一种天然产物(+)-毛地黄毒苷配基的人工合成方法 |
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| 申请号 | CN202210574298.1 | 申请日 | 2022-05-24 | 公开(公告)号 | CN114933624A | 公开(公告)日 | 2022-08-23 |
| 申请人 | 大连理工大学; | 发明人 | 时磊; 乔凯凯; | ||||
| 摘要 | 本 发明 属于天然产物的人工合成技术领域，具体为天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的人工合成方法。以价格低廉的甾体化合物雄烯二 酮 为原料，在C‑3位利用大位阻的三异丁基 硼 氢化 钾 构建 手性 中心；在C‑14位利用烯丙位 氧 化构建手性中心；C‑17为通过stille偶联反应进行 碳 ‑碳键的构建，通过简单的7步反应实现天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的合成，该路线反应条件简单高效，总收率超过20％。本发明合成路线短，后处理简单，为天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的有效合成工艺路线。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的人工合成方法，其特征在于，具体步骤如下： |
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| 说明书全文 | 一种天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的人工合成方法技术领域[0001] 本发明属于天然产物的人工合成技术领域，具体为天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的合成方法。技术背景 [0002] (+)‑毛地黄毒苷配基(英文名：Digitoxigenin)是从夹竹桃中提取出的一种心甾内酯类化合物。(+)‑毛地黄毒苷配基具有抗癌、强心等生物活性，(+)‑毛地黄毒苷配基是一种广泛使用的强心苷类药物，已被临床用于治疗充血性心力衰竭，其良好的抗肿瘤活性亦引起了广泛关注。有报道称(+)‑毛地黄毒苷配基及其糖苷强烈抑制HT‑1080细胞系(IC50值，54–1600nM)的增殖(J.Nat.Prod.2003,66,1427–1433.)，并对口腔人类表皮样癌(KB)、人类乳腺癌细胞(BC)和人类小细胞肺癌(NCI‑H187)表现出强的细胞毒活性(Phytochemistry 2004,65,507–510.)。 [0003] [0004] 强心苷类天然产物的重要生理活性引起了合成化学家广泛的兴趣。1996年，Stork等人以29步不对称全合成成功合成(+)‑毛地黄毒苷配基总收率0.3％(J.Am.Chem.Soc.1996,118,10660‑10661.)。Nakada等人在2007年以最长线性步骤24步反应合成(+)‑毛地黄毒苷配基，总收率14％(Tetrahedron Lett,2007,48,1541‑1544.)。此外还有其他化学家对该类化合物进行了合成研究(Nat.Prod.Rep.2017,34,361.),但是总体收率都不高，合成成本高居不下。 [0005] 为此，我们提出一种天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的低成本人工合成方法。 发明内容[0006] 为了克服现有技术的不足，本发明的目的是在于提供一种操作简便的天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的半合成方法。本发明具有操作简便实用，原料易得，产率较好，便于大规模合成等优点。本发明合成路线简短，反应条件简单高效，后处理简单，总收率超过20％，为天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的有效合成工艺路线。 [0007] 本发明以价格低廉，简单易得的雄烯二酮为原料，采用钯炭加氢可以在C‑5位构建手性氢原子；利用大位阻还原剂三异丁基硼氢化钾选择性还原C‑3位羰基并构建手性中心；C‑14的手性中心通过烯丙位氧化可以得到；在C‑17位通过stille偶联反应进行碳‑碳键的构建引入最后的结构，通过钯炭加氢确定C‑17的手性；通过简单、易操作的7步反应，总收率 20.4％，实现天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的合成；本发明的技术方案具体介绍如下： [0008] 一种天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的低成本人工合成方法，具体步骤如下： [0009] A)4‑雄烯‑3,17‑二酮在加氢催化剂的作用下发生加氢还原反应，得到5β‑雄甾烷‑3,17‑二酮； [0010] B)5β‑雄甾‑3,17‑二酮和还原试剂低温下发生还原反应，得到5β‑雄甾‑3β‑醇‑17‑酮； [0011] C)5β‑雄甾‑3β‑醇‑17‑酮和有机硅试剂在碱的作用下发生反应，原位生成烯醇硅醚类化合物，然后在钯催化剂的作用下发生氧化脱氢反应，得到5β‑雄甾‑15‑烯‑3β‑醇‑17‑酮；所得氧化产物5β‑雄甾‑15‑烯‑3β‑醇‑17‑酮简单处理即可和二氧化硒在溶剂中发生烯丙位的氧化反应，得到5β‑雄甾‑15‑烯‑3β,14β‑二醇‑17‑酮； [0012] D)5β‑雄甾‑15‑烯‑3β,14β‑二醇‑17‑酮在加氢催化剂催化下发生加氢还原反应，得到5β‑雄甾‑3β,14β‑二醇‑17‑酮； [0013] E)5β‑雄甾‑3β,14β‑二醇‑17‑酮溶于乙醇中加入水合肼和碱在加热条件下反应，简单处理后所得到的固体溶于四氢呋喃中，加入碱和碘单质发生反应，得到5β‑雄甾‑17‑碘‑15‑烯‑3β,14β‑二醇； [0014] F)将5β‑雄甾‑17‑碘‑15‑烯‑3β,14β‑二醇、钯催化剂、4‑三丁基甲锡烷基‑5H‑呋喃‑2‑酮、氯化亚铜和氯化锂加入反应瓶中在氮气氛围中加热反应，得到一种天然产物16‑Anhydrogitoxigenin； [0015] G)将天然产物16‑Anhydrogitoxigenin和氯硅烷试剂在碱的作用下发生反应对羟基进行保护，无需分离，直接将所得物质在加氢催化剂作用下进行加氢还原反应，完全后在酸性条件下处理，得到天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基。 [0016] 优选的，步骤A)中加氢催化剂为钯/碳、钯/三氧化二铝、钯/碳酸钙、钯/硫酸钡、氢氧化钯/碳或雷尼镍；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶中的一种或两种以上的混合。4‑雄烯‑3,17‑二酮和加氢催化剂的摩尔比为1：(0.025‑0.1)，反应温度为0～50℃，反应时间为24～48小时。 [0017] 优选的，步骤B)中还原试剂是硼氢化钠、硼氢化钾、三异丁基硼氢化钠、三异丁基硼氢化锂、三异丁基硼氢化钾、氢化铝锂或二异丁基氢化铝；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶中的一种或两种以上的混合。雄甾‑3,17‑二酮和还原试剂的摩尔比为1：0.5～1.5，优选为1：1，反应温度为‑78℃‑25℃，反应时间为2‑12小时。 [0018] 优选的，步骤C)中有机硅试剂是三甲基氯硅烷、三乙基氯硅烷、叔丁基二甲基氯硅烷、三氟甲磺酸叔丁基二甲基硅酯、三异丙基氯硅烷或三氟甲磺酸三甲基硅酯；碱为二异丙基氨基锂、三乙胺、二异丙基乙胺、四甲基胍、吡啶、1,8‑二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一‑7‑烯或2，6‑二甲基吡啶；钯催化剂为醋酸钯或三氟乙酸钯；氧化剂为氧气、单过硫酸氢钾、2‑碘酰基苯甲酸和对甲氧基吡啶氮氧化物的络合物。5β‑雄甾‑3β‑醇‑17‑酮、有机硅试剂和碱的摩尔比为1：(2.0～5.0)：(3.0～8.0)，反应温度为‑78℃‑25℃，反应时间为1‑5小时。烯醇硅醚类化合物和钯催化剂的摩尔比为1:(0.05～1.2)，反应温度为0℃～60℃，反应时间为24～48小时。烯丙位氧化反应的溶剂为1，4‑二氧六环和水的混合液，二氧六环和水的混合液中1，4‑二氧六环和水体积比(1～6)：1，优选为4:1；5β‑雄甾‑15‑烯‑3β‑醇‑17‑酮与二氧化硒的摩尔比为1：(1.0～5.0)，反应温度为25℃～120℃；反应时间为1～12小时。 [0019] 优选的，步骤D)中加氢催化剂为钯/碳、钯/三氧化二铝、钯/碳酸钙、氢氧化钯/碳、雷尼镍、三苯基膦氯化铑或Crabtree催化剂；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶中的一种或两种以上的混合。