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6-芳/烷硫基-2H-吡喃-3-酮类化合物的合成方法及其应用
申请号	CN202211007274.4	申请日	2022-08-22	公开(公告)号	CN115368332B	公开(公告)日	2024-03-12
申请人	三峡大学;			发明人	姚辉; 黄年玉; 王能中; 王艳艳; 向少华; 向一闽; 章靖宇; 马丽娟;
摘要	一类6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑ 酮类化合物的合成方法，将叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体和催化剂加入到有机溶剂中，室温搅拌，TLC检测反应进程，当叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮化合物原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃酮类化合物。所产生的6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物，进一步通过还原和双羟基化便可得到硫糖苷的产物，且此方法相较于前人已报道的硫糖苷构建方法而言，可以预料之外地同时进行天然糖以及非天然糖高效构建，对6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮进行简单官能团化应用即可实现。
权利要求	1.一类2H‑吡喃‑3‑酮类化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：将叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体、催化剂和配体加入到有机溶剂中，室温搅拌，TLC检测反应进程，当叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮化合物原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到2H‑吡喃‑3‑酮类化合物，反应式如下：；其中，叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物为：；吡喃酮受体选自：； 2H‑吡喃‑3‑酮类化合物选自：、；所述的催化剂选自Pd2(dba)3、Pd(OAc)2、Pd(MeCN)2Cl2、Pd(PPh3)4中的任意一种；所述的配体选自Xantphos、t‑BuXphos、DPEPhos、JohnPhos中的任意一种；所述的有机溶剂选自DCM、THF、甲苯或 MeCN 中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的2H‑吡喃‑3‑酮类化合物的合成方法，其特征在于，所述的催化剂、配体、叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体的摩尔比为0.002‑0.005: 0.005‑0.01:1:1‑1.5。
说明书全文	6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物的合成方法及其应用技术领域 [0001] 本发明提供一类6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物的合成方法及其在构建硫糖苷中的应用，属于有机合成技术领域。背景技术 [0002] Achmatowicz重排反应是一类能将官能团化的呋喃醇转化为相应的2,6‑二氢‑吡喃酮、二氢吡啶酮等重要的化工中间体的环扩张反应。近些年来，Achmatowicz反应在药物合成以及天然产物合成中受到广泛的关注。该反应生成的化工中间体2,6‑二氢‑吡喃酮可作为重要的分子骨架，为之后的Kishi还原反应，基于二氢吡喃酮类化合物的糖基化反应，[5+2]环加成反应以及双酮化反应奠定重要的合成基础，也被广泛用于复杂天然产物的全合成中，为天然产物的合成以及活性探究提供新的思路。 [0003] 基于二氢吡喃酮类化合物的糖基化反应更好地说明了Achmatowicz重排反应是从头合成己糖最方便的方法之一。但是目前大家的研究方向仅限于以此方法合成二氢吡喃酮的原料，将其应用于天然产物合成和结构修饰，氧糖苷，碳糖苷以及氮糖苷类化合物的立体选择性合成，硫糖苷类化合物的研究较少。 [0004] 近年来已开发多种硫糖苷类药物例如金诺芬、林可霉素等，除此之外报道的各种硫糖苷化合物以及其结构类似物的生物活性，有力地证明了这类化合物是潜在的具有医疗效果的目标化合物。但是这类化合物在合成过程中大都采用Lewis酸催化，存在反应条件苛刻，底物范围受限的缺点；还有采用过渡金属催化，存在立体选择性较差的问题。一般硫苷的合成需要采用立体选择性固定的手性原料，合成底物范围较窄，严重受限。