基、取代的杂环基、取代的芳基或取代的杂芳基独立地被未取代或 取代的碳环基、未取代或取代的杂环基、未取代或取代的芳基或未取代或取代的杂芳基所 取代。 [0326] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ia)化合物或其药学上可接受的盐： [0327] [0328] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ib)化合物或其药学上可接受的盐： [0329] [0330] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ic)化合物或其药学上可接受的盐： [0331] [0332] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ie)化合物或其药学上可接受的盐： [0333] [0334] 其中m为0、1、2或3；p为0、1或3；每个R32独立地为卤素、烷基、羟基或氰基。 [0335] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ig)化合物或其药学上可接受的盐： [0336] [0337] 其中u为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；且R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未 取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑ 至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连 GA 接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂 环基或杂芳基环。 [0338] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Iga)化合物或其药学上可接受的盐： [0339] [0340] 其中u为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；且R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未 取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑ 至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连 GA 接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂 环基或杂芳基环。 [0341] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ih)化合物或其药学上可接受的盐： [0342] [0343] 其中每个R35独立地为卤素、烷基、羟基或氰基；且r为0、1、2或3。 [0344] 在一些实施方案中，该式(II‑I)化合物是式(II‑Ii)化合物或其药学上可接受的盐： [0345] [0346] 其中s为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [0347] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [0348] 在一些实施方案中，该化合物选自下表II‑1中所鉴定的化合物： [0349] 表II‑1. [0350] [0351] [0352] [0353] [0354] [0355] [0356] [0357] [0358] [0359] [0360] 化合物 [0361] 在一些实施方案中，本文提供的是式(III‑I)化合物或其药学上可接受的盐： [0362] [0363] 其中： [0364] n为0、1或2； [0365] R3a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳 基； [0366] R18为取代的烷基、或未取代的C2‑C6烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基； [0367] R19为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2‑C6烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基； 5 5 [0368] R为氢或甲基，或者当 为双键时，R不存在； [0369] 每个R6a和R6b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代6a 6b 的烯基、或者取代或未取代的炔基，或者R 和R 结合以形成氧代(＝O)基团； [0370] R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、– A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、–SR 、–N(R )2、–N(R )、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、– A2 A1 A1 A1 A1 A1 SC(＝O)R 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、– A1 A1 A2 A1 A2 NHC(＝O)SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O) A1 A2 A2 A1 A1 2OR 、–S(＝O)R 、–SO2R 或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、 A1 连接至硫原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取 A2 代或未取代的杂环基或杂芳基环；且R 为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、 或者取代或未取代的杂芳基； [0371] 每个R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a或R16b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环D1 D1 D1 D1 D1 D1 基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 D1 取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 结合以形成取代或未取代的杂环；或者R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 以及R 和R 中任一组结合以形成氧代(＝O)基团；和 6a 6b [0372] 其中 代表单键或双键，条件是如果在环B中存在双键，则R 或R 之一不存在。 [0373] 在一些实施方案中，本文提供的是式(III‑II)化合物或其药学上可接受的盐； [0374] [0375] 其中变量R18、n、R5、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、15a 15b 16a 16b R 、R 、R 和R 如上式III‑I中所定义；和 [0376] R3a为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂 芳基；和 [0377] R19为氢、C1‑C6取代的烷基、C2‑C6未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基； [0378] 条件是如果n为0，R1为甲基，且R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、12a 12b 15a 15b 16a 16b 18 R 、R 、R 、R 、R 和R 为氢时，则R 为取代的C1‑C6烷基、未取代的C3‑C6烷基、取代或 18 未取代的烯基、取代或未取代的炔基，其中如果R 为取代的甲基时，则甲基被卤素、–CN、– aa bb bb aa NO2、–SO2H、–SO3H、–OR 、–ON(R )2、–N(R )2、–C(＝O)R 、‑C(O)H、–CO2H、碳环基、杂环基、芳 aa 基或杂芳基所取代，其中R 在每种情况下独立地选自C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、 aa C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R 基团结合以形 bb aa 成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，且R 在每种情况下独立地选自氢、–OH、–OR 、–N cc aa cc aa aa cc aa (R )2、–CN、–C(＝O)R 、–C(＝O)N(R )2、–CO2R 、–SO2R 或–C(＝NR )OR 。 [0379] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R18 [0380] 在一些方面中，R18为被卤素、氰基、–CO2H或苯基所取代的烷基。 [0381] 在一些实施方案中，R18为取代或未取代的C2‑C6烷基。 [0382] 在一些实施方案中，R18为–CH(CH3)2。 [0383] 在一些实施方案中，R18为取代的烷基。在一些实施方案中，该烷基被‑OCH3、‑CH2CN或–OCH(CH3)2所取代。 [0384] 在一些实施方案中，R18为丙基、丁基、叔丁基或异丙基或乙基。 [0385] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R1a和R1b [0386] 在一些方面中，R1a和R1b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝O) D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的 杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0387] 在一些方面中，R1a和R1b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 D1 D1 D1 取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0388] 在一些方面中，R1a和R1b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 取代的杂芳基。 [0389] 在一些方面中，R1a和R1b都为氢。 [0390] 在一些实施方案中，R1a和R1b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0391] 在一些实施方案中，R1a和R1b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0392] 在一些实施方案中，R1a和R1b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0393] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R2a和R2b [0394] 在一些方面中，R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝O) D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的 杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0395] 在一些方面中，R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 D1 D1 D1 取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0396] 在一些方面中，R2a和R2b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 取代的杂芳基。 [0397] 在一些方面中，R2a和R2b都为氢。 [0398] 在一些实施方案中，R2a和R2b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0399] 在一些实施方案中，R2a和R2b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0400] 在一些实施方案中，R2a和R2b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0401] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R4a和R4b [0402] 在一些方面中，R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝O) D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的 杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0403] 在一些方面中，R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、D1 D1 D1 D1 取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0404] 在一些方面中，R4a和R4b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 取代的杂芳基。 [0405] 在一些方面中，R4a和R4b都为氢。在另外的实施方案中，R16a和R16b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0406] 在一些方面中，R4a和R4b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C64a 4b 卤代烷氧基、或–OH。在一些其他方面中，R 和R 为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0407] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R11a和R11b [0408] 在一些实施方案中，R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC D1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0409] 在一些另外的实施方案中，R11a和R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未D1 D1 D1 D1 取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况 下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0410] 在一些方面中，R11a和R11b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 11a 11b 取代的杂芳基。在一些方面中，R 和R 都为氢。 [0411] 在一些方面中，R11a和R11b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。在一些方面11a 11b 中，R 和R 独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0412] 在一些方面中，R11a和R11b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0413] 在一些实施方案中，R11a和R11b结合到一起形成氧代基(＝O)。 [0414] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R15a和R15b [0415] 在一些方面中，R15a和R15b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷D1 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝ D1 D1 D1 D1 D1 O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0416] 在一些实施方案中，R15a和R15b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 D1 D1 D1 烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立 地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0417] 在一些实施方案中，R15a和R15b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。 [0418] 在一些另外的实施方案中，R15a和R15b都为氢。 [0419] 在一些方面中，R15a和R15b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0420] 在一些方面中，R15a和R15b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑15a 15b C6卤代烷氧基、或–OH。在一些方面中，R 和R 为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0421] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R16a和R16b [0422] 在一些方面中，R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷D1 基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝ D1 D1 D1 D1 D1 O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0423] 在一些实施方案中，R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 D1 D1 D1 烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立 地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0424] 在一些实施方案中，R16a和R16b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。 [0425] 在一些另外的实施方案中，R16a和R16b都为氢。 [0426] 在一些方面中，R16a和R16b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。在一些方面16a 16b 中，R 和R 独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0427] 在一些方面中，R16a和R16b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0428] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R7a和R7b [0429] 在一些实施方案中，R7a和R7b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC D1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 7a 7b 代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基，或者任一R 和R 结合到 一起形成氧代基(＝O)。 [0430] 在一些另外的实施方案中，R7a和R7b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未D1 D1 D1 D1 取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况 下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取 代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0431] 在一些方面中，R7a和R7b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OC(＝O)D1 D1 D1 D1 D1 R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未 取代的杂芳基。 [0432] 在一些方面中，R7a和R7b都为氢。 [0433] 在一些方面中，R7a和R7b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0434] 在一些方面中，R7a和R7b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基、或–OH。 [0435] 在一些方面中，R7a和R7b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [0436] 在一些实施方案中，任一R7a和R7b结合到一起形成氧代基(＝O)。 [0437] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R5 [0438] 在一些方面中，相对于C19位置，R5为在顺式位置的氢。在一些其他方面中，相对于5 5 C19位置，R 为在反式位置的氢。在一些实施方案中，相对于C19位置，R 为在顺式位置的甲 5 基。在一些另外的实施方案中，相对于C19位置，R为在反式位置的甲基。 [0439] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R3a [0440] 在一些实施方案中，R3a为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基。 [0441] 在一些实施方案中，R3a为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0442] 在一些实施方案中，R3a为取代或未取代的烷基。 [0443] 在一些实施方案中，R3a为氢。在一些实施方案中，R3a为取代的烷基(例如‑CH2OMe3a 3a 或–CH2OEt等)。在一些实施方案中，R 为未取代的烷基。在一些实施方案中，R 为甲基。 [0444] 在一些方面中，R3a不是三氟甲基。 [0445] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R19 [0446] 在一些方面中，R19为取代的烷基。在一些方面中，R19为未取代的烷基。 [0447] 在一些方面中，R19为C2‑C6烷基。在一些实施方案中，R19为氢。在一些方面中，R19为具有氘取代的C2‑C6烷基。 [0448] 在一些实施方案中，R19为取代的C2‑C6烷基。在一些实施方案中，R19为未取代的C2‑C6烷基。 [0449] 在一些实施方案中，R19为取代的C2‑C6烯基。在一些实施方案中，R19为未取代的C2‑C6烯基。 [0450] 在一些实施方案中，R19为取代的C2‑C6炔基。在一些实施方案中，R19为未取代的C2‑C6炔基。 [0451] 在一些方面中，R19为乙基。 [0452] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R6a和R6b [0453] 在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、或者取代或未取代的炔基。 [0454] 在一些方面中，R6a和R6b独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0455] 在一些方面中，R6a和R6b独立地为氢或取代的烷基。在一些实施方案中，R6a和R6b独立地为氢或未取代的烷基。 [0456] 在一些方面中，R6a和R6b都为氢。在一些方面中，R6a为卤素或烷基，且R6b为氢。在一6a 6b 些实施方案中，R 和R 都为卤素。 [0457] 在一些方面中，R6a和R6b都为烷基。 [0458] 在一些实施方案中，R6a和R6b结合以形成氧代基团。 [0459] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R12a和R12b [0460] 在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的D1 烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基、或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC D1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0461] 在一些方面中，R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷D1 D1 D1 D1 基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基。 [0462] 在一些实施方案中，R12a和R12b各自独立地为氢、取代或未取代的烷基、–ORD1、–OCD1 D1 D1 D1 D1 (＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、或者取代 或未取代的杂芳基。 [0463] 在一些实施方案中，R12a和R12b都为氢。 [0464] 在一些另外的实施方案中，R12a和R12b各自独立地为氢、或者取代或未取代的烷基。 [0465] 在一些实施方案中，R12a和R12b结合到一起形成氧代基(＝O)。 [0466] 式(III‑I)和式(III‑II)基团n [0467] 在一些实施方案中，n为1。在一些其他实施方案中，n为2。 [0468] 在一些实施方案中，n为0。在一些实施方案中，n为1。在一些实施方案中，n为2。 [0469] 式(III‑I)和式(III‑II)基团R1 [0470] 在一些实施方案中，R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或 未取代的杂芳基。 [0471] 在一些实施方案中，R1为 [0472] [0473] 其中R20在每种情况下独立地为卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝GA GA GA GA GA GA GA O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝ GA O)2R ；取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代 GA 或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基，或者任选两个R 与介于它们之间 GA 的原子一起形成取代或未取代的3‑至4‑元碳环或杂环；其中R 在每种情况下独立地为氢、 取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取 代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 GA 杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间 的原子一起形成取代或未取代的碳环或杂环；且e为0、1、2、3、4或5。 [0474] 在一些实施方案中，其中R1为 [0475] [0476] 其中R20在每种情况下独立地为卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝GA GA GA GA GA GA GA O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝ GA O)2R ；取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代 GA 或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基，或者任选两个R 与介于它们之间 GA 的原子一起形成取代或未取代的3‑至4‑元碳环或杂环；其中R 在每种情况下独立地为氢、 取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取 代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的 GA 杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间 的原子一起形成取代或未取代的碳环或杂环；且e为0、1、2、3、4或5。 [0477] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ia)化合物或其药学上可接受的盐： [0478] [0479] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ib)化合物或其药学上可接受的盐： [0480] [0481] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ie)化合物或其药学上可接受的盐： [0482] [0483] 其中m为0、1、2或3； [0484] p为0、1、2或3； [0485] 每个R32独立地为卤素、烷基、羟基或氰基。 [0486] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ig)化合物或其药学上可接受的盐： [0487] [0488] 其中u为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [0489] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [0490] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ih)化合物或其药学上可接受的盐： [0491] [0492] 其中每个R35独立地为卤素、烷基、羟基或氰基；且r为0、1、2或3。 [0493] 在一些实施方案中，该式(III‑I)或(III‑II)化合物是式(III‑Ii)化合物或其药学上可接受的盐： [0494] [0495] 其中s为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [0496] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [0497] 在一些实施方案中，该化合物选自文中表III‑1中所鉴定的化合物。 [0498] 表III‑1： [0499] [0500] [0501] [0502] 在一个方面中，本文提供的是本文所述的化合物(例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑1或III‑2)化合物)的药学上可接受的盐。 [0503] 在一个方面中，本文提供的是药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑1或III‑II)化合物)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形 剂。 [0504] 在一些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供在药物组合物中。在一些实施方案中，本发明的化合物以治疗有效量提供。 [0505] 在一些实施方案中，如本文所述的本发明化合物充当GABA调节剂，例如以正或负的方式影响GABAA受体。作为中枢神经系统(CNS)兴奋性的调节剂，如它们调节GABAA受体的 能力所介导，预期这些化合物具有CNS活性。 [0506] 因此，在另一方面，提供了在有此需要的受试者中治疗CNS相关疾病的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，CNS相关疾病为睡眠 障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障 碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳 鸣、或癫痫持续状态。在一些实施方案中，所述CNS相关疾病为抑郁症。在一些实施方案中， 所述CNS相关疾病为产后抑郁症。在一些实施方案中，所述CNS相关疾病为重度抑郁症。在一 些实施方案中，该重度抑郁症为中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，该重度抑郁症为严 重的重度抑郁症。在一些实施方案中，该化合物口服、皮下、静脉内或肌内给药。在一些实施 方案中，该化合物口服给药。在一些实施方案中，该化合物长期给药。在一些实施方案中，该 化合物连续给药，例如，通过连续静脉内输注。 [0507] 本发明的示例性化合物可以使用本领域技术人员或某些参考文献已知的方法由以下已知的起始原料合成。在一个方面中，本文提供的是本文所述的化合物(例如式(I‑X、 I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物)的药学上可接受的盐。 [0508] 替代的实施方案 [0509] 在一个替代实施方案中，本文所述的化合物还可包含一个或多个同位素取代。氢2 3 13 14 18 15 例如可为 H(D或氘)或H(T或氚)；碳例如可为 C或 C；氧例如可为 O；氮例如可为 N，等。 3 13 14 18 15 在其他实施方案中，特定的同位素(例如，H、C、C、O或 N)可以代表占据化合物特定部 位的元素总同位素丰度的至少1％、至少5％、至少10％、至少15％、至少20％、至少25％、至 少30％、至少35％、至少40％、至少45％、至少50％、至少60％、至少65％、至少70％、至少 75％、至少80％、至少85％、至少90％、至少95％、至少99％或至少99.9％。 [0510] 药物组合物 [0511] 在一个方面中，本文提供的是药物组合物，其包含本文所述的化合物(例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑1或III‑II)化合物)或其药学上可接受的盐，以及药学上可接受的赋形 剂。在一些实施方案中，本发明的化合物以有效量提供在药物组合物中。在一些实施方案 中，本发明的化合物以治疗有效量提供。 [0512] 在一些实施方案中，所述药物组合物包含有效量的活性成分。在一些实施方案中，所述药物组合物包含治疗有效量的活性成分。 [0513] 本文提供的药物组合物可通过多种途径给药，包括但不限于经口(肠道)给药、肠胃外(通过注射)给药、直肠给药、透皮给药、皮内给药、鞘内给药、皮下(SC)给药、静脉内 (IV)给药、肌肉内(IM)给药和鼻内给药。 [0514] 一般说来，本文提供的化合物以有效量施用。实际施用的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病状，所选施用途径，所施用的实际化 合物，个体患者的年龄、体重和反应，患者症状的严重程度等。 [0515] 当用于预防CNS病症发作时，本文提供的化合物通常将在医师的建议和监督下，以上述剂量水平施用至处于患上所述病状的风险的受试者。处于患上特定病状的风险的受试 者通常包括具有所述病状的家族史的那些，或已经通过基因测试或筛查鉴定为特别易于患 上所述病状的那些。 [0516] 本文提供的药物组合物也可以长期地给药(“长期给药”)。长期给药是指化合物或其药物组合物经一段延长时期(例如经3个月、6个月、1年、2年、3年、5年等)给药，或者可无 限期持续(例如，持续受试者的余生)。在一些实施方案中，长期给药旨在提供化合物在血液 中的恒定水平，例如，在一段延长时期内在治疗窗内。 [0517] 本发明的药物组合物还可使用多种给药方法递送。例如，在一些实施方案中，所述药物组合物可以推注形式提供，例如，以提高化合物在血液中的浓度至有效水平。推注剂量 的放置取决于所需活性成分在整个身体内的全身水平，例如，肌肉内或皮下推注剂量允许 活性成分的缓慢释放，而直接递送至静脉(例如，通过IV滴注)的推注允许更快速递送，其迅 速提高活性成分在血液中的浓度至有效水平。在其他实施方案中，所述药物组合物可以连 续输注形式(例如，通过IV滴注)给药，以提供活性成分在受试者体内的稳态浓度的维持。此 外，在其他实施方案中，所述药物组合物可首先以推注剂量给药，接着连续输注。用于经口 给药的组合物可采用散装液体溶液或悬浮液、或散装粉末形式。然而，更常见的是，所述组 合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其 他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需治疗作用的预定 量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物的预填充、预测量 安瓿或针筒或者在固体组合物的情况下的丸剂、片剂、胶囊等。在这些组合物中，所述化合 物通常是次要组分(约0.1至约50重量％，或优选地约1至约40重量％)，其余是各种媒介物 或赋形剂和有助于形成所需剂型的加工助剂。 [0518] 在经口给药下，每天一个至五个并且特别是两个至四个和通常三个口服剂量是代表性方案。使用这些给药模式，每个剂量提供约0.01至约20mg/kg的本文提供的化合物，其 中优选的剂量各自提供约0.1至约10mg/kg并且特别是约1至约5mg/kg。 [0519] 透皮剂量通常被选择以提供相比于使用注射剂量所达到的类似或更低的血液水平，通常用量范围为约0.01至约20重量％，优选地约0.1至约20重量％，优选地约0.1至约10 重量％，并且更优选地约0.5至约15重量％。 [0520] 注射剂量水平范围为约0.1mg/kg/小时到至少20mg/kg/小时，都是约1至约120小时并且特别是24至96小时。还可施用约0.1mg/kg至约10mg/kg或更多的预加载推注以达到 足够的稳态水平。对于40至80kg人类患者，最大总剂量预期不超过约5克/天。 [0521] 适于经口给药的液体形式可包括具有缓冲剂、悬浮剂和分散剂、着色剂、调味剂等的合适的水性或非水性媒介物。固体形式可包括例如任何以下成分或类似性质的化合物： 粘合剂，例如微晶纤维素、黄芪胶或明胶；赋形剂，例如淀粉或乳糖；崩解剂，例如海藻酸、 Primogel或玉米淀粉；润滑剂，例如硬脂酸镁；助流剂，例如胶体二氧化硅；甜味剂，例如蔗 糖或糖精；或调味剂，例如薄荷、水杨酸甲酯或橙味调味剂。 [0523] 透皮组合物通常被配制成含有活性成分的局部软膏或乳膏。当配制成软膏时，活性成分通常将与石蜡或水混溶性软膏基质组合。可选地，活性成分可配制成具有例如水包 油乳膏基质的乳膏。这些透皮制剂是本领域中熟知的并且通常包括另外的成分以增强活性 成分或制剂的稳定性的皮肤渗透。所有这些已知的透皮制剂和成分都包括在本文提供的范 围内。 [0524] 本文提供的化合物还可以通过透皮装置给药。因此，可使用储集器或多孔膜类型或者固体基质种类的贴片来实现透皮给药。 [0525] 用于可经口给药、可注射或可局部给药的组合物的上述组分仅具代表性。其他材料以及加工技术等阐述于Remington's Pharmaceutical Sciences,第17版,1985,Mack Publishing Company,Easton,Pennsylvania的第8部分中，所述文献以引用的方式并入本 文中。 [0526] 本发明的化合物还可以持续释放形式或从持续释放药物递送系统给药。代表性持续释放材料的描述可见于Remington's Pharmaceutical Sciences中。 [0527] 本发明还涉及本发明化合物的药学上可接受的酸加成盐。可用于制备药学上可接受的盐的酸是形成无毒酸加成盐的酸，即所述盐含有药理学上可接受的阴离子的盐，例如 盐酸盐、氢碘酸盐、氢溴酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、乙酸盐、乳酸盐、柠檬酸 盐、酒石酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、富马酸盐、苯甲酸盐、对甲苯磺酸盐等。 [0528] 在另一个方面，本发明提供包含本发明化合物和药学上可接受的赋形剂的药物组合物，例如，适合注射、例如用于静脉内(IV)给药的组合物。 [0529] 药学上可接受的赋形剂包括适于所需特定剂型(例如，注射)任何和所有的稀释剂或其他液体媒介物、分散或悬浮助剂、表面活性剂、等渗剂、防腐剂、润滑剂等。在药物组合 物药剂的配制和/或制造中的总体考虑可见于例如Remington's Pharmaceutical Sciences,第十六版,E.W.Martin(Mack Publishing Co.,Easton,Pa.,1980)；和 Remington:The Science and Practice of Pharmacy,第21版(Lippincott Williams& Wilkins,2005)中。 [0530] 例如，可根据已知技术，使用合适的分散或润湿剂和悬浮剂，来配制可注射制剂，例如无菌可注射水性悬浮液。可使用的示例性赋形剂包括但不限于水、无菌盐水或磷酸盐 缓冲盐水、或林格氏溶液。 [0531] 在一些实施方案中，所述药物组合物还包含环糊精衍生物。最常见的环糊精分别是由6、7和8个α‑1,4‑连接的葡萄糖单元组成的α‑、β‑和γ‑环糊精，其任选地在连接糖部分 上包含一个或多个取代基，其包括但不限于取代或未取代的甲基化、羟基烷基化、酰化和磺 基烷基醚取代。在一些实施方案中，所述环糊精是磺基烷基醚β‑环糊精，例如，磺基丁基醚 β‑环糊精，也称为 参见例如U.S.5,376,645。在一些实施方案中，所述组合 物包含六丙基‑β‑环糊精。在一个更具体实施方案中，所述组合物包含六丙基‑β‑环糊精 (10–50％的水溶液)。 [0533] 一般说来，本文提供的化合物以有效量给药。实际给药的化合物的量通常将由医师根据相关情况来确定，所述相关情况包括待治疗的病状，所选施用途径，所施用的实际化 合物，个体患者的年龄、体重、反应，患者症状的严重程度等。 [0534] 所述组合物以单位剂型呈现以促进精确给药。术语“单位剂型”是指适合作为用于人类受试者和其他哺乳动物的单位剂量的物理离散单元，每个单元含有经计算以产生所需 治疗作用的预定量的活性物质，以及合适的药物赋形剂。典型的单位剂型包括液体组合物 的预填充、预测量安瓿或针筒。在这些组合物中，所述化合物通常是次要组分(约0.1重量％ 至约50重量％或优选地约1重量％至约40重量％)，其余是各种媒介物或载体和有助于形成 所需剂型的加工助剂。 [0535] 本文提供的化合物可以唯一活性剂形式给药，或者它们可与其他活性剂组合给药。在一个方面，本发明提供本发明化合物与另一种药理学活性剂的组合。组合给药可通过 本领域技术人员显而易见的任何技术进行，所述技术包括例如单独、依序、同时和交替给 药。 [0536] 虽然本文提供的药物组合物的描述主要是针对适合给药至人类的药物组合物，但本领域技术人员应理解，这些组合物通常适合给药至所有种类的动物。适合给药至人类的 药物组合物的修改以使得所述组合物适合给药至各种动物得到充分理解，并且具有普通技 能的兽医药理学家可以利用普通实验来设计和/或执行这种修改。药物组合物的配制和/或 制造中的总体考虑可见于例如Remington:The Science and Practice of Pharmacy第21 版,Lippincott Williams&Wilkins,2005中。 [0537] 在一个方面中，提供了试剂盒，其包括含有式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物的组合物(例如，固体组合物)。 [0538] 使用和治疗方法 [0539] 在一方面中，预见本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物在有此需要的受试者(例如，患有雷特综合征、脆性X染色体综合征或安格尔曼综合征的 受试者)中可用作治疗CNS相关疾病(例如，睡眠障碍、心境障碍如抑郁症、精神分裂症谱系 障碍、惊厥性障碍、癫痫发生、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、 疼痛、创伤性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣)的治疗剂。与GABA 调节相关的示例性CNS病症包括但不限于睡眠障碍[例如，失眠症]、心境障碍[例如，抑郁症 (例如，重度抑郁症(MDD))、心境恶劣障碍(例如，轻度抑郁症)、双相型障碍(例如，I型和/或 II型)、焦虑症(例如，广泛性焦虑症(GAD)、社交焦虑障碍)、应激、创伤后应激障碍(PTSD)、 强迫性精神障碍(例如，强迫性障碍(OCD))]、精神分裂症谱系障碍[例如，精神分裂症、情感 性分裂症]、惊厥性障碍[例如，癫痫(例如，癫痫持续状态(SE))、癫痫发作]、记忆和/或认知 障碍[例如，注意障碍(例如，注意缺陷障碍伴多动(ADHD))、痴呆(例如，阿尔茨海默型痴呆、 路易体型痴呆、血管型痴呆]、运动障碍[例如，亨廷顿病、帕金森病]、人格障碍[例如，反社 会性人格障碍、强迫强制型人格障碍]、自闭症谱系障碍(ASD)[例如，自闭症、单病因的自闭 症，例如突触机能障碍(synaptophathy)，例如雷特综合征、脆性X染色体综合征、安格尔曼 综合征]、疼痛[例如，神经性疼痛、损伤相关的疼痛综合征、急性疼痛、慢性疼痛]、创伤性脑 损伤(TBI)、血管疾病[例如，中风、缺血、血管畸形]、药物滥用障碍和/或戒断综合征[例如， 对阿片制剂、可卡因和/或洒精成瘾]和耳鸣。 [0540] 在一些实施方案中，CNS相关疾病为睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性脑损 伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣、或癫痫持续状态。在一些实施方案中， 所述CNS相关疾病为抑郁症。在一些实施方案中，所述CNS相关疾病为产后抑郁症。在一些实 施方案中，所述CNS相关疾病为重度抑郁症。在一些实施方案中，该重度抑郁症为中度的重 度抑郁症。在一些实施方案中，该重度抑郁症为严重的重度抑郁症。 [0541] 在一方面中，提供了减轻或预防受试者的癫痫发作活性的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，该方法缓解或预防 癫痫发生。 [0542] 在又一个方面，提供了本发明的化合物与其它药理学活性剂的组合。本文提供的化合物可以以单一活性剂形式给药，或它们可以与其它药剂一起组合给药。利用本领域技 术人员显而易见的任何技术，包括，例如，分开、相继、同时和交替方式给药，可以进行组合 给药。 [0543] 在另一方面，提供了治疗或预防对脑兴奋性有关的病症敏感或者患有所述病症的受试者的脑兴奋性的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的本发明的化合物。 [0544] 在另一方面，提供了在受试者中治疗或预防应激或焦虑症的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明化合物或其组合物。 [0545] 在又一个方面，提供了减轻或预防受试者失眠症的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明化合物或其组合物。 [0546] 在又一方面，提供了诱发睡眠和基本上保持在正常睡眠中发现的REM睡眠水平的方法，其中未诱发实质的反弹性失眠，所述方法包括给药有效量的本发明的化合物。 [0547] 在又一个方面，提供了减轻或预防受试者的经前期综合征(PMS)或产后抑郁(PND)的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明化合物。 [0548] 在又一个方面，提供了治疗或预防受试者的心境障碍的方法，所述方法包括向需要该治疗的受试者给药有效量的本发明化合物。在一些实施方案中，心境障碍是抑郁症。 [0549] 在又一个方面，提供了通过向受试者给药治疗有效量的本发明化合物来增强认知能力或治疗记忆障碍的方法。在一些实施方案中，所述障碍是阿尔茨海默病。在一些实施方 案中，所述障碍是雷特综合征。 [0550] 在又一个方面，提供了通过向受试者给药治疗有效量的本发明化合物来治疗注意障碍的方法。在一些实施方案中，所述注意障碍是ADHD。 [0551] 在一些实施方案中，将所述化合物长期给药于受试者。在一些实施方案中，将该化合物口服、皮下、肌肉内或静脉内给药于受试者。 [0552] 神经内分泌失调和机能障碍 [0553] 本文提供可用于治疗神经内分泌失调和机能障碍的方法。如本文所用，“神经内分泌失调”或“神经内分泌机能障碍”是指由直接与大脑相关的人体激素产生不平衡所引起的 多种病状。神经内分泌失调包括神经系统与内分泌系统间的相互作用。因为丘脑下部及垂 体腺体为调节激素产生的两个大脑区域，所以通过例如创伤性脑损伤引起的对丘脑下部或 垂体腺的破坏可影响激素产生及大脑其他神经内分泌功能。在一些实施方案中，该神经内 分泌失调或机能障碍与女性健康的障碍或病症(例如，本文所述的女性健康的障碍或病症) 有关。在一些实施方案中，与女性健康的障碍或病症有关的神经内分泌失调或机能障碍是 多囊卵巢综合征。 [0554] 神经内分泌失调的症状包括但不限于行为、情感及睡眠相关的症状、与生殖功能相关的症状及身体症状；包括但不限于疲乏、记忆力差、焦虑、抑郁、重量增加或减轻、情感 不稳定、注意力不集中、注意困难、失去性欲、不育、闭经、肌肉损失、腹部体脂肪增加、血压 低、心跳速率降低、脱发、贫血、便秘、寒冷耐受不良和皮肤干燥。 [0555] 神经变性疾病和障碍 [0556] 本文所述的方法可用于治疗神经变性疾病和障碍。术语“神经变性疾病”包括与神经元的渐进性的结构或功能的丧失或神经元的死亡有关的疾病和障碍。神经变性疾病和障 碍包括但不限于阿尔茨海默病(包括轻度、中度或重度的认知损害的相关症状)；肌萎缩性 侧索硬化(ALS)；缺氧性的和缺血性的损伤；运动失调和惊厥(包括用于治疗和预防由情感 性分裂症或由用于治疗精神分裂症的药物引起的癫痫发作)；良性健忘；脑水肿；小脑性共 济失调，包括McLeod神经棘红细胞增多综合征(MLS)；封闭性的颅脑损伤；昏迷；挫伤性损伤 (例如，脊髓损伤和颅脑损伤)；痴呆，包括多梗塞性痴呆和老年痴呆；意识障碍；唐氏综合 征；药物诱导或药物治疗诱导的帕金森综合病(例如，抗精神病药诱导的急性静坐不能、急 性肌张力障碍、帕金森综合病或迟发性运动障碍、神经阻滞剂恶性综合征或药物诱导的姿 势性震颤)；癫痫；脆性X染色体综合征；Gilles de la Tourette综合征；头部创伤；听力损 伤和丧失；亨廷顿病；Lennox综合征；左旋多巴诱导的运动障碍；智力迟钝；运动障碍，包括 运动不能症和运动不能(僵硬)综合征(包括基底神经节钙化、皮质基底节变性、多系统萎 缩、帕金森综合病‑ALS痴呆复合体、帕金森病、脑炎后帕金森病和渐进性核上性麻痹)；与肌 痉挛状态或无力相关的肌肉痉挛和病症，包括舞蹈病(例如，良性遗传性的舞蹈病、药物诱 导的舞蹈病、偏侧颤搐、亨廷顿病、神经棘红细胞增多症、Sydenham舞蹈病和症状性舞蹈 病)、运动障碍(包括抽搐，例如，复杂型抽搐、简单抽搐和症状性抽搐)、肌阵挛(包括全身性 肌阵挛和局灶性肌阵挛)、震颤(例如，休息性震颤、姿势性震颤和意向震颤)和肌张力障碍 (包括轴向肌张力障碍、肌张力障碍型书写痉挛、偏瘫性肌张力障碍、突发性张力障碍和局 灶性肌张力障碍，例如睑痉挛、口下颌张力障碍和痉挛性发音困难和斜颈)；神经元损伤，包 括眼睛的视觉损伤、视网膜病或黄斑变性；大脑中风、血栓栓塞性中风、出血性中风、脑缺 血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘症、低氧症、缺氧症、围产期窒息和心脏停搏之后的神经毒 性损伤；帕金森病；癫痫发作；癫痫持续状态；中风；耳鸣；肾小管硬化和病毒感染诱导的神 经变性(例如，获得性免疫缺陷综合征(AIDS)和脑病所引起的神经变性)。神经变性疾病还 包括但不限于大脑中风、血栓栓塞中风、出血性中风、脑缺血、脑血管痉挛、血糖过低、健忘 症、低氧症、缺氧症、围产期窒息和心脏停搏之后的神经毒性损伤。治疗或预防神经变性疾 病的方法还包括治疗或预防神经变性病症特有的神经元功能的丧失。 [0557] 心境障碍 [0558] 本文还提供了治疗心境障碍的方法，所述心境障碍例如临床抑郁、产后抑郁或产后抑郁症、围产期抑郁症、非典型抑郁症、忧郁型抑郁症、精神病性严重抑郁症、紧张型抑 郁、季节性情绪失调症、心境恶劣、双重抑郁、抑郁性人格异常、复发性短暂抑郁、轻度抑郁 障碍、双相型障碍或躁郁症、因慢性医学病状引起的抑郁、耐治疗性抑郁、难治性抑郁、自杀 倾向、自杀观念或自杀行为。在一些实施方案中，本文所述的方法为患有抑郁症(例如，中度 或严重抑郁症)的受试者提供治疗作用。在一些实施方案中，所述心境障碍与本文所述的疾 病或障碍(例如，神经内分泌疾病和障碍、神经变性疾病和障碍(例如，癫痫)、运动障碍、震 颤(例如，帕金森病)、女性的健康障碍或病症)相关。 [0559] 临床抑郁症也称为重性抑郁症、重度抑郁症(MDD)、严重性抑郁症、单相抑郁症、单相障碍和复发性抑郁症，并且是指以普遍存在的持续性情绪低落为特征的精神障碍，伴有 低自尊心以及对正常的娱乐活动失去兴趣或愉悦。有些临床抑郁症患者睡眠困难、体重减 轻、一般感到焦虑和烦躁。临床抑郁症影响个人的感觉、思考和行为，并可能导致各种情绪 和身体问题。患有临床抑郁症的个体可能难以进行日常活动，并使个体感觉如同生命不值 得活一样。 [0560] 围产期抑郁症是指孕妇的抑郁症。症状包括烦躁、哭泣、不安、入睡困难、极度疲惫(情绪和/或身体上的疲惫)、食欲改变、难以集中注意力、焦虑和/或忧虑加剧、与婴儿和/或 胎儿失去联系的感觉、以及对以前愉快的活动失去兴趣。 [0561] 产后抑郁症(PND)也称为产后抑郁症(PPD)，并且是指一种在分娩后影响女性的临床抑郁症。症状可以包括悲伤、疲劳、睡眠和饮食习惯的改变、性欲减退、哭泣发作、焦虑和 易怒。在一些实施方案中，PND是治疗抗性抑郁症(例如，如本文所述的治疗抗性抑郁症)。在 一些实施方案中，PND是耐治疗性抑郁(例如，如本文所述的耐治疗性抑郁)。在一些实施方 案中，PND是难治性抑郁(例如，如本文所述的难治性抑郁)。 [0562] 在一些实施方案中，患有PND的受试者在怀孕期也经历抑郁症，或抑郁症的症状。这种抑郁症在本文称为)围产期抑郁症。在一个实施方案中，经历围产期抑郁症的受试者经 历PND的风险增加。 [0563] 非典型抑郁症(AD)的特征在于情绪反应性(例如，矛盾的兴趣缺失(paradoxical anhedonia))和积极性，显著的体重增加或食欲增加。患有AD的患者还可能具有过度的睡眠 或嗜睡(睡眠过度)，肢体重度的感觉和作为对感知的人际间排斥的超敏性的结果的显著社 会障碍。 [0564] 忧郁性抑郁症(Melancholic depression)的特征在于在大多数或所有活动中丧失快乐(兴趣缺失)，对愉悦刺激反应失败，抑郁情绪比悲伤或损失情绪更明显，过度体重减 轻或过度内疚。 [0565] 精神性重性抑郁症(PMD)或精神病性抑郁症是指重性抑郁发作，特别是忧郁症性质，其中个体经历精神病症状，例如妄想和幻觉。 [0566] 紧张性抑郁症是指涉及运动行为和其它症状紊乱的重性抑郁症。个体可能变得沉默和木僵，并且是不动的或展示无意义或奇怪的运动。 [0568] 心境恶劣是指与单相抑郁症相关的病症，其中相同的身体和认知问题是明显的。它们不那么严重，往往更持久(例如，至少2年)。 [0569] 双重抑郁(Doubledepression)指持续至少2年的相当抑郁的情绪(恶劣心境)，并且由重度抑郁症的时期分隔。 [0570] 抑郁性人格异常(DPD)是指具有抑郁特征的人格障碍。 [0571] 复发性短暂性抑郁(RBD)是指个体具有约每月一次的抑郁发作的病症，每次发作持续2周或更少，通常小于2‑3天。 [0572] 轻度抑郁症或轻微抑郁是指其中存在至少2种症状2周的抑郁症。 [0573] 双相型障碍或躁郁症(manic depressive disorder)引起极度情绪波动，包括情绪高(躁狂或轻躁狂)和低(抑郁)。在躁狂期间，个体可能感觉或行为异常愉快、精力充沛或 易怒。他们经常做出很少考虑的决定，很少考虑到结果。睡眠的需要通常减少。在抑郁症期 间，可能会哭泣，与他人很少眼睛接触，以及对生活的负面观点。20年来，患有该疾病的人中 自杀的风险较高，达6％以上，而自身伤害发生在30‑40％中。其它精神健康问题如焦虑症和 物质使用障碍通常与双相型障碍有关。 [0574] 由慢性医学状况引起的抑郁症是指由慢性医学状况如癌症或慢性疼痛、化疗、慢性压力引起的抑郁症。 [0575] 治疗抗性抑郁症是指已经对个体治疗抑郁症但是症状没有改善的病症。例如，抗抑郁药或心理咨询(心理治疗)不能缓解患有耐治疗性抑郁的个体的抑郁症状。在一些情况 下，患有耐治疗性抑郁的个体的症状改善，但复发。难治性抑郁症发生在对标准药理治疗包 括三环抗抑郁药，MAOI，SSRI，以及双重和三重摄取抑制剂和/或抗焦虑药，以及非药理治疗 (例如，心理治疗、电惊厥治疗、迷走神经刺激和/或经颅磁刺激)有抗性的患有抑郁症的患 者中。 [0576] 手术后抑郁症是指因外科手术而产生的沮丧感(例如，由于不得不面对一个人的死亡)。例如，个体可能会持续感到悲伤或空虚，对通常享受的业余爱好和活动失去乐趣或 兴趣，或者持续的无价值感或绝望感。 [0577] 与女性健康的病症或障碍相关的心境障碍是指与(例如，由于)女性健康的病症或障碍(例如本文所述)相关的心境障碍(例如，抑郁症)。 [0578] 自杀性、自杀意念、自杀行为是指个人自杀的倾向。自杀意念涉及对自杀的想法或不寻常的关注。自杀意念的范围极大变化，从例如短暂的想法到广泛的想法、详细的计划、 角色扮演、不完全的尝试。症状包括谈论自杀、获得自杀的手段、退出社交联系、关注死亡、 感觉陷入困境或无望的情况、增加使用酒精或毒品、做风险或自我毁灭的事情、告别别人就 像他们不会再见面一样。 [0579] 抑郁症的症状包括持续的焦虑或悲伤的感觉、无助的感觉、无望、悲观主义、无价值、低能量、躁动不安、难以入睡、失眠、易怒、疲劳、运动挑战、对愉快的活动或嗜好失去兴 趣、集中力缺失、能量损失、自尊心差、缺乏积极的想法或计划、过度睡眠、进食过量、食欲下 降、失眠、自我伤害、自杀想法和自杀企图。症状的存在、严重性、频率和持续时间可以根据 具体情况而变化。抑郁症的症状和其缓解可由内科医生或心理学家(例如，通过精神状态检 查)确定。 [0580] 在一些实施方案中，该方法包括用已知的抑郁量表(例如汉密尔顿抑郁(HAM‑D)量表、临床总体印象改善量表(CGI)和蒙哥马利‑奥斯伯格抑郁量表(MADRS))监测受试者。在 一些实施方案中，可以通过降低受试者表现出的汉密尔顿抑郁(HAM‑D)总评分来确定治疗 效果。HAM‑D总评分的降低可能会在4、3、2或1天之内；或者在96、84、72、60、48、24、20、16、 12、10、8小时或更短时间内发生。可以在指定的治疗期间内评估治疗效果。例如，可以通过 在给药本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物后(例如在给药后 12小时、24小时或48小时；或24小时、48小时、72小时或96小时或更长时间；或1天、2天、14 天、21天或28天；或1周、2周、3周或4周；或1个月、2个月、6个月或10个月；或1年、2岁月、或终 身)HAM‑D总评分从基线降低来确定治疗效果。 [0581] 在一些实施方案中，该受试者患有轻度抑郁症，例如轻度的重度抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有中度抑郁症，例如中度的重度抑郁症。在一些实施方案中，该受试 者患有严重的抑郁症，例如严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，该受试者患有非常严重 的抑郁症，例如非常严重的重度抑郁症。在一些实施方案中，受试者的基线HAM‑D总评分(即 在使用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之前)至少为 24。在一些实施方案中，受试者的基线HAM‑D总评分至少为18。在一些实施方案中，受试者的 基线HAM‑D总评分在14至18之间(包括14和18)。在一些实施方案中，受试者的基线HAM‑D总 评分在19至22之间(包括19和22)。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、 I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之前受试者的HAM‑D总评分大于或等于23。在一些实 施方案中，该基线评分为至少10、15或20。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物例如 式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之后受试者的HAM‑D总评分为约0至10(例 如，小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)。在一些实施方案中，在用本文所述的化合 物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之后的HAM‑D总评分为小于10、7、5或 3。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合 物治疗之后，HAM‑D总评分的降低是从约20至30(例如，22至28、23至27、24至27、25至27、26 至27)的基线评分至约0至10(例如，小于10；0至10、0至6、0至4、0至3、0至2或1.8)的HAM‑D总 评分。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II) 化合物治疗之后，基线HAM‑D总评分相对HAM‑D总评分降低至少1、2、3、4、5、7、10、25、40、50 或100倍)。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑ II)化合物治疗之后，基线HAM‑D总评分相对HAM‑D总评分降低的百分比至少为50％(例如， 60％、70％、80％或90％)。在一些实施方案中，相对于基线HAM‑D总评分(例如在给药后12小 时、24小时、48小时；或24小时、48小时、72小时、96小时或更长时间；或1天、2天、14天或更长 时间)，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之后，根 据HAM‑D总评分减少至少10、15或20个点来计量治疗效果。 [0582] 在一些实施方案中，该治疗抑郁症例如重度抑郁症的方法在14、10、4、3、2或1天、或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据汉密尔顿抑郁评分(HAM‑ D)中的减小所计量)。在一些实施方案中，该治疗抑郁症例如重度抑郁症的方法在用本文所 述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗的第一天或第二天内提供 治疗效果(例如通过HAM‑D总评分的统计显著降低来确定)。在一些实施方案中，该治疗抑郁 症例如重度抑郁症的方法在开始使用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或 III‑II)化合物治疗后少于或等于14天内提供治疗效果(例如通过HAM‑D总评分的统计显著 降低来确定)。在一些实施方案中，该治疗抑郁症例如重度抑郁症的方法在开始使用本文所 述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗后少于或等于21天内提供 治疗效果(例如通过HAM‑D总评分的统计显著降低来确定)。在一些实施方案中，该治疗抑郁 症例如重度抑郁症的方法在开始使用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或 III‑II)化合物治疗后少于或等于28天内提供治疗效果(例如通过HAM‑D总评分的统计显著 降低来确定)。在一些实施方案中，使用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或 III‑II)化合物治疗(例如使用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II) 化合物治疗，每天一次，持续14天)后，治疗效果为HAM‑D总评分较基线降低。在一些实施方 案中，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之前，受 试者的HAM‑D总评分为至少24。在一些实施方案中，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑ I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之前，受试者的HAM‑D总评分为至少18。在一些实施方 案中，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗之前，受 试者的HAM‑D总评分在14至18之间(包括14和18)。在一些实施方案中，相对于基线HAM‑D总 评分而言，在用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗受试 者之后，HAM‑D总评分降低至少10。在一些实施方案中，相对于基线HAM‑D总评分而言，在用 本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗受试者之后，HAM‑D 总评分降低至少15(例如至少17)。在一些实施方案中，与使用本文所述的化合物例如式(I‑ X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗受试者相关的HAM‑D总评分不超过6至8。在一些实 施方案中，与使用本文所述的化合物例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物治疗受 试者相关的HAM‑D总评分不超过7。 [0583] 在一些实施方案中，该方法在14天、10天、4天、3天、2天或1天、或24小时、20小时、16小时、12小时、10小时或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据临床总体印象改善 量表(CGI)中的减小所计量)。在一些实施方案中，该CNS病症为抑郁症例如重度抑郁症。在 一些实施方案中，治疗抑郁症例如重度抑郁症的方法在治疗期的第二天内提供治疗效果。 在一些实施方案中，该治疗效果为在治疗期结束时(例如，给药后14天)CGI评分自基线的降 低。 [0584] 在一些实施方案中，该方法在14、10、4、3、2或1天、或24、20、16、12、10或8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁症评级量表(Montgomery– Depression Rating Scale，MADRS)中的减小所计量)。在一些实施方案中，该CNS病 症为抑郁症例如重度抑郁症。在一些实施方案中，治疗抑郁症例如重度抑郁症的方法在治 疗期的第二天内提供治疗效果。在一些实施方案中，该治疗效果为在治疗期结束时(例如， 给药后14天)MADRS评分自基线的降低。 [0585] 重度抑郁症的治疗效果可以通过受试者表现出的蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁症评级量表(MADRS)评分的降低来确定。例如，在4天、3天、2天或1天；或96小时、84小时、72小时、60 小时、48小时、24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内MADRS评分可减 少。该蒙哥马利‑阿斯伯格抑郁症评级量表(MADRS)是十项诊断性问卷(关于客观悲伤、主观 悲伤、内心紧张、睡眠减少、食欲减退、专注困难、乏力、感觉无力、悲观想法及自杀想法)，精 神病医生使用其来计量患有心境障碍的患者的抑郁发作的严重程度。 [0586] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据爱丁堡产后抑郁症量表(EPDS)中的减 小所计量)。在一些实施方案中，治疗效果为经由EPDS所计量的改善。 [0587] 在一些实施方案中，该方法在4天、3天、2天、1天；24小时、20小时、16小时、12小时、10小时、8小时或更短时间内提供治疗效果(例如根据广泛性焦虑症7项量表(GAD‑7)中的减 小所计量)。 [0588] 焦虑症 [0589] 本文提供了治疗焦虑症(例如，广泛性焦虑症、恐慌症、强迫性障碍、恐怖症、创伤后应激障碍)的方法。焦虑症是一个总称，包括若干不同形式的异常和病态恐惧以及焦虑。 现行的精神病学诊断标准能够辨别多种焦虑症。 [0590] 广泛性焦虑症是常见的慢性病症，其特征为：焦虑状态持久，不能集中于任何一个目标或情况。那些患有广泛性焦虑症的患者感受到非特定性的持久性恐惧和烦恼，并且变 得过度地关心日常事物。广泛性焦虑症是最常见的焦虑症，影响年长的成人。 [0591] 在恐怖症中，遭受强烈恐怖和顾虑的暂时性发病的人，通常显现发抖、晃动、意识模糊、眩晕、恶心、呼吸困难。APA将这些恐慌发作定义为突然出现的恐惧或不适，在十分钟 以内达到最高峰，可以持续几个小时，并且可以通过紧张、恐惧或甚至锻炼而引发；不过，具 体病因并不总是很明显。除了复发性的意外恐慌发作之外，恐怖症的诊断还要求所述发病 具有长期结果：对发病的可能性烦恼、对将来的发病持久恐惧或与发病相关的行为出现显 著变化。相应地，那些遭受恐怖症的人感受到的症状甚至超出特定恐慌急性发作的范围。通 常，恐慌患者注意到心跳的正常变化，使得他们认为他们的心脏有毛病，或他们即将出现另 一次恐慌发作。在某些情况下，在恐慌发作期间，人体机能的意识增高(警觉过度)，其中，任 何可察觉的生理变化被认为是可能危及生命的疾病(即，极端臆想症)。 [0592] 强迫性障碍是一种焦虑症，主要特征是以重复性的强迫观念(痛苦、持久和侵入的想法或想象)和强迫症(迫切进行具体行动或习惯)为特征。可以在某种程度上把OCD思维模 式比作迷信，它涉及一种相信事实上不存在的因果关系。通常，过程完全不合逻辑；例如，可 能采用特定行走模式的强迫症，以减轻威胁伤害的强迫观念。在很多情况下，强迫症完全莫 名其妙，简单地强迫完成神经所引发的习惯。在少数情况下，OCD患者可能只有强迫观念感 受，没有明显的强迫症；更少数的患者只感受到强迫症。 [0593] 焦虑症的单一最大类型是恐怖症，它包括具体刺激或情况所引发的恐惧和焦虑的所有病例。患者从遇到他们恐惧的目标开始，典型地预测恐怖结果，所述目标可以是从动物 到位置到体液的任何东西。 [0594] 创伤后应激障碍或PTSD是起因于外伤性经历的焦虑症。外伤后的应激反应可以起因于极端情况，例如，格斗、强奸、挟为人质或甚至严重事故。它还可以起因于长期(慢性)接 触严重的紧张性刺激，例如，能够忍受单一作战但不能应付连续作战的士兵。共同症状包括 幻觉重现、逃避行为和压抑。 [0595] 女性的健康障碍 [0596] 本文提供用于治疗与女性健康相关的病症或障碍的方法。与女性健康相关的病症或障碍包括(但不限于)妇科健康及障碍(例如经前期综合征(PMS)、经前情绪障碍(PMDD))、 妊娠问题(例如流产、堕胎)、不孕及相关障碍(例如多囊卵巢综合征(PCOS))、其他障碍及病 症及与女性整体健康及保健相关的问题(例如停经)。 [0598] 经前期综合征(PMS)是指在女性周期前一至两周出现的身体及情绪症状。症状有所变化但可包括出血、情绪波动、乳房压痛、食物渴望、疲劳、易怒、痤疮及抑郁症。 [0599] 经前情绪障碍(PMDD)是PMS的重度形式。PMDD的症状类似于PMS但更重度且可干扰工作、社交活动及关系。PMDD症状包括情绪波动、情绪抑郁或绝望感、易发怒、人际矛盾增 加、紧张及焦虑、易怒、对日常活动的兴趣降低、精力难以集中、疲劳、食欲改变、失控或挫 败、睡眠问题、身体问题(例如气胀病、乳房压痛、肿胀、头痛、关节或肌肉疼痛)。 [0600] 妊娠问题包括孕前护理及产前护理、妊娠失败(流产及死产)、未足月产及早产、婴儿猝死综合征(SIDS)、母乳哺育及出生缺陷。 [0601] 流产是指在妊娠的第一个20周内自发结束妊娠。 [0602] 堕胎是指故意终止妊娠，其可在妊娠的第一个28周期间实施。 [0603] 不孕及相关障碍包括子宫肌瘤、多囊卵巢综合征、子宫内膜异位症及原发性卵巢功能不全。 [0604] 多囊卵巢综合征(PCOS)是指生殖年龄女性的内分泌系统障碍。PCOS是女性中的雄性激素升高引起的症状的集合。大多数患有PCOS的女性的卵巢上生长许多小囊肿。PCOS的 症状包括不规律或无月经期、月经过多、多余的身体和面部毛发、痤疮、骨盆痛、妊娠困难以 及厚厚的、深色的、天鹅绒般的皮肤(patches of thick,darker,velvety skin)。PCOS可与 包括2型糖尿病、肥胖症、阻塞性睡眠呼吸暂停、心脏病、心境障碍及子宫内膜癌在内的病症 相关。 [0606] 与女性整体健康及保健相关的问题包括对女性使用暴力、具有残疾及其他独特挑战的女性、骨质疏松症及骨健康以及绝经。 [0607] 绝经是指女性末次月经期后的12个月且表明月经期结束。绝经通常发生在女性的40多岁或50多岁。诸如潮热等身体症状及绝经的情绪症状可中断睡眠、降低活力或触发焦 虑或悲伤或迷失感。绝经包括自然绝经及手术绝经，手术绝经是因诸如手术(例如子宫切除 术、卵巢切除术；癌症)等事件所致的诱导型绝经类型。其是在卵巢受例如辐射、化学疗法或 其他药剂严重损害时诱导。 [0608] 癫痫 [0609] 式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物或药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物可以用于本文所述的方法中，例如用于治疗本文所述的病症，例如癫痫、癫痫持 续状态或癫痫发作。 [0610] 癫痫是以随着时间的推移而重复的癫痫发作为特征的脑病。癫痫的类型可以包括但不局限于全身性癫痫，例如，儿童癫痫小发作、少年肌阵挛性癫痫、觉醒时的癫痫大发作、 West综合征、Lennox‑Gastaut综合征、部分癫痫，例如颞叶癫痫、额叶癫痫、儿童良性局灶性 癫痫。 [0611] 癫痫发生 [0612] 本文所述的化合物和方法可用于治疗或预防癫痫发生。癫痫发生是正常大脑发展为癫痫(发生癫痫发作的慢性病)的一个渐进过程。癫痫发生是由最初的伤害(例如癫痫持 续状态)引起的神经元损伤导致的。 [0613] 癫痫持续状态(SE) [0614] 癫痫持续状态(SE)可以包括例如，惊厥性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、完全的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态；非惊厥性癫 痫持续状态，例如全身性癫痫持续状态、复杂性部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放 电；以及周期性一侧(性)癫痫样放电。惊厥性癫痫持续状态的特点在于：存在惊阙性癫痫持 续状态的癫痫发作，并且可以包括早期癫痫持续状态、确定的癫痫持续状态、难治疗的癫痫 持续状态、超难治疗的癫痫持续状态。可用一线疗法来治疗早期癫痫持续状态。完全的癫痫 持续状态的特点在于：癫痫持续状态癫痫发作，虽然用一线疗法和二线疗法治疗，但还持续 癫痫发作。难治疗的癫痫持续状态的特点在于：癫痫持续状态癫痫发作，虽然用一线疗法和 二线疗法治疗，但还持续癫痫发作，并且通常进行全身麻醉。超难治疗的癫痫持续状态的特 点在于：癫痫持续状态癫痫发作，虽然用一线疗法、二线疗法和全身麻醉进行治疗，但还持 续癫痫发作24小时或更长时间。 [0615] 非惊厥性癫痫持续状态可以包括，例如局灶性非惊厥性癫痫持续状态，例如，复杂性部分非惊厥性癫痫持续状态、单纯性部分惊厥性癫痫持续状态、轻度非惊厥性癫痫持续 状态、全身性非惊厥性癫痫持续状态，例如，迟发性失神性非惊厥性癫痫持续状态、非典型 失神性非惊厥性癫痫持续状态或典型失神性非惊厥性癫痫持续状态。 [0616] 在癫痫发作之前，还可以向患有下列病症的受试者给药式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物或药学上可接受的盐、或其药学上可接受的组合物作为预防剂：CNS病症， 例如创伤性脑损伤、癫痫持续状态，例如，惊厥性癫痫持续状态，例如，早期癫痫持续状态、 完全的癫痫持续状态、难治疗的癫痫持续状态、超难治疗的癫痫持续状态；非惊厥性癫痫持 续状态，例如，全身性癫痫持续状态、复杂性部分癫痫持续状态；全身性周期性癫痫样放电； 以及周期性一侧(性)癫痫样放电。 [0617] 癫痫发作 [0618] 癫痫发作是在脑中的异常电活性的发作之后出现的物理发现或行为变化。术语“癫痫发作”通常可与“惊厥”互换使用。当人的身体快速并且不能控制地晃动时，是惊厥。在 惊厥期间，人的肌肉反复地收缩和松驰。 [0619] 基于行为和大脑活动的类型，癫痫发作被分成两个大类：全身性和部分(还称为局部或局灶性)癫痫发作。癫痫发作类型的分类，能够帮助医生诊断患者是否患有癫痫。 [0620] 电脉冲遍及整个脑部，引起全身性癫痫发作，而电脉冲在脑的相对小部分中，则引起部分癫痫发作(至少在初始的时候)。产生癫痫发作的脑的部分有时称为病灶。 [0621] 全身性癫痫发作有六个类型。最常见的和突出的，并因此是最众所周知的，是全身性惊厥，还称为大发作。在这类癫痫发作中，患者丧失意识，并且通常崩溃。意识丧失之后， 持续全身性身体变硬(称为癫痫发作的“强直”阶段)30至60秒，然后强烈痉挛(“阵挛”阶段) 30至60秒，而后患者深度睡眠(“发作后”或癫痫发作之后的阶段)。在大发作期间，可能出现 损伤和意外，例如，咬舌和尿失禁。 [0622] 失神发作导致短时意识丧失(只有几秒)，几乎没有或没有任何症状。患者(通常大部分是儿童)典型地中止活动，并且茫然地凝视。这些癫痫发作突然地开始和结束，并且一 天可以出现若干次。患者通常没有意识到他们患有癫痫发作，只不过他们可能意识到“失去 时间”。 [0623] 肌阵挛发作是由通常身体两侧的偶发性痉挛组成。患者有时将痉挛阐述为短暂电击。当剧烈时，这些癫痫发作可引起跛行步态或非自愿掷物。 [0624] 阵挛发作是重复的、有节奏的痉挛，它同时涉及身体的两侧。 [0625] 强直发作的特征在于肌肉僵化。 [0626] 失张力发作包括肌张力的突然和全身性丧失，尤其是臂和腿，其通常导致跌倒。 [0627] 本文描述的癫痫发作可包括癫痫性发作；急性反复性癫痫发作；丛集性癫痫发作；持续性癫痫发作；无间断癫痫发作；延迟型癫痫发作；复发性癫痫发作；癫痫持续状态癫痫 发作，例如难治疗的惊厥性癫痫持续状态、非惊厥性癫痫持续状态癫痫发作；难治疗的癫痫 发作；肌阵挛发作；强直性癫痫发作；强直阵挛性癫痫发作；单纯性部分癫痫发作；复杂性部 分癫痫发作；继发全身性癫痫发作；非典型失神发作；失神发作；失张力发作；良性罗兰性 (Rolandic)癫痫发作；热性癫痫发作；痴笑性发作；局灶性癫痫发作；发笑性癫痫发作；全身 发作性癫痫发作；婴儿痉挛；杰克逊发作(Jacksonian seizure)；大量双侧肌阵挛发作；多 灶性癫痫发作；新生儿发作性癫痫；夜间癫痫发作；枕叶癫痫发作；创伤后癫痫发作；微小癫 痫发作；希尔凡癫痫发作(Sylvan seizure)；视觉反射性癫痫发作(visual reflex seizures)；或戒断性癫痫发作(withdrawal seizures)。在一些实施方案中，癫痫发作是与 Dravet综合征、Lennox‑Gastaut综合征、复合性结节性硬化病、雷特综合征或PCDH19女性小 儿癫痫相关的全身性癫痫发作。 [0628] 运动障碍 [0629] 本文中也描述用于治疗运动障碍的方法。如本文所用，“运动障碍”是指与过动性运动障碍及肌肉控制相关异常相关的多种疾病及病症。示例性运动障碍包括但不限于帕金 森病及帕金森综合征(具体由运动徐缓定义)、肌张力障碍、舞蹈症及亨廷顿病、共济失调、 震颤(例如特发性震颤)、肌阵挛及惊吓、抽搐及Tourette综合征、不宁腿综合征、僵人综合 征及步态障碍。 [0630] 震颤 [0631] 本文所述的方法可用于治疗震颤，例如式(I‑X、I‑I、II‑I、III‑I或III‑II)化合物可用于治疗小脑性震颤或意向性震颤、肌张力性震颤、特发性震颤、直立性震颤、帕金森病 震颤、生理性震颤、心因性震颤、或红核震颤。震颤分别包括遗传性、退行性和特发性疾病， 如Wilson疾病、帕金森病和特发性震颤；代谢疾病(例如，甲状腺‑甲状旁腺‑肝疾病和低血 糖)；周围神经病(与Charcot‑Marie‑Tooth、Roussy‑Levy、糖尿病、复杂性区域性疼痛综合 征相关)；毒素(烟碱、汞、铅、CO、锰、砷、甲苯)；药物诱导的(麻醉剂、三环类、锂、可卡因、酒 精、肾上腺素、支气管扩张剂、茶碱、咖啡因、甾体、丙戊酸盐、胺碘酮、甲状腺激素、长春新 碱)；和心因性疾病。临床震颤可分类为生理震颤、增强的生理震颤、特发性震颤综合征(包 括经典特发性震颤、原发性直立性震颤、和任务和位置特异性震颤)、肌张力性震颤、帕金森 病震颤、小脑性震颤、Holmes震颤(即、红核震颤)、软腭震颤、神经病性震颤、毒素或药物诱 导的震颤和心因性震颤。 [0632] 震颤是不自主的(有时是节奏性的)肌肉收缩和松弛，其可以涉及一个或多个身体部位(例如，手，手臂，眼，脸，头，声带，躯干，腿)的振动或颤搐。 [0634] 肌张力性震颤(dystonic tremor)发生在受张力失常(一种运动障碍，其中持续的无意识肌肉收缩导致扭转和重复运动和/或疼痛和异常的姿势或位置)影响的个体中。肌张 力性震颤可能影响身体内的任何肌肉。肌张力性震颤不规则地发生，并且经常可以通过完 全休息来缓解。 [0635] 特发性震颤或良性特发性震颤是最常见的震颤类型。特发性震颤可以是轻度的，并且一些是非进展性的，并且可以是缓慢进展的，从身体的一侧开始，但在3年内影响两侧。 手最常受影响，但头部、声音、舌、腿和躯干也可能累及。震颤频率可能随着人的年龄下降， 但严重程度可能会增加。加重的情绪、压力、发烧、身体疲惫或低血糖可引发震颤和/或增加 其严重性。症状通常会随着时间的流逝而发展，并且在发作后既可见又持续。 [0636] 站立性震颤(orthostatic tremor)的特征在于快速(例如，大于12Hz)节律性肌肉收缩，其在站立后立即在腿和躯干中发生。在大腿和腿部感觉到痉挛，并且当被要求站在一 个地点时，患者可能无法控制地摇晃。站立性震颤可发生在患有特发性震颤的患者中。 [0637] 帕金森病震颤(parkinsonian tremor)是由对大脑内控制运动的结构的损伤引起的。帕金森病震颤通常是帕金森病的前兆，并且通常被视为手的“搓丸样”动作，也可能影响 下巴、唇、腿和躯干。帕金森病震颤的发作通常在60岁后开始。运动在一个肢体或身体的一 侧开始，并且可以进展到包括另一侧。 [0638] 生理性震颤可发生在正常个体中并且没有临床意义。它可以在所有随意肌群中看到。生理性震颤可由某些药物、酒精戒断或包括活动过度的甲状腺和低血糖的医学状况引 起。震颤通常具有约10Hz的频率。 [0639] 心理性震颤或歇斯底里震颤可发生在休息或姿势或动力运动期间。患有心理性震颤的患者可能具有转变障碍或另一种精神疾病。 [0640] 红核性震颤(rubral tremor)的特征在于粗略的慢震颤，其可以在静息、姿势和在意图的情况下出现。震颤与影响中脑中的红核的状况(经典的不寻常中风)相关。 [0641] 帕金森病影响脑中产生多巴胺的神经细胞。症状包括肌肉僵直、震颤、言语和步态的变化。帕金森综合病的特征是震颤、运动迟缓、僵硬和姿势不稳定。帕金森综合病与帕金 森病有一些共同症状，但是为症状复合体，而不是进行性神经变性疾病。 [0642] 肌张力障碍是一种运动障碍，其特征在于持续或间歇性肌肉收缩，引起异常，经常为重复的运动或姿势。肌张力障碍运动可以被图案化、扭曲，并且可能是震颤的。肌张力障 碍通常由自发性动作引起或恶化，并与溢出肌肉活动相关。 [0643] 舞蹈病是一种神经障碍，其特征是通常影响肩膀、臀部和脸部的剧烈的不自主运动。亨廷顿病是导致脑神经细胞消退的遗传疾病。症状包括不受控制的动作、笨拙和平衡问 题。亨廷顿病可以阻碍走路、谈话和吞咽。 [0645] 肌阵挛和惊吓是对突发和意想不到的刺激的反应，可以是声学、触觉、视觉或前庭。 [0646] 抽搐是一种非自主的运动，通常会突然发作，简短、重复、但无节奏，通常模仿正常行为，通常发生在正常活动的背景之外。抽搐可以分为运动性或发声性，运动性抽搐与运动 相关，而发声性抽搐与声音相关。抽搐可以被描述为简单或复杂的。例如，简单的运动性抽 搐仅涉及限于特定身体部位的几个肌肉。Tourette综合征是一种遗传性神经精神障碍，发 病于儿童期，其特征是多发运动抽搐和至少一种发声性抽搐。 [0647] 不宁腿综合征是一种神经性感觉运动障碍，其特征在于静止时移动腿部的压倒性冲动。 [0648] 僵人综合征是一种进行性运动障碍，其特征是无意识的疼痛痉挛和肌肉的僵硬，通常涉及下背部和腿部。僵硬的步态与夸张的腰椎高位症通常是结果。通常观察到具有椎 旁轴向肌肉持续运动单位活动的EMG记录的特征性异常。变体包括“僵硬肢体综合征”，产生 通常影响远端腿部和脚部的局部僵硬。 [0649] 步态障碍是指由神经肌肉、关节炎或其他身体变化引起的步行方式或风格的异常。步态根据负责异常运动的系统进行分类，包括偏瘫步态、双足步态、神经性步态、肌病步 态、帕金森步态、舞蹈病样步态、共济失调步态和感觉步态。 [0650] 麻醉/镇静 [0651] 麻醉是药理学诱导的和可逆性的健忘、痛觉丧失、响应缺失、骨骼肌反射缺失、应激反应降低或所有这些同时存在的状态。这些效果可以从能够单独提供合适的组合效果的 单一药物获得，或偶而使用组合药物(例如，安眠药、镇静剂、麻痹剂、镇痛药)，获得非常特 定的组合效果。麻醉允许患者进行手术及其它过程，使他们不会另外经受痛苦和疼痛。 [0652] 镇静是通过给药药理学药剂而使应激性或兴奋性降低，通常便于医学过程或诊断过程。 [0653] 镇静和镇痛包括连续的神智清醒的状态，范围从轻度镇静(焦虑症)至全身麻醉。 [0654] 轻度镇静亦称抗焦虑。轻度镇静是药物诱导的状态，在此期间，患者通常对语言命令有反应。认知功能和协调性可能受到削弱。换气和心血管功能典型地未受影响。 [0655] 中度镇静/镇痛(清醒性镇静)是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，患者对单独或伴有轻微触觉刺激的语言命令有目的地反应。通常不需要干预来保持呼吸道通畅。自发 性换气典型地可以满足要求。通常保持心血管功能。 [0656] 深度镇静/镇痛是药物诱导的意识抑制状态，在此期间，不容易唤醒患者，但在重复或疼痛刺激之后，会有目的地反应(疼痛刺激没有产生反射性退缩)。独立的通气功能可 能受到削弱，并且为了保持呼吸道通畅，患者可能需要得到帮助。自发性换气可能不足。通 常保持心血管功能。 [0657] 全身麻醉是药物诱导的意识丧失，在此期间，不能唤醒患者(甚至用疼痛刺激)。保持独立通气功能的能力通常受到削弱，并且为了保持呼吸道顺畅，通常需要帮助。由于自发 性换气受到抑制，或药物诱导的神经肌肉机能降低，所以可能需要正压通气。心血管功能可 能受到削弱。 [0658] 在重病监护室(ICU)中，镇静状态使得患者对环境的意识降低，并且降低他们对外部刺激的反应。它可以在护理病危患者中起作用，并且包括宽范围的症状控制，所述症状将 在不同患者之间以及在个体中在其患病期间发生变化。在病危护理中，使用深度镇静状态， 便于气管内导管耐受性和通气同步性，通常使用神经肌肉阻断剂。 [0659] 在一些实施方案中，在ICU中，诱导镇静状态(例如，长期镇静状态、持续镇静状态)，并长时间保持(例如，1天、2天、3天、5天、1周、2周、3周、1个月、2个月)。长效镇静药剂可 以作用长时间。在ICU中，镇静药剂可以具有短的消除半衰期。 [0661] 为可更全面地理解本文所述的本发明，阐述了以下实施例。提供本申请中所述的合成及生物实施例以说明本文所提供的化合物、药物组合物及方法，且不应理解为以任何 方式限制其范围。 [0662] 材料和方法 [0663] 本文中提供的化合物可使用下列总体方法和操作由可容易得到的原料制备。将理解，在给出典型的或优选的工艺条件(即，反应温度、时间、反应物的摩尔比、溶剂、压力等) 之处，也可使用其它工艺条件，除非另外说明。最佳反应条件可随着所使用的具体反应物或 溶剂变化，但这样的条件可由本领域技术人员通过常规的优化确定。 [0664] 另外，如对于本领域技术人员将是明晰的，常规的保护基团对于防止一些官能团经历不期望的反应可为必要的。对于具体官能团的合适的保护基团以及对于保护和脱保护 的合适的条件的选择是本领域中公知的。例如，许多保护基团以及它们的引入和除去描述 在T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Protecting Groups in Organic Synthesis，Second Edition，Wiley，New York，1991及其中引用的参考文献中。 [0665] 本文中提供的化合物可通过已知的标准操作分离和纯化。这样的操作包括(但不限于)柱色谱法、HPLC或超临界流体色谱法(SFC)。关于本文列出的代表性的氧固醇的制备 细节，提供下列反应方案。本文提供的化合物可通过有机合成领域的技术人员由已知的或 商购的原料和试剂制备。在本文提供的对映异构体/非对映异构体的分离/纯化过程中，可 以使用的示例性的手性柱，包括但不限于： AD‑10、 OB、 OB‑H、 OD、 OD‑H、 OF、 OG、 OJ和 OK。 [0666] 本文报道的1H‑NMR(例如，介于约0.5至约4ppm的δ(ppm)之间的区域)将被理解为化合物的NMR波谱(例如，示例性的峰积分)的示例性解释。 [0667] 制备型HPLC的示例性一般方法：柱：Waters RBridge制备型10μm C18,19*250mm。流动相：乙腈,水(NH4HCO3)(30L水,24g NH4HCO3,30mL NH3.H2O)。流速：25mL/min。 [0668] 分析型HPLC的示例性一般方法：流动相：A：水(10mM NH4HCO3),B：乙腈梯度：5％‑95％ B，1.6或2分钟，流速：1.8或2mL/min；柱：XBridge C18,4.6*50mm,3.5μm，45℃。 [0669] 制备型HPLC的示例性一般方法：柱：Waters Xbridge 150*25 5u条件：水(10mM NH4HCO3)‑ACN开始：B 85结束：B 100梯度时间(min)6.5 100％B保持时间(min)1流速(ml/ min)25进样4)。 [0670] SFC的示例性一般方法：柱： AD CSP(250mm*30mm,10μm),梯度：45％ B,A＝NH3H2O,B＝MeOH,流速：60mL/min。例如，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML将表明："柱： Chiralpak AD‑3 150×4.6mm I.D.,3um，流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％ DEA)梯度：从5％ 至40％的B，5分钟，并在40％下保持2.5分钟，然后5％的B，2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温： 35℃"。 [0671] 标准的LC‑ELSD的示例性一般方法：30‑90AB_2min_E.(流动相：1.5mL/4L TFA的水溶液(溶剂A)和0.75mL/4L TFA的乙腈溶液(溶剂B)，使用洗脱梯度30％‑90％(溶剂B)，0.9 分钟，并在90％下保持0.6分钟，流速：1.2mL/min；柱：Xtimate C18 2.1*30mm,3μm；波长：UV 220nm；柱温：50℃；MS离子化：ESI；检测器：PDA&ELSD [0672] SFC的示例性一般方法：柱： AD CSP(250mm*30mm,10μm),梯度：45％ B,A＝NH3H2O,B＝MeOH,流速：60mL/min。例如，AD_3_EtOH_DEA_5_40_25ML将表明："柱： Chiralpak AD‑3 150×4.6mm I.D.,3um流动相：A：CO2 B：乙醇(0.05％ DEA)梯度：从5％至 40％的B，5分钟，在40％下保持2.5分钟，然后5％的B，2.5分钟，流速：2.5mL/min，柱温：35 ℃"。 [0673] 式(I‑X)或式(I‑1)缩写： [0674] PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；PCC：氯铬酸吡啶鎓；TLC：薄层色谱法；PCC：氯铬酸吡啶鎓；t‑BuOK：叔丁醇钾；9‑BBN：9‑硼杂二环[3.3.1]壬烷；Pd(t‑Bu3P)2：双 (三‑叔丁基膦)钯(0)；AcCl：乙酰氯；i‑PrMgCl：异丙基氯化镁；TBSCl：叔丁基(氯)二甲基甲 硅烷；(i‑PrO)4Ti：四异丙氧基钛；BHT：2,6‑二‑叔丁基‑4‑甲基苯酚；Me：甲基；i‑Pr：异丙 基；t‑Bu：叔丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲酰基；BzCl：苯甲酰氯；CsF：氟化铯；DAST：二乙 基氨基三氟化硫；DCC：二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4‑二甲基氨基吡啶；DMP：戴 斯‑马丁过碘烷；EtMgBr：乙基溴化镁；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙氨酸；Boc：叔 丁氧基羰基.Py：吡啶；TBAF：四‑正丁基氟化铵；THF：四氢呋喃；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷 基；TMS：三甲基甲硅烷基；TMSCF3：(三氟甲基)三甲基甲硅烷；Ts：对甲苯磺酰基；Bu：丁基； Ti(OiPr)4：四异丙氧基钛；LAH：氢化铝锂；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH.H2O：氢氧化锂水合 物；MAD：双(2,6‑二‑叔丁基‑4‑甲基苯酚)甲基铝；MeCN：乙腈；NBS：N‑溴琥珀酰亚胺；Na2SO4： 硫酸钠；Na2S2O3：硫代硫酸钠；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：叔丁氧基羰基；MTBE： 甲基叔丁基醚；K‑selectride：三(仲丁基)硼氢化钾。 [0675] 实施例I‑1：1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(甲基(苯基)氨基)乙‑1‑酮(I‑A2)的合成 [0676] [0677] 在10℃下，向DIPEA(78.9mg,0.611mmol)的DMF(10mL)溶液中加入N‑甲基苯胺(100mg,0.94mmol)。于10℃搅拌10分钟后，加入I‑A1(200mg,0.47mmol,如下实施例I‑4中所 述)。将该混合物于40℃搅拌16小时。将该混合物浓缩，得到油状物，将其通过HPLC纯化，得 到I‑A2(21mg,10％)，为固体。 [0678] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.24‑7.15(m,2H),6.75‑6.70(m,1H),6.65‑6.55(m,2H),4.13‑3.93(m,2H),3.00(s,3H),2.63‑2.54(m,1H),2.27‑2.09(m,2H),2.03‑1.95(m,1H), 1.74‑1.53(m,6H),1.50‑1.42(m,6H),1.38‑1.32(m,5H),1.24‑1.11(m,4H),1.06‑0.98(m, + 1H),0.93(s,3H),0.81(s,3H),0.65(s,3H)；LC ELSD纯度99％，MS ESI C30H46NO2[M+H]计算 值452，实测值452. [0679] 实施例I‑2：1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(苯基氨基)乙‑1‑酮(I‑A3)的合成 [0680] [0681] 在10℃下，向DIPEA(78.9mg,0.611mmol)的DMF(10mL)溶液中加入苯胺(100mg,0.94mmol)。于10℃搅拌10分钟后，加入I‑A1(200mg,0.47mmol)。将该混合物于40℃搅拌16 小时。将该混合物浓缩，得到油状物，将其通过HPLC纯化，得到I‑A3(5mg,2％)，为固体。 [0682] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.23‑7.16(m,2H),6.75‑6.70(m,1H),6.63‑6.58(m,2H),4.00‑3.86(m,2H),2.60‑2.56(m,1H),2.29‑2.18(m,2H),2.04‑1.94(m,2H),1.78‑1.71 (m,2H),1.52‑1.43(m,7H),1.42‑1.38(m,2H),1.36(s,4H),1.29‑1.23(m,3H),1.20‑1.15 (m,2H),1.06‑0.99(m,1H),0.94(s,3H),0.90‑0.85(m,1H),0.80(s,3H),0.62(s,3H)；LC‑ ELSD纯度99％；MS ESI C29H44NO2[M+H]+计算值438，实测值438. [0683] 实施例I‑3：1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(I‑B6)的合成 [0684] [0685] I‑B1的合成 [0686] 将Si(OEt)4(132g,636mmol)和催化量的TsOH(4.91g,28.6mmol)加入到黄体酮(100g,318mmol)的乙二醇(2L)溶液中。