5β‑雄甾‑15‑烯‑3β,14β‑二醇‑17‑酮和加氢催化剂的摩尔比为1：(0.05～0.1)，反应温度为0℃‑50℃，反应时间为2‑10小时。 [0020] 优选的，步骤E)中水合肼的浓度为75～85％，碱为三乙胺，四甲基胍(TMG)或1,8‑二偶氮杂双螺环[5.4.0]十一‑7‑烯或二异丙基乙胺(DBU)，二异丙基乙胺。5β‑雄甾‑3β,14β‑二醇‑17‑酮、水合肼和碱的摩尔比为1：(10～20)：(10～20)，反应温度为25℃‑100℃，反应时间为2‑24小时。所得固体产物、碘单质和碱的摩尔比为1：(2～4)：(10～20)，反应温度为‑25℃‑25℃，优选为‑20℃‑25℃反应时间为1‑24小时，优选为1‑12小时。 [0021] 优选的，步骤F)中钯催化剂为四三苯基膦钯、钯炭、二氯双[二叔丁基‑(4‑二甲基氨基苯基)膦]钯、双三苯基磷二氯化钯、双(乙腈)氯化钯或双(二亚芐基丙酮)钯。5β‑雄甾‑17‑碘‑15‑烯‑3β,14β‑二醇、钯催化剂、4‑三丁基甲锡烷基‑5H‑呋喃‑2‑酮、氯化亚铜和氯化锂的摩尔比为1：(0.2～0.5)：(2～4)：(5～15)：(6～20)，反应温度为40℃‑80℃，反应时间为12‑24小时。 [0022] 优选的，步骤G)中氯硅烷试剂为三甲基氯硅烷或三乙基氯硅烷；碱为咪唑、甲基咪唑或三乙胺；加氢催化剂为钯/碳、钯/三氧化二铝、钯/碳酸钙、氢氧化钯/碳、三苯基膦氯化铑；溶剂为二氯甲烷、三氯甲烷、乙腈、乙酸乙酯、乙酸甲酯、甲醇、乙醇、四氢呋喃、吡啶中的一种或两种以上的混合。16‑Anhydrogitoxigenin、氯硅烷试剂、碱和加氢催化剂的摩尔比为1：(2.05～5.00):(3.00～6.00):(0.05～0.25)，反应温度为0℃‑40℃，反应时间为12‑24小时。 [0023] 优选的，步骤G)中加氢还原反应完全后在酸性条件下处理，得到天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基，酸为盐酸、硫酸或三氟化硼乙醚。 [0024] 本发明与现有技术相比具有以下优点： [0025] (1)以价格低廉、原料易得的雄烯二酮为原料，通过7个步骤的化学合成，以总收率20.4％得到目标产物(+)‑毛地黄毒苷配基； [0026] (2)该合成方法在合成过程中可以得到另一种天然产物16‑Anhydrogitoxigenin； [0027] (3)该合成制备方法有效解决基于天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基的药物开发资源，从而保护自然资源和生态环境，化合物来源充分，不受自然资源短缺的限制； [0029] 图1为本发明目标产物(+)‑毛地黄毒苷配基的核磁共振氢谱(400MHz,CDCl3)。 [0030] 图2为本发明目标产物(+)‑毛地黄毒苷配基的核磁共振碳谱(100MHz,CDCl3)。 具体实施方式[0031] 实施例1 [0032] 步骤A)中5β‑雄甾烷‑3,17‑二酮(2)的合成： [0033] 将2292mg(8mmol)的雄烯二酮(1)(1.0eq.)和钯炭催化剂(2.5mol％)加入到烧瓶中，加入8毫升吡啶。用氢气置换反应体系后连接氢气球，室温下搅拌反应36小时，反应结束，加入1mol/L盐酸溶液猝灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸除溶剂，柱层析提纯产物(流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为5：1)，得到白色固体2261mg，收率98％。 [0034] 反应式如下： [0035] [0036] 所得5β‑雄甾烷‑3,17‑二酮2为白色固体，熔点:104‑105℃，比旋光值[α]D20＝+121.0(c＝0.48，CHCl3)，Rf＝0.6(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ2.69(dd,J＝15.1,13.3Hz,1H),2.48(ddd,J＝19.2,8.8,1.0Hz,1H),2.33(td,J＝14.6, 5.3Hz,1H),2.24–1.81(m,9H),1.76–1.13(m,10H),1.07(s,3H),0.91(s,3H).13C NMR(101MHz,CDCl3)δ220.71,212.68,77.45,77.11,76.79,51.39,51.36,47.80,44.18,42.22, 41.02,37.11,36.93,35.84,35.11,35.04,31.66,26.33,24.70,22.58,21.75,20.47, 13.80。 [0037] 实施例2 [0038] 步骤B)中5β‑雄甾‑3β‑醇‑17‑酮(3)的合成： [0039] 将2308mg(8mmol)5β‑雄甾烷‑3,17‑二酮(2)用80ml无水四氢呋喃溶解，将反应体系冷却到‑78℃后加入8毫升三异丁基硼氢化钾溶液(1mol/L溶剂为THF)，‑78℃下反应5小时，反应结束，向体系中加入10毫升氢氧化钠溶液(1mol/L)和10毫升质量分数30％的过氧化氢溶液，室温下搅拌30分钟，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，无水硫酸钠干燥，过滤蒸除所得溶液，柱层析提纯产物(流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为5：1)，得到白色固体2253mg，收率97％。 [0040] 反应式如下： [0041] [0042] 所得5β‑雄甾‑3β‑醇‑17‑酮3为白色固体，熔点:120.5‑120.9℃，比旋光值[α]D20＝1 +100.2(c＝0.5，CHCl3)，Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ4.13(t,J＝3.0Hz,1H),2.45(dd,J＝19.2,8.8Hz,1H),2.15–1.88(m,5H),1.83(dd,J＝ 12.0,2.2Hz,2H),1.70–1.46(m,7H),1.45–1.19(m,7H),1.15(dd,J＝12.8,4.2Hz,1H),1.00 13 (d,J＝1.6Hz,3H),0.87(d,J＝1.7Hz,3H). C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ221.51，66.88, 51.59,47.90,40.07,36.51,35.93,35.30,35.23,33.42,31.77,29.93,27.81,26.36, 25.22,23.79,21.79,20.34,13.81。 [0043] 实施例3 [0044] 步骤C)中5β‑雄甾‑15‑烯‑3β,14β‑二醇‑17‑酮(5)的合成： [0045] 将1162mg(4mmol)的5β‑雄甾‑3β‑醇‑17‑酮(3)在氮气氛围下用10ml的二氯甲烷溶解，0℃下依次加入2.4ml(5eq.)的三乙胺和2.2ml(3eq.)的三氟甲磺酸三甲基硅脂，搅拌2小时，反应结束，加入10ml饱和碳酸氢钠溶液猝灭反应，二氯甲烷萃取三次，合并有机相并用无水硫酸钠干燥，过滤减压蒸除溶剂，所得固体用10ml 1,2‑二氯乙烷溶剂溶解，依次加入醋酸钯(0.4mmol)和DMSO(4mmol)，氧气氛围下室温反应24小时，反应结束后加入0.5ml三氟化硼乙醚溶液搅拌5分钟，将反应体系中加入硅胶，快速柱层析，所得固体用20ml 1，4‑二氧六环和5ml水溶解，加入888mg二氧化硒，100摄氏度下搅拌3小时，反应结束，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相无水硫酸钠干燥，过滤并蒸出所得溶剂，柱层析提纯产物(流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为2：1)，得到白色固体609mg收率50％，回收5β‑雄甾‑3β‑醇‑17‑酮3 167mg。 [0046] 反应式如下： [0047] [0048] 所得5β‑雄甾‑15‑烯‑3β,14β‑二醇‑17‑酮5为白色固体，两步收率50％，熔点：233‑20 1 235℃，比旋光值[α]D ＝+128.8(c＝0.6，CHCl3)，Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ7.60(d,J＝5.9Hz,1H),6.24(d,J＝5.9Hz,1H),4.29–3.97(m, 1H),2.10–1.86(m,3H),1.83(d,J＝8.5Hz,2H),1.64(s,2H),1.58(td,J＝6.0,5.3,1.6Hz, 13 2H),1.53–1.17(m,8H),1.12(s,3H),0.96(s,3H). C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ213.23, 161.19,132.94,83.34,66.76,52.16,40.87,36.03,35.71,33.20,32.97,32.34,29.32, 27.94,26.20,23.20,20.82,19.95,17.57,12.88. [0049] 实施例4 [0050] 步骤D)中5β‑雄甾‑3β,14β‑二醇‑17‑酮(6)的合成： [0051] 将444mg(1.46mmol)的5β‑雄甾‑15‑烯‑3β,14β‑二醇‑17‑酮(5)用10ml四氢呋喃溶解，加入雷尼镍催化剂(10wt％)，反应瓶连接氢气球(1atm)，室温下反应12小时后，移除氢气球。