发明内容 [0005] 针对上述技术问题，本发明提供一类6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物的合成方法及其在构建硫糖苷中的应用，本发明使用容易离去的叔丁基碳酸酯取代的Achmatowicz重排反应的产物二氢吡喃酮基碳酸酯作为供体，含有巯基的化合物为受体，在温和的条件下，通过钯催化合成6‑芳/烷硫基吡喃酮类化合物(所述反应通式如下)。该方法中催化剂，配体以及溶剂都是不可缺少的关键条件，对反应的速率及立体选择性起着至关重要的作用。此外由于此反应是催化剂与配体发生配位，然后与吡喃酮的烯键形成Pdπ‑烯丙基中间体，然后与受体反应，脱去叔丁醇和CO2形成产物。因此该方法相较于其他方法而言，底物范围广、高效，条件温和且具有优良的区域选择性和高立体选择性。而且目标产物进行还原、双羟基化得到1‑硫代的醛糖产物，为之后硫糖苷的研究提供新的方向。 [0006] 包括如下步骤：将叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮类化合物、吡喃酮受体和催化剂加入到有机溶剂中，室温搅拌，TLC检测反应进程，当叔丁基碳酸酯取代的二氢吡喃酮化合物原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析得到6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃酮类化合物，反应式如下 [0007] 所述的R基团包括‑H、烷基或取代烷基；所述的烷基包括C1‑C6的支链烷基或C1‑C6的直链烷基；所述的取代烷基包括C1‑C6的支链烷基或C1‑C6的直链烷基上被‑OPG取代得到的任意一种取代烷基； [0008] R1为硫酚、硫醇、含巯基的多肽、硫糖、或含巯基的天然产物类似物中的任意一种。 [0009] 含巯基的多肽包括半胱氨酸、谷胱甘肽、半胱氨酸‑丙氨酸，半胱氨酸‑甘氨酸，半胱氨酸‑苯丙氨酸、半胱氨酸‑色氨酸、半胱氨酸‑苯丙氨酸‑色氨酸； [0010] 硫糖包括含巯基的葡萄糖、半乳糖、阿拉伯糖的单糖； [0011] 含巯基的天然产物类似物包括雌酮，薄荷醇、丹皮酚、姜酮以及根皮素的巯基类似物。 [0012] 所述的催化剂、配体、二氢吡喃酮类化合物、受体的摩尔比为0.002‑0.005:0.005‑0.01:1:1‑1.5。 [0013] 所述的有机溶剂包括DCM、THF、Toluene、MeCN等中的任意一种。 [0014] 综述实验结果得到了本发明最佳实验条件为Pd(PPh3)4作为催化剂、Xantphos作为膦配体、DCM作为溶剂，室温下搅拌反应。 [0015] 叔丁基碳酸酯取代的Achmatowicz重排反应的产物二氢吡喃酮基碳酸酯作为供体，含有巯基的化合物为受体，在温和的条件下，通过钯催化合成6‑芳/烷硫基吡喃酮类化合物(所述反应通式如下)，该方法具有优良的区域选择性和高立体选择性。 [0016] 该方法中催化剂，配体以及溶剂都是不可缺少的关键条件，对反应的速率及立体选择性起着至关重要的作用。此外由于此反应是催化剂与配体发生配位，然后与吡喃酮的烯键形成Pd‑π‑烯丙基中间体，然后与受体反应，脱去叔丁醇和CO2形成产物。因此该方法相较于其他方法而言，底物范围广、高效，条件温和且具有优良的区域选择性和高立体选择性。除此之外，目标产物进行还原、双羟基化即可快速得到结构多样，立体选择性高的目标硫糖苷产物。 [0017] 本发明的又一技术方案是将所述制备得到的6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物在构建硫糖苷中的应用。 [0018] 所述的在构建硫糖苷中的应用包括如下步骤： [0019] (1)以6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物为原料，二氯甲烷为溶剂，加入NaBH4，CeCl3的甲醇溶液，TLC检测反应进程，当原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得中间体6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑醇类化合物； [0020] (2)以中间体6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑醇类化合物为原料，加入二氯甲烷溶解，加入过量的N‑甲基吗啉‑N‑氧化物的(50％,w/w)溶液(指N‑甲基吗啉‑N‑氧化物以一定比例(50％,w/w)溶于水即成无色透明的N‑甲基吗啉‑N‑氧化物水溶液)，催化剂OsO4，TLC检测反应进程，当原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得硫糖苷。 [0021] 所述的步骤(1)中，6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物的摩尔浓度为0.1‑0.5mmol；CeCl3的甲醇溶液的摩尔浓度为0.3‑0.6M；NaBH4的的摩尔浓度为0.05‑0.2mmol；反应温度为‑50～‑85℃；反应温度为‑50～‑85℃； [0022] 步骤(2)中，中间体6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑醇类化合物的摩尔浓度为0.1‑0.5mmol；N‑甲基吗啉‑N‑氧化物的的量为0.15‑0.75mmol；OsO4催化剂的添加量为中间体6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑醇类化合物的摩尔量的5‑20％；反应温度为‑10～10℃。 [0023] 本发明所产生的6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物，之后通过还原和双羟基化便可得到硫糖苷的产物，且此方法相较于前人已报道的硫糖苷构建方法(受限于天然糖)而言，可以预料之外地同时进行天然糖以及非天然糖高效构建，对6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮进行简单官能团化应用即可实现，在药物研发以及生物活性研究中具有更广泛应用。附图说明 [0024] 图1为(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮的1H NMR。 [0025] 图2为(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮的13C NMR。 [0026] 图3为(2R,6R)‑6‑(异丁硫基)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮的1H NMR。 [0027] 图4为(2R,6R)‑6‑(异丁硫基)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮的13C NMR。 [0028] 图5为(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑2‑乙基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮的1H NMR。 [0029] 图6为(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑2‑乙基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮的13C NMR。 [0030] 图7为1‑(丁基磺酰基)‑α‑D‑鼠李糖的1H NMR。 [0031] 图8为1‑(丁基磺酰基)‑α‑D‑鼠李糖的13C NMR。具体实施方式 [0032] 本实施例所用到的实验试剂包括如下： [0033] 四三苯基膦钯(麦克林)、二氯甲烷(分析纯，国药集团欧化学试剂公司)、石油醚(沸程60‑90℃，国药集团化学试剂公司)、乙酸乙酯(分析纯，国药集团化学试剂公司)、无水硫酸钠(分析纯，天津福晨化学试剂厂)、氘代氯仿(氘原子含量99.8％，TMS含量0.03％V/V，10*0.5mL/盒，瑞士ARMAR公司)；核磁管(5mm 100/pk 2ST500‑8，美国Norell公司)。 [0034] 本实施例所用到的实验仪器包括如下： [0035] 2XZ‑4型双极旋片式真空泵(上海华盛真空设备厂)、DZF‑6020型真空干燥箱(上海齐欣科学仪器有限公司)、SHB‑IIIA循环水式多用途真空泵(上海豫康科教仪器设备有限公司)、ZNCL‑B 180型平板磁力搅拌器(郑州市亚荣仪器有限公司)、EYELA SB‑1100旋转蒸发仪(上海埃朗仪器有限公司)、FTX‑FA210分析天平(华志电子科技有限公司)、DLSB‑5/30低温循环槽(上海东玺制冷仪器设备公司)、GZX‑9240MBE数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、ZF‑6型三用紫外分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)、BrukerAV 400MHz核磁共振仪(瑞士Bruker公司)。 [0036] 实施例1 [0037] 以(2R,6R)‑叔丁基2‑(6‑甲基5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯为例，采取不同催化剂、配体、溶剂的优化实验方案，具体如下： [0038] [0039] [0040] [0041] 注:所有试验采用0.1mmol 6‑叔丁基(2R,6R)‑(6‑甲基5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯与0.11mmol对溴苯硫酚，2mol％Pd催化剂，5mol％膦配体在2mL溶剂中室温下搅拌反应；分离产率；立体选择性由核磁氢谱测得>＝20:1。 [0042] 本发明的技术方案对反应条件进行了筛选优化。反应条件筛选试验表明，没有配体或者催化剂反应都不能得到目标产物(entries 1‑2)，在DCM做溶剂的条件下，首先对催化剂进行筛选(entries 3‑6)。