于25℃搅拌5小时后，将反应混合物用NaHCO3(水溶 液1.5L)终止，过滤，用水(2L x 3)洗涤，过滤，在空气中干燥，并用MTBE/PE(50mL/2.5L)研 磨，得到I‑B1(95.0g,83％)，为固体。 [0687] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.72(s,1H),4.05‑3.80(m,4H),2.45‑2.25(m,4H),2.10‑2.00(m,2H),1.90‑1.57(m,5H),1.56‑1.40(m,3H),1.29(s,3H),1.22‑1.13(m,5H), 1.10‑0.85(m,4H),0.81(s,3H). [0688] I‑B2的合成 [0689] 在0℃下，在N2下，向I‑B1(10g,27.8mmol)和二乙酰丙酮酸镍(2+)(1.42g,5.56mmol)的THF(300mL)溶液中滴加AlMe3(41.7mL,83.4mmol,2M的甲苯溶液)。加入后，将 反应混合物于0℃搅拌2小时。将该混合物用50％NH4Cl(500mL)终止，用EtOAc(300mL)稀释， 并然后过滤。将有机层分离，并将水相用EtOAc(200mL)萃取。将合并的有机相用盐水 (500mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过combi‑flash(0‑15％ EtOAc的PE溶液)纯 化，得到I‑B2(6g,57％)，为固体。 [0690] I‑B3的合成 [0691] 向MePh3PBr(17g,48mmol)的THF(80mL)悬浮液中加入t‑BuOK(5.37g,48mmol)。于40℃搅拌20分钟后，在40℃下滴加I‑B2(6g,16mmol)的THF(20mL)溶液。加入后，将该混合物 用50％ NH4Cl(300mL)终止，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相经Na2SO4干燥，过 滤，浓缩，并通过combi‑flash(0‑5％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到I‑B3(5g,83％)，为固体。 [0692] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.66‑4.61(m,1H),4.58‑4.51(m,1H),4.03‑3.82(m,4H),2.87‑2.79(m,1H),2.20‑1.91(m,3H),1.83‑1.77(m,1H),1.75‑1.58(m,5H),1.54(s, 3H),1.48‑1.31(m,5H),1.29(s,3H),1.23‑1.01(m,5H),0.82‑0.78(m,5H),0.74(s,3H). [0693] I‑B4的合成 [0694] 向I‑B3(5g,13.4mmol)的DCM(100mL)溶液中加入K2CO3(9.27g,67mmol)和m‑CPBA(6.91g,40.1mmol)。于20℃搅拌30分钟后，将反应混合物用饱和的Na2S2O3(300mL)终止。于 20℃搅拌10分钟后，将有机相分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到I‑B4(5g,)，为固体。 [0695] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.03‑3.83(m,4H),2.69‑2.46(m,3H),2.09‑1.89(m,2H),1.82‑1.76(m,1H),1.75‑1.62(m,4H),1.62‑1.47(m,2H),1.46‑1.33(m,4H),1.29(s, 3H),1.26‑0.98(m,8H),0.96‑0.93(m,2H),0.89‑0.82(m,3H),0.74(s,3H),0.61‑0.50(m, 1H). [0696] I‑B5&I‑B8的合成 [0697] 在10分钟的过程中，向I‑B4(300mg,0.772mmol)的THF(30mL)溶液中分批加入LiAlH4(293mg,7.72mmol)。于20℃搅拌30分钟后，将该混合物用50％ NH4Cl(60mL)终止，并 用EtOAc(3x 30mL)萃取。将合并的有机相用50％ NH4Cl(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤， 浓缩，并通过combi‑flash(0‑15％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到I‑B5(210mg,69％)和I‑B8 (40mg,13％)，为固体。 [0698] I‑B5：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.04‑3.81(m,4H),2.11‑2.00(m,2H),1.84‑1.58(m,5H),1.52‑1.39(m,3H),1.39‑1.34(m,2H),1.33‑1.29(m,4H),1.28‑1.23(m,3H),1.22‑ 1.16(m,4H),1.16‑1.02(m,7H),1.00‑0.87(m,2H),0.83(s,3H),0.73(s,3H). [0699] I‑B8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.02‑3.82(m,4H),2.26‑2.19(m,1H),2.05‑2.00(m,1H),1.82‑1.75(m,1H),1.74‑1.62(m,3H),1.57‑1.49(m,2H),1.48‑1.37(m,7H),1.33 (s,3H),1.28(s,3H),1.24‑1.09(m,5H),1.08‑0.98(m,3H),0.91(s,3H),0.79(s,3H),0.72 (s,3H). [0700] I‑B6的合成 [0701] 向I‑B5(210mg,0.537mmol)的MeOH(8mL)溶液中加入HCl(5.35mL,10.7mmol,2M的水溶液)。于20℃搅拌5分钟后，将该混合物用水(50mL)稀释，并过滤，真空干燥，得到I‑B6 (150mg,80％)，为固体。立体化学指定通过X射线晶体学证实。 [0702] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.56‑2.47(m,1H),2.26‑2.12(m,2H),2.10(s,3H),2.04‑1.97(m,1H),1.74‑1.53(m,5H),1.52‑1.38(m,7H),1.37‑1.33(m,4H),1.29‑1.10(m, 5H),1.05‑0.98(m,1H),0.92(s,3H),0.79(s,3H),0.57(s,3H). [0703] 实施例I‑4：1‑(2‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈(I‑A4)的合成 [0704] [0705] I‑AI的合成 [0706] 向I‑B6(1.2g,3.46mmol)的MeOH(30mL)溶液中加入一滴HBr(55.9mg,0.692mmol)和Br2(829mg,5.19mmol)。于20℃搅拌1小时后，将该混合物用50％ NaHCO3(50mL)终止，并用 EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到I‑ AI(1.4g,95％)，为固体。 [0707] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.95‑3.85(m,2H),2.85‑2.77(m,1H),2.27‑2.12(m,2H),1.96‑1.88(m,1H),1.80‑1.68(m,2H),1.56‑1.39(m,10H),1.35(s,3H),1.34‑1.11(m, 6H),1.06‑0.99(m,1H),0.93(s,3H),0.79(s,3H),0.61(s,3H). [0708] I‑A4的合成 [0709] 向I‑AI(100mg,0.235mmol)的丙酮(2mL)溶液中加入1H‑吡唑‑4‑甲腈(32.7mg,0.352mmol)和K2CO3(64.8mg,0.47mmol)。于20℃搅拌16小时后，将反应混合物过滤，并通过 制备型‑HPLC纯化，得到I‑A4(46mg,45％)，为固体。 [0710] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.85(s,1H),7.81(s,1H),5.05‑4.85(m,2H),2.64‑2.54(m,1H),2.29‑2.15(m,2H),2.09‑1.99(m,1H),1.80‑1.71(m,2H),1.51‑1.38(m,9H),1.38‑ 1.33(m,5H),1.32‑1.21(m,3H),1.20‑1.12(m,2H),1.07‑1.00(m,1H),0.94(s,3H),0.80(s, + 3H),0.64(s,3H)；LC‑ELSD纯度99％；MS ESI C27H38N3O[M+H‑H2O]计算值420，实测值420。 [0711] 实施例I‑5：1‑((3S,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(I‑A5)的合成 [0712] [0713] 向I‑B8(40mg,0.102mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HCl(1.02mL,2M的水溶液)。于20℃搅拌5分钟后，将该混合物用水(20mL)稀释，并过滤，真空干燥，得到A5(20mg,56％)，为 固体。 [0714] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.57‑2.48(m,1H),2.20‑1.98(m,6H),1.74‑1.57(m,4H),1.56‑1.42(m,5H),1.41‑1.30(m,5H),1.21(s,3H),1.20‑1.13(m,2H),1.13‑1.03(m, 6H),0.98‑0.92(m,1H),0.83(s,3H),0.58(s,3H). [0715] 实施例I‑6&I‑7：1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(2H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑2‑基)乙‑1‑酮(I‑ A6)&1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二 烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶‑1‑基)乙‑1‑酮(I‑A7)的合成 [0716] [0717] 在25℃下，向I‑AI(200mg,0.47mmol)和K2CO3(129mg,0.94mmol)在丙酮(5mL)中的混合物中加入1H‑吡唑并[3,4‑c]吡啶(83.9mg,0.705mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将反 应混合物过滤，并将滤液真空浓缩，得到产物，将其通过制备型HPLC纯化，并将洗脱液用饱 和的NaHCO3洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到I‑A6(25mg,)和I‑A7(40mg,)，为固体，将 其进一步通过制备型‑TLC(DCM：丙酮＝2：3)纯化，得到纯的I‑A6(4mg,1.8％)和I‑A7(20mg, 9％)，为固体。 [0718] I‑A6：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ9.26(s,1H),8.19‑8.14(m,1H),7.98(s,1H),7.55‑7.50(m,1H),5.35‑5.18(m,2H),2.70‑2.61(m,1H),2.29‑2.09(m,3H),1.84‑1.71(m,2H), 1.55‑1.40(m,10H),1.38‑1.35(m,4H),1.31‑1.22(m,3H),1.20‑1.11(m,2H),1.08‑1.00(m, + 1H),0.94(s,3H),0.81(s,3H),0.70(s,3H)；LC‑ELSD纯度99％；MS ESI C29H42N3O2[M+H]计 算值464，实测值464. [0719] I‑A7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.79(s,1H),8.36‑8.31(m,1H),8.09(s,1H),7.67‑7.62(m,1H),5.31‑5.19(m,2H),2.70‑2.62(m,1H),2.29‑2.11(m,3H),1.81‑1.69(m,2H), 1.64‑1.60(m,1H),1.53‑1.39(m,9H),1.36(s,3H),1.35‑1.21(m,4H),1.20‑1.13(m,2H), 1.08‑1.01(m,1H),0.94(s,3H),0.82(s,3H),0.72(s,3H)；LC‑ELSD纯度99％；MS ESI + C29H42N3O2[M+H]计算值464，实测值464. [0720] 实施例I‑8&I‑9：1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑1H‑四唑‑1‑基)乙‑1‑酮(I‑A8)&1‑ ((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,5,10,13‑四甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a] 菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑2H‑四唑‑2‑基)乙‑1‑酮(I‑A9)的合成 [0721] [0722] 在15℃下，向I‑AI(200mg,0.5mmol)和K2CO3(129mg,0.9mmol)在丙酮(5mL)中的混合物中加入5‑甲基‑2H‑1,2,3,4‑四唑(59.2mg,0.7mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小 时。将反应混合物用水(20mL)终止，并用EtOAc(2x 20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干 燥，过滤并真空浓缩，得到产物，将其通过快速柱色谱法(EtOAc的PE溶液，50％～80％)纯 化，得到固体的I‑A8(65mg,32％)和固体的I‑A9(45mg,22％)。 [0723] I‑A8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.21‑4.97(m,2H),2.68‑2.59(m,1H),2.47(s,3H),2.30‑2.03(m,3H),1.86‑1.67(m,2H),1.65‑1.57(m,2H),1.53‑1.38(m,9H),1.37(s,3H), 1.32‑1.11(m,5H),1.08‑1.01(m,1H),0.95(s,3H),0.81(s,3H),0.66(s,3H)；LC ELSD纯度 + 99％；MS ESI C25H39N4O[M+H‑H2O]计算值411，实测值411. [0724] I‑A9：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.40‑5.29(m,2H),2.65‑2.53(m,4H),2.29‑2.15(m,2H),2.12‑2.04(m,1H),1.84‑1.71(m,2H),1.66‑1.57(m,2H),1.52‑1.39(m,7H),1.39‑1.33 (m,5H),1.29‑1.11(m,5H),1.07‑0.99(m,1H),0.94(s,3H),0.81(s,3H),0.69(s,3H)；LC‑ + ELSD纯度99％；MS ESI C25H39N4O[M+H‑H2O]计算值411，实测值411. [0725] 式II缩写：PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；PCC：氯铬酸吡啶鎓；TLC：薄层色谱法；PCC：氯铬酸吡啶鎓；t‑BuOK：叔丁醇钾；9‑BBN：9‑硼杂二环[3.3.1]壬烷；Pd(t‑ Bu3P)2：双(三‑叔丁基膦)钯(0)；AcCl：乙酰氯；i‑PrMgCl：异丙基氯化镁；TBSCl：叔丁基(氯) 二甲基甲硅烷；(i‑PrO)4Ti：四异丙氧基钛；BHT：2,6‑二‑叔丁基‑4‑甲基苯酚；Me：甲基；i‑ Pr：异丙基；t‑Bu：叔丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲酰基；BzCl：苯甲酰氯；CsF：氟化铯； DCC：二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4‑二甲基氨基吡啶；DMP：戴斯‑马丁过碘烷； EtMgBr：乙基溴化镁；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙氨酸；Boc：叔丁氧基羰基；Py： 吡啶；TBAF：四‑正丁基氟化铵；THF：四氢呋喃；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS：三甲基甲 硅烷基；TMSCF3：(三氟甲基)三甲基甲硅烷；Ts：对甲苯磺酰基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4：四异丙 氧基钛；LAH：氢化铝锂；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH.H2O：氢氧化锂水合物；MAD：双(2,6‑二‑ 叔丁基‑4‑甲基苯酚)甲基铝；MeCN：乙腈；NBS：N‑溴琥珀酰亚胺；Na2SO4：硫酸钠；Na2S2O3：硫 代硫酸钠；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：叔丁氧基羰基；MTBE：甲基叔丁基醚；K‑ selectride：三(仲丁基)硼氢化钾。 [0726] 通用方案 [0727] 方案II‑1 [0728] [0729] 方案II‑2 [0730] [0731] 方案II‑3 [0732] [0733] 方案II‑4 [0734] [0735] 方案II‑5 [0736] [0737] 方案II‑6 [0738] [0739] 方案II‑7 [0740] [0741] 实施例II‑1：((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)((S)‑3‑苯基吡咯烷‑1‑基)甲酮(II‑1)的合成 [0742] [0743] 中间体II‑G2的实验可在实施例II‑10中找到。 [0744] 将II‑G2(50mg,0.143mmol)、EDCI(54.9mg,0.287mmol)和(3S)‑3‑苯基吡咯烷(25.3mg,0.172mmol)的吡啶(2mL)溶液于35℃搅拌18小时。将该混合物用水(5mL)处理，用 EtOAc(2x8mL)萃取。将有机层用盐水(2x10mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到油 状物(35mg)。将产物通过制备型‑HPLC(仪器：BF；柱：Agela DuraShell 150mm_25mm_5um；条 件：水(0.225％FA)‑ACN,开始B：69,End B：99,梯度时间(min)：8.5,100％B保持时间(min)： 2；流速(ml/min)：30；注入：7)纯化，得到II‑1(20mg,29％)，为固体。 [0745] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.37‑7.29(m,2H),7.26‑7.19(m,3H),4.11‑3.97(m,1H),3.94‑3.85(m,0.5H),3.81‑3.71(m,0.5H),3.58‑3.26(m,3H),2.60‑2.48(m,1H),2.40‑ 2.16(m,2H),2.09‑1.88(m,2H),1.87‑1.61(m,6H),1.59‑1.47(m,4H),1.45‑1.28(m,8H), 1.27‑1.09(m,8H),0.85‑0.72(m,6H) [0746] LC‑ELSD/MS Rt＝1.252min，在2分钟色谱中，30‑90AB_2MIN_E.M，纯度99％，MS + ESI C32H48NO2[M+H]计算值478，实测值478. [0747] (流动相：1.5ML/4LTFA的水溶液(溶剂A)和0.75ML/4LTFA的乙腈溶液(溶剂B)，使用洗脱梯度30％‑90％(溶剂B)，0.9分钟，并在90％下保持0.6分钟，流速1.2ml/min；柱： Xtimate C18 2.1*30mm,3um；波长：UV 220nm；柱温：50℃；MS离子化：ESI；检测器：PDA& ELSD) [0748] 实施例II‑2：1‑((3R,5S,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑3,13‑二甲基‑10‑乙烯基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑A4)的合成 [0749] [0750] II‑A2的合成 [0751] 在N2气氛下，向甲基三苯基溴化鏻(16.27g,45.45mmol)的无水THF(30mL)悬浮液中加入KOtBu(5.15g,45.9mmol)。将该混合物加热回流1小时。然后将化合物II‑A1(5.0g, 15.15mmol)的无水THF(15mL)溶液加入到上述回流溶液中，并回流搅拌3小时。冷却至室温 后，将该溶液倒入到盐水(100mL)中。将该水溶液用乙酸乙酯(50mL x 3)萃取。将萃取物用 盐水(50mL x 2)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通过在硅胶上的柱色谱法(石油醚/乙酸 乙酯，由20/1至10/1)纯化，得到3.82g(11.65mmol,产率76.90％)的II‑A2，为固体。 [0752] 化合物II‑A2： [0753] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δH(ppm)：5.88(1H,dd,J＝11.0Hz,J＝17.0Hz),5.33(1H,dd,J＝1.5Hz,J＝11.5Hz),5.10(1H,t×d,J＝2.0Hz,J＝7.5Hz),5.00(1H,dd,J＝1.5Hz,J ＝11.5Hz),1.63(3H,t×d,J＝2.0Hz,7.0Hz),1.15(3H,s),0.78(3H,s). [0754] II‑A3的合成 [0755] 向化合物II‑A2(3.82g,11.65mmol)的无水THF(50mL)溶液中加入硼烷‑四氢呋喃络合物(15mL 1.0M的THF溶液)，并将反应混合物于环境温度搅拌3小时，缓慢地加入10％ NaOH水溶液(5mL)。将该混合物在冰中冷却，并缓慢地加入30％ H2O2(10mL)水溶液。将该混 合物于环境温度搅拌1小时，并然后用CH2Cl2(3x50mL)萃取。将合并的CH2Cl2萃取液用10％ Na2S2O3水溶液(2x20mL)洗涤，然后无需进一步纯化即可直接用于下一步。 [0756] II‑A4的合成 [0757] 将最后一步得到的化合物II‑A3溶于100mL二氯甲烷中，冷却至0℃，并在0℃下加入4.0g的PCC。然后将该混合物搅拌6小时。将该混合物过滤，浓缩，并通过在硅胶上使用(石 油醚/乙酸乙酯＝12/1～6/1)洗脱的快速色谱法纯化，得到3.15g(9.15mmol,78.54％，两 步)化合物II‑A4，为固体。 [0758] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δH(ppm)：5.85(1H,dd,J＝11.5Hz,J＝17.5Hz),5.32(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝11.5Hz),4.98(1H,dd,J＝2.0Hz,J＝11.5Hz),2.51(1H,t,J＝9.5Hz), + 2.10(3H,s),1.15(3H,s),0.51(3H,s).LC‑MS：rt＝1.88min,m/z＝327.0[M–H2O+H] ,m/z＝ + 345.1[M+H] [0759] 实施例II‑3：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑A5)的合成 [0760] [0761] 将化合物II‑A4(1.0g,2.91mmol)溶于20mL无水MeOH中，并加入100mg的Pd/C。在气球H2气氛下，将反应混合物于室温搅拌过夜，过滤，将生成的溶液浓缩，并通过在硅胶上的 柱色谱法(石油醚/乙酸乙酯，由12/1至6/1)纯化，得到896mg(2.59mmol,产率89.0％)化合 物II‑A5，为固体。 [0762] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δH(ppm)：2.52(1H,t,J＝8.5Hz),2.11(3H,s),1.20(3H,s),0.93(3H,t,J＝7.0Hz),0.63(3H,s). [0763] 实施例II‑4：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(1H‑吡唑‑1‑基)乙‑1‑酮(II‑A7)的合成 [0764] [0765] II‑A6的合成： [0766] 将化合物II‑A5(100mg,0.29mmol)溶于10mL干燥MeOH中，并加入3滴Br2和2滴HBr水溶液。将反应混合物于室温搅拌3小时，然后将该溶液倒入到冰水(30mL)中。将该水溶液 用乙酸乙酯(20mL x 2)萃取。将萃取物经MgSO4干燥，过滤，浓缩，得到94mg化合物II‑A6，为 固体。 [0767] II‑A7的合成 [0768] 将64mg(0.15mmol)化合物II‑A6溶于8mL无水THF中，并加入100mg(0.77mmol)K2CO3、100mg(1.47mmol)吡唑。将反应混合物于室温搅拌过夜。然后将该溶液用乙酸乙酯 (100mL)稀释。将生成的溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通 过反相制备型‑HPLC纯化，得到20mg(0.05mmol,32.36％)化合物II‑A7，为固体。 [0769] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δH(ppm)：7.54(1H,d,J＝2.0Hz),7.40(1H,d,J＝2.0Hz),6.33(1H,t,J＝2.0Hz),4.95(1H,AB,J＝18.0Hz),4.87(1H,AB,J＝17.5Hz),2.57(1H,t,J＝ 9.0Hz),1.20(3H,s),0.93(3H,t,J＝7.5Hz),0.70(3H,s). [0770] 实施例II‑5：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(1H‑1,2,3‑三唑‑1‑基)乙‑1‑酮(II‑A8)和1‑ ((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并 [a]菲‑17‑基)‑2‑(2H‑1,2,3‑三唑‑2‑基)乙‑1‑酮(II‑A8a)的合成 [0771] [0772] 向溶于THF(8mL)中的II‑A6(120mg,0.28mol)中加入K2CO3(200mg,1.54mmol)和1H‑1,2,3‑三唑(0.5mL,8.6mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。然后将该溶液用乙酸乙酯 (100mL)稀释。将生成的溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通 过反相制备型‑HPLC纯化，得到II‑A8(24mg,0.06mmol,20.75％产率)和II‑A8a(23mg, 0.06mmol,19.89％产率)，为固体。 [0773] II‑A8： [0774] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δ(ppm)：7.75(1H,s),7.64(1H,s),5.26(1H,AB,J＝18.0Hz),5.13(1H,AB,J＝18.0Hz),2.64(1H,t,J＝8.5Hz),1.21(3H,s),0.94(3H,t,J＝7.5Hz),0.69 + (3H,s)；LC‑MS：rt＝2.25min,m/z＝414.4[M+H] [0775] II‑A8a： [0776] 1HNMR(500MHz,CDCl3)δH(ppm)：7.68(2H,s),5.25(1H,AB,J＝17.0Hz),5.21(1H,AB,J＝17.5Hz),2.57(1H,t,J＝9.0Hz),1.21(3H,s),0.94(3H,t,J＝7.5Hz),0.73(3H,s)； + LC‑MS：rt＝2.40min,m/z＝414.4[M+H] [0777] 实施例II‑6：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑吗啉代乙‑1‑酮(II‑A9)的合成 [0778] [0779] 向溶于THF(8mL)中的化合物II‑A6(90mg,0.21mmol)中加入K2CO3(100mg,0.77mmol)和吗啉(0.5mL,5.74mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将该溶液用乙酸乙酯 (100mL)稀释。将生成的溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。将残余物通 过反相制备型‑HPLC纯化，得到50mg(0.11mmol,55.24％)产物II‑A9，为固体。 [0780] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δH(ppm)：3.75(4H,t,J＝4.5Hz)，3.18(1H,AB,J＝17.5Hz),3.17(1H,AB,J＝17.5Hz),2.56(1H,t,J＝8.5Hz),2.51‑2.45(4H,m),1.20(3H,s),0.93(3H, + t,J＝7.5Hz),0.64(3H,s)；LC‑MS：rt＝2.40min,m/z＝432.4[M+H] [0781] 实施例II‑7：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(4‑(甲基磺酰基)哌嗪‑1‑基)乙‑1‑酮(II‑A10) 的合成 [0782] [0783] 向溶于THF(8mL)中的化合物II‑A6(150mg,0.35mmol)中加入K2CO3(160mg,1.15mmol)和1‑(甲基磺酰基)哌嗪(150mg,0.92mmol)。将反应混合物于室温搅拌过夜。将该 溶液用乙酸乙酯(100mL)稀释，并将生成的溶液用盐水(100mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空 浓缩。将残余物通过反相制备型‑HPLC纯化，得到33mg(0.06mmol,18.56％)产物II‑A10，为 固体。 [0784] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH(ppm)：3.30(4H,t,J＝4.0Hz),3.25(2H,s),2.78(3H,s),2.64～2.57(4H,m),2.51(1H,t,J＝9.2Hz),1.21(3H,s),0.93(3H,t,J＝7.2Hz),0.64(3H, + s)；LC‑MS：rt＝2.33min,m/z＝509.4[M+H] [0785] 实施例II‑8：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑羟基乙‑1‑酮(II‑A11)的合成 [0786] [0787] 向溶于THF(8mL)中的化合物II‑A6(300mg,0.71mmol)中加入三乙胺(1mL)和2,2,2‑三氟乙酸(0.5mL)。将该混合物加热回流1小时，然后加入400mg(2.9mmol)2,2,2‑三氟乙 酸钠，并将生成的溶液回流过夜，然后将该溶液倒入到冰水(50mL)中。将该水溶液用乙酸乙 酯(30mL x 2)萃取。将萃取物经MgSO4干燥，并真空浓缩。将残余物通过反相制备型‑HPLC纯 化，得到88mg(0.24mmol,34.23％)产物II‑A11，为固体。 [0788] 1H NMR(500MHz,CDCl3)δH(ppm)：4.20(1H,AB×d,J＝4.0Hz,J＝19.0Hz),4.15(1H,AB×d,J＝4.0Hz,J＝19.0Hz)，3.28(1H,t,J＝4.0Hz),2.44(1H,t,J＝9.0Hz),2.20(1H,dd, J＝11.0Hz,J＝20.5Hz,),1.20(3H,s),0.93(3H,AB,J＝7.5Hz),0.68(3H,s). [0789] 实施例II‑9：1‑((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑E12)的合成 [0790] [0791] II‑E2的合成 [0792] 在N2下，在25℃下，向II‑E1(226g,742mmol)的DCM(1000mL)溶液中加入1H‑咪唑(125g,1.85mol)和叔丁基氯二甲基甲硅烷(200g,1.33mol)。于25℃搅拌4小时后，将该混合 物用水(500mL)终止。将有机层分离。将水相用DCM(2x300mL)萃取。将合并的有机相用饱和 的盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(PE/ EtOAc＝100/1至20/1)纯化，得到产物II‑E2(240g,77％)，为固体。 [0793] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.80‑3.75(m,1H),3.60‑3.50(m,1H),2.65‑2.50(m,1H),2.48‑2.40(m,1H),2.40‑2.25(m,3H),2.20‑1.65(m,7H),1.65‑1.10(m,9H),0.81‑0.80 (m,13H),0.00(m,6H). [0794] II‑E3的合成 [0795] 在氮气下，在0℃下，向BHT(753g,3.42mol)的甲苯(2000mL)溶液中滴加三甲基铝(855mL,2M,1.71mol)。于0℃搅拌30分钟后，将该溶液冷却至‑78℃，随后在‑78℃下滴加II‑ E2(240g,573mmol)的甲苯(500mL)溶液。于‑78℃搅拌1小时后，在‑78℃下滴加MeMgBr (476mL,1.43mol,3M的乙醚溶液)。将生成的溶液在‑78℃至‑60℃下搅拌2小时。在‑60℃下， 将反应混合物倒入到饱和的柠檬酸(3000mL)中。于25℃搅拌25分钟后，将水层用乙酸乙酯 (3x1000mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得到油状物，将其通过硅胶柱 (PE：EtOAc＝50：1,30：1,15：1,10：1,5：1)纯化，得到固体的II‑E3(60g,24％)和II‑E3 (1.2kg,)。 [0796] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.80‑3.75(m,1H),3.45‑3.35(m,1H),2.55‑2.40(m,1H),2.25‑1.65(m,7H),1.65‑1.35(m,6H),1.35‑1.15(m,12H),0.90‑0.75(m,12H),0.05(m, 6H). [0797] II‑E4的合成 [0798] 在25℃下，向MePPh3Br(170g,460mmol)的THF(200mL)悬浮液中加入t‑BuOK(51.6g,460mmol)。加入后，将反应混合物加热至45℃，并搅拌1小时。然后加入II‑E3(50g, 115mmol)的THF(50mL)溶液，并将反应混合物于45℃搅拌16小时。将该混合物用NH4Cl (100mL,饱和的水溶液)处理。将有机层分离。将水相用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机 相用饱和的盐水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法 (0～10％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到II‑E4(48g,93％)，为固体。 [0799] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.25‑5.05(m,1H),3.80‑3.75(m,1H),3.45‑3.35(m,1H),2.45‑2.35(m,1H),2.35‑2.15(m,2H),2.00‑1.80(m,2H),1.75‑1.35(m,13H),1.35‑ 1.05(m,11H),0.95‑0‑80(m,9H),0.80‑0.75(m,3H),0.05(m,6H). [0800] II‑E5的合成 [0801] 在0℃下，在N2下，向II‑E4(48g,107mmol)的THF(500mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(104g,428mmol)。将该溶液于65℃搅拌2小时。冷却至0℃后，加入EtOH(49.2g,1.07mol)。然 后非常缓慢地加入NaOH(214mL,5M,1.07mol)。加入后，缓慢地加入H2O2(121g,1.07mol,30％ 的水溶液)，并将内部温度保持在低于10℃。在N2下将该混合物于75℃搅拌1小时。将该混合 物再次冷却至25℃。然后加入水(300ml)。将有机层分离。将水相用EtOAc(3x100mL)萃取。将 合并的有机相用饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。在25℃下将 残余物用THF/H2O(100mL/1500mL)研磨，并通过快速柱色谱法(0～20％ EtOAc的PE溶液)纯 化，得到II‑E5(45g,82％)，为固体。 [0802] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.80‑3.75(m,1H),3.75‑3.55(m,1H),3.45‑3.35(m,1H),2.04(s,4H),2.01‑1.75(m,4H),1.75‑1.55(m,3H),1.55‑1.25(m,12H),1.25‑1.05(m, 8H),0.89(s,9H),0.63(s,3H),0.05‑0.01(m,6H). [0803] II‑E6的合成 [0804] 向II‑E5(15g,32.2mmol)的吡啶(200mL)溶液中加入苯甲酰氯(22.6g,161mmol)和DMAP(392mg,3.22mmol)。于80℃搅拌4小时后，将反应混合物倒入到水(1000mL)中。将该混 合物搅拌10分钟，过滤，并将滤饼溶于EtOAc(200mL)中。将该溶液用盐水(2x50mL)洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～10％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到 II‑E6(19g,84％)，为固体。 [0805] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.05‑8.00(m,4H),7.65‑7.50(m,2H),7.45‑7.35(m,4H),5.25‑5.15(m,1H),3.80‑3.75(m,1H),3.45‑3.35(m,1H),2.30‑2.20(m,1H),2.25‑2.00 (m,2H),1.95‑1.75(m,4H),1.75‑1.25(m,5H),1.25‑1.00(m,13H),0.95‑0.75(m,13H),0.70 (s,3H),0.06(m,6H). [0806] II‑E7的合成 [0807] 向II‑E6(18.9g,28.0mmol)的丙酮(200mL)溶液中加入p‑TsOH(10.4g,56.0mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌，5小时后，用水(200)终止，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并 的有机物用NaHCO3(50mL,10％)和盐水(50mL)洗涤，并经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到II‑ E7(15g,)，为固体。 [0808] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.05‑8.00(m,4H),7.65‑7.50(m,2H),7.45‑7.35(m,4H),5.25‑5.15(m,1H),4.00‑3.90(m,1H),3.65‑3.50(m,1H),2.30‑2.20(m,1H),2.20‑1.75 (m,7H),1.75‑1.25(m,6H),1.25‑1.05(m,12H),0.91(s,4H)0.70(s,3H). [0809] II‑E8的合成 [0810] 在25℃下，向II‑E7(15g,26.8mmol)的DCM(100mL)溶液中加入PCC(11.5g,53.6mmol)和硅胶(10g)。于25℃搅拌2小时后，将反应混合物过滤，并将残余物用无水DCM (2x50mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～10％ EtOAc的PE 溶液)纯化，得到II‑E8(7g,58％)，为固体。 [0811] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 0.97(s,1H)8.05‑8.00(m,4H),7.65‑7.50(m,2H),7.45‑7.35(m,4H),5.25‑5.15(m,1H),2.30‑2.20(m,1H),2.20‑1.75(m,12H),1.75‑1.01(m,14H), 1.01‑0.80(m,4H)0.78(s,3H). [0812] II‑E9的合成 [0813] 在25℃下，向PPh3EtBr(17.9g,30.8mmol)的THF(100mL)悬浮液中加入t‑BuOK(3.45g,30.8mmol)。于45℃搅拌1小时后，在40℃下加入II‑E8(7g,15.4mmol)的THF(20mL) 溶液。将反应混合物于40℃搅拌10分钟，并用饱和的NH4Cl溶液(50mL)和EtOAc(50mL)处理。 将有机层分离，并将水相用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用饱和的盐水(2x30mL)洗 涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～20％ EtOAc的PE溶液) 纯化，得到II‑E9(4.8g,90％)，为固体。 [0814] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.05‑8.00(m,4H),7.65‑7.50(m,2H),7.45‑7.35(m,4H),6.40‑6.25(m,1H),5.20‑4.95(m,3H),2.30‑2.20(m,1H),2.15‑1.75(m,9H),1.75‑1.05 (m,15H),1.05‑0.80(m,4H),0.69(s,3H). [0815] II‑E10的合成 [0816] 在N2下，向II‑E9(2.5g,4.50mmol)的THF(30mL)溶液中加入Pd‑C(干燥的，10％，0.2g)。将该悬浮液在真空下除气，并用H2吹扫三次。将该混合物在H2(30psi)下在25℃下搅 拌16小时，得到悬浮液。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用THF(3x20mL)洗涤。将滤液浓 缩，得到II‑E10(2.4g,96％)，为固体。 [0817] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.05‑8.00(m,4H),7.65‑7.50(m,2H),7.45‑7.35(m,4H),5.20‑5.10(m,1H),2.30‑2.20(m,1H),2.10‑1.75(m,6H),1.75‑1.30(m,13H),1.30‑ 1.05(m,11H),0.85‑0.75(m,3H),0.70(s,3H). [0818] II‑E11的合成 [0819] 在25℃下，向II‑E10(2.4g,0.875mmol)的THF(10mL)和MeOH(10mL)溶液中加入NaOH(1.72g,43.1mmol)和H2O(4mL)。将该溶液在25℃下搅拌48小时。将残余物倒入到水 (30mL)中。将该混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓 缩，得到产物，将其用MeCN(10mL)研磨，得到所需的产物II‑E11(1.6g,)，为固体。 [0820] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.75‑3.65(m,1H),2.05‑1.75(m,4H),1.75‑1.35(m,13H),1.35‑1.05(m,16H),0.85‑0.75(m,3H),0.64(s,3H). [0821] II‑E12的合成 [0822] 在25℃下，向II‑E11(1.6g,4.59mmol)的DCM(20mL)溶液中加入PCC(1.97g,1.51mol)和硅胶(1g)。于25℃搅拌3小时后，将反应混合物过滤，并将残余物用无水DCM (2x10mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～50％ EtOAc的PE 溶液)纯化，得到II‑E12(1.4g,88％)，为固体。 [0823] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.60‑2.50(m,1H),2.25‑2.05(m,4H),2.05‑1.90(m,2H),1.80‑1.65(m,6H),1.65‑0.30(m,8H),1.30‑1.05(m,11H),0.85‑0.70(m,3H),0.59(s, 3H). [0824] LC‑ELSD/MS Rt＝1.223min，在2分钟色谱中，30‑90AB_2MIN_E，纯度99％，MS ESI + C23H37O[M+H‑H2O]计算值329，实测值329. [0825] (流动相：1.5ML/4LTFA的水溶液(溶剂A)和0.75ML/4LTFA的乙腈溶液(溶剂B)，使用洗脱梯度30％‑90％(溶剂B)，0.9分钟，并在90％下保持0.6分钟，流速1.2ml/min；柱： Xtimate C18 2.1*30mm,3um；波长：UV 220nm；柱温：50℃；MS离子化：ESI；检测器：PDA& ELSD)。 [0826] 实施例II‑10：(3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基‑N‑苯基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑甲酰胺(II‑G3)的合成 [0827] [0828] II‑E12的实验可以在实施例II‑8中找到。 [0829] II‑G2的合成 [0830] 在0℃下，将液溴(2.28g,14.3mmol)缓慢地加入到剧烈搅拌下的氢氧化钠水溶液(5.73mL,3M,17.2mmol)中。当所有的溴溶解时，将该混合物用冷的二噁烷(10mL)稀释，并缓 慢地加入到搅拌下的II‑E12(500mg,1.44mmol)在二噁烷(10mL)和水(10mL)中的溶液中，形 成沉淀物，并将反应混合物在20℃下搅拌16小时。将剩余的氧化剂通过Na2S2O3水溶液 (20mL)终止，然后将该混合物在80℃下加热直至固体物质溶解。用盐酸(3N)酸化溶液得到 沉淀。过滤固体，并用水(3x20mL)洗涤，得到固体，将其真空干燥，得到II‑G2(450mg,)，为固 体。 [0831] II‑G3的合成 [0832] 向II‑G2(100mg,0.2869mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入EDCI(82.4mg,0.4303mmol)。于20℃搅拌10分钟后，加入苯胺(29.3mg,0.3155mmol)。将该混合物于20℃搅 拌16小时。向该反应混合物中加入水(20mL)，并搅拌30分钟。