反应结束，过滤后减压蒸除溶剂，柱层析提纯产物(流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为2：1)，得到白色固体402mg，收率：90％。 [0052] 反应式如下： [0053] [0054] 所得5β‑雄甾‑3β,14β‑二醇‑17‑酮(6)为白色固体，熔点：264‑266℃，比旋光值20 1 [α]D ＝+25.6(c＝0.59，CHCl3)，Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ4.20–4.13(m,1H),2.51–2.35(m,2H),2.20(dt,J＝13.7,9.9Hz,1H),2.03– 13 1.46(m,10H),1.46–1.16(m,8H),1.07(s,3H),0.99(s,3H). C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ221.40,82.61,66.78,53.63,41.49,35.99,35.81,35.40,33.32,33.05,32.06,29.63, 27.91,27.37,26.20,23.72,19.81,19.50,12.86. [0055] 实施例5 [0056] 步骤E)中5β‑雄甾‑17‑碘‑15‑烯‑3β,14β‑二醇(7)的合成 [0057] 将871mg(3mmol)的5β‑雄甾‑3β,14β‑二醇‑17‑酮(6)用20ml的乙醇溶解，依次加入4ml 85％的水合肼和8ml三乙胺，50℃下反应5小时，反应结束，减压蒸除溶剂，加入50ml的水搅拌一小时，抽滤得到白色固体，将白色固体用20ml四氢呋喃溶解，0℃下加入8ml三乙胺，然后1.5g碘粒逐粒加入反应体系至溶液呈红褐色且不褪色，反应一小时。反应结束，饱和硫代硫酸钠溶液猝灭反应，乙酸乙酯萃取三次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。柱层析提纯产物(流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为7：1)，得到白色固体1117mg，收率93％。 [0058] 反应式如下： [0059] [0060] 所得5β‑雄甾‑17‑碘‑15‑烯‑3β,14β‑二醇(7)为白色固体，熔点：199‑200℃，比旋20 1 光值[α]D ＝18.8(c＝0.4，CHCl3)，Rf＝0.4(石油醚：乙酸乙酯＝2：1)。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ6.13(t,J＝2.4Hz,1H),4.14(s,1H),2.59(dd,J＝16.5,1.9Hz,1H),2.24(dd,J＝16.4,3.2Hz,1H),1.94(ddq,J＝14.4,10.0,3.9,3.5Hz,2H),1.81(tt,J＝12.1, 6.2Hz,2H),1.73–1.63(m,2H),1.62–1.42(m,6H),1.42–1.33(m,2H),1.32–1.18(m,3H), 13 1.06(s,3H),0.98(s,3H). C NMR(101MHz,CDCl3)δ133.57,111.46,82.52,66.90,54.82, 42.64,41.26,37.43,36.33,36.03,35.34,33.35,29.72,27.97,26.28,23.98,21.03, 19.68,17.95.分子式为C19H29IO2。 [0061] 实施例6 [0062] 步骤F)中16‑Anhydrogitoxigenin(8)的合成 [0063] 向schlenk瓶中依次加入416mg(0.77mmol)5β‑雄甾‑17‑碘‑15‑烯‑3β,14β‑二醇(7)、178mg(0.2eq.)的四三苯基磷钯、382mg(5eq.)