一种雄烯酮的合成方法 |
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| 申请号 | CN202110090964.X | 申请日 | 2021-01-22 | 公开(公告)号 | CN112778390A | 公开(公告)日 | 2021-05-11 |
| 申请人 | 厦门欧瑞捷生物科技有限公司; | 发明人 | 李刚; 万明; 郑飞剑; 张江平; 李勇杰; 魏积福; 赵哲峰; 郑扶桑; 王萍; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及医药制备领域，特别涉及一种雄烯 酮 的合成方法。其包括以下步骤：S100、将睾酮经催化剂催化进行氢化加成反应得到化合物I；S200、将化合物I的17位羟基转化为易离去的卤素基团或磺酸酯基团，得到化合物II；S300、化合物II在加热条件下与 碱 进行消除反应，即脱卤素反应或脱磺酸酯反应，得到雄烯酮。该雄烯酮的合成方法具有以下有益效果：其原料廉价易得；工艺简单、路线简短、对设备的要求低；无危险性 试剂 和操作，容易实现大规模工业化生产；合成过程无产生异构体杂质，目标产物雄烯酮收率高。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种雄烯酮的合成方法，其特征在于：包括以下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种雄烯酮的合成方法技术领域[0001] 本发明涉及医药制备领域，特别涉及一种雄烯酮的合成方法。 背景技术[0002] 雄烯酮是类固醇化合物，其英文俗称为：Androstenone。它又称作猪烯酮或雄甾烯酮，是猪的性费洛蒙，大量存在于未阉割的公猪口水中，是公猪身上骚味的主要来源，当处于发情期的母猪闻到雄烯酮时，就会弓起背脊摆出准备交配的姿势，该雄烯酮对猪交配繁殖起着重要作用，是测试母猪是否进入发情期的人工授精产品“猪欲灵”的有效成分。且雄烯酮同样也存在于人类的汗水和尿液以及芹菜的细胞质中，是一种有强烈麝香香味的化合物，为哺乳类动物的一种费洛蒙，因此对人的身体、情绪、生理周期都会产生作用与影响。 [0004] Kagan，M.Z.等人以乙酰基保护的表雄酮为原料，将其先与五氯化磷和F3B.OEt2/C6H6反应，生成16位的酮卤代物，接着使用金属钠、液氨及氢化锂铝，发生还原消除反应，最后再经过铬试剂氧化制得目标产物，该方法的反应总收率为27％。其中，该方法使用到了危险试剂金属钠和氢化锂铝；铬试剂为致癌物，使用铬试剂存在铬残留的情况；且产物收率低。 [0005] Han Guang dian等人以表雄酮为原料，将其先与苯肼反应，生成中间体苯腙，接着使用氢化锂铝还原苯腙为双键，最后利用铬试剂氧化制得目标产物。其中，该方法使用铬试剂氧化容易造成有毒化合物残留。 [0006] Zhao Ming等人也以表雄酮作原料，该合成路线与Kagan,M.Z.等人提出的方法的路线一致，但其改用溴代铜制备16位卤代酮；接着以硼氢化钠还原羰基后，经过锌粉消除羟基和溴，最后通过铬试剂氧化制得目标产物。其中，该方法使用到了危险化学品硼氢化钠，且使用铬试剂氧化容易造成有毒化合物残留。 [0007] Philip J.Cox以表雄酮、水合肼及乙醇反应生成腙，接着将腙转化为碘烯中间体，然后再与金属钠消除碘，最后通过三氧化铬氧化生成目标化合物,其总收率34％。其中，该方法使用到了危险化学品金属钠；最后一步使用三氧化铬，实验过程存在铬残留，且产物收率低。 [0008] 杜计燕等人基本重复了Philip J.Cox的合成路线，只是将最后一步氧化的试剂换成了IBX(2‑碘酰基苯甲酸)制得目标产物。其中，该方法使用到了危险化学品金属钠。 [0009] 上述方法均存在以下缺点：使用到易燃易爆等危险试剂，如：氢化锂铝、金属钠、硼氢化钠，存在极大的安全隐患；除杜计燕等人的方法外，最后一步采用氧化均使用到重金属铬，极大的限制了目标产品的应用范围，且总反应收率不高。 [0010] 而Gunther Ohloff等人则以5α‑雄甾‑17β‑羟基‑3‑酮为原料，先与氯甲酸甲酯反应，以吡啶为傅酸剂，生成中间体酯，接着通过480℃高温进行酯消除反应，生产目标产物。其中，氯甲酸甲酯也是一种剧毒、易燃、有腐蚀性的高危化合物，而且酯消除反应温度高达 480℃，该条件不易达到，对设备要求高，限制其实现大规模工业化生产。 