在20℃下将悬浮液过滤，并用 MeCN(5mL)研磨，得到II‑G3(63mg,52％)，为固体。 [0833] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.60‑7.45(m,2H),7.35‑7.27(m,2H),7.20‑7.05(m,1H),6.93(s,1H),2.35‑2.25(m,2H),2.10‑1.95(m,2H),1.90‑1.50(m,6H),1.50‑1.05(m, 19H),0.85‑0.75(m,3H),0.73(s,3H). [0834] LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C28H42NO2[M+H]+计算值424，实测值424. [0835] 实施例II‑11：1‑((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(6‑甲氧基‑1H‑苯并[d][1,2,3]三唑‑1‑基)乙‑ 1‑酮(II‑M2)、1‑((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六 氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲氧基‑1H‑苯并[d][1,2,3]三唑‑1‑基)乙‑1‑酮 (II‑M2a)&1‑((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑ 1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲氧基‑2H‑苯并[d][1,2,3]三唑‑2‑基)乙‑1‑酮(II‑ M2b)的合成 [0836] [0837] II‑E12的实验可以在实施例II‑8中找到。 [0838] II‑M1的合成 [0839] 在25℃下，向II‑E12(500mg,1.44mmol)的MeOH(10ml)溶液中加入HBr(58.2mg,0.288mmol,40％的水溶液)和Br2(241mg,1.51mmol)。于25℃搅拌2小时后，将该混合物通过 饱和的NaHCO3水溶液(20mL)终止。将该混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相用盐 水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到固体的II‑M1(610mg,)，将其直接用 于下一步。 [0840] II‑M2、II‑M2a、II‑M2b的合成 [0841] 在20℃下，向II‑M1(510mg,1.19mmol)的丙酮(10mL)溶液中加入K2CO3(245mg,1.78mmol)和5‑甲基‑2H‑四唑(211mg,1.42mmol)。将该混合物在20℃下搅拌16小时。将反应 混合物用水(20mL)处理。将该混合物用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL) 洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过HPLC(柱：YMC‑Actus Triart C18100*30mm*5um),梯度：75‑95％ B(水(0.05％HCl)‑ACN),流速：25mL/min)纯化，得到II‑ M2和II‑M2a的固体混合物(峰1,320mg,)和为固体的II‑M2b(峰2,50mg,)。 [0842] 将混合物II‑M2和II‑M2a(320mg,)通过SFC(柱：DAICEL CHIRALCEL OJ‑H(250mm*30mm,5um)),梯度：35‑35％ B(0.1％NH3H2O,B＝EtOH),流速：200mL/min)纯化，得到固体的 II‑M2(峰1,49mg,8％)和固体的II‑M2a(峰2,62mg,10％)。 [0843] 在25℃下，将残余物II‑M2b(50mg,)溶于MeCN(5mL)中，并真空浓缩成固体的II‑M2b(45mg,8％)。 [0844] II‑M2： [0845] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.90‑7.80(m,1H),7.05‑6.95(m,1H),6.75‑6.55(m,1H),5.45‑5.25(m,2H),3.86(s,3H),2.75‑5.60(m,1H),2.25‑2.05(m,2H),2.01‑1.85(m, 1H),1.80‑1.50(m,6H),1.50‑1.05(m,19H),0.80‑0.75(m,3H),0.72(s,3H)；MS ESI + C30H44N3O3[M+H]计算值494，实测值494. [0846] II‑M2a： [0847] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.40‑7.35(m,1H),7.25‑7.15(m,1H),7.15‑7.05(m,1H),5.40‑5.30(m,2H),3.89(m,3H),2.65‑2.55(m,1H),2.25‑2.05(m,3H),2.05‑1.80(m,1H), 1.75‑1.50(m,7H),1.50‑1.30(m,7H),1.30‑1.05(m,10H),0.85‑0.75(m,3H),0.70(s,3H)； + MS ESI C30H44N3O3[M+H]计算值494，实测值494. [0848] II‑M2b： [0849] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 75‑7.70(m,1H),7.15‑7.05(m,2H),5.55‑5.35(m,2H),3.88(m,3H),2.65‑2.55(m,1H),2.25‑2.05(m,2H),2.05‑1.80(m,1H),1.80‑1.50(m,7H), 1.50‑1.30(m 8H),1.30‑1.05(m,10H),0.85‑0.75(m,3H),0.72(s,3H)；MS ESI C30H44N3O3[M + +H]计算值494，实测值494. [0850] 实施例II‑12‑II‑14 [0851] 按照实施例II‑11，用所列出的亲核试剂代替5‑甲基‑2H‑四唑，由II‑M1制备下列实施例。 [0852] [0853] [0854] [0855] 实施例II‑20‑II‑22 [0856] 按照实施例II‑1，用所列出的亲核试剂(胺)代替(3S)‑3‑苯基吡咯烷，由II‑G2制备下列实施例。 [0857] [0858] [0859] 实施例II‑30：((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)(邻甲苯基)甲酮(II‑G5)的合成 [0860] [0861] II‑G4的合成 [0862] 在25℃下，向II‑G2(100mg,0.3mmol)的DMF(3mL)溶液中加入HATU(163mg,0.4mmol)、TEA(57.9mg,0.6mmol)和N,O‑二甲基羟基胺盐酸盐(26.2mg,0.4mmol)。将该混合 物在25℃下搅拌16小时。将该反应倒入到水(50mL)中，并用DCM(2x50mL)萃取。将合并的有 机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到产物，将其用LiCl (2x50mL)、盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并将其通过快速柱色谱法(0 ～20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到固体的(95mg,95％)II‑G4。 [0863] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.67(s,3H),3.19(s,3H),1.92(t,J＝8.0Hz,1H),1.55‑1.45(m,7H),1.45‑1.10(m,18H),0.90‑0.80(m,3H),0.78(t,J＝8.0Hz,3H),0.72(s,3H). [0864] II‑G5的合成 [0865] 在‑70℃下，向1‑溴‑2‑甲基苯(700mg,4.1mmol)的THF(2mL)溶液中加入t‑BuLi(5.53mL,1.3M,7.2mmol)，获得悬浮液。将生成的混合物于‑70℃搅拌15分钟。在‑70℃下，向 (2‑甲基苯基)锂的悬浮液中加入II‑G4(80mg,0.2mmol)的THF(2mL)溶液。将反应混合物于0 ℃搅拌10分钟。将该混合物用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(50mL)洗涤， 经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到固体(95mg)。将该物质(20mg,)通过制备型‑HPLC纯化， 得到II‑G5(12mg,0.028mmol)，为固体。 [0866] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.47(d,1H),7.40‑7.30(m,1H),7.25‑7.20(m,2H),3.30(t,J＝8.0Hz,1H),2.39(s,3H),2.35‑2.25(m,1H),1.91(t,J＝8.0Hz,1H),1.75‑1.05(m, 26H),0.76(t,J＝8.0Hz,3H),0.64(s,3H)；MS ESI C29H43O2[M+H]+计算值423，实测值423. [0867] 实施例II‑35：1‑((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑B9)的合成 [0868] [0869] II‑B2的合成 [0870] 在15℃下，向PPh3MeBr(548g,1536mmol)的THF(1000mL)悬浮液中加入t‑BuOK(172g,1536mmol)。于45℃搅拌1小时后，在45℃下加入II‑B1(200g,512mmol,在专利 ‘WO2016/134301,2016,A2’中报道)的THF(500mL)溶液，并将反应混合物于45℃搅拌10分 钟。向该混合物中加入饱和的NH4Cl溶液(500mL)和EtOAc(500mL)。将有机层分离，并将水相 用EtOAc(2x300mL)萃取。将合并的有机相用饱和的盐水(2x300mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥， 过滤，浓缩，并在15℃下用MeOH/H2O(1000mL/1000mL)研磨，并通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝ 50/1至20/1)纯化，得到II‑B2(137g,69％)，为油状物。 [0871] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.40‑6.25(m,1H),5.15‑5.00(m,2H),3.95‑3.75(m,9H),2.10‑1.65(m,9H),1.65‑1.25(m,5H),1.25‑1.05(m,6H),0.85‑0.75(m,4H). [0872] II‑B3的合成 [0873] 在N2下，向II‑B2(70g,180mmol)的THF(1000mL)溶液中加入Pd‑C(干燥的，10％，10g)。将该悬浮液在真空下除气并用H2吹扫三次。在H2(30psi)下，在25℃下，将该混合物搅 拌16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用THF(3x500mL)洗涤。将滤液与第二批(70g II‑B2)浓缩，得到油状的II‑B3(141g)。 [0874] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.95‑3.75(m,9H),2.10‑1.90(m,2H),1.90‑1.65(m,8H),1.65‑1.25(m,4H),1.25‑1.05(m,8H),0.80‑0.45(s,7H). [0875] II‑B4的合成 [0876] 向II‑B3(141g,361mmol)的THF(1000mL)溶液中加入HCl水溶液(361mL,4M,1444mmol)。将该混合物在25℃下搅拌16小时。将该混合物倒入到水(500mL)中。将有机相分 离，并将水相用EA(2x300ml)萃取。将合并的有机溶液用饱和的NaHCO3水溶液(500mL)、H2O (2x300mL)、盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，并在15℃下用PE(300mL)研 磨，得到II‑B4(82g,73％)，为固体。 [0877] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ2.80‑2.70(m,1H),2.55‑2.45(m,3H),2.45‑2.15(m,1H),2.15‑2.00(m,3H),2.00‑1.90(m,1H),1.90‑1.65(m,6H),1.65‑1.30(m,2H),1.30‑1.10(m, 7H),0.88(s,3H),1.85‑0.75(m,3H). [0878] II‑B5的合成 [0879] 在0℃下，在N2下，用1小时的时间向搅拌下的三甲基碘化锍(22.2g,109mmol)的DMSO/THF(100mL/500mL)溶液中加入NaH(4.35g,109mmol,60％在油中)。在15℃下，用4小时 的时间将该混合物加入到II‑B4(30g,99.1mmol)的DMSO(100mL)溶液中。将该反应用水 (200mL)处理。将该混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相用水(2x100mL)、盐水 (100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到油状的II‑B5(35g,)。 [0880] II‑B6的合成 [0881] 在15℃下向无水甲醇(300mL)中分十批加入Na(9.83g,410mmol)。将反应混合物在65℃下搅拌1小时。在65℃下，向甲氧基钠的悬浮液中加入II‑B5(13g,41.0mmol)的无水甲 醇(50mL)溶液。将反应混合物于65℃搅拌16小时。加入水(500ml)。将反应混合物浓缩以除 去大部分溶剂。将该混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x100mL)洗 涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～20％ EtOAc的PE溶液) 纯化，得到油状的II‑B6(7g,)和II‑B6a。 [0882] II‑B6： [0883] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45‑3.30(m,5H),2.50‑2.30(m,1H),2.15‑1.95(m,2H),1.95‑1.80(m,2H),1.80‑1.50(m,5H),1.50‑1.30(m,7H),1.30‑1.05(m,8H),0.90‑0.65(m, 6H). [0884] II‑B7的合成 [0885] 在15℃下，在N2下，向溴代(乙基)三苯基膦(29.6g,80.0mmol)的THF(200mL)悬浮液中加入t‑BuOK(8.96g,80.0mmol)。将该混合物加热至45℃，并搅拌1小时。加入II‑B6(7g, 20.0mmol)的THF(50mL)溶液。将该混合物于45℃搅拌16小时。将该混合物用NH4Cl(100mL) 处理。将有机层分离。将水相用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x30mL)洗涤， 经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。在15℃下，将残余物用MeOH/H2O(50mL/50mL)研磨，得到 II‑B7(7.5g,)，为固体。 [0886] II‑B8的合成 [0887] 在15℃下，向II‑B7(5g,13.8mmol)的THF(50mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(6.73g,27.6mmol)。将该混合物于15℃搅拌48小时。冷却至0℃后，向反应混合物中非常缓慢地加入 乙醇(6.34g,138mmol)和NaOH(27.6mL,5M,138mmol)。添加完成后，缓慢地加入H2O2(13.8mL, 138mmol,30％)，并将内部温度保持在低于15℃。将生成的溶液于75℃搅拌1小时。加入饱和 的Na2S2O3水溶液(50mL)，并将该混合物于0℃再搅拌1小时。将该反应通过碘化钾淀粉试纸 检测以确认过量的H2O2被破坏。将该混合物冷却，并加入到水(500mL)中。将该混合物过滤。 将滤饼溶于EtOAc(100mL)中。将有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空 浓缩，得到II‑B8(7g,)，为油状物。 [0888] II‑B9的合成 [0889] 在15℃下，向II‑B8(7g,18.4mmol)的DCM(100mL)溶液中加入PCC(7.91g,36.8mmol)和硅胶(8g)。将该溶液于15℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将残余物用无水 DCM(2x100mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～50％ EtOAc 的PE溶液)纯化，得到II‑B9(3.8g,55％)，为固体。 [0890] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.45‑3.30(m,5H),2.63(s,1H),2.60‑2.45(m,1H),2.20‑2.05(m,4H),2.05‑1.80(m,2H),1.80‑1.50(m,7H),1.50‑1.30(m,7H),1.30‑1.05(m,7H), + 0.80‑0.65(m,3H),0.58(s,3H)；MS ESI C24H39O2[M+H‑H2O]计算值359，实测值359. [0891] 实施例II‑36：((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)((S)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮(II‑B11) 的合成 [0892] [0893] II‑B10的合成 [0894] 在0℃下，将液溴(1.05g,6.60mmol)缓慢地加入到剧烈搅拌下的氢氧化钠水溶液(5.26mL,3M,15.8mmol)中。当所有的溴溶解时，将该混合物用冷的二噁烷(5mL)稀释，并缓 慢地加入到搅拌下的II‑B9(500mg,1.32mmol)在二噁烷(10mL)和水(5mL)中的溶液中，形成 沉淀物，并将反应混合物于15℃搅拌16小时。将剩余的氧化剂通过Na2SO3水溶液(30mL)终 止，然后将该混合物在80℃下加热直至固体物质溶解。用盐酸(3N)酸化溶液得到沉淀。向该 悬浮液中加入EtOAc(20mL)。将有机相分离。将水相用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相 用盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到II‑B10(550mg,)，为固体。 [0895] II‑B11的合成 [0896] 向II‑B10(500mg,1.32mmol)的吡啶(10mL)溶液中加入EDCI(1.01g,5.28mmol)，在25℃下搅拌10分钟。加入(2S)‑2‑甲基哌啶(143mg,1.45mmol)。将该混合物在25℃下搅拌16 小时。向反应混合物中加入水(20mL)和EtOAc(20mL)。将有机层分离。将水相用EtOAc (2x10mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，并通 过HPLC((柱：YMC‑Actus Triart C18 100*30mm*5um),梯度：85‑100％ B(A＝水(0.05％ HCl)‑ACN),B＝MeCN),流速：25mL/min)纯化，得到II‑B11(136mg,22％)，为固体。 [0897] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.00‑4.80(m,0.7H),4.65‑4.45(m,0.3H),4.35‑4.25(m,0.3H),3.80‑3.70(m,0.7H),3.40‑3.25(m,5H),3.10‑2.95(m,1H),2.75‑2.60(m,2H),2.35‑ 2.15(m,1H),2.00‑1.80(m,1H),1.80‑1.55(m,12H),1.55‑1.30(m,8H),1.30‑1.05(m,11H), + 0.80‑0.65(m,6H)；MS ESI C29H50NO3[M+H]计算值460，实测值460. [0898] 实施例II‑40：1‑((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑3‑(乙氧基甲基)‑10‑乙基‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑C4)的合成 [0899] [0900] II‑C1的合成 [0901] 在15℃下，向无水EtOH(200mL)中分十批加入Na(25.4g,1107mmol)。将反应混合物于75℃搅拌1小时。在75℃下，向乙氧基钠的悬浮液中加入II‑B5(22g,69.5mmol)的无水乙 醇(50mL)溶液。将反应混合物于75℃搅拌16小时。在15℃下加入水(500ml)。将反应混合物 浓缩以除去大部分溶剂。将该混合物用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机相用饱和的盐 水(2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到油状的II‑C1(12g,)和固体的II‑C1a(7g,28％)。 [0902] II‑C1： [0903] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.60‑3.45(m,2H),3.45‑3.30(m,2H),2.45‑2.30(m,1H),2.10‑1.90(m,4H),1.90‑1.55(m,5H),1.55‑1.30(m,7H),1.30‑1.10(m,11H),0.90‑ 0.80(m,3H),0.80‑0.60(m,3H). [0904] II‑C1a： [0905] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.55‑3.46(m,2H),3.25‑3.15(m,2H),2.47‑2.35(m,1H),2.10‑1.95(m,4H),1.95‑1.85(m,1H),1.85‑1.60(m,5H),1.55‑1.35(m,6H),1.35‑1.15 (m,11H),0.90‑0.80(m,6H) [0906] II‑C2的合成 [0907] 在15℃下，在N2下，向溴代(乙基)三苯基膦(48.9g,132mmol)的THF(200mL)悬浮液中加入t‑BuOK(14.7g,132mmol)。将该混合物加热至45℃，并搅拌1小时。在45℃下加入I‑C1 (12g,33.0mmol)的THF(20mL)溶液。将该混合物于45℃搅拌16小时。将该混合物用NH4Cl (100mL)处理。将有机层分离。将水相用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机相用盐水 (2x40mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。在20℃下将残余物用MeOH/H2O(50mL/ 50mL)研磨，得到II‑C2(17g,)，为油状物。 [0908] II‑C3的合成 [0909] 在15℃下，向II‑C2(17g,45.3mmol)的THF(100mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(22.1g,90.6mmol)。将该混合物于15℃搅拌16小时。冷却至0℃后，向反应混合物中非常缓 慢地加入乙醇(20.8g,453mmol)和NaOH(90.6mL,5M,453mmol)。添加完成后，缓慢地加入H2O2 (45.3mL,453mmol,30％)，将内部温度保持在低于15℃。将生成的溶液于75℃搅拌1小时。加 入饱和的Na2S2O3水溶液(100mL)，并将该混合物于0℃再搅拌1小时。将该反应通过碘化钾淀 粉试纸检测以确认过量的H2O2被破坏。将该混合物冷却，并加入到水(2L)中。将该混合物过 滤。将合并的滤油溶于EtOAc(200mL)中。将有机相用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 滤并真空浓缩，得到II‑C3(18g,)，为油状物。 [0910] II‑C4的合成 [0911] 在15℃下，向II‑C3(18g,45.8mmol)的DCM(200mL)溶液中加入PCC(19.6g,91.6mmol)和硅胶(15g)。将该溶液于15℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将残余物用无 水DCM(2x100mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到II‑C4(8g,45％)，为固体。 [0912] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.60‑3.50(m,2H),3.50‑3.30(m,2H),2.74(s,1H),2.60‑2.45(m,1H),2.20‑2.05(m,4H),2.05‑1.75(m,2H),1.75‑1.50(m,7H),1.50‑1.30(m, + 7H),1.30‑1.05(m,10H),0.80‑0.65(m,3H),0.59(s,3H)；MS ESI C25H41O2[M+H‑H2O]计算值 373，实测值373. [0913] 实施例II‑43‑II‑51 [0915] [0916] [0917] [0918] [0919] 实施例II‑61：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑3‑(乙氧基甲基)‑10‑乙基‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑D9)的合成 [0920] [0921] II‑D2的合成 [0922] 在15℃下，向MePPh3Br(50.3g,141mmol)的THF(200mL)悬浮液中加入t‑BuOK(15.8g,141mmol)。于45℃搅拌0.5小时后，在45℃下加入II‑D1(18.5g,47.3mmol)的THF (100mL)溶液，并将反应混合物于45℃搅拌1小时。将饱和的NH4Cl溶液(200mL)加入到该混 合物中，并将有机层分离。将水层用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水 (200mL)洗涤，过滤并减压浓缩。将残余物通过柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1～4/1)纯化，得到 II‑D2(13.6g,74.3％)，为固体。 [0923] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.88(dd,J＝10.8,17.6Hz,1H),5.35(dd,J＝11.2Hz,1H),5.02(dd,J＝1.2,18.0Hz,1H),4.00‑3.82(m,8H),2.20‑2.12(m,1H),2.00‑1.90(m, 1H),1.85‑1.12(m,18H),1.07‑0.92(m,1H),0.90‑0.80(m,1H),0.74(s,3H). [0924] II‑D3的合成 [0925] 向II‑D2(13.6g,35.0mmol)的THF(80mL)溶液中加入12MHCl(29.1mL,350mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时。将反应混合物用H2O(50mL)稀释，并用固体Na2CO3(20g)调节 至pH＝9。将水层用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(200mL)洗涤，经无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物(10.5g)。将产物通过快速柱色谱法(15～20％ EtOAc 的PE溶液)纯化，得到II‑D3(8.0g,76.9％)，为固体。 [0926] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 6.03(dd,J＝11.2,18.0Hz,1H),5.52(d,J＝11.2Hz,1H),5.20(d,J＝18.0Hz,1H),2.55‑2.40(m,3H),2.32‑1.55(m,13H),1.55‑1.15(m,4H), 1.10‑0.95(m,1H),0.93‑0.83(m,1H),0.80(s,3H). [0927] II‑D4的合成 [0928] 在Ar下，向II‑D3(8.0g,26.6mmol)的THF(200mL)混合物中加入Pd‑C(湿的，50％，2.0g)。将该悬浮液在真空下除气并用H2吹扫三次。在25℃下将30psi的氢气持续16小时施 加到生成的溶液中。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用THF(2x200mL)洗涤。将滤液减压 浓缩。将产物通过快速柱色谱法(15～20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到固体的II‑D4(8.0g, 99.5％)。 [0929] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.55‑2.25(m,5H),2.15‑1.15(m,17H),1.10(t,J＝+ 8.0Hz,3H),1.05‑0.95(m,1H),0.91(s,3H),0.85‑0.65(m,1H)；MS ESI C20H31O2[M+H]计算 值303，实测值303. [0930] II‑D5的合成 [0931] 在0℃下，向搅拌下的Me3SIO(4.35g,19.8mmol)的DMSO(30mL)和THF(30mL)溶液中分批加入NaH(791mg,19.8mmol,60％在油中)。在N2下，将反应混合物搅拌1小时。将该混合 物加入到II‑D4(5.0g,16.5mmol)的DMSO(30mL)溶液中。将反应混合物于15℃搅拌16小时。 将反应混合物倒入到冰水(300mL)中。将该混合物用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机相 用水(2x100mL)和盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状的产物II‑ D5(5.0g,)(选择性地生成平伏的(equatorial)亚甲基)。 [0932] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.61(s,2H),2.42(dd,J＝8.8,19.6Hz,1H),2.15‑1.40(m,11H),1.35‑1.05(m,8H),1.02‑0.70(m,10H). [0933] II‑D6的合成 [0934] 在75℃下，向新鲜制备的乙氧基钠溶液(31.5mL,31.5mmol,1M的EtOH溶液)中加入II‑D5(1.0g,3.15mmol)的无水乙醇(20mL)溶液。将反应混合物于75℃搅拌16小时。加入水 (50mL)。将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂。将该混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并 的有机相用饱和的盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色 谱法(0‑40％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到II‑D6(512mg,44.9％)，为油状物。 [0935] II‑D6： [0936] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.42(dd,J＝8.8,19.6Hz,1H),2.15‑1.50(m,9H),1.50‑1.10(m,15H),1.05‑0.99(m,1H),0.95(t,J＝7.6Hz, + 3H),0.90‑0.65(m,4H)；MS ESI C23H38O3Na[M+Na]计算值385，实测值385. [0937] II‑D7的合成 [0938] 在15℃下，在N2下，向溴代(乙基)三苯基膦(22.4g,60.4mmol)的THF(100mL)悬浮液中加入t‑BuOK(6.76g,60.4mmol)。将该混合物加热至45℃，并搅拌1小时。在45℃下，加入 II‑D6(5.5g,15.1mmol)的THF(100mL)溶液。将该混合物于45℃搅拌16小时。将该混合物用 NH4Cl(300mL)处理。将有机层分离。将水相用EtOAc(2x150mL)萃取。将合并的有机相用盐水 (2x100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～15％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到II‑D7(5.0g,88％)，为油状物。 [0939] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.15‑5.05(m,1H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.40‑2.10(m,4H),1.85‑1.75(m,1H),1.70‑1.40(m,7H),1.35‑1.10(m,14H),1.10‑0.80(m, 11H). [0940] II‑D8的合成 [0941] 在15℃下，向II‑D7(3.0g,8.0mmol)的THF(50mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(3.90g,16.0mmol)。将该混合物于15℃搅拌16小时。冷却至0℃后，向该混合物中非常缓慢地加入乙 醇(3.68g,80.0mmol)和NaOH(16mL,5M,80.0mmol)。添加完成后，缓慢地加入H2O2(8.01mL, 80.0mmol,30％)，并将内部温度保持在低于15℃。将生成的溶液于75℃搅拌1小时。将该溶 液与相似方式获得的另一批物料一起进行后处理并纯化。加入饱和的Na2S2O3水溶液 (300mL)，并将该混合物于0℃再搅拌1小时。将该反应通过碘化钾淀粉试纸检测以确认过量 的H2O2被破坏。将该混合物冷却，并加入到水(200mL)中。将该混合物用EtOAc(3x100 mL)萃 取，用饱和的盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到II‑D8(5.0g,)，为 油状物。 [0942] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.75‑3.65(m,1H),3.51(q,J＝6.8Hz,2H),3.20(s,2H),1.95‑1.75(m,12H),1.74‑1.40(m,13H),1.39‑0.95(m,8H),0.92(t,J＝7.6Hz,3H),0.66(s, 3H). [0943] II‑D9的合成 [0944] 在18℃下，向II‑D8(0.8g,2.0mmol)的DCM(20mL)溶液中加入PCC(872mg,4.1mmol)和硅胶(1g)。将该溶液于18℃搅拌3小时。将反应混合物过滤，并将残余物用无水DCM (2x50mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～20％ EtOAc的PE 溶液)纯化，得到II‑D9(0.75g,94.6％)，为固体。 [0945] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.52(t,J＝8.8Hz,1H),2.25‑2.10(m,5H),2.05‑1.95(m,1H),1.90‑1.80(m,1H),1.75‑1.65(m,4H),1.55‑1.05 + (m,18H),1.00‑0.80(m,5H),0.62(s,3H)；MS ESI C25H41O2[M‑H2O+H]计算值373，实测值 373. [0946] 实施例II‑62：((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑3‑(乙氧基甲基)‑10‑乙基‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)((S)‑2‑甲基哌啶‑1‑基)甲酮(II‑D11) 的合成 [0947] [0948] II‑D10的合成 [0949] 在0℃下，将液溴(1.22g,7.7mmol)缓慢地加入到剧烈搅拌下的氢氧化钠水溶液(10.2mL,3M,30.7mmol)中。当所有的溴溶解时，将该混合物缓慢加入到搅拌下的II‑D9 (1.0g,2.6mmol)在二噁烷(18mL)和水(6mL)中的溶液中。将反应混合物于15℃搅拌16小时。 将剩余的氧化剂通过Na2SO3水溶液(30mL)终止。将该溶液用盐酸(3N)处理得到沉淀物。向该 悬浮液中加入EtOAc(50mL)。将有机相分离。将水相用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层 用饱和的盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到II‑D10(0.8g,80％)， 为固体。 [0950] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.71(s,1H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.37(t,J＝9.2Hz,1H),2.15‑2.00(m,3H),1.90‑1.70(m,2H),1.60‑1.10(m,20H),1.00‑0.65(m, 5H),0.74(s,3H). [0951] II‑D11的合成 [0952] 在20℃下，向II‑D10(200mg,0.5mmol)的DMF(5mL)溶液中加入HATU(382mg,1.0mmol)、TEA(256mg,2.5mmol)和(2S)‑2‑甲基哌啶(100mg,1.0mmol)。将该混合物于20℃ 搅拌16小时，得到褐色溶液。将该反应倒入到水(50mL)中，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并 的有机相用饱和的盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过 快速柱色谱法(10～20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到产物。将产物通过制备型‑HPLC(柱： Agela DuraShell 150mm_25mm_5mm；条件：水(10mM NH4HCO3)‑ACN；开始B：83；结束B：99；梯 度时间(min)：8.5；100％B保持时间(min)：2)纯化，得到II‑D11(53.3mg,22％)，为固体。 [0953] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.00‑4.90(m,1H),4.60‑4.25(m,1H),3.82(d,J＝11.6Hz,1H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),3.03(t,J＝12.0Hz,1H),2.63(t,J＝ 8.8Hz,1H),2.40‑2.15(m,1H),2.12(s,1H),1.90‑1.80(m,2H),1.65‑1.60(m,5H),1.58‑ + 1.40(m,10H),1.38‑1.00(m,15H),0.95‑0.65(m,8H)；MS ESI C30H52NO3[M+H]计算值474，实 测值474. [0954] 按照实施例II‑62，用所列出的胺和合适的偶联剂(草酰氯、EDCI、HATU等)代替(2S)‑2‑甲基哌啶，由II‑D10制备下列实施例。 [0955] [0956] 实施例II‑70：1‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑E4)的合成 [0957] [0958] II‑E1的合成 [0959] 在0℃下，将新鲜的Na(1.45g,63mmol)小心地分批加入到MeOH(63mL)中。于20℃搅拌3小时后，Na完全溶解。在65℃下，向MeONa(63mL,63.0mmol,1M的MeOH溶液)的溶液中加入 II‑D5(2.0g,6.3mmol)的无水MeOH(40mL)溶液。将反应混合物于65℃搅拌2小时。将水 (100mL)加入到上述混合物中。将反应混合物浓缩以除去大部分溶剂。将水层用EtOAc (2x100mL)萃取。将合并的有机相用饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减 压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(15～20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到油状的II‑E1 (0.8g,37％)和II‑E1a。 [0960] II‑E1： [0961] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.39(s,3H),3.18(s,2H),2.43(dd,J＝8.4,19.2Hz,1H),2.15‑1.86(m,4H),1.85‑1.75(m,3H),1.75‑1.45(m,6H),1.44‑1.13(m,10H),1.12‑ 0.93(m,4H),0.92‑0.82(m,3H). [0962] II‑E2的合成 [0963] 在15℃下，在N2下，向溴代(乙基)三苯基膦(3.4g,9.2mmol)的THF(10mL)悬浮液中加入t‑BuOK(1.0g,9.2mmol)。将该混合物加热至60℃，并搅拌1小时。在60℃下加入II‑E1 (0.8g,2.3mmol)的THF(5mL)溶液。将该混合物于60℃搅拌16小时。将该混合物用NH4Cl (20mL)处理。将有机层分离。将水相用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机相用盐水(20mL) 洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～15％EtOAc的PE 溶液)纯化，得到II‑E2(630mg,76％)，为油状物。 [0964] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.12(q,J＝6.8Hz,1H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.45‑2.12(m,3H),1.88(d,J＝12.8Hz,1H),1.77‑1.40(m,12H),1.39‑1.08(s,11H),0.95(t,J＝ 7.6Hz,3H),0.93‑0.80(m,4H). [0965] II‑E3的合成 [0966] 在15℃下，向II‑E2(630mg,1.7mmol)的THF(10mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(849mg,3.5mmol)。将该混合物于15℃搅拌16小时。冷却至0℃后，将乙醇(800mg,17.4mmol) 和5M NaOH(3.47mL,17.4mmol)缓慢地加入到该混合物中。添加完成后，缓慢地加入H2O2 (1.74mL,17.4mmol,30％)，并将内部温度保持在低于15℃。将生成的溶液于75℃搅拌1小 时。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4 干燥，过滤并减压浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(30％～50％EtOAc的PE溶液)纯化，得 到II‑E3(540mg,82％)，为固体。 [0967] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.77‑3.15(m,1H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),1.95‑1.80(m,3H),1.70‑1.40(m,11H),1.40‑1.00(m,15H),0.98‑0.90(m,3H),0.89‑0.77(m,1H),0.76 (s,1H),0.64(s,2H). [0968] II‑E4的合成 [0969] 在18℃下，向II‑E3(0.54g,1.4mmol)的DCM(10mL)溶液中加入PCC(610mg,2.8mmol)和硅胶(1g)。将该溶液于18℃搅拌1小时。将反应混合物过滤，并将残余物用DCM (2x50mL)洗涤。将合并的滤液减压浓缩，得到II‑E4(534mg)，为油状物。通过色谱法纯化得 到纯的II‑E4。 [0970] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.52(t,J＝8.4Hz,1H),2.20‑2.08(m,4H),2.05‑1.95(m,2H),1.93‑1.83(m,1H),1.77‑1.55(m,4H),1.54‑1.08(m,15H), + 1.05‑0.82(m,5H),0.62(s,3H)；MS ESI C24H40O3Na[M+Na]计算值399，实测值399. [0971] 实施例II‑71：(3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑N‑(4‑氰基‑2‑甲基苯基)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑甲酰胺(II‑E6)的 合成 [0972] [0973] II‑E5的合成 [0974] 在0℃下，将液溴(127mg,0.8mmol)缓慢加入到剧烈搅拌下的氢氧化钠水溶液(1.05mL,3M,3.2mmol)中。当所有的溴溶解时，将该混合物缓慢加入到搅拌下的II‑E4 (100mg,0.3mmol)在二噁烷(6mL)和水(2mL)中的溶液中。将反应混合物于15℃搅拌16小时。 将剩余的氧化剂通过Na2SO3水溶液(3mL)终止，并将该溶液用盐酸(5mL,3N)处理形成沉淀。 向该悬浮液中加入EtOAc(10mL)。将有机相分离。将水相用EtOAc(2x10mL)萃取。将合并的有 机相用饱和的盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到II‑E5(120mg,)， 为固体。 [0975] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.37(t,J＝9.2Hz,1H),2.12‑1.99(m,2H),1.93‑1.64(m,5H),1.62‑1.40(m,5H),1.36‑1.09(m,11H),1.07‑0.79(m,6H), 0.73(s,3H). [0976] II‑E6的合成 [0977] 向II‑E5(110mg,0.3mmol)的吡啶(5mL)溶液中加入EDCI(167mg,0.9mmol)并搅拌10分钟。加入4‑氨基‑3‑甲基苄腈(76.7mg,0.6mmol)。将该混合物于80℃搅拌16小时，得到 褐色溶液。将反应混合物倒入到水(50mL)中，并用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机相用 饱和的盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶色谱法 (0‑50％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到产物II‑E6(51.1mg,36％)，为固体。 [0978] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 8.35(d,J＝8.8Hz,1H),7.53‑7.48(m,1H),7.45(s,1H),6.95(s,1H),3.39(s,3H),3.19(s,2H),2.36‑2.23(m,5H),2.06‑1.99(m,2H),1.91‑1.67(m, 5H),1.65‑1.56(m,2H),1.53‑1.41(m,3H),1.36‑1.13(m,10H),1.02‑0.85(m,5H),0.76(s, + 3H)；MS ESI C31H45N2O3[M+H]计算值493，实测值493. [0979] 实施例II‑72：1‑(2‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑10‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲腈 (II‑E8)的合成 [0980] [0981] II‑E7的合成 [0982] 在15℃下，向II‑E4(100mg,0.27mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入HBr(10.7mg,0.05mmol,40％)和Br2(46.6mg,0.3mmol)。将反应混合物于15℃搅拌1小时。将饱和的NaHCO3 (10mL)和饱和的Na2SO3溶液(10mL)加入到该混合物中。将水层用EtOAc(3x10mL)萃取。将合 并的有机层用饱和的盐水(10mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到II‑E7 (120mg,)，为油状物。 [0983] II‑E8的合成 [0984] 在15℃下，向II‑E7(120mg,0.26mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入K2CO3(54.6mg,0.4mmol)和1H‑吡唑‑4‑甲腈(36.7mg,0.4mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时。将反应 混合物浓缩，并通过快速柱色谱法(20‑40％EtOAc的PE溶液)纯化，得到II‑E8(46mg,39％)， 为固体。 [0985] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.46(d,J＝2.4Hz,1H),6.70(d,J＝2.0Hz,1H),4.96(dd,J＝18.0,42.8Hz,2H),3.37(s,3H),3.17(s,2H),2.58(t,J＝8.8Hz,1H),2.24‑2.00(m, 3H),1.86(d,J＝12.4Hz,1H),1.80‑1.43(m,9H),1.42‑1.10(m,10H),1.05‑0.85(m,5H), + 0.66(s,3H)；MS ESI C28H41N3O3Na[M+Na]计算值490，实测值490. [0986] 实施例II‑73：1‑(2‑((3R,5S,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑3‑(乙氧基甲基)‑10‑乙基‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑3‑甲腈 (II‑D13)的合成 [0987] [0988] II‑D12的合成 [0989] 在15℃下，向II‑D5(150mg,0.38mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入HBr(15.3mg,0.077mmol,40％)和Br2(67.5mg,0.42mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时。将反应混合 物加入到饱和的NaHCO3(20mL)中，然后用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐 水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到II‑D12(165mg,)，为油状物。 [0990] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.00‑3.85(m,2H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.80(t,J＝9.2Hz,1H),2.25‑2.10(m,1H),1.90‑1.80(m,2H),1.75‑1.40(m,10H),1.40‑ 1.10(m,12H),1.00‑0.80(m,6H),0.65(s,3H). [0991] II‑D13的合成 [0992] 在15℃下，向II‑D12(165mg,0.4mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入K2CO3(96.9mg,0.7mmol)和1H‑吡唑‑4‑甲腈(65.4mg,0.7mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时。将反应 混合物加入到饱和的NH4Cl(20mL)中。将水层用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机层用饱 和的盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物。将残余物通过combi flash(0‑20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到II‑D13(74.6mg,44.1％)，为固体。 [0993] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.47(d,J＝2.4Hz,1H),6.72(d,J＝2.4Hz,1H),4.96(dd,J＝17.6,51.2Hz,2H),3.52(q,J＝6.8Hz,2H),3.21(s,2H),2.59(t,J＝8.8,1H),2.25‑ 2.10(m,2H),1.90‑1.60(m,6H),1.55‑1.10(m,18H),1.05‑0.80(m,5H),0.68(s,3H)；MS ESI + C29H42N3O2[M‑H2O+H]计算值464，实测值464. [0994] 实施例II‑74：1‑(2‑((3R,5R,8S,9S,10S,13S,14S,17S)‑3‑(乙氧基甲基)‑10‑乙基‑3‑羟基‑13‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈 (II‑C8)的合成 [0995] [0996] II‑C7的合成 [0997] 在15℃下，向II‑C4(500mg,1.3mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入HBr(10mg,40％)和Br2(224mg,1.4mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时。将反应混合物加入到饱和的NaHCO3 (50mL)中。将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱和的盐水(100mL)洗涤，经无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到II‑C7(220mg,)，为油状物。 [0998] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.95‑3.88(m,2H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),3.41(q,J＝11.2Hz,2H),2.85‑2.75(m,1H),2.74‑2.60(m,1H),2.25‑2.10(m,1H),1.95‑1.81(m,2H), 1.78‑1.59(m,9H),1.38‑1.10(m,13H),0.98‑0.78(m,2H),0.78(t,J＝6.8Hz,3H),0.62(s, 3H). [0999] II‑C8的合成 [1000] 在15℃下，向II‑C7(70mg,0.15mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入K2CO3(41mg,0.3mmol)和1H‑吡唑‑4‑甲腈(28mg,0.3mmol)。将反应混合物于15℃搅拌16小时。将反应混 合物加入到饱和的NH4Cl(50mL)中，并将水层用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机层用饱 和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到产物。将残余物通过combi flash(0‑20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到II‑C8(45mg,63％)，为固体。 [1001] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.85(s,1H),7.81(s,1H),5.02(d,J＝18.0Hz,2H),4.89(d,J＝18.0Hz,2H),3.54(q,J＝6.8Hz,2H),3.41(q,J＝9.2Hz,2H),2.75(s,1H),2.63‑2.53 (m,1H),2.25‑2.10(m,1H),2.09‑1.85(m,2H),1.80‑1.58(m,7H),1.51‑1.25(m,11H),1.24‑ + 1.10(m,6H),0.78(t,J＝7.2Hz,3H),0.64(s,3H)；MS ESI C29H42N3O2[M+H‑H2O]计算值464， 实测值464. [1002] 实施例II‑75至II‑79 [1003] 按照实施例II‑72至II‑74，用所列出的亲核试剂代替1H‑吡唑‑4‑甲腈，由卤代酮(II‑C7)制备实施例II‑75‑II‑76，由卤代酮(II‑D12)制备实施例II‑77‑II‑70。 [1004] [1005] [1006] [1007] 实施例II‑80：1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑10‑((R)‑1‑甲氧基乙基)‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(II‑E10)的合成 [1008] [1009] II‑E2的合成 [1010] 向II‑E2(6g,19.7mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入吡啶盐酸盐(453mg,3.94mmol)和乙烷‑1,2‑二醇(6.1g,98.4mmol)。于130℃搅拌16小时后，将该混合物真空浓缩。将残余 1 物通过用(PE/EtOAc＝5/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到II‑E2(5.4g,66％)，为固体。H NMR (400MHz,CDCl3)δ3.98‑3.80(m,9H),3.58‑3.55(m,1H),2.10‑2.01(m,1H),1.99‑1.91(m, 2H),1.84‑1.60(m,5H),1.59‑1.33(m,10H),1.30‑1.17(m,4H),1.15‑1.02(m,1H),0.82(s, 3H). [1011] II‑E3的合成 [1012] 在25℃下，向II‑E2(5.3g,13.5mmol)的DCM(60mL)溶液中加入PCC(4.34g,20.2mmol)。在25℃下搅拌30分钟后，将该溶液过滤，并将滤饼用DCM(2x100mL)洗涤。将合并 的滤液用饱和的NaHCO3(100mL)和盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残 1 余物通过用(PE/EtOAc＝8/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到II‑E3(3.1g,53％)，为油状物。HNMR (400MHz,CDCl3)δ9.58(s,1H),4.00‑3.84(m,8H),2.25‑2.15(m,1H),2.03‑1.88(m,2H), 1.84‑1.59(m,7H),1.56‑1.32(m,10H),1.30‑1.17(m,1H),1.13‑0.99(m,1H),0.92(s,3H). [1013] II‑E4的合成 [1014] 在0℃下，向II‑E4(3g,7.68mmol)的THF(50mL)溶液中加入MeMgBr(5.1mL,15.3mmol,3M的乙醚溶液)。在25℃下搅拌2小时后，将该反应倒入到水(100mL)中，并用 EtOAc(2x100mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓 缩，得到II‑E4(2.8g,81％)，为油状物。 [1015] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.42(m,1H),3.97‑3.81(m,8H),2.03‑1.92(m,2H),1.90‑1.74(m,5H),1.71‑1.64(m,1H),1.60‑1.34(m,9H),1.30‑1.22(m,4H),1.21‑1.11(m,5H), 0.87(s,3H). [1016] II‑E5的合成 [1017] 在25℃下，向II‑E4(2.7g,6.64mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(795mg,19.9mmol,60％)。于50℃搅拌30分钟后，将MeI(2.82g,19.9mmol)滴加到该反应中。于50℃ 搅拌2小时后，滴加另外的MeI(2.82g,19.9mmol)。于50℃搅拌1小时后，将该混合物倒入到 冰水(50mL)中，并用EtOAc(2x60mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(100mL)洗涤，经 无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过在硅胶上的柱色谱法(PE/EtOAc＝10/1)纯 1 化，得到II‑E5(2g,64％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.97‑3.83(m,8H),3.79‑3.74(m, 1H),3.29(s,3H),2.08‑1.93(m,2H),1.91‑1.75(m,3H),1.73‑1.57(m,3H),1.54‑1.36(m, 8H),1.31‑1.05(m,9H),0.88(s,3H). [1018] II‑E6的合成 [1019] 向II‑E5(2g,4.75mmol)的THF(30mL)溶液中加入HCl水溶液(4.75mL,4M,19mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将该混合物倒入到水(100mL)中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并 的有机溶液用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩，得 1 到II‑E6(1.4g,80％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.86‑3.82(m,1H),3.31(s,3H), 2.77‑2.67(m,1H),2.54‑2.43(m,1H),2.32‑2.19(m,3H),2.16‑1.94(m,4H),1.91‑1.78(m, 3H),1.75‑1.60(m,4H),1.55‑1.35(m,2H),1.30‑1.16(m,4H),1.10‑1.05(m,3H),0.93(s, 3H). [1020] II‑E7的合成 [1021] 在0℃下，向BHT(5.56g,25.2mmol)的甲苯(50mL)溶液中滴加AlMe3(6.3mL,12.6mmol,2M的甲苯溶液)。在25℃下搅拌1小时后，在‑65℃下将II‑E6(1.4g,4.21mmol)的 甲苯(20mL)溶液滴加到该混合物中。于‑65℃搅拌1小时后，在‑65℃下滴加MeMgBr(4.19mL, 12.6mmol,3M的乙醚溶液)。于‑65℃搅拌3小时后，在‑65℃下将该反应通过饱和的NH4Cl水 溶液(50mL)终止。在25℃下搅拌0.5小时后，将生成的混合物通过硅藻土垫过滤，并将该垫 用EtOAc(100mL)洗涤。将合并的有机溶液分离，用盐水(2x100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤 并真空浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc＝5/1洗脱的硅胶柱纯化，得到II‑E7(1.1g,68％)， 1 为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.80‑3.75(m,1H),3.29(s,3H),2.48‑2.41(m,1H),2.15‑ 2.02(m,1H),2.00‑1.77(m,4H),1.74‑1.63(m,4H),1.57‑1.33(m,7H),1.29‑1.13(m,9H), + 1.08(d,J＝6.4Hz,3H),0.89(s,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C21H31O[M+H‑H2O‑MeOH] 计算值299，实测值299. [1022] II‑E8的合成 [1023] 在25℃下，向PPh3EtBr(3.18g,8.58mmol)的THF(15mL)溶液中加入t‑BuOK(962mg,8.58mmol)。于60℃搅拌1小时后，滴加II‑E7(1g,2.86mmol)的THF(5mL)溶液。于60℃搅拌16 小时后，将该混合物倒入到冰水(100mL)中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机溶液用 盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，真空浓缩。将残余物通过用PE/EtOAc＝15/1洗脱的 1 硅胶柱纯化，得到II‑E8(1g,78％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.18‑4.99(m,1H), 3.83‑3.71(m,1H),3.30(s,3H),2.45‑2.09(m,3H),2.01‑1.81(m,3H),1.68‑1.58(m,6H), 1.58‑1.37(m,7H),1.31‑1.12(m,10H),1.08‑1.03(m,3H),0.91(s,3H). [1024] II‑E9的合成 [1025] 在0℃下，向II‑E8(1g,2.77mmol)的THF(20mL)溶液中滴加BH3‑Me2S的溶液(2.77mL,27.7mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将该溶液冷却至0℃，并非常缓慢地加入NaOH (9.23mL,3M)。添加完成后，缓慢地加入H2O2(4.5mL,33％)，并将内部温度保持在低于10℃。 在25℃下搅拌2小时后，将生成的溶液用EtOAc(2x20mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的 Na2S2O3水溶液(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到固体的II‑ E9(0.9g)，将其无需进一步纯化即可用于下一步。 [1026] II‑E10的合成 [1027] 在25℃下，向II‑E9(800mg,2.11mmol)的DCM(10mL)溶液中加入PCC(907mg,4.22mol)。在25℃下搅拌2小时后，将该溶液过滤，并将滤饼用DCM(2x50mL)洗涤。将合并的 滤液真空浓缩。将残余物通过用(PE/EtOAc＝5/1)洗脱的硅胶柱纯化，得到II‑E10(600mg, 1 68％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.78‑3.74(m,1H),3.27(s,3H),2.56‑2.51(m,1H), 2.22‑2.16(m,1H),2.12(s,3H),2.06‑1.94(m,2H),1.91‑1.79(m,1H),1.74‑1.61(m,6H), 1.50‑1.32(m,6H),1.29‑1.10(m,10H),1.06(d,J＝6.0Hz,3H),0.64(s,3H)；LC‑ELSD/MS纯 + 度99％，MS ESI C23H35O[M+H‑H2O‑MeOH]计算值327，实测值327. [1028] 实施例II‑81：1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑10‑((R)‑1‑甲氧基乙基)‑3,13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑2H‑四唑‑2‑基)乙‑ 1‑酮(II‑E12)&1‑((3R,5R,8S,9S,10R,13S,14S,17S)‑3‑羟基‑10‑((R)‑1‑甲氧基乙基)‑3, 13‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑1H‑四唑‑1‑基)乙‑1‑酮(II‑ E13)的合成 [1029] [1030] II‑E11的合成 [1031] 向II‑E10(300mg,0.796mmol)和HBr(0.1mL,48％的水溶液)的MeOH(5mL)溶液中滴加溴(190mg,1.19mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将该反应用饱和的NaHCO3水溶液(20mL)终 止，并将pH调节至7～8。将该混合物用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水 (50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过用(PE/EtOAc＝8/1)洗脱的硅胶 1 柱纯化，得到II‑E11(240mg,60％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.98‑3.86(m,2H), 3.77‑3.73(m,1H),3.26(s,3H),2.85‑2.83(m,1H),2.27‑2.13(m,1H),2.02‑1.83(m,3H), 1.77‑1.61(m,5H),1.54‑1.33(m,7H),1.31‑1.11(m,8H),1.08‑1.02(m,3H),0.91‑0.80(m, 2H),0.67(s,3H). [1032] II‑E12&II‑E13的合成 [1033] 在25℃下，向II‑E11(120mg,0.263mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入K2CO3(72.5mg,0.526mmol)和5‑甲基‑2H‑四唑(44.2mg,0.526mmol)。在25℃下搅拌16小时后，将该混合物 倒入到水(30mL)中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(20mL)洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过制备型‑HPLC分离(柱：Boston Green ODS150* 305u,梯度：60‑90％ B(A＝0.05％HCl‑ACN,B＝乙腈),流速：25mL/min)纯化，得到II‑E12 (15mg,12％)和II‑E12(32mg,27％)，都为固体。 [1034] II‑E12：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.43‑5.29(m,2H),3.79‑3.74(m,1H),3.27(s,3H),2.65‑2.60(m,1H),2.57(s,3H),2.30‑2.16(m,1H),2.11 ‑2.08(m,1H),2.01‑1.95(m, 1H),1.76‑1.65(m,1H),1.80‑1.63(m,6H),1.52‑1.34(m,6H),1.33‑1.10(m,10H),1.07(d,J + ＝6.4Hz,3H),0.74(s,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C26H41N4O2[M+H‑H2O]计算值441， 实测值441. [1035] II‑E13：1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.21‑5.02(m,2H),3.79‑3.74(m,1H),3.28(s,3H),2.71‑2.61(m,1H),2.48(s,3H),2.29‑2.17(m,1H),2.09‑2.06(m,1H),2.03‑1.93(m, 1H),1.90‑1.87(m,1H),1.83‑1.62(m,6H),1.53‑1.41(m,6H),1.39‑1.11(m,10H),1.07(d,J + ＝6.4Hz,3H),0.71(s,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C26H41N4O2[M+H‑H2O]计算值441， 实测值441. [1036] 式III缩写：PE：石油醚；EtOAc：乙酸乙酯；THF：四氢呋喃；PCC：氯铬酸吡啶；TLC：薄层色谱法；PCC：氯铬酸吡啶鎓；t‑BuOK：叔丁醇钾；9‑BBN：9‑硼杂二环[3.3.1]壬烷；Pd(t‑ Bu3P)2：双(三‑叔丁基膦)钯(0)；AcCl：乙酰氯；i‑PrMgCl：异丙基氯化镁；TBSCl：叔丁基(氯) 二甲基甲硅烷；(i‑PrO)4Ti：四异丙氧基钛；BHT：2,6‑二‑叔丁基‑4‑甲基苯酚；Me：甲基；i‑ Pr：异丙基；t‑Bu：叔丁基；Ph：苯基；Et：乙基；Bz：苯甲酰基；BzCl：苯甲酰氯；CsF：氟化铯； DCC：二环己基碳二亚胺；DCM：二氯甲烷；DMAP：4‑二甲基氨基吡啶；DMP：戴斯‑马丁过碘烷； EtMgBr：乙基溴化镁；EtOAc：乙酸乙酯；TEA：三乙胺；AlaOH：丙氨酸；Boc：叔丁氧基羰基。Py： 吡啶；TBAF：四‑正丁基氟化铵；THF：四氢呋喃；TBS：叔丁基二甲基甲硅烷基；TMS：三甲基甲 硅烷基；TMSCF3：(三氟甲基)三甲基甲硅烷；Ts：对甲苯磺酰基；Bu：丁基；Ti(OiPr)4：四异丙 氧基钛；LAH：氢化铝锂；LDA：二异丙基氨基锂；LiOH.H2O：氢氧化锂水合物；MAD：双(2,6‑二‑ 叔丁基‑4‑甲基苯酚)甲基铝；MeCN：乙腈；NBS：N‑溴琥珀酰亚胺；Na2SO4：硫酸钠；Na2S2O3：硫 代硫酸钠；PE：石油醚；MeCN：乙腈；MeOH：甲醇；Boc：叔丁氧基羰基；MTBE：甲基叔丁基醚；K‑ selectride：三(仲丁基)硼氢化钾。 [1037] 实施例III‑1：1‑((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(III‑A8)的合成 [1038] [1039] III‑A2的合成 [1040] 在25℃下，在N2下，将III‑A1(描述在WO 2013056181中)(14g,45.9mmol)、TsOH(787mg,4.6mmol)和乙烷‑1,2‑二醇(28.4g,458mol)的溶液加入到甲苯(200mL)中。将该混 合物于120℃搅拌4小时。将该混合物倒入到水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将 合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色 谱法(5‑10％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A2(8g,50％)，为固体。 [1041] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.93(s,4H),3.76‑3.63(m,1H),2.03‑1.95(m,1H),1.93‑1.80(m,4H),1.64‑1.58(m,3H),1.56‑1.48(m,2H),1.44‑1.30(s,6H),1.27‑0.95(m, 12H),0.66(s,3H). [1042] III‑A3的合成 [1043] 在N2下，在搅拌下向III‑A2(2g,5.7mmol)的环己烷(100mL)溶液中加入CaCO3(1.71g,17.1mmol)、Pb(OAc)4(7.58g,17.1mmol)和I2(2.89g,11.4mmol)，并用高强度钨丝灯 照射130分钟。在照射过程中该溶剂回流。将该反应冷却至25℃，过滤，并将环己烷溶液用 10％ Na2S2O3水溶液(30mL)、盐水(50mL)洗涤，用Na2SO4干燥并浓缩。将残余物通过快速柱色 谱法(0‑15％EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A3(900mg,39％)，为油状物。 [1044] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.95(s,1H),4.36‑4.27(m,1H),3.93(s,4H),2.38‑2.35(m,1H),2.08(s,3H),2.05‑1.96(m,2H),1.91‑1.73(m,4H),1.70‑1.60(m,2H),1.41‑1.32 (m,4H),1.31‑1.19(m,7H),1.18‑0.98(m,4H),0.89‑0.80(m,3H). [1045] III‑A4的合成 [1046] 在25℃下，向PPh3MeBr(5.28g,14.8mmol)的THF(15mL)溶液中加入t‑BuOK(1.66g,14.8mmol)。于50℃搅拌1小时后，在50℃下滴加III‑A3(600mg,1.48mmol)的THF(5mL)溶液。 于50℃搅拌3小时后，将该混合物倒入到饱和的NH4Cl(50mL)中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。 将有机层用盐水(100mL)洗涤，经Na2SO4干燥并过滤，真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法 (0～30％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A4(420mg,79％)，为油状物。 [1047] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.84‑5.70(m,1H),5.34‑5.23(m,1H),5.18‑5.13(m,1H),3.94(s,4H),3.87‑3.75(m,1H),2.39‑2.34(m,1H),2.03‑1.93(m,1H),1.90‑1.73(m, 5H),1.63‑1.56(m,4H),1.44‑1.21(m,10H),1.14‑1.09(m,4H),1.16‑1.09(m,1H),0.90‑ 0.86(m,2H). [1048] III‑A5的合成 [1049] 向III‑A4(420mg,1.2mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(200mg,<1％水)。然后将该溶液在15psi氢气下在25℃下氢化16小时。将该混合物通过硅藻土垫过滤，并将滤液真 空浓缩，得到III‑A5(420mg,100％)，为固体。 [1050] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.94(s,4H),3.85‑3.82(m,1H),2.15‑2.11(m,1H),2.03‑1.97(m,1H),1.90‑1.84(m,3H),1.65‑1.51(m,10H),1.45‑1.31(m,6H),1.28‑1.26(m, 3H),1.18‑1.06(m,3H),0.98‑0.89(m,2H),0.84(t,J＝8Hz,3H). [1051] III‑A6的合成 [1052] 向III‑A5(420mg,1.2mmol)的THF(10mL)溶液中加入HCl水溶液(1.15mL,4M,4.6mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将该混合物倒入到水(100mL)中，并用EtOAc(2x50ml)萃 取。将合并的有机溶液用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并真 空浓缩，得到III‑A6(240mg,66％)，为固体。 [1053] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.87‑3.84(m,1H),2.60(t,J＝16Hz,1H),2.29‑2.14(m,4H),2.11‑2.03(m,1H),1.92‑1.84(m,1H),1.75‑1.64(m,4H),1.61‑1.56(m,3H),1.54‑1.45 (m,2H),1.45‑1.31(m,4H),1.29‑1.26(m,3H),1.24‑1.09(m,5H),1.07‑0.92(m,2H),0.87 (t,J＝8Hz,3H). [1054] III‑A7的合成 [1055] 在氮气下，在0℃下，向BHT(1.65g,7.52mmol)的甲苯(10mL)溶液中滴加AlMe3(2M的甲苯溶液，1.88mL,3.76mmol)。将该混合物在25℃下搅拌1小时。在‑65℃下，将III‑A6 (240mg,0.75mmol)的甲苯(5mL)溶液滴加到该溶液中。于‑65℃搅拌1小时后，在‑65℃下滴 加MeMgBr(1mL,3.0mmol,3M的乙醚溶液)。将生成的溶液于‑65℃搅拌1小时。在‑65℃下将该 反应通过饱和的NH4Cl水溶液(50mL)终止。在25℃下搅拌0.5小时后，将生成的混合物通过 硅藻土垫过滤，并将该垫用EtOAc(20mL)洗涤。将合并的有机层分离，用盐水(2x20mL)洗涤， 经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑30％ EtOAc的PE溶液)纯 化，得到III‑A7(215mg,86％)，为固体。 [1056] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.85‑3.81(m,1H),2.15‑2.11(m,1H),1.92‑1.76(m,4H),1.64‑1.61(m,1H),1.48‑1.18(m,20H),1.11‑1.04(m,4H),0.98‑0.88(m,1H),0.87‑ 0.79(m,4H). [1057] III‑A8的合成 [1058] 向III‑A7(215mg,0.64mmol)的DCM(5mL)溶液中加入DMP(542mg,1.28mmol)。将反应混合物于30℃搅拌30分钟。将反应混合物用饱和的NaHCO3水溶液(50mL)终止直至水层的 pH变成约pH 9，并过滤。将DCM层分离，并将水相用DCM(10mL)萃取。将合并的有机相用饱和 的Na2S2O3水溶液(2x20mL)、饱和的NaHCO3(40mL)、盐水(40mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓 缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑30％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A8(138mg,65％)， 为固体。 [1059] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.46(t,J＝8Hz,1H),2.33‑2.21(m,2H),2.20(s,3H),1.87‑1.80(m,3H),1.74‑1.59(m,4H),1.52‑1.33(m,7H),1.32‑1.04(m,12H),0.96‑0.81(m, + 1H),0.62(t,J＝8Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C22H35O[M‑H2O+H]计算值315，实测 值315. [1060] 实施例III‑2：1‑(2‑((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈(III‑A10)的合成 [1061] [1062] III‑A9的合成 [1063] 向III‑A8(107mg,0.32mmol)和浓HBr(0.1mL,48％的水溶液)的MeOH(2mL)溶液中加入溴(61.5mg,0.39mmol)。将反应混合物在25℃下搅拌2小时。将该反应通过饱和的 NaHCO3水溶液终止，并将pH调节至7～8，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机相用饱和 的Na2S2O3(50mL)和盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到III‑A9 (130mg,)，为固体。 [1064] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 4.01‑3.91(m,2H),2.67(t,J＝8Hz 1H),2.26‑2.13(m,2H),1.79‑1.71(m,4H),1.67‑1.56(m,4H),1.43‑1.29(m,8H),1.22‑1.08(m,10H),0.86‑ 0.73(m,1H),0.52(t,J＝8Hz,3H). [1065] III‑A10的合成 [1066] 向III‑A9(130mg,0.32mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入K2CO3(108mg,0.79mmol)和1H‑吡唑‑4‑甲腈(43.9mg,0.47mmol)。将该混合物在25℃下搅拌3小时。将该混合物倒入到 水(30mL)中，并用乙酸乙酯(2x30mL)萃取。将合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干 燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(15‑35％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑ A10(43mg,32％)，为固体。 [1067] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.20‑4.88(m,2H),2.52‑2.46(m,1H),2.36‑2.25(m,2H),1.89‑1.62(m,7H),1.51‑1.33(m,10H),1.29‑1.07(m,9H),0.98‑ + 0.85(m,1H),0.61(t,J＝8Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C26H37N3O2Na[M+Na]计算 值446，实测值446. [1068] 实施例III‑3：1‑((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(III‑A20)的合成 [1069] [1070] III‑A12的合成 [1071] 在N2下，将搅拌下的三甲基碘化氧锍(880mg,4.00mmol)和t‑BuOK(448mg,4.00mmol)在DMSO(10mL)中的溶液于40℃加热1小时。将反应混合物加入到III‑A11(1g, 3.64mmol,CAS#5696‑58‑2)的DMSO(10mL)溶液中，并于40℃搅拌。10分钟后，将该反应用水 (100mL)处理，用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机相用水(100mL)、盐水(50mL)洗涤，经无 水Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩，得到III‑A12(1.8g,)，为固体。 [1072] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.43(dd,J＝8.3,19.3Hz,1H),2.13‑2.05(m,1H),2.00‑1.73(m,5H),1.66‑1.28(m,6H),1.22‑0.98(m,4H),0.91‑0.72(m,4H). [1073] III‑A13的合成 [1074] 在25℃下，在N2下，向III‑A12(1.8g,6.24mmol)的MeOH(20mL)悬浮液中加入甲氧基钠(1.34g,24.9mmol)。回流16小时后，将该混合物用H2O(300mL)终止，并用EtOAc (2x200mL)萃取。将合并的有机相用盐水(2x200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到残 余物。将残余物通过硅胶色谱法(0‑20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A13(900mg, 45.2％)，为固体。 [1075] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.38(s,3H),3.19(s,2H),2.52‑2.32(m,1H),2.16‑2.00(m,2H),1.98‑1.85(m,2H),1.84‑1.70(m,4H),1.68‑1.62(m,2H),1.55‑1.41(m,2H),1.37‑ 1.18(m,5H),1.15‑0.96(m,4H),0.87(s,3H),0.81‑0.67(m,2H). [1076] III‑A14的合成 [1077] 在25℃下，向PPh3EtBr(20.7g,56mmol)的THF(100mL)溶液中加入t‑BuOK(6.28g,56mmol)。于50℃搅拌1小时后，在50℃下滴加III‑A13(9g,28mmol)的THF(50mL)溶液。于50 ℃搅拌16小时后，将该混合物倒入到饱和的NH4Cl(500mL)中，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将 有机层用盐水(300mL)洗涤，经Na2SO4干燥，并过滤，真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法 (0～30％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A14(8.5g,91.2％)，为油状物。 [1078] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.14‑5.07(m,1H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.38‑2.29(m,1H),2.25‑2.12(m,2H),1.86‑1.67(m,3H),1.60‑1.49(m,4H),1.33‑0.95(m,12H),0.89‑ 0.83(m,6H),0.75‑0.65(m,2H). [1079] III‑A15的合成 [1080] 在25℃下，向III‑A14(7.5g,22.5mmol)的DMF(100mL)溶液中以三批加入NaH(2.68g,67.5mmol,60％在矿物油中)。在25℃下搅拌30分钟后，将BnBr(11.5g,67.5mmol)加 入到该溶液中。在25℃下搅拌16小时后，将该混合物倒入到冰水(500mL)中，并用乙酸乙酯 (2x200mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将 残余物通过快速色谱法(5‑10％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A15(8g,)，为油状物。 [1081] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.30‑7.18(m,5H),5.06‑5.01(m,1H),4.50(s,1H),4.44‑4.38(m,2H),3.32‑3.24(m,5H),2.31‑2.25(m,1H),2.17‑1.92(m,3H),1.80‑1.52(m, 9H),1.45‑0.88(m,9H),0.79‑0.76(m,4H),0.67‑0.65(m,2H). [1082] III‑A16的合成 [1083] 向III‑A15(8.0g,18.9mmol)的THF(150mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(9.22g,37.8mmol)，并于25℃搅拌12小时。在15℃下向生成的混合物中加入乙醇(50mL)，随后在0℃ 下加入NaOH水溶液(37.8mL,5.0M,189mmol)。在0℃下滴加过氧化氢(18.9mL,10M, 189mmol)。将反应混合物于78℃搅拌1小时。冷却至15℃后，将该混合物加入到水(100mL) 中，并用EtOAc(2x200mL)萃取。将合并的有机层用Na2S2O3(2x100mL)和盐水(200mL)洗涤，经 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑15％ EtOAc的PE溶液)纯化， 得到III‑A16(8.2g,)，为油状物。将III‑A16(8g,)通过快速柱色谱法(0‑5％ EtOAc的PE溶 液)再次纯化，得到III‑A16(5.6g,70％)，为固体。 [1084] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.39‑7.29(m,4H),7.26‑7.21(m,1H),4.50‑4.45(m,2H),3.75‑3.66(m,1H),3.40‑3.30(m,5H),2.03‑1.96(m,1H),1.93‑1.79(m,3H),1.77‑1.60 (m,6H),1.42‑1.18(m,8H),1.17‑0.91(m,9H),0.75‑0.69(m,1H),0.66(s,3H). [1085] III‑A17的合成 [1086] 在25℃下，向III‑A16(1g,2.26mmol)的环己烷(100mL)溶液中加入CaCO3(677mg,6.77mmol)、PhI(OAc)2(2.18g,6.77mmol)、I2(1.14mg,4.52mmol)。在N2气氛下，通过用红外 线灯(250W)照射15分钟将反应混合物加热至回流(80℃)，然后冷却至环境温度。将反应混 合物倒入到冰水饱和的Na2S2O3水溶液(200mL)中，并用EtOAc(2x200mL)萃取，并将合并的有 机层经Na2SO4干燥，在低于35℃下浓缩，得到油状的III‑A17(1.1g,)，并直接用于下一步。 [1087] III‑A18的合成 [1088] 在25℃下，在N2下，向MePPh3Br(15.7g,44.2mmol)在THF(100mL)中的混合物中加入t‑BuOK(4.95g,44.2mmol)。于50℃搅拌30分钟后，在低于50℃下分批加入III‑A17(2.2g, 4.42mmol)。将反应混合物于50℃搅拌16小时，得到悬浮液。将反应混合物用10％ NH4Cl水 溶液(500mL)终止。将该水溶液用EtOAc(2x300mL)萃取，并将合并的有机层用盐水(150mL) 洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～10％ EtOAc的PE溶液)纯 化，得到III‑A18(1.3g,65％)，为油状物。 [1089] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.38‑7.30(m,4H),7.26‑7.21(m,1H),5.78(dd,J＝11.2,18.4Hz,1H),5.32‑5.12(m,2H),4.47(s,2H),3.86‑3.77(m,1H),3.37‑3.29(m,5H), 2.40‑2.31(m,1H),2.01‑1.94(m,1H),1.85‑1.65(m,5H),1.56‑1.23(m,9H),1.22‑0.93(m, 10H),0.78‑0.62(m,2H). [1090] III‑A19的合成 [1091] 向III‑A18(220mg,0.49mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(500mg)(10％ Pd,50％的水溶液)，在H2(15psi)下，将该混合物于25℃搅拌15小时。将反应混合物通过硅藻土 垫过滤，并用MeOH(3x10mL)洗涤。将滤液浓缩，得到III‑A19(170mg,96％)，为固体。将该固 体(170mg)通过快速柱色谱法(0～20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A19(140mg)，为固 体。 [1092] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.87‑3.78(m,1H),3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.15‑2.08(m,1H),1.93‑1.69(m,5H),1.64‑1.58(m,5H),1.46‑1.30(m,4H),1.26(d,J＝6.0Hz,3H), 1.24‑1.15(m,3H),1.13‑1.05(m,3H),1.03‑0.87(m,5H),0.84(t,J＝8.0Hz,3H),0.75‑0.63 (m,2H). [1093] LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C23H37O[M‑2H2O+H]+计算值329.3，实测值329.3. [1094] III‑A20的合成 [1095] 向III‑A19(1g,2.74mmol)的DCM(20mL)溶液中加入DMP(2.32g,5.48mmol)，将该混合物于25℃搅拌2小时。将该混合物通过饱和的NaHCO3水溶液(150mL)和Na2S2O3水溶液 (150mL)终止，将水相用DCM(3x100mL)萃取。将合并的有机相用盐水(200mL)洗涤，经Na2SO4 干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0～15％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑ A20(840mg,84.5％)，为固体。 [1096] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ3.38(s,3H),3.18(s,2H),2.46(t,J＝8.8Hz,1H),2.36‑2.20(m,2H),2.19(s,3H),1.87‑1.60(m,7H),1.58‑1.08(m,11H),1.05‑0.86(m,4H),0.81‑ + 0.66(m,2H),0.62(t,J＝7.6Hz,3H)；LC‑ELSD/MS 99％，MS ESI C23H37O2[M‑H2O+H]计算值 345.3，实测值345.3. [1097] 实施例III‑4：1‑((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑2H‑四唑‑2‑基)乙‑1‑酮(III‑ A22)&1‑((3R,5S,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)十六氢‑1H‑ 环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑1H‑四唑‑1‑基)乙‑1‑酮(III‑A23)的合成 [1098] [1099] III‑A21的合成 [1100] 在25℃下，向III‑A20(150mg,0.41mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HBr(16.7mg,0.08mmol,40％的水溶液)和Br2(66.1mg,0.41mmol)。于25℃搅拌2小时后，将该混合物通过 饱和的NaHCO3水溶液(10mL)终止，用水(30mL)处理，用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机 相用盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到油状的III‑A21(180mg,)，并直接 用于下一步骤。 [1101] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ4.01(s,2H),3.39(s,3H),3.18(s,2H),2.74(t,J＝8.8Hz,1H),2.32‑2.17(m,2H),1.87‑1.69(m,4H),1.61‑1.54(m,1H),1.47‑1.15(m,13H),0.96‑ 0.65(m,6H),0.59(t,J＝7.6Hz,3H). [1102] III‑A22&III‑A23的合成 [1103] 向III‑A21(180mg,0.41mmol)的THF(3mL)溶液中加入K2CO3(168mg,1.22mmol)和5‑甲基‑2H‑1,2,3,4‑四唑(52mg,0.62mmol)。于25℃搅拌14小时后，向该混合物中加入水 (20mL)，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过 快速柱色谱法(5～90％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A22(50mg,)和III‑A23(50mg,)。 [1104] 将III‑A22(50mg,)通过HPLC纯化，得到III‑A22(4mg,2.2％)，为固体。 [1105] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.54‑5.32(m,2H),3.39(s,3H),3.19(s,2H),2.60‑2.47(m,4H),2.41‑2.23(m,2H),2.09‑1.96(m,1H),1.94‑1.61(m,7H),1.49‑1.17(m,9H),1.07‑ + 0.90(m,4H),0.84‑0.67(m,5H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C25H40N4O3[M+H] 计算值 445.3，实测值445.3. [1106] 将III‑A23(50mg,)通过HPLC纯化，得到III‑A23(4mg,2.2％)，为固体。 [1107] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.48‑4.89(m,2H),3.39(s,3H),3.19(s,2H),2.45(t,J＝8.4Hz,1H),2.49(s,3H),2.43‑2.36(m,1H),2.32‑2.22(m,1H),1.95‑1.64(m,8H),1.48‑ 1.18(m,8H),1.11‑0.67(m,7H),0.63(t,J＝7.6Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI + C25H40N4O3[M+H]计算值445.3，实测值445.3. [1108] 实施例III‑6：1‑((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3,10‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(III‑A30)的合成 [1109] [1110] III‑A25的合成 [1111] 在25℃下，向III‑A24(1.0g,2.3mmol)的环己烷(100mL)溶液中加入CaCO3(688mg,6.89mmol)、PhI(OAc)2(2.21g,6.89mmol)、I2(1.16g,4.6mmol)。在N2气氛下，通过用红外线 灯(250W)照射15分钟将反应混合物加热至回流(80℃)。然后将反应混合物冷却至环境温 度。将反应混合物倒入到冰水饱和的Na2S2O3水溶液(100mL)中，并分离。将水层用EtOAc(2× 50mL)萃取，并将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，在低于40℃下浓缩，得到固体的 III‑A25(2.5g,)，并直接用于下一步骤。 [1112] III‑A26的合成 [1113] 在25℃下，在N2下，向MePPh3Br(9.07g,25.4mmol)在THF(50mL)中的混合物中加入t‑BuOK(2.85g,25.4mmol)。于50℃搅拌30分钟后，在低于50℃下，分批加入III‑A25(2.5g, 5.09mmol)。于50℃搅拌14小时后，在15℃下将反应混合物用10％ NH4Cl水溶液(100mL)终 止。将该混合物用EtOAc(2x50mL)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物 通过快速柱色谱法(0～10％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A26(410mg,18.0％)，为固体。 [1114] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.73‑5.57(m,1H),5.36‑5.25(m,1H),5.23‑5.12(m,1H),3.70‑3.48(m,2H),2.54‑2.43(m,1H),1.87‑1.66(m,5H),1.61‑1.44(m,6H),1.40‑1.30 (m,8H),1.28‑1.13(m,4H),1.12‑1.08(m,3H),0.90‑0.80(s,12H),0.06(s,6H). [1115] III‑A27的合成 [1116] 向III‑A26(560mg,1.25mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(500mg,10％，50％水湿的)。将该溶液在15psi氢气下在25℃下氢化16小时。将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并 用THF(3x50mL)洗涤。将滤液浓缩，得到固体的III‑A27(600mg,)，将其直接用于下一步骤。 [1117] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.81‑3.71(m,1H),3.64‑3.53(m,1H),2.33‑2.18(m,1H),1.90‑1.71(m,3H),1.70‑1.58(m,2H),1.54‑1.14(m,14H),1.14‑1.11(m,3H),1.10‑ 1.01(m,3H),1.00‑0.92(m,5H),0.91‑0.88(m,12H),0.06(s,6H). [1118] III‑A28的合成 [1119] 将III‑A27(562mg,1.25mmol)溶于TBAF(6.26mL,6.26mmol,1M的THF溶液)中。将该混合物在25℃下搅拌16小时。将该混合物用10％NH4Cl(30mL)终止，并用EtOAc(2x10mL)萃 取。将合并的有机相用10％NH4Cl(3x20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到III‑A28 (400mg,)，为油状物。 [1120] III‑A29的合成 [1121] 在30℃下，向III‑A28(300mg,0.89mmol)的DCM(5mL)溶液中加入戴斯‑马丁(Dess‑martin)(1.14g,2.69mmol)。于30℃搅拌并搅拌10分钟，在25℃下，将该混合物通过饱和的 NaHCO3/Na2S2O3水溶液(1：1,50mL)终止。将有机相分离，并用饱和的NaHCO3/Na2S2O3水溶液 (1：1,50mL)、盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩，得到固体的III‑A29 (230mg)，并直接用于下一步骤。 [1122] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.74‑2.62(m,1H),2.52‑2.43(m,1H),2.41‑2.23(m,3H),2.21(s,3H),2.09‑0.99(m,2H),1.96‑1.78(m,2H),1.72‑1.58(m,3H),1.55‑1.47(m, 3H),1.47‑1.37(m,1H),1.37‑1.05(m,9H),1.02(s,3H),0.65(t,J＝7.6Hz,3H)；LC‑ELSD/MS + 纯度99％，MS ESI C22H34O2[M+H]计算值331.2，实测值331.2. [1123] III‑A30的合成 [1124] 在‑70℃下，向MAD(3.38mmol，在3mL甲苯中)溶液中滴加III‑A29(280mg,0.85mmol)的DCM(2mL)溶液。在N2下，于‑70℃搅拌1小时后，在‑70℃下滴加MeMgBr(0.85mL, 2.55mmol,3M的乙醚溶液)。将生成的溶液于‑70℃再搅拌4小时。在低于10℃下，将反应混合 物倒入到饱和的柠檬酸水溶液(50mL)中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机层经 Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过硅胶柱(PE/EtOAc＝0‑20％)纯化，得到III‑A30 (110mg)，为固体。 [1125] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 2.49‑2.39(m,1H),2.36‑2.21(m,2H),2.19(s,3H),2.01‑1.92(m,1H),1.91‑1.79(m,1H),1.79‑1.70(m,1H),1.68‑1.57(m,3H),1.53‑1.32(m, 9H),1.31‑1.19(m,11H),1.14‑1.00(m,3H),0.93(s,3H),0.62(t,J＝7.6Hz,3H)；LC‑ELSD/ + MS纯度99％，MS ESI C23H38O2[M+H]计算值329.3，实测值329.3. [1126] 实施例III‑7&III‑8：1‑((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3,10‑二甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑1H‑四唑‑1‑基)乙‑1‑酮(III‑ A32)&1‑((3R,5R,8R,9S,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3,10‑二甲基十六氢‑1H‑环 戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑(5‑甲基‑2H‑四唑‑2‑基)乙‑1‑酮(III‑A33)的合成 [1127] [1128] III‑A31的合成 [1129] 在25℃下，向III‑A30(99mg,0.28mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入HBr(0.01mL,40％的水溶液)和Br2(54.7mg,0.3427mmol)。于25℃搅拌2小时后，将该混合物通过饱和的NaHCO3 水溶液(10mL)终止，用EtOAc(2x30mL)萃取。将合并的有机相用盐水(30mL)洗涤，经无水 Na2SO4干燥，过滤，真空浓缩，得到固体的III‑A31(100mg,)，并直接用于下一步骤。 [1130] III‑A32&III‑A33的合成 [1131] 向III‑A31(100mg,0.23mmol)的丙酮(3mL)溶液中加入1H‑吡唑‑4‑甲腈(23.7mg,0.282mmol)和K2CO3(60.2mg,0.47mmol)。在25℃下搅拌14小时后，向该混合物中加入水 (20mL)，并用EtOAc(2x30mL)萃取。将有机层分离，经Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过 快速柱色谱法(20～50％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑A32(20mg,19.9％)和III‑A33 (16.5mg,16.5％)，为固体。 [1132] III‑A32：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.36(d,J＝18.0Hz,1H),4.96(d, [1133] J＝18.0Hz,1H),2.57‑2.50(m,1H),2.49(s,3H),2.44‑2.17(m,2H),2.03‑1.81(m,2H),1.81‑1.62(m,3H),1.51‑1.40(m,5H),1.39‑1.22(m,12H),1.22‑0.99(m,4H),0.95(s, + 3H),0.63(t,J＝7.6Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C25H40N4O2[M‑H2O+H] 计算值 411.3，实测值411.3. [1134] III‑A33：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.48(d,J＝17.6Hz,1H)5.37(d, [1135] J＝17.6Hz,1H),2.56(s,3H),2.54‑2.47(m,1H),2.41‑2.20(m,2H),2.06‑1.79(m,2H),1.79‑1.63(m,3H),1.52‑1.39(m,6H),1.39‑1.20(m,14H),1.19‑0.99(m,4H),0.95(s, + 3H),0.71(t,J＝7.6Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C25H40N4O2[M‑H2O+H] 计算值 411.3，实测值411.3. [1136] 实施例III‑9：1‑((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(III‑B15)的合成 [1137] [1138] III‑B2的合成 [1139] 在25℃下，在N2下，向溴代(乙基)三苯基膦(160g,432mmol)的THF(300mL)悬浮液中加入t‑BuOK(48.3g,432mmol)。于45℃搅拌1小时后，在45℃下加入III‑B1(30g,108mmol, CAS：33036‑33‑8)的THF(100mL)溶液。于45℃搅拌16小时后，将该混合物冷却，用饱和的 NH4Cl溶液(1000mL)稀释，并用EtOAc(2x250mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2x250mL) 洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩(30g)，并与另外两批(20g和30g)一起纯化。将残余物 (80g)通过快速柱色谱法(0～25％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑B2(50g,63％)，为固体。 [1140] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.20‑5.05(m,1H),3.70‑3.60(m,1H),2.40‑2.30(m,1H),2.25‑2.10(m,2H),1.95‑1.85(m,1H),1.85‑1.40(m,12H),1.40‑1.05(m,11H),0.87(s, 3H). [1141] III‑B3的合成 [1142] 在25℃下，向III‑B2(15g,51.9mmol)的DMF(100mL)溶液中分批加入NaH(6.18g,155mmol,60％在油中)。在25℃下搅拌30分钟后，加入BnBr(26.5g,155mmol)。在25℃下搅拌 3小时后，将该混合物倒入到冰水(500mL)中，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机 溶液用盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法 1 (PE)纯化，得到III‑B3(19g)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.43‑7.26(m,5H),5.20‑ 5.05(m,1H),4.57(s,2H),3.45‑3.35(m,1H),2.45‑2.10(m,4H),2.00‑1.93(m,1H),1.85‑ 1.55(m,8H),1.50‑1.00(m,13H),0.88(s,3H). [1143] III‑B4的合成 [1144] 在25℃下，向III‑B3(10g,26.4mmol)的THF(100mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(12.8g,52.8mmol)。于25℃搅拌12小时后，将该反应冷却至0℃，并非常缓慢地加入乙醇 (12.1g,264mmol)和NaOH(52.8mL,5M,264mmol)。添加完成后，缓慢地加入H2O2(26.4mL, 264mmol,30％)，保持内部温度低于15℃。于75℃搅拌1小时后，加入饱和的Na2S2O3水溶液 (500mL)，并将该混合物于0℃再搅拌1小时。将该混合物用水(500mL)稀释，并用EtOAc (3x200mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓 缩(10g,)，并通过快速柱色谱法(0‑15％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑B4(8g,80％)，为 1 油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.42‑7.20(m,5H),4.56(s,2H),3.90‑3.80(m,2H),3.75‑ 3.65(m,1H),3.45‑3.30(m,1H),2.00‑1.75(m,9H),1.70‑1.55(m,4H),1.40‑0.95(m,13H), 0.66(s,3H). [1145] III‑B5的合成 [1146] 在25℃下，向III‑B4(2.5g,6.3mmol)、PhI(OAc)2(6.08g,18.9mmol)和CaCO3(1.89g,18.9mmol)的环己烷(250mL)悬浮液中加入碘(3.19g,12.6mmol)。通过用红外灯 (275W)照射10分钟加热至80℃后，将该混合物加入到饱和的Na2S2O3溶液(500mL)中，并用 EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 滤并浓缩，得到油状的III‑B5(2.85g)，将其无需进一步纯化即可直接用于下一步。 [1147] III‑B6&III‑B7的合成 [1148] 于50℃搅拌1小时后，将PPh3MeBr(11.2g,31.4mmol)和t‑BuOK(3.51g,31.4mmol)的THF(30mL)悬浮液加入到III‑B7(2.85g,6.29mmol)的THF(20mL)溶液中。于50℃搅拌12小 时后，将该混合物加入到饱和的NH4Cl(100mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机 溶液用饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩成油状物(2.5g)，将其与其 他三批物料(2.85g&2.85g&2.35g)一起纯化。将残余物(9.5g)通过快速柱色谱法(0‑15％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑B6&III‑B7混合物(～1：1)(5g)，为油状物。 [1149] III‑B8的合成 [1150] 在25℃下，向III‑B6&III‑B7(～1：1)(5.0g,12.2mmol)的DCM(50mL)溶液中加入咪唑(2.48g,36.5mmol)和TBSCl(5.50g,36.5mmol)。于25℃搅拌12小时后，将该混合物过滤， 并将滤液浓缩。将产物溶于DCM(70mL)中，用饱和的NH4Cl水溶液(50mL)、饱和的盐水(50mL) 洗涤。将该有机溶液经硫酸钠干燥，过滤并将滤液浓缩，并通过快速柱色谱法(0‑15％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑B8(3.5g,55％)和III‑B7(2g,40％)，都为油状物。 [1151] III‑B8：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.40‑7.20(m,5H),5.57(dd,J＝11.2,17.6Hz,1H),5.18(dd,J＝1.6,12.8Hz,1H),4.98(dd,J＝1.6,18.0Hz,1H),4.55(s,2H),3.50‑3.30 (m,2H),2.40‑2.25(m,1H),2.05‑1.75(m,3H),1.55‑1.00(m,14H),0.95‑0.75(m,12H),0.02 (s,3H),0.01(s,3H). [1152] III‑B7：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.40‑7.20(m,5H),5.04(s,1H),4.56(s,2H),4.45‑4.35(m,1H),3.45‑3.30(m,1H),2.55‑2.30(m,2H),2.00‑1.45(m,15H),1.44‑0.95(m, 12H). [1153] III‑B9的合成 [1154] 向III‑B8(3.5g,6.7mmol)的MeH(30mL)溶液中加入Pd/C(1g,10％ Pd,50％的水溶液)。在25℃下，在H2(15psi)下搅拌12小时后，将反应混合物通过硅藻土垫过滤，并用MeOH 1 (3x10mL)洗涤。将滤液浓缩，得到III‑B9(2.50g,86％)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.80‑3.73(m,1H),3.65‑3.55(m,1H),2.15‑2.05(m,1H),1.95‑1.70(m,6H),1.55‑1.35(m, 6H),1.30‑0.95(m,15H),0.90‑0.75(m,14H),0.05(s,3H),0.04(s,3H). [1155] III‑B10的合成 [1156] 在25℃下，向III‑B9(2.5g,5.8mmol)的DCM(20mL)溶液中加入PCC(2.47g,11.5mmol)和硅胶(5g)。于25℃搅拌1小时后，将反应混合物过滤，并将残余物用无水DCM 1 (2x20mL)洗涤。将合并的滤液真空浓缩，得到III‑B10(2.2g,88％)，为固体。H NMR (400MHz,CDCl3)δH 3.85‑3.75(m,1H),2.61(t,J＝14.0Hz,1H),2.30‑2.10(m,6H),1.95‑ 1.83(m,1H),1.78‑1.60(m,2H),1.50‑1.25(m,7H),1.25‑0.95(m,11H),0.90‑0.80(m,13H), 0.05(s,3H),0.04(s,3H). [1157] III‑B11的合成 [1158] 在0℃下，向搅拌下的Me3SI(1.24g,6.1mmol)的DMSO(10mL)和THF(10mL)溶液中加入NaH(243mg,6.1mmol,60％在油中)。在N2下搅拌1小时后，将该混合物加入到III‑B10 (2.2g,5.1mmol)的DMSO(10mL)溶液中。于25℃搅拌16小时后，将反应混合物倒入到冰水 (100mL)中，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机溶液用水(2x50mL)和盐水(50mL)洗涤， 经无水Na2SO4干燥，过滤，并浓缩，得到油状的III‑B11(2g)，将其无需进一步纯化即可直接 1 用于下一步。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.80‑3.70(m,1H),2.65‑2.50(m,2H),2.30‑2.05(m, 2H),2.00‑1.80(m,3H),1.55‑1.30(m,12H),1.30‑0.75(m,24H),0.05(s,3H),0.04(s,3H). [1159] III‑B12的合成 [1160] 将新鲜的Na(1.02g,44.7mmol)小心地分批加入到MeOH(44.7mL)中。在25℃下搅拌3小时后，加入III‑B11(2g,4.47mmol)的无水MeOH(30mL)溶液。于75℃搅拌16小时后，将该 反应用水(50mL)稀释，浓缩以除去大部分溶剂，并用EtOAc(2x50mL)萃取。将合并的有机溶 液用饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法 (0‑20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到产物III‑B12(2g,93％)，为油状物。 [1161] III‑B13&III‑B14的合成 [1162] 在25℃下，向III‑B12(2g,4.2mmol)的THF(30mL)溶液中加入TBAF.3H2O(1.95g,6.3mmol)。于55℃搅拌12小时后，将该混合物倒入到水(50mL)中，并用EtOAc(2x30mL)萃取。 将该有机溶液用饱和的盐水(2x20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物 通过硅胶色谱法(0‑20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑B13(620mg,42％)和III‑B14 (570mg,38％)，都为油状物。 [1163] III‑B13：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.93‑3.76(m,1H),3.48‑3.35(m 5H),2.58(s,1H),2.17‑2.08(m,1H),1.93‑1.60(m,8H),1.55‑1.02(m,19H),1.00‑0.78(m,5H)；LC‑ELSD/ + MS纯度99％，100％de，基于H‑NMR.MS ESI C23H37O[M‑H2O‑H2O+H] 计算值329.3，实测值 329.3. [1164] III‑B14：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.93‑3.76(m,1H),3.39(s,3H),3.20(s,2H),3.18‑3.10(m 2H),2.00(s,1H),1.95‑1.82(m,1H),1.75‑1.58(m,5H),1.54‑0.85(m,25H)； + LC‑ELSD/MS纯度99％，100％de，基于H‑NMR.MS ESI C23H37O[M‑H2O‑H2O+H]计算值329.3，实 测值329.3. [1165] III‑B15的合成 [1166] 在25℃下，向III‑B13(600mg,1.6mmol)的DCM(20mL)溶液中分批加入硅胶(1.5g)和PCC(1.05g,4.9mmol)。在25℃下搅拌0.5小时后，将该混合物过滤，并将滤饼用DCM(30mL) 洗涤。将合并的滤液浓缩，并通过硅胶色谱法(0‑20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑B15 1 (550mg,93％)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.45‑2.35(m,5H),2.61(s,1H),2.53‑ 2.42(m,1H),2.35‑2.18(m,5H),1.85‑1.10(m,22H),0.96‑0.82(m,1H),0.62(t,J＝7.6Hz, + 3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C23H37O2[M‑H2O+H]计算值345.3，实测值345.3. [1167] 实施例III‑10：1‑(2‑((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,17S)‑13‑乙基‑3‑羟基‑3‑(甲氧基甲基)十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈(III‑B17) 的合成 [1168] [1169] III‑B16的合成 [1170] 在25℃下，向III‑B15(80mg,0.22mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入HBr(8.80mg,0.044mmol)和Br2(35.2mg,0.22mmol)。在25℃下搅拌2小时后，将反应混合物加入到饱和的 NaHCO3(10mL)中，并用EtOAc(3x10mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(20mL)洗涤， 经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状的III‑B16(90mg)，将其无需进一步纯化即可直接 用于下一步。 [1171] III‑B17的合成 [1172] 向III‑B16(90mg,0.2mmol)和1H‑吡唑‑4‑甲腈(37.9mg,0.4mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入K2CO3(56.2mg,0.4mmol)。于25℃搅拌2小时后，将反应混合物用EtOAc(3x30mL)萃 取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物 通过快速柱色谱法(0‑30％ EtOAc的PE溶液)纯化，然后通过制备型‑HPLC(柱：Waters Xbridge Prep OBD C18 150*30 5mm；条件：水(10mM NH4HCO3)‑ACN；开始B：70；结束B：90；梯 1 度时间(min)：7；100％B，保持时间(min)：1)纯化，得到III‑B17(32.6mg,53％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.86(s,1H),7.81(s,1H),5.04(dd,J＝18.0,95.6Hz,2H),3.45‑3.33 (m,5H),2.50(t,J＝8.8Hz,1H),2.40‑2.23(m,2H),1.88‑1.10(m,23H),1.00‑0.83(m,1H), + 0.60(t,J＝7.6Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C27H38N3O2[M‑H2O+H]计算值436.3，实 测值436.3. [1173] 实施例III‑11：1‑((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)‑3‑羟基‑13‑(甲氧基甲基)‑3‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(III‑C11)的合成 [1174] [1175] III‑C2的合成 [1176] 在25℃下，向EtPh3PBr(63.4g,171mmol)在THF(400mL)中的混合物中加入t‑BuOK(19.1g,171mmol)。于50℃搅拌30分钟后，加入III‑C1(20g,68.8mmol)。于50℃搅拌2小时 后，将该混合物加入到饱和的NH4Cl(400mL)中，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机溶 液用饱和的盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物用MeOH/水(700mL, 1 1：1)研磨，得到III‑C2(25g,)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.25‑5.05(m,1H), 2.42‑2.10(m,3H),1.92‑1.55(m,7H),1.53‑1.25(m,14H),1.24‑1.06(m,6H),0.87(s,3H). [1177] III‑C3的合成 [1178] 在0℃下，向III‑C2(25g,82.6mmol)在DMF(300mL)中的混合物中加入NaH(8.23g,206mmol,60％)。在25℃下搅拌1小时后，加入BnBr(35.2g,206mmol)。于60℃搅拌20小时后， 将该混合物加入到水(500mL)中，并用EtOAc(3x200mL)萃取。将合并的有机溶液用LiCl (2x500mL.4％的水溶液)、饱和的盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余 物通过快速柱色谱法(100％的PE)纯化，得到III‑C3(30g,93％)，为固体。 [1179] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.40‑7.27(m,5H),5.15‑5.05(m,1H),4.50(s,2H),2.40‑2.10(m,3H),1.99‑1.59(m,9H),1.52‑1.34(m,6H),1.33(s,3H),1.32‑1.05(m,8H), 0.87(s,3H). [1180] III‑C4的合成 [1181] 在0℃下，向III‑C3(28g,71.3mmol)的THF(300mL)溶液中加入9‑BBN二聚体(34.3g,142mmol)。于25℃搅拌1小时后，在25℃下加入乙醇(200mL)，并然后在0℃下加入 NaOH水溶液(142mL,5M,713mmol)，随后滴加H2O2(121g,30％，1069mmol)。于70℃搅拌1小时 后，将该反应用水(300mL)稀释，并于25℃搅拌1小时。将该固体过滤，并用水(2x300mL)洗 1 涤，真空干燥，得到III‑C4(19.1g,65％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH7.45‑7.28(m, 5H),4.50(s,2H),3.75‑3.62(m,1H),2.00‑1.59(m,12H),1.52‑1.32(m,10H),1.31‑1.00(m, 9H),0.67(s,3H). [1182] III‑C5的合成 [1183] 在25℃下，在N2下，向III‑C4(3g,7.3mmol)的环己烷(300mL)溶液中加入CaCO3(2.19g,21.9mmol)、PhI(OAc)2(7.05g,21.9mmol)、I2(3.70g,14.6mmol)。通过用红外线灯 (250W)照射30分钟加热至回流(80℃)后，将该混合物加入到饱和的Na2S2O3(500mL)中，并用 EtOAc(3x100mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑5％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑C5(4.0g)， 1 为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.40‑7.20(m,4H),7.25‑7.20(m,1H),6.00(s,1H), 5.07(s,1H),4.50(s,2H),4.40‑4.25(m,2H),2.20‑2.08(m,1H),2.00‑1.65(m,13H),1.50‑ 1.40(m,10H),1.25‑0.95(m,5H),0.85‑0.70(m,2H). [1184] III‑C6的合成 [1185] 在25℃下，向MePh3PBr(30.5g,85.7mmol)的THF(200mL)溶液中加入t‑BuOK(9.59g,85.7mmol)。于50℃搅拌1小时后，加入III‑C5(4g,8.6mmol)的THF(20mL)溶液。于50 ℃搅拌16小时后，将该混合物加入到饱和的NH4Cl(200mL)中，并用EtOAc(3x100mL)萃取。将 合并的有机溶液用饱和的盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。在25℃下将残 1 余物用MeOH/水(400mL,1：1)研磨，得到III‑C6(3.6g)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.42‑7.27(m,5H),5.85‑5.70(m,1H),5.35‑5.25(m,1H),5.20‑5.10(m,1H),4.50(s,2H), 3.90‑3.75(m,1H),2.40‑2.30(m,1H),1.95‑1.60(m,9H),1.55‑1.30(m,14H),1.28‑0.90(m, 7H). [1186] III‑C7的合成 [1187] 在25℃下，向III‑C6(3.6g,8.5mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(1.70g,42.5mmol,60％在油中)。在25℃下搅拌1小时后，加入BnBr(4.36g,25.5mmol)。于60℃搅拌 16小时后，将该混合物加入到水(200mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用 LiCl(2x100mL,4％的水溶液)、饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将 残余物通过快速柱色谱法(0‑2％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑C7(1g,23％)，为油状物 1 。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.45‑7.28(m,10H),5.70‑5.55(m,1H),5.25‑5.15(m,1H),5.05‑ 4.95(m,1H),4.57‑4.45(m,3H),4.33‑4.25(m,1H),3.27‑3.15(m,1H),2.41‑2.32(m,1H), 2.15‑2.05(m,1H),1.95‑1.59(m,7H),1.52‑1.25(m,11H),1.20‑0.80(m,10H). [1188] III‑C8的合成 [1189] 在25℃下，向III‑C7(1g,1.9mmol)的DCM/MeOH(10mL/10mL)溶液中加入NaHCO3(1g,11.9mmol)。在‑70℃下在O3(1atm)下搅拌20分钟后，在0℃下将NaBH4(296mg,7.8mmol) 加入到该混合物中。于70℃搅拌1小时后，将该混合物加入到饱和的NH4Cl(100mL)中，并用 EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 滤并浓缩，得到油状的III‑C8(300mg,)，将其直接用于下一步。 [1190] III‑C9的合成 [1191] 在0℃下，向III‑C8(300mg,0.58mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(92.6mg,2.3mmol,60％)。在25℃下搅拌1小时后，加入MeI(329mg,2.3mmol)。在25℃下搅拌1小时后， 将该混合物加入到饱和的NH4Cl(100mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用 饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑ 1 2％EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑C9(200mg)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.45‑ 7.28(m,8H),7.25‑7.21(m,2H),4.65‑4.55(m,1H),4.50(s,2H),4.40‑4.30(m,1H),3.55‑ 3.43(m,1H),3.40‑3.30(m,1H),3.21(s,3H),3.15‑3.05(m,1H),2.40‑2.30(m,1H),2.20‑ 1.59(m,11H),1.52‑1.20(m,11H),1.18‑0.80(m,7H). [1192] III‑C10的合成 [1193] 在25℃下，向III‑C9(200mg,0.38mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入Pd/C(50mg,10％的水溶液)。在H2(50psi)下于室温搅拌16小时后，将该混合物过滤，并将母液浓缩。将残余 物通过快速柱色谱法(0‑30％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑C10(50mg,38％)，为油状物 1 。H NMR(400MHz,CDCl3)δH4.20‑4.11(m,1H),4.10‑4.00(m,1H),3.40‑3.25(m,5H),2.35‑ 2.25(m,1H),1.95‑1.80(m,4H),1.78‑1.59(m,4H),1.52‑1.35(m,5H),1.33‑1.23(m,7H), 1.30‑1.00(m,6H),0.98‑0.80(m,4H). [1194] III‑C11的合成 [1195] 将III‑C10(50mg,0.14mmol)和DMP(120mg,0.29mmol)的DCM(2mL)溶液在25℃下搅拌1小时。将该混合物加入到饱和的NaHCO3(50mL)中，并用DCM(3x20mL)萃取。将合并的有机 溶液用饱和的Na2S2O3(2x50mL)、饱和的盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将 残余物通过快速柱色谱法(0‑30％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑C11(30mg,60％)，为固 1 体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.48‑3.40(m,1H),3.09(s,3H),2.88‑2.80(m,1H),2.65‑2.55 (m,1H),2.50‑2.40(m,1H),2.38‑2.28(m,1H),2.15(s,3H),1.95‑1.59(m,7H),1.52‑1.25 + (m,13H),1.24‑1.00(m,5H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C22H37O3[M+H]计算值349.3，实 测值349.3. [1196] 实施例III‑12：1‑(2‑((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)‑3‑羟基‑13‑(甲氧基甲基)‑3‑甲基十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈(III‑ C13)的合成 [1197] [1198] III‑C12的合成 [1199] 在25℃下，向III‑C11(25mg,0.072mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入HBr(2mg,40％)，并然后在0℃下加入Br2(11.4mg,0.072mmol)。在25℃下搅拌5小时后，将该混合物加入到饱 和的NaHCO3(50mL)中，并用EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(50mL)洗 1 涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状的III‑C12(40mg)。H NMR(400MHz,CDCl3)δ H4.05‑3.95(m,2H),3.55‑3.45(m,1H),3.06(s,3H),2.85‑2.75(m,2H),2.52‑2.38(m,2H), 1.92‑1.59(m,5H),1.52‑1.30(m,12H),1.27(s,3H),1.25‑0.80(m,5H). [1200] III‑C13的合成 [1201] 将III‑C12(40mg,0.094mmol)、K2CO3(17.4mg,0.19mmol)和1H‑吡唑‑4‑甲腈(25.8mg,0.19mmol)的溶液在25℃下搅拌2小时。将该混合物加入到水(100mL)中，并用 EtOAc(3x20mL)萃取。将合并的有机溶液用水(2x100mL)、饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水 Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑50％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到 1 III‑C13(5mg,12％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.82(s,1H),7.80(s,1H),5.28‑ 5.20(m,1H),4.92‑4.85(m,1H),3.55‑3.45(m,1H),3.02(s,3H),2.92‑2.82(m,1H),2.65‑ 2.35(m,3H),1.90‑1.59(m,7H),1.52‑1.30(m,11H),1.28(s,3H),1.25‑1.02(m,4H)；LC‑ + ELSD/MS纯度99％，MS ESI C26H38N3O3[M+H]计算值440.3，实测值440.3. [1202] 实施例III‑13：1‑((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)‑3‑羟基‑13‑异丁基‑3‑(甲氧基甲基)十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)乙‑1‑酮(III‑D20)的合成 [1203] [1204] III‑D2的合成 [1205] 在25℃下，向III‑D1(300g,1093mmol)的MeOH(2L)溶液中加入4‑甲基苯磺酸(18.7g,109mmol)。