氯化亚铜、196mg(6eq.)氯化锂，然后氮气置换3次，加入4‑三正丁基锡基呋喃酮(3eq.)后加入10ml二甲基亚砜溶解，所得反应混合物于60℃下反应24小时，反应结束，加入少量水猝灭，乙酸乙酯萃取3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。柱层析提纯产物(流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为1：1)，得到白色固体215mg，收率75％。 [0064] 反应式如下： [0065] [0066] 所得16‑Anhydrogitoxigenin(8)为白色固体，熔点：251‑254℃，比旋光值[α]D20＝3 1 +105.3(c＝0.3，CHOH)，Rf＝0.3(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)。H NMR(400MHz,Methanol‑d4)δ 6.27(t,J＝2.8Hz,1H),6.01(s,1H),5.16(dd,J＝16.8,1.6Hz,1H),5.02(dd,J＝16.8, 1.6Hz,1H),4.08(d,J＝3.1Hz,1H),2.78(d,J＝18.4Hz,1H),2.33(dd,J＝18.5,3.5Hz,1H), 2.02(dddd,J＝27.0,18.4,12.2,4.3Hz,3H),1.90–1.57(m,5H),1.51(dd,J＝18.8,7.7Hz, 13 4H),1.35(dd,J＝17.6,13.5Hz,3H),1.29(s,3H),1.29–1.08(m,2H),1.02(s,3H). C NMR(100MHz,Methanol‑d4)δ175.91,160.59,143.68,133.43,110.56,85.34,72.13,66.27, 52.04,40.74,39.69,38.07,36.05,35.99,34.98,32.77,29.45,27.16,26.28,23.09, 20.79,19.61,15.56。 [0067] 实施例7 [0068] 步骤G)中(+)‑毛地黄毒苷配基(9)的合成 [0069] 将215mg 16‑Anhydrogitoxigenin(8)加入到烧瓶中，用5ml DMF搅拌溶解，然后再依次加入咪唑(10eq.)和三甲基氯硅烷(5eq.)，所得反应混合物于室温下搅拌24小时。反应结束后，加入饱和碳酸氢钠水溶液猝灭。乙醚萃取反应混合物3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂。将所得粗产物物质溶解在5ml乙酸乙酯中，加入钯/碳催化剂(0.1eq.)，反应瓶连接氢气球(1atm)，室温下反应2小时后，移除氢气球，向反应瓶中加入2ml 1mol/L的盐酸溶液，继续搅拌5分钟。乙酸乙酯萃取反应混合物3次，合并有机相，有机相用无水硫酸钠干燥，过滤后减压蒸除溶剂，得到粗产物。粗产物采用柱层析提纯(流动相为石油醚和乙酸乙酯，体积比为2：1)，得到白色固体151mg，收率70％。 [0070] 反应式如下： [0071] [0072] 所得天然产物(+)‑毛地黄毒苷配基(9)为白色固体，熔点：253.5‑254.2℃，比旋光20 1 值[α]D ＝+17.8(c＝0.4，CH3OH)，Rf＝0.3(石油醚：乙酸乙酯＝1：2)。H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ5.88(s,1H),5.01(dd,J＝18.1,1.8Hz,1H),4.82(dd,J＝18.1,1.8Hz,1H), 4.14(t,J＝3.2Hz,1H),2.79(dd,J＝8.8,5.5Hz,1H),2.26–2.07(m,2H),1.90(tdt,J＝ 13 19.0,14.1,6.6Hz,3H),1.82–1.10(m,16H),0.97(s,3H),0.89(s,3H). C NMR(101MHz,Chloroform‑d)δ174.70,174.60,117.65,85.56,73.49,66.81,50.93,49.64,41.80,40.03, 35.98,35.48,35.40,33.31,33.14,29.64,27.90,26.89,26.48,23.73,21.36,21.17, 15.79.分子式为C23H34O4。 |
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