用于制备9β,10α-孕酮(逆孕酮)的工艺 |
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| 申请号 | CN201880007073.X | 申请日 | 2018-01-18 | 公开(公告)号 | CN110198949A | 公开(公告)日 | 2019-09-03 |
| 申请人 | 工业化学有限公司; | 发明人 | 罗伯托·莱纳; 克劳迪奥·德尔弗拉特; 达维德·里加蒙蒂; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及用于合成通常被称为逆孕 酮 的(9β,10α)-孕甾-4-烯-3,20-二酮的新工艺，所述逆孕酮具有以下所示的式(1)。 | ||||||
| 权利要求 | 1.用于合成逆孕酮的工艺，包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 用于制备9β,10α-孕酮(逆孕酮)的工艺发明领域 [0001] 本发明涉及用于合成用于药物用途的活性成分的工艺的领域，并且特别地涉及用于还被称为逆孕酮(retroprogesterone)的9β,10α-孕酮的工业规模制备的工艺的领域。 [0002] 目前技术水平 [0004] 该家族的母体化合物是逆孕酮，一种具有4环类固醇结构的化合物，如下图中所示： [0005] [0006] 其中在8位和9位的氢原子的空间取向是β，而在10位的甲基的空间取向是α；这种结构不同于孕酮的结构，孕酮具有下图中所示的所谓“天然”构型，其具有在9位的氢原子(α)和在10位的甲基(β)的相反取向。 [0007] [0008] 构成基本类固醇骨架的四个环在本领域中以字母A至D表示，如下图中所示： [0009] [0010] 可用于治疗用途的逆孕酮是例如具有以下结构式的去氢孕酮(dydrogesterone)和群孕酮(trengestone)： [0011] [0012] 去氢孕酮已被示出在治疗与孕酮缺乏相关的各种状况中是有效的，所述状况包括由黄体功能不全引起的不孕症、自然流产(先兆流产或复发性流产)、月经失调、经前综合征和子宫内膜异位症，而群孕酮已被用于治疗与月经周期相关的问题。 [0013] 具有化学名称17β-羟基-脱-A-雄甾-9,10-烯-5-酮(17β-hydroxy-des-A-androst-9,10-en-5-one)的下文示出的式(1)的化合物是在合成逆孕酮中有用的中间体： [0014] [0016] 化合物(I)由(1)的氢化获得： [0017] [0018] 其在合成逆孕酮中的用途在Journal of Organic Chemistry,第33卷第9期,1968年9月,第3548-51页中描述。 [0019] 该工艺中的关键反应是通过中间体(V)与甲基乙烯基酮(MVK)的环化来产生类固醇骨架中的A环，以得到逆孕酮(VI)，如以下方案中所示： [0020] [0021] 因此，该工艺方案遵循以下顺序： [0022] BCD→BCD-C4→ABCD [0024] 在上述文章中描述的合成路线中，从2.64g的化合物(V)开始，反应后，通过色谱法获得1.16g的中间体(V)和380mg的环化产物(VI)，然后该环化产物(VI)使用丙酮中的Cr(VI)氧化，以在纯化后获得124mg的纯的逆孕酮。 [0025] 反应的收率非常低，低于按摩尔计4％。因此明显的是，这种合成程序只具有学术兴趣，并且对于以合成API为其最终目标的大规模生产来说，它没有实际的适用性。 [0026] 在相同的文章中描述的获得逆孕酮的相同顺序的反应(环化和氧化)具有与上述用于逆孕酮的相似的临界性(criticality)。 [0027] 来自上文引用的文章的指示是一种工艺，该工艺可用于制备用于分析用途的样品，但不具有作为工业过程的适用性。 [0028] 本发明的目的是提供与现有技术中描述的工艺相比更简单的用于制备逆孕酮(VI)并且具有工业适用性的合成路线。 [0029] 发明概述 [0030] 本发明实现了这一目的和其他目的，本发明涉及用于合成逆孕酮化合物(VI)的工艺，该工艺包括以下步骤： [0031] a)化合物(7)，(3S,3aS,5aR,6R,9aR,9bS)-3-((S)-1-羟基乙基)-3a,6-二甲基十二氢-7H-环戊烷并[a]萘-7-酮((3S,3aS,5aR,6R,9aR,9bS)-3-((S)-1-hydroxyethyl)-3a,6-dimethyldodecahydro-7H-cyclopenta[a]naphthalen-7-one)，与丙烯腈反应以得到化合物(6)，3-((3S,3aS,5aR,6S,9aS,9bS)-3-((S)-1-羟基乙基)-3a,6-二甲基-7-氧代十二氢-1H-环戊烷并[a]萘-6-基)丙腈： [0032] [0033] b)化合物(6)与强碱反应以得到化合物(5)，3-((3S,3aS,5aR,6S,9aS,9bS)-3-((S)-1-羟基乙基)-3a,6-二甲基-7-氧代十二氢-1H-环戊烷并[a]萘-6-基)丙酸： [0034] [0035] c)化合物(5)与乙酸酐反应以得到化合物(4)，(S)-1-((4aS,4bR,6aS,7S,9aS,9bS)-4a,6a-二甲基-2-氧代-2,3,4,4a,4b,5,6,6a,7,8,9,9a,9b,10-十四氢茚并[5,4-f]色烯-7-基)乙基乙酸酯： [0036] [0037] d)化合物(4)与C1有机金属试剂反应以得到化合物(3)，(S)-1-((3S,3aS,5aR,6S,9aS,9bS)-3a,6-二甲基-7-氧代-6-(3-氧代丁基)十二氢-1H-环戊烷并[a]萘-3-基)乙基乙酸酯： [0038] [0039] 其中通过“C1有机金属试剂”意指有机部分仅包含一个碳原子的有机金属化合物； [0040] e)化合物(3)与强碱反应以得到化合物(2)，(8S,9R,10S,13S,14S,17S)-17-((S)-1-羟基乙基)-10,13-二甲基-1,2,6,7,8,9,10,11,12,13,14,15,16,17-十四氢-3H-环戊烷并[a]菲-3-酮： [0041] [0042] f)氧化中间体(2)以获得逆孕酮： [0043] [0044] 用于构建根据本发明的类固醇骨架的工艺可以被总结为具有以下顺序： [0045] BCD→BCD-C3→BCD-C4→ABCD [0046] 其不同于如上文报告的现有技术的顺序。 [0047] 本发明的另外的目的是中间体(6)、中间体(5)、中间体(4)和中间体(3)，其结构式在上述反应顺序中示出。 [0048] 发明详述 [0050] 用于本发明的工艺的起始材料是化合物(7)， [0051] [0053] [0054] 步骤a)的反应在选自C1-C10直链或支链脂肪醇(纯的或以其混合物)的溶剂中、在无机碱和丙烯腈的存在下进行。优选的溶剂是2-甲基-2-丁醇(在本领域中还被称为叔戊醇)。 [0055] 反应温度在25℃和反应混合物的沸点之间，优选地在45℃和75℃之间。 [0056] 使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；优选的碱是氢氧化钠。 [0057] 反应时间在4小时和24小时之间，优选地16小时。 [0058] 使用的丙烯腈的按摩尔计的量是每摩尔起始化合物(7)在1摩尔和5摩尔之间，优选地在2摩尔和4摩尔之间。丙烯腈可以在反应期间分批加入，或优选地一次性加入。 [0059] 步骤b)的反应在碱性水溶液中、在有利于相混合的试剂(相转移试剂)的存在下进行。 [0060] 反应温度在50℃和反应溶液的沸点之间；优选的是在沸点工作。 [0061] 使用的碱选自氢氧化钠、氢氧化钾和氢氧化锂；优选的碱是氢氧化钠。 [0062] 有利于相混合的有用的试剂(相转移试剂)是季铵盐，优选地苄基三甲基氢氧化铵(还被称为Triton B)。 [0063] 步骤c)的反应在100℃和反应混合物的沸腾温度之间在乙酸酐中进行，直到中间体(5)消失。 [0064] 乙酸酐(Ac2O)具有溶剂和试剂的双重作用。 [0065] 反应时间通常在60分钟和120分钟之间，典型地约90分钟。 [0066] 然后将选自乙酸钠或乙酸钾(优选地乙酸钠)的碱加入到反应混合物中，并且使其回流持续在60分钟和120分钟之间，优选地90分钟的时间。 [0067] 步骤d)的反应在-50℃和-20℃之间、优选地在-35℃和-25℃之间的温度、在对反应条件惰性的溶剂中进行。 [0068] 溶剂选自乙醚、异丙醚、二丁醚、四氢呋喃、甲基四氢呋喃、二噁烷、甲基叔丁基醚和甲苯(纯的或以其混合物)。优选地使用四氢呋喃(纯的或以与第二溶剂的混合物)。 [0069] 作为C1有机金属试剂，可以使用溶解在对反应条件惰性的有机溶剂中的甲基氯化镁、甲基溴化镁或甲基碘化镁；优选地使用四氢呋喃中的甲基溴化镁。 [0070] 每摩尔中间体(4)使用在1.5摩尔和5摩尔之间的C1有机金属试剂，优选地在3摩尔和4摩尔之间。 [0071] 步骤e)的反应在选自甲醇、乙醇、异丙醇、叔丁醇、正丁醇、环己醇、乙二醇、二噁烷、四氢呋喃、甲基四氢呋喃(纯的或作为其混合物)的溶剂中进行，所述溶剂可以无水地使用或在水的存在下使用。 [0072] 作为强碱，可以使用氢氧化锂、氢氧化钠或氢氧化钾，或碳酸锂、碳酸钠、碳酸钾或碳酸铯。 [0073] 用于进行步骤e)的反应的优选的溶剂/碱组合是甲醇和氢氧化钠。 [0074] 反应温度在40℃和反应混合物的沸点之间，并且优选地在60℃和所述沸点之间。 [0075] 步骤f)的反应在水或没有可氧化官能团的溶剂中进行，例如：酯(例如乙酸乙酯或乙酸异丙酯)；酮(例如丙酮、甲基异丁基酮或环己酮)；脂肪族烃或芳香族烃(例如庚烷、甲苯或环己烷)；和卤化溶剂(例如二氯甲烷或氯仿)；这些溶剂可以是纯的或作为其混合物被使用。 [0076] 可以使用以下作为氧化剂：铬(VI)的化合物；在活化剂诸如例如吡啶-SO3络合物或N-氯琥珀酰亚胺(NCS；在该后一种情况下，该反应还被称为斯文氧化(Swern oxidation))的存在下，二甲基亚砜；铝或镁的醇盐，根据被称为欧芬脑尔氧化(Oppenauer oxidation)的条件；高碘烷类(periodinanes)，例如三乙酰氧基高碘烷、被称为戴斯-马丁高碘烷的1,1,1-三乙酰氧基-1,1-二氢-1,2-苯碘酰-3(1H)-酮(1,1,1-triacetoxy-1,1-dihydro-1,2-benziodoxol-3(1H)-one)、邻-碘酰基苯甲酸(被称为IBX)和稳定化的邻碘酰基苯甲酸(被称为SIBX)。 [0077] 根据在文献中例如在79(1960)Recueil 771-783中报告的指示，如此获得的逆孕酮可以被用作在制备诸如例如去氢孕酮的具有药理学活性的其他类固醇中的中间体。 [0078] 本发明将通过以下实施例被进一步例证，这些实施例仅为了说明性目的被报告且不应当被视为限制本发明。 [0079] 实施例中使用的试剂通常是可商购的，并且在不需要进一步纯化的情况下被使用。 [0080] 方法和实验条件 [0081] NMR： [0082] 分光计：NMR JEOL 400YH(400MHz)； [0083] 试管：NMR [0085] 在由Sigma-Aldrich供应的氘代氯仿中记录的光谱：氯仿-d，D 99.8％原子，含有0.1％(v/v)四甲基硅烷(TMS)作为内标；以及氯仿-d，“100％”，D 99.96％原子，含有0.03％(v/v)TMS。 [0086] MS: [0087] HPLC-质谱系统：AB Sciex API 2000LC/MS/MS； [0089] DSC： [0090] 仪器：Perkin Elmer型号钻石(Diamond)； [0091] 胶囊：Perkin Elmer标准铝和盖，编号(cod.)02190041； [0092] 扫描速度：10℃/min； [0093] 温度范围：从20℃至200℃。 [0094] IR： [0095] 分光计：Thermo Scientific Nicolet 6700； [0096] 在KBr(固体)和在智能-iTR-漫反射(ATR)记录的FT-IR； [0097] 溴化钾Sigma-Aldrich Cod.221864(用于IR分析)。 [0098] HPLC： [0099] 色谱系统：安捷伦(Agilent)1200型 [0100] UV探测器型号1260DAD VL，以及激光探测器1290Infinity ELSD [0101] TLC: [0102] MERCK：TLC硅胶60F254铝板20×20cm编号1.0554.0001. [0103] HPTLC： [0104] MERCK：HPTLC硅胶60，具有浓缩区10×2.5cm，编号1.13727.0001. [0105] TLC-RP： [0106] MERCK：TLC硅胶60RP-18S，编号1.15685.0001. [0107] TLC染色： [0108] 磷钼酸铈的酸溶液； [0109] 制备：搅拌25g的磷钼酸水合物(Aldrich P7390)、10g的硫酸铈(IV)水合物(Aldrich 31606)和600mL的水，直到用60mL 95％-98％硫酸(Aldrich258105)溶解；用水使其达到1000mL的最终体积；将板浸入溶液中，然后加热直到观察到蓝色。 [0110] 254nm和366nm的UV灯。 [0111] XRD： [0112] Bruker D2相位器； [0114] 扫描速度：0.02°2θ/秒； [0115] 扫描范围从5°到35°2θ； [0116] 分析时间：1704秒内1478步； [0117] 旋转10°[1°/min]； [0118] 探测器SSD160(1D模式)，具有4.6°的PSD(位置灵敏探测器)探测器孔径。 [0119] 实施例1 [0120] 本实施例涉及本发明的工艺的步骤a)。 [0121] [0122] 在氮气流下，将180mg的氢氧化钠和180mL的叔戊醇装入1L圆底烧瓶中。将反应在50℃搅拌持续60分钟。 [0123] 向其中加入中间体(7)的溶液(12g溶于120mL叔戊醇中)。将其在50℃搅拌持续60分钟。 [0124] 在30分钟内逐滴添加丙烯腈的溶液(7.24g在108mL的叔戊醇中)。将其在50℃搅拌持续16小时。 [0125] 在TLC控制(洗脱剂：7/3乙酸异丙酯/庚烷；板：硅胶；染色：UV/磷钼酸铈-样品：将反应混合物倒入酸性水中并用乙酸异丙酯萃取)之后，与未反应的中间体(7)相比，检测到中间体(6)的形成。 [0126] 使其达到20℃-25℃，并且加入200mL含有0.25mL乙酸的水，将其搅拌持续10分钟。检查pH至在5和6之间。 [0128] 合并的有机层首先用水(100mL)洗涤，然后在45℃在真空下在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到棕色的油(20.08g)，该棕色的油按原样用于下一步反应。 [0129] 一小部分棕色的油通过硅胶色谱法(洗脱剂：50：50→40：60庚烷/乙酸异丙酯)被纯化用于分析目的。除去溶剂至恒重之后，分析所得残留物。 [0130] 分析测试的结果与文中被确定为中间体(6)的结构一致：M+＝317＝C20H31NO2： [0131] Ms(CI)：M++1＝318；M++1-H2O＝300；M++1-2H2O＝282；M++1-H2O-CH3CHO＝256[0132] 关于起始材料(7)，M+＝264＝C17H28O2，分析测试提供与以下结构一致的结果： [0133] Ms(CI)：M++1＝265；M++1-H2O＝247；M++1-2H2O＝229 [0134] 实施例2 [0135] 本实施例涉及本发明的工艺的步骤b)。 [0136] [0137] 将由先前反应获得的中间体(6)(19.9g)与200mL的4M氢氧化钠水溶液和5mL的40％在水中的Triton B一起搅拌，使混合物回流。 [0139] 将反应冷却至20℃-25℃，并且用250mL的MTBE(有机相A)来萃取。 [0140] 用100mL的2M NaOH水溶液洗涤有机相A。 [0141] 合并碱性有机相，冷却至10℃-15℃，并且保持温度<30℃，用3M HCl酸化至pH＝2。 [0142] 酸性水相用400mL的MTBE(有机相B)萃取。 [0143] 用水并且然后用饱和NaCl水溶液洗涤有机相B。 [0144] 在45℃在真空下在旋转蒸发仪上除去溶剂，得到19.2g的黄色的油(中间体5)。 [0145] 用水并且然后用饱和NaCl水溶液洗涤有机相A。 [0146] 在使用旋转蒸发仪除去溶剂之后，获得2g的黄色的油，其被发现主要是中间体(6)。 [0147] 一小部分中间体(5)通过硅胶色谱法纯化(80：20乙酸乙酯/庚烷+0.1％乙酸)，用于分析目的。除去溶剂至恒重之后，分析残留物。 [0148] 所进行的分析测试的结果与文中被确定为中间体(5)的结构一致：M+＝336＝C20H32O4： [0149] Ms(CI)：M++1＝337；M++1-H2O＝319；M++1-2H2O＝301；M++1-H2O-CH3CHO＝275。 [0150] 实施例3 [0151] 本实施例涉及本发明的工艺的步骤c)。 [0152] [0154] 使溶液回流持续90分钟(T＝135℃)，通过TLC检查反应的进程；起始材料消失并且检测到两种不同产物的形成(样品：在水中的反应混合物，用MTBE萃取；洗脱剂：7/3乙酸异丙酯/庚烷7/3，含有0.1％乙酸；板：硅胶；染色：UV/磷钼酸铈)。 [0155] 加入9.7g的干乙酸钠，并且混合物回流持续另外的90’。 [0156] 使混合物冷却至约40℃，并且在减压下除去乙酸酐。 [0157] 将残留物溶解在300mL的MTBE中，用200mL的饱和NaHCO3水溶液洗涤，并且水相再用200mL的MTBE萃取。 [0158] 用200mL的饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相。在45℃在真空下，在旋转蒸发仪上除去有机溶剂，以得到含有中间体(4)的棕色的油(18.6g)。 [0159] 棕色的油通过中压硅胶色谱法纯化(洗脱剂：85：15庚烷/乙酸乙酯)，以在干燥至恒重之后得到8.2g的作为白色固体的中间体(4)。 [0160] 所进行的分析测试的结果与文中被确定为中间体(4)的结构一致：M+＝360＝C22H32O4： [0161] Ms(CI)：M++1＝361；M++1-CH3COOH＝301；M++1-CH3COOH-H2O＝283。 [0162] 实施例4 [0163] 本实施例涉及本发明的工艺的步骤d)。 [0164] [0165] 将5.5g如前一实施例中所述获得的并溶解在THF(66mL)中的中间体(4)装入圆底烧瓶中。 [0166] 将其冷却至在-30℃和-35℃之间的温度，并且在保持温度低于-25℃的情况下加入1M甲基溴化镁CH3MgBr溶液，其通过用36.8mL的THF稀释18.4mL的3M甲基溴化镁的商业溶液被制备。 [0167] 添加结束时，温度保持在T＝-30℃±5℃持续30分钟。 [0168] 通过TLC(样品：在氯化铵水溶液中的反应混合物，用MTBE萃取-洗脱剂：7/3乙酸异丙酯/庚烷；板：硅胶；染色：UV/磷钼酸铈)来监测反应进程：反应完全，中间体(4)消失。 [0169] 将其倒在预冷至0℃-5℃的15％NH4Cl水溶液(200mL)上，同时保持T<10℃并且搅拌持续10分钟。 [0170] 加入200mL的MTBE，并且在T＝25℃保持搅拌持续1h。 [0171] 使相分离并且水相用100mL MTBE再萃取。 [0172] 用250mL水洗涤合并的有机相。