于65℃搅拌1小时后，将反应混合物冷却，并将沉淀物过滤收集，并用甲 1 醇(2x300mL)洗涤，得到III‑D2(230g)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.19(s,3H),3.14 (s,3H),2.60‑2.39(m,2H),2.25‑2.00(m,2H),1.97‑1.90(m,2H),1.86‑1.75(m,6H),1.70‑ 1.60(m,5H),1.56‑1.49(m,4H),1.47‑1.35(m,10H),1.30‑1.22(m,5H),1.15‑1.00(m,2H), 0.86(s,3H). [1206] III‑D3的合成 [1207] 在25℃下，在N2下，向EtPPh3Br(798g,2.15mol)的THF(1.5L)悬浮液中加入t‑BuOK(241g,2.15mol)。于50℃搅拌30分钟后，在50℃下加入III‑D2(230g,717mmol)的THF (500mL)溶液。于50℃搅拌16小时后，将该反应冷却至25℃，用饱和的NH4Cl(500mL)稀释，并 用EtOAc(2x500mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(2x500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤 1 并浓缩。将残余物用甲醇(1L)和水(1L)研磨，得到III‑D3(290g)，为固体。H NMR(400MHz, CDCl3)δH 3.19(s,3H),3.14(s,3H),2.40‑2.10(m,4H),1.95‑1.35(m,13H),1.33‑1.05(m, 10H),0.87(s,3H). [1208] III‑D4的合成 [1209] 在25℃下，向III‑D3(275g,826mmol)的THF(2L)溶液中加入9‑BBN二聚体(402g,1.65mol)。于50℃搅拌2小时后，将该反应冷却至0℃，并非常缓慢地加入乙醇(379g, 8.26mol)和NaOH(1.65L,5M,8.26mol)。添加完成后，缓慢地加入H2O2(825mL,8.26mol, 30％)，保持内部温度低于15℃。于75℃搅拌1小时后，将该反应用饱和的Na2S2O3水溶液 (260mL)终止，并于0℃搅拌1小时。将该混合物用水(2L)稀释，并过滤。将滤饼用水 1 (3x700mL)洗涤，真空干燥，得到III‑D4(285g)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH3.17‑3.09 (m,6H),1.96‑1.77(m,8H),1.64‑1.29(m,11H),1.24‑0.91(m,10H),0.63(s,3H). [1210] III‑D5的合成 [1211] 在20℃下，向III‑D4(285g,813mmol)的THF(3L)溶液中加入HCl水溶液(1.62L,1.62mol,1M)。搅拌1小时后，将该混合物用水(700mL)稀释，并用DCM(2x500mL)萃取。将合并 的有机溶液用盐水(2x500mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤，浓缩，得到III‑D5(280g)，为固 1 体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.75‑3.65(m,1H),2.65‑2.55(m,1H),2.30‑2.10(m,1H), 2.00‑1.80(m,5H),1.75‑1.42(m,10H),1.40‑1.28(m,4H),1.29‑1.15(m,7H),0.66(s,3H). [1212] III‑D6的合成 [1213] 在25℃下，在N2下，向III‑D6(14g,45.9mmol)的甲苯(200mL)溶液中加入TsOH(787mg,4.6mmol)和乙烷‑1,2‑二醇(28.4g,458mol)。于120℃搅拌4小时后，将该混合物倒 入到水(100mL)中，并用乙酸乙酯(2x100mL)萃取。将合并的有机溶液用盐水(100mL)洗涤， 经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。将残余物通过快速色谱法(5‑10％ EtOAc的PE溶液)纯化， 1 得到III‑D6(8g,50％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.93(s,4H),3.76‑3.63(m,1H), 2.03‑1.95(m,1H),1.93‑1.80(m,4H),1.64‑1.58(m,3H),1.56‑1.48(m,2H),1.44‑1.30(s, 6H),1.27‑0.95(m,12H),0.66(s,3H). [1214] III‑D7的合成 [1215] 在25℃下，向III‑D6(2.0g,5.7mmol)、PhI(OAc)2(5.50g,17.1mmol)和CaCO3(1.71g,17.1mmol)的环己烷(200mL)溶液中加入I2(2.89g,11.4mmol)。通过用红外灯 (200W)照射10分钟将该混合物加热至80℃。将该混合物与另一个类似的反应(2g)一起纯 化。将该混合物加入到饱和的Na2S2O3(1000mL)中，并用EtOAc(3x300mL)萃取。将合并的有机 溶液用饱和的盐水(1000mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到III‑D7(4.6g)，为油 1 状物。HNMR(400MHz,CDCl3)δH 5.95(s,1H),4.35‑4.40(m,1H),3.92(s,4H),2.40‑2.30(m, 1H),2.25‑2.05(m,3H),2.00‑1.70(m,12H),1.50‑1.35(m,7H),1.30‑1.00(m,6H),0.90‑ 0.70(m,1H). [1216] III‑D8的合成 [1217] 在50℃下，向搅拌1小时的PPh3MeBr(20.2g,56.8mmol)和t‑BuOK(6.36g,56.8mmol)的THF(30mL)溶液中加入III‑D7(2.3g,5.7mmol)的THF(20mL)溶液。于50℃搅拌 12小时后，将该溶液与另一批物料(2.3g)一起纯化。将该混合物加入到饱和的NH4Cl (200mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(100mL)洗涤，经无 水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过硅胶色谱法(0‑20％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到 III‑D8(2.3g)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 5.77(dd,J＝11.2,18.0Hz,1H),5.28 (d,J＝10.8Hz,1H),5.14(d,J＝18.0Hz,1H),3.93(s,4H),3.90‑3.85(m,1H),2.40‑2.30(m, 1H),2.00‑1.90(m,1H),1.90‑1.65(m,6H),1.60‑1.50(m,3H),1.50‑1.40(m,1H),1.35‑0.80 (m,16H). [1218] III‑D9的合成 [1219] 在0℃下，向III‑D8(2.0g,5.5mmol)的DMF(20mL)溶液中加入NaH(438mg,11.0mmol,60％在矿物油中)。于20℃搅拌1小时后，在20℃下将BnBr(2.36g,13.8mmol)加入 到该混合物中。于60℃搅拌10小时后，将该混合物倒入到水(50mL)中，并用EtOAc(2x50mL) 萃取。将合并的有机溶液用盐水(3x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通 1 过快速柱色谱法(0‑40％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑D9(2.0g,80.3％)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.34‑7.25(m,5H),5.66‑5.56(m,1H),5.27‑5.17(m,1H),5.08‑5.01 (m,1H),4.57‑4.26(m,2H),3.93(s,4H),3.27‑3.14(m,1H),2.39‑2.34(m,1H),1.96(s,2H), 1.90‑1.78(m,3H),1.61‑1.54(m,4H),1.48‑1.34(m,10H),1.20‑1.14(m,5H),1.06‑0.99(m, 2H). [1220] III‑D10的合成 [1221] 向III‑D9(2.0g,4.4mmol)的THF(20mL)溶液中加入BH3.Me2S(2.21mL,10M,22.1mmol)。在25℃下搅拌16小时后，缓慢地加入EtOH(2.55mL,44.3mmol)、随后缓慢地加入 NaOH水溶液(1.77g在8.86mL水中,44.3mmol)和H2O2水溶液(4.43mL,10M,44.3mmol)。于70℃ 搅拌1小时后，将该混合物通过Na2SO3(80mL,10％)终止，并用EtOAc(2x100mL)萃取。将合并 的有机溶液经Na2SO4干燥，过滤并浓缩，并通过快速柱色谱法(0～30％ EtOAc的PE溶液)纯 1 化，得到III‑D10(1.4g,67.6％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.37‑7.31(m,4H),7.28‑ 7.24(m,1H),4.66(d,J＝11.2Hz,1H),4.32(d,J＝11.2Hz,1H),3.93(s,4H),3.68‑3.46(m, 3H),2.02‑1.74(m,6H),1.70‑1.57(s,5H),1.52‑1.33(m,9H),1.28‑1.23(m,2H),1.21‑1.03 (m,5H),1.02‑0.92(m,3H) [1222] III‑D11的合成 [1223] 向III‑D10(1.4g,2.98mmol)的DCM(50mL)溶液中加入DMP(2.52g,5.96mmol)。于20℃搅拌1小时后，将该混合物加入到饱和的NaHCO3(200mL)中，并用DCM(3x50mL)萃取。将合 并的有机溶液用饱和的Na2S2O3(2x200mL)、饱和的盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 滤并浓缩，得到III‑D11(1.4g)，为油状物。1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 9.66(s,1H),7.40‑ 7.27(m,4H),7.25‑7.15(m,1H),4.56(d,J＝11.6Hz,1H),4.23(d,J＝11.6Hz,1H),3.93(s, 4H),3.80‑3.70(m,1H),2.55‑2.40(m,2H),2.30‑2.20(m,1H),2.10‑1.60(m,9H),1.52‑1.25 (m,8H),1.22(d,J＝6.0Hz,3H),1.20‑0.92(m,6H). [1224] III‑D12的合成 [1225] 在0℃下，向III‑D11(1.4g,3.0mmol)的THF(20mL)溶液中加入MeMgBr(5mL,3M的Et2O溶液,15.0mmol)。于20℃搅拌1小时后，将该混合物加入到饱和的NH4Cl(200mL)中，并用 EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 1 滤并浓缩，得到III‑D12(1.3g)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.35‑7.28(m,4H), 7.25‑7.16(m,1H),4.61(d,J＝12.0Hz,1H),4.34(d,J＝11.6Hz,1H),3.93(s,4H),3.91‑ 3.75(m,1H),3.54‑3.40(m,1H),2.40‑2.25(m,1H),2.00‑1.60(m,8H),1.52‑1.20(m,14H), 1.18‑0.80(m,10H). [1226] III‑D13的合成 [1227] 向III‑D12(1.8g,3.7mmol)的DCM(40mL)溶液中加入戴斯‑马丁过碘烷(DMP)(3.15g,7.4mmol)。于20℃搅拌1小时后，将该混合物加入到饱和的NaHCO3(300mL)中，并用 DCM(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的Na2S2O3(2x300mL)、饱和的盐水(300mL)洗 1 涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到III‑D13(1.8g)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3) δH 7.40‑7.28(m,4H),7.25‑7.16(m,1H),4.51(d,J＝12.0Hz,1H),4.11(d,J＝12.0Hz,1H), 3.93(s,4H),3.13‑3.02(m,1H),2.44(d,J＝18.4Hz,1H),2.29(d,J＝19.2Hz,1H),2.10‑ 1.78(m,8H),1.76(s,3H),1.52‑1.11(m,15H),1.10‑0.75(m,4H). [1228] 在20℃下，向MePh3PBr(6.67g,18.7mmol)的THF(30mL)溶液中加入t‑BuOK(2.09g,18.7mmol)。于50℃搅拌1小时后，在低于50℃下将III‑D13(1.8g,3.7mmol)的THF(20mL)溶 液加入到该反应中。于50℃搅拌16小时后，将该混合物加入到饱和的NH4Cl(200mL)中，并用 EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑5％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑D14(1.2g, 1 67％)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.40‑7.28(m,4H),7.25‑7.16(m,1H),4.77(s, 1H),4.71(s,1H),4.57(d,J＝11.6Hz,1H),4.34(d,J＝11.2Hz,1H),3.93(s,4H),3.90‑3.75 (m,1H),2.36(d,J＝11.6Hz,1H),2.20‑1.80(m,9H),1.78‑1.59(m,4H),1.52‑1.25(m,9H), 1.23‑1.19(m,3H),1.15‑0.80(m,6H). [1229] III‑D15&III‑D15a的合成 [1230] [1231] 在25℃下，向III‑D14(1.2g,2.5mmol)的MeOH(20mL)溶液中加入Pd/C(200mg,10％的水溶液)。在H2(50psi)下，在25℃下搅拌16小时后，将该混合物过滤，并将母液浓缩。将残 余物通过快速柱色谱法(0‑10％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑D15a(400mg,41％)和III‑ D15(300mg,31％)，都为油状物。 [1232] 在25℃下，向III‑15a(400mg,1.0mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg,10％的水溶液)。在H2(50psi)下，于50℃搅拌16小时后，将该混合物过滤，并将滤饼用MeOH 1 (3x30mL)洗涤。将母液浓缩，得到III‑D15(300mg)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.93(s,4H),3.84‑3.71(m,1H),2.25‑2.15(m,1H),2.08‑1.60(m,8H),1.52‑1.33(m,9H), 1.31(d,J＝6.0Hz,3H),1.28‑1.02(m,10H),0.97(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H). [1233] III‑D16的合成 [1234] 将III‑D15(600mg,1.5mmol)和HCl水溶液(3mL,2M,6.0mmol)的THF(5mL)溶液于20℃搅拌1小时。将该混合物加入到饱和的NaHCO3(150mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合 并的有机溶液用饱和的盐水(150mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到III‑D16 1 (500mg)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.90‑3.75(m,1H),2.59(t,J＝14.0Hz,1H), 2.35‑2.05(m,6H),2.00‑1.60(m,5H),1.50‑1.35(m,4H),1.32(d,J＝5.6Hz,3H),1.30‑1.03 (m,12H),1.00(d,J＝6.4Hz,3H),0.94(d,J＝6.8Hz,3H). [1235] III‑D17的合成 [1236] 向t‑BuOK(581mg,5.2mmol)和Me3SI(1.05g,5.2mmol)的THF(15mL)溶液中加入III‑D16(600mg,1.7mmol)。于20℃搅拌1小时后，将该反应用水(200mL)稀释，并用EtOAc (3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(200mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓 1 缩，得到III‑D17(540mg)，为油状物。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.85‑3.70(m,1H),2.65‑ 2.55(m,2H),2.30‑2.15(m,2H),2.03‑1.59(m,9H),1.52‑1.35(m,5H),1.32(d,J＝6.0Hz, 3H),1.30‑1.02(m,10H),0.99(d,J＝6.4Hz,3H),0.93(d,J＝6.8Hz,3H),0.91‑0.80(m,2H). [1237] III‑D18&III‑D19的合成 [1238] 在20℃下，将Na(716mg,29.8mmol)加入到MeOH(30mL)中。于70℃搅拌3小时后，加入III‑D17(540mg,1.5mmol)的MeOH(10mL)溶液。于70℃搅拌5小时后，将该混合物加入到饱 和的NH4Cl(150mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(150mL) 洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑25％ EtOAc的PE溶 液)纯化，得到III‑D18(150mg,26％)和III‑D19(250mg,43％，)，都为油状物。基于H‑NMR指 定C 3的立体化学。 [1239] III‑D18：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.90‑3.75(m,1H),3.39(s,3H),3.20(s,2H),2.25‑2.10(m,2H),1.99(s,1H),1.98‑1.58(m,8H),1.52‑1.34(m,6H),1.31(d,J＝6.0Hz, 3H),1.28‑1.02(m,12H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.8Hz,3H). [1240] III‑D19：1H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.88‑3.72(m,1H),3.48‑3.30(m,5H),2.57(s,1H),2.19(d,J＝9.2Hz,1H),2.00‑1.60(m,8H),1.50‑1.34(m,6H),1.31(d,J＝5.6Hz,3H), 1.28‑1.02(m,12H),0.98(d,J＝6.4Hz,3H),0.92(d,J＝6.4Hz,3H),0.90‑0.85(m,1H)；LC‑ + ELSD/MS纯度99％，100％de，基于H‑NMR；MS ESI C25H41O[M‑2H2O+H]计算值357.3，实测值 357.3. [1241] III‑D20的合成 [1242] 向III‑D19(230mg,0.59mmol)的DCM(10mL)溶液中加入DMP(496mg,1.2mmol)。于20℃搅拌1小时后，将该混合物加入到饱和的NaHCO3(100mL)中，并用DCM(3x50mL)萃取。将合 并的有机溶液用饱和的Na2S2O3(2x100mL)、饱和的盐水(100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过 滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑25％ EtOAc的PE溶液)纯化，得到III‑D20 1 (132mg,58％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 3.45‑3.35(m,5H),2.61(s,1H),2.48‑ 2.36(m,2H),2.30‑2.15(m,4H),1.90‑1.59(m,8H),1.52‑1.32(m,7H),1.30‑1.05(m,9H), 0.93(d,J＝6.4Hz,3H),0.78(d,J＝6.4Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C25H41O2[M‑ + H2O+H]计算值373.3，实测值373.3. [1243] 实施例III‑14 1‑(2‑((3R,5R,8R,9R,10S,13R,14S,17S)‑3‑羟基‑13‑异丁基‑3‑(甲氧基甲基)十六氢‑1H‑环戊二烯并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑4‑甲腈(III‑ D22)的合成 [1244] [1245] III‑D21的合成 [1246] 在0℃下，向III‑D21(117mg,0.3mmol)和HBr(11.9mg,0.06mmol,40％)的MeOH(5mL)溶液中加入Br2(47.9mg,0.3mmol)。于20℃搅拌3小时后，将该混合物加入到饱和的 NaHCO3(100mL)中，并用EtOAc(3x50mL)萃取。将合并的有机溶液用饱和的盐水(100mL)洗 涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩，得到油状的III‑D21(180mg)，将其原样使用。 [1247] III‑D22的合成 [1248] 向III‑D22(180mg,0.38mmol)的丙酮(5mL)溶液中加入1H‑吡唑‑4‑甲腈(106mg,1.1mmol)和K2CO3(157mg,1.1mmol)。于20℃搅拌16小时后，将该混合物加入到饱和的NH4Cl (100mL)中，并用EtOAc(3x30mL)萃取。将合并的有机溶液用水(2x100mL)、饱和的盐水 (100mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。将残余物通过快速柱色谱法(0‑40％ EtOAc 1 的PE溶液)纯化，得到III‑D2(24.5mg,13％)，为固体。H NMR(400MHz,CDCl3)δH 7.86(s, 1H),7.80(s,1H),5.22(d,J＝18.0Hz,1H),4.90(d,J＝17.6Hz,1H),3.48‑3.35(m,5H), 2.50‑2.40(m,2H),2.35‑2.22(m,1H),1.95‑1.55(m,13H),1.53‑1.00(m,12H),0.95(d,J＝ + 6.4Hz,3H),0.67(d,J＝6.4Hz,3H)；LC‑ELSD/MS纯度99％，MS ESI C29H42N3O2[M‑H2O+H]计算 值464.3，实测值464.3. [1249] TBPS结合的类固醇抑制 [1250] 已经描述了在5mM GABA存在下的使用大鼠脑皮质膜的[35S]‑叔丁基二环硫代磷酸酯(TBPS)结合测定(Gee等人,J.Pharmacol.Exp.Ther.1987,241,346‑353；Hawkinson等人, Mol.Pharmacol.1994,46,977‑985；Lewin,A.H等人,Mol.Pharmacol.1989,35,189‑194)。 [1251] 简言之，在将二氧化碳麻醉的Sprague‑Dawley大鼠(200‑250g)断头之后快速地取出皮质。使用玻璃/特氟龙匀浆器，将皮质在10体积的冰冷的0.32M蔗糖中匀浆化，并在4℃ 以1500x g离心10分钟。将得到的上清液在4℃以10,000x g离心20分钟，获得P2沉淀物 (pellets)。将P2沉淀物再悬浮于200mM NaCl/50mM磷酸Na‑K pH 7.4缓冲液中，并在4℃以 10,000x g离心10分钟。重复该洗涤过程两次，并将片状沉淀物再悬浮于10体积的缓冲液 35 中。在5mM GABA的存在下，使用3nM[ S]‑TBPS和溶解在二甲亚砜(DMSO)(最终0.5％)中的测 试药物的5mL等分试样来培养膜悬浮液的等分试样(100mL)。用缓冲液使培养液达到1.0mL 的最终体积。在2mM未标记的TBPS的存在下测定非特异性结合，且范围从15％到25％。在室 温培养90分钟之后，使用细胞收集器(Brandel)，经过玻璃纤维过滤器(Schleicher and Schuell No.32)过滤终止测定，并用冰冷的缓冲液冲洗三次。通过液体闪烁光谱法测量过 滤器结合的放射性。使用Prism(GraphPad)，进行各平均浓度的各药物的全部数据的非线性 曲线拟合。如果通过F检验发现平方和显著较低，则将数据拟合为部分抑制模型，而不是完 全抑制模型。类似地，如果通过F试验发现平方和显著较低，则将数据拟合为双组分(two component)抑制模型，而不是单组分抑制模型。使用全部数据所使用的相同模型，针对各个 实验确定产生特异性结合的50％抑制(IC50)和最大抑制程度(Imax)的测试化合物的浓度，然 后计算各个实验的平均值±SEM。印防己毒素作为这些研究的阳性对照，因为其已证实强烈 抑制TBPS结合。 [1252] 筛选或可筛选多种化合物，测定它们作为[35S]‑TBPS体外结合的调节剂的潜力。这些测定根据或可根据以上讨论的操作进行。 [1253] 实施例I‑10：TBPS结合 [1254] 在下表I‑1中，A表示TBPS IC50(μM)<0.01μM，B表示TBPS IC50(μM)为0.01μM至<0.1μM，C表示TBPS IC50(μM)为0.1μM至<1.0μM，D表示TBPS IC50(μM)为1.0μM至<10μM，且E表示 ≥10μM。 [1255] 表I‑1.实施例化合物的TBPS结合。 [1256] [1257] [1258] [1259] 实施例II‑82： [1260] 在下表II‑2中，A表示TBPS IC50(μM)<0.01μM，B表示TBPS IC50(μM)为0.01μM至<0.1μM，C表示TBPS IC50(μM)为0.1μM至<1.0μM，D表示TBPS IC50(μM)为1.0μM至<10μM，且E表 示≥10μM。 [1261] 表II‑2 [1262] [1263] [1264] [1265] [1266] [1267] [1268] [1269] [1270] [1271] [1272] 实施例III‑14：生物学数据 [1273] 在下表III‑1中，A表示TBPS IC50(μM)<0.01μM，B表示TBPS IC50(μM)为0.01μM至<0.1μM，C表示TBPS IC50(μM)为0.1μM至<1.0μM，D表示TBPS IC50(μM)为1.0μM至<10μM，且E表 示≥10μM。 [1274] 表III‑1： [1275] [1276] [1277] [1278] 本申请涉及如下方面： [1279] 1.式(I‑X)化合物或其药学上可接受的盐： [1280] [1281] 其中： [1282] p为0、1或2； [1283] R19为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基； [1284] R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、– X1 X1 X1 X1 X1 X1 X2 SR 、–N(R )2、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、–SC(＝O)R 、– X1 X1 X1 X1 X1 SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、–NHC(＝O) X1 X1 X2 X1 X2 X1 SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O)2OR 、–S(＝ X2 X2 X1 X1 O)R 、–SO2R 、或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取 代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫 X1 原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取代或未取 X2 代的杂环基或杂芳基环；且R 在每种情况下独立地为取代或未取代的烷基、取代或未取代 的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未 取代的芳基、或者取代或未取代的杂芳基； [1285] R3a为取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基； [1286] R2a为氢、卤素、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代A2 A2 的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、或者–OR ，其中R 为氢、或者取代或未取代的C1‑6 烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基； [1287] R11a为氢或–ORA3，其中RA3为氢、或者取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑611b 11a 烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、或者取代或未取代的C3‑6碳环基，并且R 为氢；或者R 和 11b R 结合以形成氧代(＝O)基团；并且 [1288] R6a和R6b在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、或卤素。 [1289] 2.根据1的化合物，其中R19为氢。 [1290] 3.根据1的化合物，其中R19为甲基。 [1291] 4.根据1‑3中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基。 [1292] 5.根据1‑3中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基。 [1293] 6.根据1‑3中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基，其中该杂芳基含有至少一个氮原子。 [1294] 7.根据1‑3中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的杂芳基，其中该杂芳基是双环。 [1295] 8.式(I‑I)化合物或其药学上可接受的盐： [1296] [1297] 其中： [1298] R3a、R2a、R6a、R6b、R11a、R11b如1所限定；和 [1299] Rm、Rn和Rx在每种情况下独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑GA GA GA GA GA GA C(＝O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N GA GA GA GA GA GA GA GA (R )2、‑N(R )C(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)N(R )2、‑SR 、‑S(＝O)R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O) GA GA GA GA GA 2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2、‑N(R )S(＝O)2R 、取代或未取代的C1‑6烷基(例如卤 代烷基)、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、 或者取代或未取代的3‑至6‑元杂环基；和 [1300] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [1301] 9.根据1‑8中任一项的化合物，其中R3a为任选被烷氧基或1‑2个卤素基团(例如氟)m n x GA 取代的C1‑6烷基，且R 、R 和R 中的至少一个为卤素(例如‑F、‑Cl、‑Br)、‑NO2、‑CN、‑OR 、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )2、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑SR 、‑S(O)R 例如‑S(＝O)R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O) GA GA GA 2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2、取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3、‑CH2CH3、卤代烷 GA 基例如‑CF3)，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [1302] 10.根据1‑9中任一项的化合物，其中该化合物选自式(I‑I‑A)化合物： [1303] [1304] 11.根据1‑9中任一项的化合物，其中该化合物选自式(I‑I‑B)化合物： [1305] [1306] 12.根据1‑11中任一项的化合物，其中R3a为未取代的C1‑6烷基。 [1307] 13.根据1‑12中任一项的化合物，其中R3a为任选被烷氧基取代的C1‑6烷基。 [1308] 14.根据1‑13中任一项的化合物，其中R3a为任选被1或2个卤素基团(例如氟)取代的C1‑6烷基。 [1309] 15.根据1‑14中任一项的化合物，其中R3a为–CH3、–CH2CH3、–CH2F、‑CHF2、–CH2O CH2CH3或–CH2OCH3。 [1310] 16.根据1‑15中任一项的化合物，其中R3a为–CH3。 [1311] 17.根据1‑16中任一项的化合物，其中R2a为–OH、–OCH3、‑OCH2CH3、–OCH2CH2CH3、–CH3、‑CH2CH3、–CH2CH2CH3、取代或未取代的环丙基、氟或氯。 [1312] 18.根据1‑17中任一项的化合物，其中R2a为–CH3或–OCH3。 [1313] 19.根据1‑18中任一项的化合物，其中R2a为–OCH3。 [1314] 20.根据1‑19中任一项的化合物，其中R2a为氢。 [1315] 21.根据1‑20中任一项的化合物，其中R11a和R11b都为氢。 [1316] 22.根据1‑21中任一项的化合物，其中Rm、Rn和Rx中的至少一个为氢。 [1317] 23.根据1‑22中任一项的化合物，其中Rm、Rn和Rx中的至少两个为氢。 [1318] 24.根据1‑23中任一项的化合物，其中Rm、Rn和Rx都为氢。 [1319] 25.根据1‑24中任一项的化合物，其中Rm、Rn和Rx中的至少一个为取代或未取代的GA GA GA GA GA C1‑2烷基(例如‑CF3)、‑CO2R 、‑C(＝O)R 、‑CN、‑NO2、卤素、‑SR 、‑S(＝O)R 、‑S(＝O)2R 、‑S GA GA GA (＝O)2OR 或‑S(＝O)2N(R )2，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [1320] 26.根据1‑25中任一项的化合物，其中Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑CN。 [1321] 27.根据1‑26中任一项的化合物，其中Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑SRGA、‑S(＝O)GA GA GA GA GA R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 或‑S(＝O)2N(R )2，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [1322] 28.根据1‑27中任一项的化合物，其中Rm、Rn和Rx中的至少一个为‑S(＝O)2RGA。 [1323] 29.根据1‑28中任一项的化合物，其中RGA为–CH3。 [1324] 30.根据1‑29中任一项的化合物，其中Rm和Rx为氢。 [1325] 31.根据1‑30中任一项的化合物，其中Rn为卤素(例如‑F、‑Cl、‑Br)、‑NO2、‑CN、‑GA GA GA GA GA GA GA GA OR 、‑N(R )2、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑SR 、‑S(＝O)R 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS GA GA (＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2、取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3、‑CH2CH3、卤代烷基例如‑ GA CF3)，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [1326] 32.根据1‑31中任一项的化合物，其中Rn为‑SRGA、‑S(＝O)RGA、‑S(＝O)2RGA、‑S(＝GA GA GA O)2OR 或‑S(＝O)2N(R )2，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [1327] 33.根据1‑32中任一项的化合物，其中Rn为卤素(例如‑F、‑Cl、‑Br)、‑NO2、–CN或者GA 取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑CH3、‑CH2CH3、卤代烷基例如‑CF3)，其中R 为取代或未取代 的C1‑2烷基。 [1328] 34.根据1‑33中任一项的化合物，其中R2a、R11a、R11b、R6a和R6b为氢。 [1329] 35.根据1‑34中任一项的化合物，其中R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn和Rx中的至少三个为氢。 [1330] 36.根据1‑35中任一项的化合物，其中R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn和Rx中的至少四个为氢。 [1331] 37.根据1‑36中任一项的化合物，其中R2a、R11a、R11b、R6a、R6b、Rm、Rn和Rx中的至少五个为氢。 [1332] 38.根据1‑37中任一项的化合物，其中Rn为卤素(例如‑F、‑Cl、‑Br)、‑NO2、‑CN、‑CGA GA GA GA GA (＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑SR 、‑S(＝O)R 、‑S(＝O)2R 、取代或未取代的C1‑6烷基(例如‑ GA CH3、‑CH2CH3、卤代烷基例如‑CF3)，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [1333] 39.根据1‑38中任一项的化合物，其中Rn为‑SRGA、‑S(＝O)RGA、‑S(＝O)2RGA、‑S(＝GA GA GA O)2OR 或‑S(＝O)2N(R )2，其中R 为取代或未取代的C1‑2烷基。 [1334] 40.根据1‑39中任一项的化合物，其中Rn为‑CN。 [1335] 41.根据1‑40中任一项的化合物，其中R3a为取代或未取代的C1‑6烷基(例如卤代烷基例如‑CF3、‑CHF2、‑CH2F)或烷氧基。 [1336] 42.根据1的化合物，其中该化合物选自： [1337] [1338] 43.药物组合物，其包含前述中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。 [1339] 44.在有此需要的受试者中治疗CNS相关疾病的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的1‑43中任一项的化合物、药学上可接受的盐或药物组合物。 [1340] 45.根据44的方法，其中该CNS相关疾病为睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤性 脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征或耳鸣。 [1341] 46.根据44的方法，其中该化合物口服、皮下、静脉内或肌内给药。 [1342] 47.根据44的方法，其中该化合物长期给药。 [1343] 48.式(II‑I)化合物或其药学上可接受的盐： [1344] [1345] 其中： [1346] t为1、2或3； [1347] n为0、1或2； [1348] R19为取代或未取代的C2‑C6烷基、取代或未取代的C2‑C6烯基或者取代或未取代的C2‑C6炔基； [1349] R5为氢或甲基，或者当 为双键时，R5不存在； [1350] R3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂 芳基； [1351] 每个R6a和R6b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代6a 6b 的烯基或者取代或未取代的炔基，或者R 和R 结合以形成氧代(＝O)基团； [1352] R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、– A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、–SR 、–N(R )2、–N(R )、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、– A2 A1 A1 A1 A1 A1 SC(＝O)R 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、– A1 A1 A2 A1 A2 NHC(＝O)SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O) A1 A2 A2 A1 A1 2OR 、–S(＝O)R 、–SO2R 或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、 A1 连接至硫原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取 A2 代或未取代的杂环基或杂芳基环；且R 为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或 者取代或未取代的杂芳基； [1353] 每个R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b或R17b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代 D1 D1 D1 D1 D1 D1 的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳 环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基、连接至氧 D1 原子时的氧保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取代或未取 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 代的杂环；或者R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 以及R 和R 中任一组结合以形成氧 代(＝O)基团； [1354] 每个R15a、R15b、R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环 A1 A1 A1 A1 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、–OR 、–SR 、–N(R )2、–N(R )、‑CN A1 A1 A1 A1 A1 A1 (R )2、‑C(O)R 、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、–SC(＝O) A2 A1 A1 A1 A1 A1 R 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、–NHC(＝ A1 A1 A2 A1 A2 A1 O)SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O)2OR 、–S A2 A2 A1 A1 (＝O)R 、–SO2R 或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、 取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至硫 A2 A2 A1 原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基、‑SO2R 、‑C(O)R ，或者两个R 基团结合 A2 以形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环；且R 为取代或未取代的烷基、取代或未取代的 烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基；和 6a 6b [1355] 其中 代表单键或双键，条件是如果在环B中存在双键，则R 或R 之一不存在。 [1356] 49.根据48的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取D1 代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代的炔基、–OR 、– D1 D1 D1 D1 D1 OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取 代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未 取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1357] 50.根据48或49的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或D1 D1 D1 D1 未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中R 在每种情 况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、 取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1358] 51.根据48‑50中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、取代或未取代的D1 D1 D1 D1 D1 D1 烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1359] 52.根据48‑51中任一项的化合物，其中R2a和R2b都为氢。 [1360] 53.根据48‑52中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1361] 54.