坎利酮重要中间体的制备方法 |
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| 申请号 | CN201711487970.9 | 申请日 | 2017-12-29 | 公开(公告)号 | CN108047299B | 公开(公告)日 | 2021-11-09 |
| 申请人 | 广西万德药业有限公司; | 发明人 | 蒋青锋; 李家宝; | ||||
| 摘要 | 本 发明 提供了坎利 酮 重要中间体的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中加入化合物Ⅰ，加入混合 溶剂 ，缓冲液，降温至‑80℃～‑30℃，缓慢加入二氯二氰基苯醌，在‑80℃～‑30℃进行反应1～3h，反应结束后，加 碱 液终止反应，进行后处理操作，得到化合物Ⅱ。本发明所提供的制备工艺，由于缓冲液使用，克服 现有技术 中存在脱氢反应过程中存在以四氯氰醌和二氯二氰基苯醌做还原剂时，因其选择性较差，生成杂质化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，造成产品中杂质含量较高，收率较低。 | ||||||
| 权利要求 | 1.坎利酮重要中间体的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：在反应容器中加入化合物Ⅰ，加入混合溶剂，缓冲液，降温至‑80℃ ‑30℃，缓慢加入二氯二氰基苯醌，在‑80℃ ‑30~ ~ |
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| 说明书全文 | 坎利酮重要中间体的制备方法技术领域[0001] 本发明属于药物制造领域，具体是涉及到坎利酮重要中间体的制备方法。 背景技术[0002] 坎利酮(canrenone)，化学名为17β‑羟基‑3‑氧代‑17α‑孕甾‑4，6‑二烯‑21‑羧酸‑Y‑内酯，是常用的利尿剂，也是合成醛固酮受体拮抗剂螺内酯的重要中间体。坎利酮还可以广泛应用于心血管疾病药物‑‑依普利酮等重要留体原料药的制备。化合物Ⅱ是坎利酮生产过程的重要中间体，其合成方法有文献报道用四氯氰醌和二氯二氰基苯醌做还原剂，因其选择性较差，有如下副反应： [0003] [0005] [0007] [0008] 该反应中以二氯二氰基苯醌作为还原剂，但未对类似产生杂质化合物Ⅲ、化合物Ⅳ的副反应进行说明，实际生产中，会对纯度造成较大影响。相关文献中，并未有使用缓冲试剂来抑制化合物化合物Ⅳ的报道。 [0009] 以上背景技术内容的公开仅用于辅助理解本发明的发明构思及技术方案，其并不必然属于本专利申请的现有技术，在没有明确的证据表明上述内容在本专利申请的申请日已经公开的情况下，上述背景技术不应当用于评价本申请的新颖性和创造性。 发明内容[0010] 本发明所要解决的技术问题是提供坎利酮重要中间体的制备方法，以克服现有技术中存在脱氢反应过程中以四氯氰醌和二氯二氰基苯醌做还原剂时，因其选择性较差，生成杂质化合物Ⅲ和化合物Ⅳ，造成杂质含量较高，产品收率降低。 [0011] 本发明通过以下技术方案得以实现。 [0012] 坎利酮重要中间体的制备方法，包括以下步骤：在反应容器中加入化合物Ⅰ，加入混合溶剂，缓冲液，降温至‑80℃～‑30℃，缓慢加入二氯二氰基苯醌，在‑80℃～‑30℃进行反应1～3h，反应结束后，加碱液终止反应，进行后处理操作，得到化合物Ⅱ。 [0013] 进一步的，所述的化合物Ⅰ的结构式，如下所述： [0014] [0015] 进一步的，所述的化合物Ⅱ的结构式，如下所述： [0016] [0017] 进一步的，所述得到化合物Ⅱ的反应涉及的化学反应方程式，如下所述： [0018] [0019] 进一步的，所述化合物Ⅰ与混合溶剂的投料比，按照质量体积比，化合物Ⅰ(g):混合溶剂(ml)＝1:5～10。 [0020] 更进一步的，所述混合溶剂包括甲苯和丙酮，所述甲苯和丙酮的投入量，按照体积比，甲苯:丙酮＝1:1～2。 [0021] 进一步的，所述缓冲液为pH＝8～10的磷酸盐缓冲液， [0022] 进一步的，所述化合物Ⅰ与缓冲液的投入量，按照重量比，化合物Ⅰ:缓冲液＝1:0.1～1 [0023] 进一步的，所述的化合物Ⅰ与二氯二氰基苯醌投料量，按照重量比，化合物Ⅰ:二氯二氰基苯醌＝1:0.5～2。 [0024] 更进一步的，所述的化合物Ⅰ与二氯二氰基苯醌投料量，按照重量比，化合物Ⅰ:二氯二氰基苯醌＝1:1。 [0025] 进一步的，所述碱液为1～5％氢氧化钠溶液。 [0026] 本发明的有益效果在于： [0027] 1、现有技术中，在脱氢反应过程中以四氯氰醌和二氯二氰基苯醌做还原剂时，因其选择性较差，生成含量各约占4％的杂质1(化合物Ⅲ)和杂质2(化合物Ⅳ)，造成杂质含量较高，产品收率降低，本发明所述的制备方法，本来不能有水(四氯氰醌和二氯二氰基苯醌在水中于分解)反其道而行之通过加入pH＝8～10的磷酸盐缓冲液，能够减弱二氯二氰基苯醌的还原能力，增加正反应的选择性，减少副产物(杂质1和杂质2)的生成，制备出来的产品收率在87％以上，含量≥97.8％，杂质1≤0.22％，杂质2≤0.79％，降低后续产品精制难度，从而降低生产成本。 [0029] 图1为本发明所述的坎利酮重要中间体的制备方法的反应方程式； [0030] 图2为本发明所述的实施例1的终产品的液相色谱图。 具体实施方式[0031] 下面进一步描述本发明的技术方案，但要求保护的范围并不局限于所述。 [0032] 实施例1～实施例3中所述的化合物Ⅰ的结构式，如下所述： [0033] [0034] 所述的化合物Ⅱ的结构式，如下所述： [0035] [0036] 所述的坎利酮重要中间体的制备方法，制备得到化合物Ⅱ，涉及的化学反应方程式，如下所述： [0037] [0038] 实施例1 [0039] 如图1所述的坎利酮重要中间体的制备方法，包括以下步骤：往三口瓶中加入化合物Ⅰ30g，100ml甲苯，200ml丙酮，30ml磷酸盐缓冲液(pH＝10)，降温至‑80℃，缓慢加入60g二氯二氰基苯醌，保温反应3h，TLC(PE:EA＝4:1)显示反应完全后(无化合物Ⅰ斑点)，加入60ml 5％氢氧化钠溶液，搅拌2h，抽滤，用水漂洗至滤液为中性，取出滤饼，烘干。 [0040] 得到产物26.4g，收率88％，如图2所述产物纯度98.1％，杂质1(化合物Ⅲ)和杂质2(化合物Ⅳ)的含量分别为0.16％，0.61％。 [0041] 实施例2 [0042] 如图1所述的坎利酮重要中间体的制备方法，包括以下步骤：往三口瓶中加入化合物Ⅰ50g，100ml甲苯，150ml丙酮，5ml磷酸盐缓冲液(pH＝8)，降温至‑30℃，缓慢加入25g二氯二氰基苯醌，在‑30℃保温反应1h，TLC(PE:EA＝4:1)显示反应完全后(无化合物Ⅰ斑点)，加入1000ml 1％氢氧化钠溶液，搅拌1h，抽滤，用水漂洗至滤液为中性，取出滤饼，烘干。 [0043] 得到产物43.5g，收率87％，纯度97.8％，杂质1(化合物Ⅲ)和杂质2(化合物Ⅳ)的含量分别为0.22％，0.79％。 [0044] 实施例3 [0045] 如图1所述的坎利酮重要中间体的制备方法，包括以下步骤：往三口瓶中加入化合物Ⅰ100g，350ml甲苯，450ml丙酮，100ml磷酸盐缓冲液(pH＝9)，降温至‑50℃，缓慢加入100g二氯二氰基苯醌，保温反应1.5h，TLC(PE:EA＝4:1)显示反应完全后(无化合物Ⅰ斑点)，加入2000ml 3％氢氧化钠溶液中，搅拌1.5h，抽滤，用水漂洗至滤液为中性，取出滤饼，烘干。 [0046] 得到产物91.2g，收率91.2％，纯度98.9％，杂质1(化合物Ⅲ)和杂质2(化合物Ⅳ)的含量分别为0.15％，0.43％。 [0047] 对比例1 [0048] 不加入缓冲液，其余条件和实施例3保持一致。 [0049] 得到产物84.2g，收率84.2％，纯度92.1％，杂质1(化合物Ⅲ)和杂质2(化合物Ⅳ)的含量分别为3.5％，3.8％。 [0050] 从实施例1～实施例3得到的产物以及对比例1的实验结果，分析收率和纯度，可以明显看出实施例1～实施例3对比例1相比，收率明显提高，纯度也较高，同时杂质含量较少，这是因为在本发明中加入了盐缓冲液来协助脱氢反应过程的进行，抑制了化合物Ⅰ向杂质1和杂质2的转化，进一步促进化合物Ⅰ转化为产物(化合物Ⅱ)，从而提高了收率，提高了产品的纯度。 [0051] 以上内容是结合具体的/优选的实施方式对本发明所作的进一步详细说明，不能认定本发明的具体实施只局限于这些说明。对于本发明所属技术领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，其还可以对这些已描述的实施例做出若干替代或变型，而这些替代或变型方式都应当视为属于本发明的保护范围。 |
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