发现Pd(PPh3)4是最优催化剂。接下来，对配体进行了优化(entries 6‑9)，优化结果表明，Xantphos作为膦配体时，才会生成目标产物。最后筛选了反应溶剂(entries 10‑12)，发现DCM是最优溶剂。 [0043] 综述实验结果，得到了6‑芳/烷硫基吡喃酮类化合物的最优反应条件确定最优条件为(entry 6)，以Pd(PPh3)4为催化剂、Xantphos作为膦配体、二氯甲烷为反应溶剂。且化合物的构型已经通过高分辨率质谱，核磁共振氢谱、碳谱和二维谱确证。 [0044] 在上述路线的情况下，本发明以6‑叔丁基(2R,6R)‑(6‑甲基5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯为原料制备了(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮类化合物，技术路线如下： [0045] [0046] 在四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4,3.0mg,0.0026mmol)，4,5‑双(二苯基膦)‑9,9‑二甲基氧杂蒽(Xantphos,3.8mg,0.00657mmol)和6‑叔丁基(2R,6R)‑(6‑甲基5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯(0.1315mmol)中加入2mL的二氯甲烷和受体(对溴苯硫酚) (0.1446mmol)。室温搅拌，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮(收率为80％)。 [0047] 实施例2 [0048] 在上述路线的情况下，本发明还以6‑叔丁基(2R,6R)‑(6‑甲基5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯为原料制备了(2R,6R)‑6‑(异丁硫基)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮，技术路线如下： [0049] [0050] 在四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4,3.0mg,0.0026mmol)，4,5‑双(二苯基膦)‑9,9‑二甲基氧杂蒽(Xantphos,3.8mg,0.00657mmol)和6‑叔丁基(2R,6R)‑(6‑甲基5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯(0.1315mmol)中加入2mL的二氯甲烷和受体(异丁硫醇)(0.1446mmol)。室温搅拌，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得(2R,6R)‑6‑(异丁硫基)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮(收率为83％)。 [0051] 实施例3 [0052] 在上述路线的情况下，本发明以6‑叔丁基(2R,6R)‑(6‑乙基‑5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯为原料制备了(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑6‑乙基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮化合物，技术路线如下： [0053] [0054] 在四三苯基膦钯(Pd(PPh3)4,3.0mg,0.0026mmol)，4,5‑双(二苯基膦)‑9,9‑二甲基氧杂蒽(Xantphos,3.8mg,0.00657mmol)和6‑叔丁基(2R,6R)‑(6‑乙基‑5‑氧代‑5,6‑二氢‑2H‑吡喃基)碳酸酯(0.1315mmol)中加入2mL的二氯甲烷和吡喃酮受体(对溴苯硫酚)(0.1446mmol)。室温搅拌，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得(2R,6R)‑6‑((4‑溴苯基)硫代)‑2‑乙基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮(收率为81％)。 [0055] 实施例4 [0056] 在上述路线的情况下，本发明还以(2R,6R)‑6‑(丁硫基)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑碳酸酯为原料，合成了1‑(丁基磺酰基)‑α‑D‑鼠李糖，技术路线如下： [0057] [0058] 以(2R,6R)‑6‑(丁硫基)‑2‑甲基‑2H‑吡喃‑3(6H)‑酮(0.10mmol)为原料，加入2mL的二氯甲烷溶解，‑78℃下加入NaBH4(0.12mmol)，0.4M CeCl3的甲醇溶液，TLC检测反应进程，当碳酸酯原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得中间体1。 [0059] 以中间体1(0.10mmol)为原料，加入2mL的二氯甲烷溶解，0℃下加入0.15mmol的4‑甲基吗啉‑N‑氧化物的1:1(w/w)溶液,催化量为(10mol％)的OsO4，TLC检测反应进程，当原料完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液作为流动相进行柱层析获得1‑(丁基磺酰基)‑α‑D‑鼠李糖(产率75％)。 [0060] 硫酚类4‑羰基‑2,3‑烯糖(参考实施例1的条件得到) [0061] [0062] 硫醇类4‑羰基‑2,3‑烯糖(参考实施例2的条件得到) [0063] [0064] 氨基酸及多肽类4‑羰基‑2,3‑烯糖(参考实施例2的条件得到) [0065] [0066] 二糖类(参考实施例2的条件得到) [0067] [0068] 含巯基的天然产物类似物4‑羰基‑2,3‑烯糖(参考实施例2的条件得到)[0069] [0070] 不同糖型的4‑羰基‑2,3‑烯糖(参考实施例3的条件得到) [0071] [0072] 应用于硫代糖苷合成的底物范围(参考实施例4的条件得到) [0073] 以上所述的底物生成的6‑芳/烷硫基‑2H‑吡喃‑3‑酮类化合物均可参考实施例4得到相应的硫糖苷类产物如下： [0074] [0075] 核磁共振波谱数据 [0076] (2R,6R)‑6‑((4‑bromophenyl)thio)‑2‑methyl‑2H‑pyran‑3(6H)‑one[0077] [0078] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.51–7.44(m,2H),7.44–7.37(m,2H),7.07(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),6.10(dd,J＝10.1,1.4Hz,1H),5.88(dd,J＝3.9,1.3Hz,1H),4.88(q,J＝6.7Hz,1H),1.44(d,J＝6.7Hz,3H). [0079] 13C NMR(100MHz,Chloroform‑d)δ196.0,144.6,133.3,132.3,126.6,122.3,82.9,71.2,15.0.。 [0080] (2R,6R)‑6‑(isobutylthio)‑2‑methyl‑2H‑pyran‑3(6H)‑one [0081] [0082] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.00(dd,J＝10.1,3.9Hz,1H),6.03(dd,J＝10.0,1.4Hz,1H),5.66(dd,J＝3.9,1.4Hz,1H),4.77(q,J＝6.7Hz,1H),2.74–2.53(m,2H), 1.97–1.85(m,1H),1.41(d,J＝6.7Hz,3H),1.04(d,J＝6.7Hz,6H). [0083] 13C NMR(100MHz,Chloroform‑d)δ196.5,146.1,125.9,79.9,70.4,41.3,28.9,21.93,21.8,14.9.。 [0084] (2R,6R)‑6‑(isobutylthio)‑2‑ethyl‑2H‑pyran‑3(6H)‑one [0085] [0086] 1H NMR(400 MHz,Chloroform‑d)δ7.53–7.40(m,4H),7.09(dd,J＝10.0,3.9 Hz,1H),6.12(dd,J＝10.0,1.2 Hz,1H),5.93(dd,J＝3.9,1.3 Hz,1H),4.70(dd,J＝7.9,3.6 Hz,1H),2.16–2.01(m,1H),1.88–1.74(m,1H),1.01(t,J＝7.4 Hz,3H). [0087] 13C NMR(100 MHz,Chloroform‑d)δ195.6,144.5,133.4,133.3,132.2,127.0,122.2,82.9,77.375.9,22.6,9.6.。 [0088] 1‑(butylsulfonyl)‑α‑D‑rhamnoside [0089] [0090] 1H NMR(400MHz,Acetone‑d6)δ4.85(d,J＝1.1Hz,1H),4.49(dd,J＝3.8,1.3Hz,1H),4.17(dq,J＝9.3,6.2Hz,1H),3.90(dd,J＝9.3,3.7Hz,1H),3.49(t,J＝9.3Hz,1H), 3.17–3.12(m,2H),1.81–1.68(m,2H),1.53–1.25(m,2H),1.26(d,J＝6.1Hz,3H),0.94(t,J＝7.3Hz,3H). [0091] 13C NMR(100MHz,Acetone‑d6)δ92.5,74.4,72.6,72.5,66.6,50.6,24.4,22.4,18.6,13.9.。

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