根据48‑53中任一项的化合物，其中每个R2a和R2b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1362] 55.根据48‑54中任一项的化合物，其中R2a和R2b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1363] 56.根据48‑55中任一项的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代 D1 D1 D1 D1 D1 D1 的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳 环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1364] 57.根据48‑56中任一项的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟D1 D1 D1 基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1365] 58.根据48‑57中任一项的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢、取代或未取代的D1 D1 D1 D1 D1 D1 烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1366] 59.根据48‑58中任一项的化合物，其中R4a和R4b都为氢。 [1367] 60.根据48‑59中任一项的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1368] 61.根据48‑60中任一项的化合物，其中每个R4a和R4b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1369] 62.根据48‑61中任一项的化合物，其中R4a和R4b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1370] 63.根据48‑62中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代 D1 D1 D1 D1 D1 D1 的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳 环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1371] 64.根据48‑63中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟D1 D1 D1 基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1372] 65.根据48‑64中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢、取代或未取代D1 D1 D1 D1 D1 D1 的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代 的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1373] 66.根据48‑65中任一项的化合物，其中R11a或R11b都为氢。 [1374] 67.根据48‑66中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1375] 68.根据48‑67中任一项的化合物，其中每个R11a或R11b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1376] 69.根据48‑68中任一项的化合物，其中R11a或R11b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1377] 70.根据48‑69中任一项的化合物，其中R11a和R11b可一起形成氧代基。 [1378] 71.根据48‑70中任一项的化合物，其中R7a或R7b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取代 D1 D1 D1 D1 D1 D1 的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地为 氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳 环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1379] 72.根据48‑71中任一项的化合物，其中R7a和R7b都为氢。 [1380] 73.根据48‑72中任一项的化合物，其中R7a和R7b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1381] 74.根据48‑73中任一项的化合物，其中每个R7a和R7b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1382] 75.根据48‑74中任一项的化合物，其中R7a或R7b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1383] 76.根据48‑75中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在顺式位置的氢。 [1384] 77.根据48‑76中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在反式位置的氢。 [1385] 78.根据48‑77中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在顺式位置的甲基。 [1386] 79.根据48‑78中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在反式位置的甲基。 [1387] 80.根据48‑79中任一项的化合物，其中t为1。 [1388] 81.根据48‑80中任一项的化合物，其中t为2。 [1389] 82.根据48‑81中任一项的化合物，其中n为1。 [1390] 83.根据48‑82中任一项的化合物，其中n为2。 [1391] 84.根据48‑83中任一项的化合物，其中R3为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的炔基。 [1392] 85.根据48‑84中任一项的化合物，其中R3为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1393] 86.根据48‑85中任一项的化合物，其中R3为取代或未取代的烷基。 [1394] 87.根据48‑86中任一项的化合物，其中R3为氢。 [1395] 88.根据48‑87中任一项的化合物，其中R3为取代的烷基。 [1396] 89.根据48‑88中任一项的化合物，其中R3为未取代的烷基。 [1397] 90.根据48‑89中任一项的化合物，其中R3为甲基。 [1398] 91.根据48‑90中任一项的化合物，其中R19为乙基。 [1399] 92.根据48‑91中任一项的化合物，其中R19为取代的C2‑C6烷基。 [1400] 93.根据48‑92中任一项的化合物，其中R19为未取代的C2‑C6烷基。 [1401] 94.根据48‑93中任一项的化合物，其中R19为取代的C2‑C6烯基。 [1402] 95.根据48‑94中任一项的化合物，其中R19为未取代的C2‑C6烯基。 [1403] 96.根据48‑95中任一项的化合物，其中R19为取代的C2‑C6炔基。 [1404] 97.根据48‑96中任一项的化合物，其中R19为未取代的C2‑C6炔基。 [1405] 98.根据48‑97中任一项的化合物，其中R6a和R6b独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的炔基。 [1406] 99.根据48‑98中任一项的化合物，其中R6a和R6b独立地为氢或取代的烷基。 [1407] 100.根据48‑99中任一项的化合物，其中R6a和R6b独立地为氢或未取代的烷基。 [1408] 101.根据48‑100中任一项的化合物，其中R6a和R6b都为氢。 [1409] 102.根据48‑101中任一项的化合物，其中R6a为卤素或烷基，且R6b为氢。 [1410] 103.根据48‑102中任一项的化合物，其中R6a和R6b都为卤素。 [1411] 104.根据48‑103中任一项的化合物，其中R6a和R6b都为烷基。 [1412] 105.根据48‑104中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1413] 106.根据48‑105中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、D1 D1 D1 羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1414] 107.根据48‑106中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢、取代或未取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1415] 108.根据48‑107中任一项的化合物，其中R12a和R12b都为氢。 [1416] 109.根据48‑108中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1417] 110.根据48‑109中任一项的化合物，其中每个R12a和R12b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1418] 111.根据48‑110中任一项的化合物，其中R12a和R12b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1419] 112.根据48‑111中任一项的化合物，其中R12a和R12b都为氢。 [1420] 113.根据48‑112中任一项的化合物，其中R12a和R12b一起形成氧代基。 [1421] 114.根据48‑113中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1422] 115.根据48‑114中任一项的化合物，其中R17b为氟、羟基、甲基或氢，并且其中该氢可以任选被氘代替。 [1423] 116.根据48‑115中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或 未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。 [1424] 117.根据48‑116中任一项的化合物，其中R1为 [1425] [1426] 其中R20在每种情况下独立地为氢、卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑CGA GA GA GA GA GA (＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N GA GA GA GA GA GA GA (R )2、‑N(R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N GA GA (R )S(＝O)2R 、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔 基、取代或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基、C5‑10取代或未取代的芳 GA 基、取代或未取代的5‑至10‑元杂芳基，或者任选两个R 与介于它们之间的原子一起形成取 代或未取代的3‑至4‑元碳环或杂环； [1427] 其中RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的 GA 氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的碳环或杂环； 和 [1428] e为0、1、2、3、4或5，且n为1、2、3、4或5。 [1429] 118.根据48‑117中任一项的化合物，其中R1为 [1430] [1431] 其中R20在每种情况下独立地为卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝GA GA GA GA GA GA GA O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝ GA O)2R ；取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代 或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基、C5‑10取代或未取代的芳基、取代 GA 或未取代的5‑至10‑元杂芳基，或者任选两个R 与介于它们之间的原子一起形成取代或未 取代的3‑至4‑元碳环或杂环； [1432] 其中RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的 GA 氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的碳环或杂环； 和 [1433] e为0、1、2、3、4或5，且n为1、2、3、4或5。 [1434] 119.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Ia)化合物或其药学上可接受的盐： [1435] [1436] 120.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Ib)化合物或其药学上可接受的盐： [1437] [1438] 121.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Ic)化合物： [1439] [1440] 122.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Ie)化合物或其药学上可接受的盐： [1441] [1442] 其中m为0、1、2或3； [1443] p为0、1或3； [1444] 每个R32独立地为卤素、烷基、羟基或氰基。 [1445] 123.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Ig)化合物或其药学上可接受的盐： [1446] [1447] 其中u为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [1448] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [1449] 124.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Iga)化合物或其药学上可接受的盐： [1450] [1451] 其中u为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [1452] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [1453] 125.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Ih)化合物或其药学上可接受的盐： [1454] [1455] 其中每个R35独立地为卤素、烷基、羟基或氰基；且r为0、1、2或3。 [1456] 126.根据48的化合物，其中该式(II‑I)化合物是式(II‑Ii)化合物或其药学上可接受的盐： [1457] [1458] 其中s为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [1459] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [1460] 127.药物组合物，其包含48‑126中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。 [1461] 128.在有此需要的受试者中治疗CNS相关疾病的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的48‑127中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。 [1462] 129.根据128的方法，其中该CNS相关疾病为睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤 性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。 [1463] 130.根据129的方法，其中该CNS相关疾病是抑郁症。 [1464] 131.根据129的方法，其中该CNS相关疾病是产后抑郁症。 [1465] 132.根据129的方法，其中该CNS相关疾病是重度抑郁症。 [1466] 133.根据129的方法，其中该重度抑郁症是中度的重度抑郁症。 [1467] 134.根据129的方法，其中该重度抑郁症是严重的重度抑郁症。 [1468] 135.式(III‑I)化合物或其药学上可接受的盐： [1469] [1470] 其中： [1471] n为0、1或2； [1472] R3a为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基； [1473] R18为取代的烷基或未取代的C2‑C6烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基； [1474] R19为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的C2‑C6烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的炔基； 5 5 [1475] R为氢或甲基，或者当 为双键时，R不存在； [1476] 每个R6a和R6b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代6a 6b 的烯基或者取代或未取代的炔基，或者R 和R 结合以形成氧代(＝O)基团； [1477] R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、– A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 A1 OR 、–SR 、–N(R )2、–N(R )、–OC(＝O)R 、–OC(＝O)OR 、–OC(＝O)SR 、–OC(＝O)N(R )2、– A2 A1 A1 A1 A1 A1 SC(＝O)R 、–SC(＝O)OR 、–SC(＝O)SR 、–SC(＝O)N(R )2、–NHC(＝O)R 、–NHC(＝O)OR 、– A1 A1 A2 A1 A2 NHC(＝O)SR 、–NHC(＝O)N(R )2、–OS(＝O)2R 、–OS(＝O)2OR 、–S–S(＝O)2R 、–S–S(＝O) A1 A2 A2 A1 A1 2OR 、–S(＝O)R 、–SO2R 或–S(＝O)2OR ，其中R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代 的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取 代的杂环基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、 A1 连接至硫原子时的硫保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结合以形成取 A2 代或未取代的杂环基或杂芳基环；且R 为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代 或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或 者取代或未取代的杂芳基； [1478] 每个R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、R15a、R15b、R16a或R16b独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环D1 D1 D1 D1 D1 D1 基或者取代或未取代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在 每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔 基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取 D1 代的杂芳基、连接至氧原子时的氧保护基、连接至氮原子时的氮保护基，或者两个R 基团结 2a 2b 4a 4b 7a 7b 11a 11b 12a 12b 合以形成取代或未取代的杂环；或者R 和R 、R 和R 、R 和R 、R 和R 以及R 和R 中 的任一组结合以形成氧代(＝O)基团；和 [1479] 其中 代表单键或双键，条件是如果在环B中存在双键，则R6a或R6b之一不存在。 [1480] 136.式(III‑II)化合物或其药学上可接受的盐： [1481] [1482] 其中变量R18、n、R5、R1、R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、R12a、R12b、15a 15b 16a 16b R 、R 、R 和R 如1的式III‑I中所定义；和 [1483] R3a为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂 芳基；和 [1484] R19为氢、C1‑C6取代的烷基、C2‑C6未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基； [1485] 条件是如果n为0，R1为甲基，且R1a、R1b、R2a、R2b、R4a、R4b、R6a、R6b、R7a、R7b、R11a、R11b、12a 12b 15a 15b 16a 16b 18 R 、R 、R 、R 、R 和R 为氢时，则R 为取代的C1‑C6烷基、未取代的C3‑C6烷基、取代或 18 未取代的烯基、取代或未取代的炔基，其中如果R 为取代的甲基时，则甲基被卤素、–CN、– aa bb bb aa NO2、–SO2H、–SO3H、–OR 、–ON(R )2、–N(R )2、–C(＝O)R 、‑C(O)H、–CO2H、碳环基、杂环基、芳 aa 基或杂芳基所取代，其中R 在每种情况下独立地选自C1–10烷基、C1–10卤代烷基、C2–10烯基、 aa C2–10炔基、C3–10碳环基、3–14元杂环基、C6–14芳基和5–14元杂芳基，或者两个R 基团结合以形 bb aa 成3–14元杂环基或5–14元杂芳基环，且R 在每种情况下独立地选自氢、–OH、–OR 、–N cc aa cc aa aa cc aa (R )2、–CN、–C(＝O)R 、–C(＝O)N(R )2、–CO2R 、–SO2R 或–C(＝NR )OR 。 [1486] 137.根据135的化合物，其中R3a不是三氟甲基。 [1487] 138.根据135‑137中任一项的化合物，其中R18为被卤素、氰基、–CO2H或苯基所取代的烷基。 [1488] 139.根据135‑138中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1489] 140.根据135‑139中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、卤素、氰基、D1 D1 D1 羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1490] 141.根据135‑140中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢、取代或未取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1491] 142.根据135‑141中任一项的化合物，其中R2a和R2b都为氢。 [1492] 143.根据135‑142中任一项的化合物，其中R2a和R2b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1493] 144.根据135‑143中任一项的化合物，其中每个R2a和R2b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1494] 145.根据135‑144中任一项的化合物，其中R2a和R2b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1495] 146.根据135‑145中任一项的化合物，其中R18为取代或未取代的C2‑C6烷基。 [1496] 147.根据135‑146中任一项的化合物，其中R18为取代的C2‑C6烷基。 [1497] 148.根据135‑147中任一项的化合物，其中R18为未取代的C2‑C6烷基。 [1498] 149.根据135‑148中任一项的化合物，其中R18为取代的丙基。 [1499] 150.根据135‑149中任一项的化合物，其中R18为取代的丁基。 [1500] 151.根据135‑150中任一项的化合物，其中R1a或R1b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1501] 152.根据135‑151中任一项的化合物，其中R1a或R1b各自独立地为氢、卤素、氰基、D1 D1 D1 羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1502] 153.根据135‑152中任一项的化合物，其中R1a或R1b各自独立地为氢、取代或未取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1503] 154.根据135‑153中任一项的化合物，其中R1a或R1b各自独立地为氢。 [1504] 155.根据135‑154中任一项的化合物，其中R1a或R1b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1505] 156.根据135‑155中任一项的化合物，其中每个R1a或R1b各自独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1506] 157.根据135‑156中任一项的化合物，其中R1a或R1b各自独立地为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1507] 158.根据135‑157中任一项的化合物，其中R4a或R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1508] 159.根据135‑158中任一项的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢、卤素、氰基、D1 D1 D1 羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1509] 160.根据135‑159中任一项的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢、取代或未取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1510] 161.根据135‑160中任一项的化合物，其中R4a和R4b都为氢。 [1511] 162.根据135‑161中任一项的化合物，其中R4a和R4b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1512] 163.根据135‑162中任一项的化合物，其中每个R4a和R4b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1513] 164.根据135‑163中任一项的化合物，其中R4a和R4b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1514] 165.根据135‑164中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1515] 166.根据135‑165中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢、卤素、氰基、D1 D1 D1 羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1516] 167.根据135‑166中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢、取代或未取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1517] 168.根据135‑167中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢。 [1518] 169.根据135‑168中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1519] 170.根据135‑169中任一项的化合物，其中每个R11a或R11b各自独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1520] 171.根据135‑170中任一项的化合物，其中R11a或R11b各自独立地为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1521] 172.根据135‑171中任一项的化合物，其中R15a或R15b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 代的炔基。 [1522] 173.根据135‑172中任一项的化合物，其中R15a或R15b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1523] 174.根据135‑173中任一项的化合物，其中R7a或R7b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1524] 175.根据135‑174中任一项的化合物，其中R7a和R7b都为氢。 [1525] 176.根据135‑175中任一项的化合物，其中R7a和R7b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1526] 177.根据135‑176中任一项的化合物，其中每个R7a和R7b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1527] 178.根据135‑177中任一项的化合物，其中R7a或R7b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1528] 179.根据135‑178中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在顺式位置的氢。 [1529] 180.根据135‑179中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在反式位置的氢。 [1530] 181.根据135‑180中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在顺式位置的甲基。 [1531] 182.根据135‑181中任一项的化合物，其中相对于C19位置，R5为在反式位置的甲基。 [1532] 183.根据135‑182中任一项的化合物，其中n为1或n为0。 [1533] 184.根据135‑183中任一项的化合物，其中n为2。 [1534] 185.根据135‑184中任一项的化合物，其中R3a为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的炔基。 [1535] 186.根据135‑185中任一项的化合物，其中R3a为取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1536] 187.根据135‑186中任一项的化合物，其中R3a为取代或未取代的烷基。 [1537] 188.根据136‑187中任一项的化合物，其中R3a为氢。 [1538] 189.根据135‑188中任一项的化合物，其中R3a为取代的烷基。 [1539] 190.根据135‑189中任一项的化合物，其中R3a为未取代的烷基。 [1540] 191.根据135的化合物，其中R3a为甲基。 [1541] 192.根据135‑191中任一项的化合物，其中R3a为–CH2OMe。 [1542] 193.根据135‑192中任一项的化合物，其中R3a为–CH2OEt。 [1543] 194.根据135‑193中任一项的化合物，其中R19为乙基。 [1544] 195.根据135‑194中任一项的化合物，其中R19为氢。 [1545] 196.根据135‑195中任一项的化合物，其中R19为取代的烷基。 [1546] 197.根据135‑196中任一项的化合物，其中R19为未取代的烷基。 [1547] 198.根据135‑197中任一项的化合物，其中R19为取代的C2‑C6烷基。 [1548] 199.根据135‑198中任一项的化合物，其中R19为未取代的C2‑C6烷基。 [1549] 200.根据135‑199中任一项的化合物，其中R19为取代的C2‑C6烯基。 [1550] 201.根据135‑200中任一项的化合物，其中R19为未取代的C2‑C6烯基。 [1551] 202.根据135‑201中任一项的化合物，其中R19为取代的C2‑C6炔基。 [1552] 203.根据135‑202中任一项的化合物，其中R6a和R6b独立地为氢、卤素、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基或者取代或未取代的炔基。 [1553] 204.根据135‑203中任一项的化合物，其中R6a和R6b独立地为氢或取代的烷基。 [1554] 205.根据135‑204中任一项的化合物，其中R6a和R6b都为氢。 [1555] 206.根据135‑205中任一项的化合物，其中R6a为卤素或烷基，且R6b为氢。 [1556] 207.根据135‑206中任一项的化合物，其中R6a和R6b都为卤素。 [1557] 208.根据135‑207中任一项的化合物，其中R6a和R6b都为烷基。 [1558] 209.根据135‑208中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1559] 210.根据135‑209中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢、卤素、氰基、D1 D1 D1 羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1560] 211.根据135‑210中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢、取代或未取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1561] 212.根据135‑211中任一项的化合物，其中R12a和R12b都为氢。 [1562] 213.根据135‑212中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1563] 214.根据135‑213中任一项的化合物，其中每个R12a和R12b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1564] 215.根据135‑214中任一项的化合物，其中R12a和R12b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1565] 216.根据135‑215中任一项的化合物，其中R12a和R12b都为氢。 [1566] 217.根据135‑216中任一项的化合物，其中R12a和R12b一起形成氧代基。 [1567] 218.根据135‑217中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1568] 219.根据135‑218中任一项的化合物，其中R12a和R12b各自为H。 [1569] 220.根据135‑219中任一项的化合物，其中R1为取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或 未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基。 [1570] 221.根据135‑220中任一项的化合物，其中R1为 [1571] [1572] [1573] 其中R20在每种情况下独立地为卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝GA GA GA GA GA GA GA O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝ GA O)2R ；取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代 GA 或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基，或者任选两个R 与介于它们之间 的原子一起形成取代或未取代的3‑至4‑元碳环或杂环； [1574] 其中RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的 GA 氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的碳环或杂环； 和 [1575] e为0、1、2、3、4或5。 [1576] 222.根据135‑221中任一项的化合物，其中R1为 [1577] [1578] 其中R20在每种情况下独立地为卤素、‑NO2、‑CN、‑ORGA、‑N(RGA)2、‑C(＝O)RGA、‑C(＝GA GA GA GA GA GA GA O)OR 、‑OC(＝O)R 、‑OC(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑N(R )C(＝O)R 、‑OC(＝O)N(R )2、‑N GA GA GA GA GA GA GA (R )C(＝O)OR 、‑S(＝O)2R 、‑S(＝O)2OR 、‑OS(＝O)2R 、‑S(＝O)2N(R )2或‑N(R )S(＝ GA O)2R ；取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代 GA 或未取代的C3‑4碳环基、取代或未取代的3‑至4‑元杂环基，或者任选两个R 与介于它们之间 的原子一起形成取代或未取代的3‑至4‑元碳环或杂环； [1579] 其中RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环 基、取代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的 GA 氮保护基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的碳环或杂环； 和 [1580] e为0、1、2、3、4或5。 [1581] 223.根据135‑222中任一项的化合物，其中R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的杂环基或者取代或未取 D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的炔基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、取代或未取代的炔基、取代或未取代的 碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1582] 224.根据135‑223中任一项的化合物，其中R16a和R16b各自独立地为氢、卤素、氰基、D1 D1 D1 羟基、取代或未取代的烷基、取代或未取代的烯基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2或–N(R )2，其中 D1 R 在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代 的杂环基、取代或未取代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1583] 225.根据135‑224中任一项的化合物，其中R16a和R16b各自独立地为氢、取代或未取D1 D1 D1 D1 D1 D1 代的烷基、–OR 、–OC(＝O)R 、–NH2、–N(R )2或–NR C(＝O)R ，其中R 在每种情况下独立地 为氢、取代或未取代的烷基、取代或未取代的碳环基、取代或未取代的杂环基、取代或未取 代的芳基或者取代或未取代的杂芳基。 [1584] 226.根据135‑225中任一项的化合物，其中R16a和R16b都为氢。 [1585] 227.根据135‑226中任一项的化合物，其中R16a和R16b各自独立地为氢或者取代或未取代的烷基。 [1586] 228.根据135‑227中任一项的化合物，其中每个R16a和R16b独立地为氢、C1‑C6烷基、C1‑C6卤代烷基、C1‑C6烷氧基、C1‑C6卤代烷氧基或–OH。 [1587] 229.根据135‑228中任一项的化合物，其中R16a和R16b为–CH3、‑CH2CH3、‑OH、‑OCH3或–CH(CH3)2。 [1588] 230.根据135‑229中任一项的化合物，其中R18为–CH(CH3)2。 [1589] 231.根据135‑230中任一项的化合物，其中R18为取代的烷基。 [1590] 232.根据231的化合物，其中该烷基被‑OCH3、‑CH2CN或–OCH(CH3)2所取代。 [1591] 233.根据135‑232中任一项的化合物，其中R18为丙基、丁基、叔丁基、异丙基或乙基。 [1592] 234.根据135或136的化合物，其中式(III‑I)化合物为式(III‑Ia)化合物或其药学上可接受的盐： [1593] [1594] 235.根据135或136的化合物，其中式(III‑I)化合物为式(III‑Ib)化合物或其药学上可接受的盐： [1595] [1596] 236.根据135或136的化合物，其中式(III‑I)化合物为式(III‑Ie)化合物或其药学上可接受的盐： [1597] [1598] 其中m为0、1、2或3； [1599] p为0、1、2或3； [1600] 每个R32独立地为卤素、烷基、羟基或氰基。 [1601] 237.根据135或136的化合物，其中式(III‑I)化合物为式(III‑Ig)化合物或其药学上可接受的盐： [1602] [1603] 其中u为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [1604] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [1605] 238.根据135或136的化合物，其中式(III‑I)化合物为式(III‑Ih)化合物或其药学上可接受的盐： [1606] [1607] 其中每个R35独立地为卤素、烷基、羟基或氰基；且r为0、1、2或3。 [1608] 239.根据135或136的化合物，其中式(III‑I)化合物为式(III‑Ii)化合物或其药学上可接受的盐： [1609] [1610] 其中s为0、1或2；每个X独立地为–C(RN)‑、–C(RN)2‑、–O‑、‑S‑、‑N‑或N(RN)‑，其中RNGA GA GA 独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、‑C(＝O)R 、‑C(＝O)OR 、‑C(＝O)N(R )2、‑S(＝O) GA GA 2R 或‑S(＝O)2N(R )2；和 [1611] RGA在每种情况下独立地为氢、取代或未取代的C1‑6烷基、取代或未取代的C2‑6烯基、取代或未取代的C2‑6炔基、取代或未取代的C3‑6碳环基、取代或未取代的3‑至6‑元杂环基、取 代或未取代的芳基、取代或未取代的杂芳基、连接至氧时的氧保护基、连接至氮时的氮保护 GA 基，或者两个R 基团与介于它们之间的原子一起形成取代或未取代的杂环基或杂芳基环。 [1612] 240.药物组合物，其包含135‑239中任一项的化合物或其药学上可接受的盐以及药学上可接受的赋形剂。 [1613] 241.在有此需要的受试者中治疗CNS相关疾病的方法，所述方法包括向该受试者给药有效量的135‑240中任一项的化合物或其药学上可接受的盐。 [1614] 242.根据241的方法，其中该CNS相关疾病为睡眠障碍、心境障碍、精神分裂症谱系障碍、惊厥性障碍、记忆和/或认知障碍、运动障碍、人格障碍、自闭症谱系障碍、疼痛、创伤 性脑损伤、血管疾病、药物滥用障碍和/或戒断综合征、耳鸣或癫痫持续状态。 [1615] 243.根据241的方法，其中该CNS相关疾病是抑郁症。 [1616] 244.根据241的方法，其中该CNS相关疾病是产后抑郁症。 [1617] 245.根据241的方法，其中该CNS相关疾病是重度抑郁症。 [1618] 246.根据241的方法，其中该重度抑郁症是中度的重度抑郁症。 [1619] 247.根据241的方法，其中该重度抑郁症是严重的重度抑郁症。 [1620] 等价物和范围 [1621] 在权利要求中，冠词例如“一个(种)(a，an)”和“所述(该)(the)”可意指一个(种)或超过一个(种)，除非相反地说明或者以其它方式从上下文是明显的。如果组成员中的一 个、超过一个或全部存在于、用于给定的产品或方法中或者以其它方式与给定的产品或方 法相关，则认为在组的一个或多个成员之间包括“或”的权利要求或说明书被满足，除非相 反地说明或者以其它方式从上下文是明显的。本发明包括其中组中的正好一个成员存在 于、用于给定的产品或方法中或者以其它方式与给定的产品或方法相关的实施方案。本发 明包括其中组成员中的超过一个或者全部存在于、用于给定的产品或方法中或者以其它方 式与给定的产品或方法相关的实施方案。 [1622] 而且，本发明包括其中来自所列权利要求的一个或多个的一个或多个限定、要素、条款和描述性术语引入另外的权利要求中的所有变型、组合和排列。例如，任何从属于另一 权利要求的权利要求可改变为包括在从属于同一基础权利要求的任何其它权利要求中找 到的一个或多个限定。当要素作为列表例如以马库什组形式提出时，还公开了所述要素的 各子组，且可从所述组除去任何要素。应理解，通常，当本发明或本发明的方面被称为包括 具体的要素和/或特征时，本发明或本发明的方面的一些实施方案由这样的要素和/或特征 组成、或者基本上由这样的要素和/或特征组成。为了简明起见，在本文中未以这些言词具 体阐述那些实施方案。还注意，术语“包括”和“包含”意图为开放式的且允许包括额外的要 素或步骤。当给出范围时，包括端点。而且，除非另外说明或者以其它方式从上下文和本领 域技术人员的理解是明显的，作为范围表述的数值可将在本发明的不同实施方案中的陈述 范围内的任何具体值或子范围采取为所述范围的下限的单位的十分之一，除非上下文清楚 地另外规定。 [1623] 本申请参考多篇授权的专利、公布的专利申请、期刊文章和其它出版物，将其全部都通过参考引入本文中。如果在任何所引入的参考文献与本说明书之间存在冲突，则应以 本说明书为准。另外，落入现有技术内的本发明的任何具体实施方案可从权利要求的任意 一个或多个明确地排除。由于这样的实施方案被认为是本领域技术人员已知的，即使在本 文中未明确地阐述排除，它们也可被排除。本发明的任何具体实施方案可由于任何原因(不 论是否与现有技术的存在有关)从任何权利要求排除。 [1624] 本领域技术人员仅使用常规实验将认识到或能够确定本文中描述的具体实施方案的许多等同物。本文中描述的本实施方案的范围不意图限于以上说明书，而是如所附权 利要求中所阐述的。本领域普通技术人员将理解，在不背离如所附权利要求中定义的本发 明的精神和范围的情况下，可进行对本说明书的各种变化和改变。 |
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