有机相在45℃在真空下蒸发，以得到5.3g的中间体(3)。 [0173] 一小部分中间体(3)通过硅胶色谱法(洗脱剂：70/30庚烷/乙酸乙酯)被纯化用于分析目的。除去溶剂至恒重之后，分析所得残留物。 [0174] 所进行的分析测试的结果与文中被确定为中间体(3)的结构一致：M+＝376＝C23H36O4： [0175] Ms(CI)M++1＝377；M++1-H2O＝359；M++1-2H2O＝341；M++1-CH3COOH＝317；M++1-CH3COOH-H2O＝299；M++1-CH3COOH-2H2O＝281。 [0176] 实施例5 [0177] 本实施例涉及本发明的工艺的步骤e)。 [0178] [0179] 将中间体(3)在甲醇中的溶液(5.2g在364mL中)装入圆底烧瓶中，加入10％NaOH水溶液(36.4mL)，并且将反应加热至回流(T＝65℃)持续1h。 [0180] 通过TLC监测反应进程：中间体(3)消失。(样品：在甲醇中稀释的反应混合物；洗脱剂：7/3乙酸异丙酯/庚烷；板：硅胶；染色：UV/磷钼酸铈)。 [0181] 在真空下，在45℃在旋转蒸发仪上除去甲醇，并且残留物用320mL的10％NaOH水溶液吸收。其用MTBE(320mL+150mL)萃取。用饱和NaCl水溶液洗涤合并的有机相。 [0182] 在45℃在真空下除去有机溶剂，以得到3.9g的固体(中间体2)。 [0183] 一小部分中间体(2)通过硅胶色谱法(洗脱剂85：15庚烷/乙酸乙酯)被纯化，用于分析目的。除去溶剂至恒重之后，分析所得残留物。 [0184] 所进行的分析测试的结果与文中被确定为中间体(2)的结构一致：M+＝316＝C21H32O2： [0185] Ms(CI)M++1＝317；M++1-H2O＝299；M++1-2H2O＝281。 [0186] 实施例6 [0187] 本实施例涉及本发明的工艺的步骤e)。 [0188] [0189] 在圆底烧瓶中，将3.8g如前一实施例中所述获得的中间体(2)溶解在乙酸异丙酯中，同时加热至约60℃。 [0190] 加入SIBX(8.96g)，并且使反应回流(88℃)持续6h。TLC：完全(样品：用NaHCO3水溶液处理并且用乙酸异丙酯萃取的反应混合物。洗脱剂：7/3乙酸异丙酯/庚烷；板：硅胶；染色：UV/磷钼酸铈)。 [0191] 将反应混合物冷却至25℃，并且通过硅藻土(Celite)过滤，用20mL的乙酸异丙酯洗涤。 [0192] 加入50mL的饱和NaHCO3水溶液，并且将混合物搅拌持续10分钟。使相分离，并且向有机相中加入50mL的15％焦亚硫酸钠水溶液，同时保持在搅拌下持续10分钟。 [0193] 使相分离，并且用50mL的饱和NaCl水溶液洗涤有机相。 [0194] 使相分离，并且在45℃在真空下在旋转蒸发仪上除去溶剂，以得到3.6g的逆孕酮(黄色固体)。 [0195] 一部分的逆孕酮通过使用从7/3至6/4的庚烷/乙酸乙酯的梯度的硅胶色谱法被纯化。 [0196] 对被干燥至恒重的样品进行的分析测试的结果与逆孕酮的结构一致：C21H30O2＝314。 [0197] Ms(CI)：M++1＝315；M++1-H2O＝297 [0198] FT-IR(KBr)：1,693cm-1；1,664cm-1；1,610cm-1。 [0199] 1H-NMR(CDCl3)：5.73ppm,s,1H；2.14ppm,s 3H；1.37ppm,s,3H；0.68ppm,s,3H。 [0200] 13C-NMR(CDCl3)：209.2；199.5；172.2；123.9；64.7；47.7；45.5；44.3；39.9；37.9；37.4；35.2；33.7；31.5；29.1；28.9；24.9；22.9；22.3；22.2；12.7(ppm)。 |
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