发明内容[0012] S100、将睾酮,又名睾丸素经催化剂催化进行氢化加成反应得到化合物I； [0013] S200、将化合物I的17位羟基转化为易离去的卤素基团或磺酸酯基团，得到化合物II； [0014] S300、化合物II在加热条件下与碱进行消除反应，即脱卤素反应或脱磺酸酯反应，得到雄烯酮； [0015] 其中，所述化合物I的结构式为: 所述化合物II的结构式为:R基团为Cl、Br、I、MsO、TfO以及TsO其中的一种。 [0016] 该合成方法以廉价易得的睾酮，即睾丸素为原料，以分子内在的3位羰基为基础，将睾酮经催化剂催化进行氢化加成反应得到化合物I；将化合物I的17位羟基转化为易离去的卤素基团或磺酸酯基团，得到化合物II；而化合物II不经过分离纯化，直接在加热条件下与碱进行消除反应，即脱卤反应或脱磺酸酯反应，一锅两步反应得到目标产物雄烯酮。该合成方法全程不经过氧化即可得到目标产物。 [0018] 优选地，所述湿钯碳的重量为睾酮重量的5％‑10％或所述干钯碳的重量为睾酮重量的2％‑5％。 [0019] 优选地，所述湿钯碳的重量为睾酮重量的5％或所述干钯碳的重量为睾酮重量的2％。 [0020] 优选地，所述S100中，使用湿钯碳催化剂催化氢化加成反应，反应温度为‑25至‑15℃，优选‑20℃，反应压力为0.2MPa或使用干钯碳催化剂催化氢化加成反应，反应温度为‑35至‑25℃，优选‑30℃，反应压力为0.1MPa。 [0021] 优选地，所述S100中以醇为溶剂，醇的体积用量与睾酮重量比值为5‑20ml：1g。 [0022] 优选地，所述S100中以甲醇为溶剂，甲醇的体积用量与睾酮重量比值为5ml：1g。 [0023] 优选地，所述S200中，对化合物I进行氯代反应；将化合物I的17位羟基转化为易离去的氯基团，得到化合物II； [0024] 所述氯代试剂为二氯亚砜、氯化磷以及三氯氧磷中的一种或多种；所述氯代试剂的用量与化合物I的摩尔比为1‑3:1； [0025] 所述氯代反应温度控制在0℃至30℃； [0026] 所述S300中消除反应，即脱氯反应温度控制在100℃至140℃。 [0027] 优选地，所述氯代试剂为二氯亚砜，其用量与化合物I的摩尔比为1.2:1。 [0028] 优选地，所述氯代反应温度控制在10℃。 [0029] 优选地，所述S300中消除反应，即脱氯反应的反应温度控制在120℃。 [0030] 优选地，所述氯代反应中溶剂为吡啶、三乙胺以及二异丙胺中的一种，所述溶剂体积用量与化合物I重量的比值为3‑10ml：1g。 [0031] 其中，所述溶剂为有机胺类物质，既作为反应溶剂，又作为S300中消除反应，即脱氯反应中的碱使用。 [0032] 优选地，所述氯代反应中溶剂为吡啶，所述吡啶体积用量与化合物I重量比值为5ml：1g。 [0033] 优选地，所述S200中，对化合物I进行溴代反应；将化合物I的17位羟基转化为易离去的溴基团，得到化合物II； [0034] 所述溴代试剂为N‑溴代琥珀酰亚胺或四溴化碳或单质溴分别与三苯基膦的组合物；所述N‑溴代琥珀酰亚胺或四溴化碳或单质溴的用量与化合物I的摩尔比为1‑3:1,所述三苯基膦的用量与化合物I的摩尔比为1‑3:1； [0035] 所述溴代反应温度控制在0℃至30℃； [0036] 所述S300中消除反应，即脱溴反应温度控制在60℃至100℃。 [0037] 优选地，所述溴代试剂为四溴化碳和三苯基膦的组合物，四溴化碳用量与化合物I的摩尔比和三苯基膦用量与化合物I的摩尔比均为1.1:1。 [0038] 优选地，所述溴代反应温度控制在10℃。 [0039] 优选地，所述S300中消除反应，即脱溴反应的反应温度控制在70℃。 [0040] 优选地，所述溴代反应中溶剂为四氢呋喃、二氧六环以及N,N‑二甲基甲酰胺中的一种，所述溶剂体积用量与化合物I重量的比值为3‑10ml：1g。 [0041] 优选地，所述溴代反应中溶剂为四氢呋喃，所述四氢呋喃体积用量与化合物I重量比值为5ml：1g。 [0042] 优选地，所述S300中消除反应，即脱溴反应中所述碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙胺以及1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯中的一种；所述碱的用量与化合物I的摩尔比为3‑5:1。 [0043] 优选地，所述S300中消除反应，即脱溴反应中所述碱为咪唑；所述咪唑的用量与化合物I的摩尔比为4:1。 [0044] 优选地，所述S200中，对化合物I进行碘代反应；将化合物I的17位羟基转化为易离去的碘基团，得到化合物II； [0045] 所述碘代试剂为单质碘或烷基碘化物分别与三价膦的组合物；所述单质碘或烷基碘化物的用量与化合物I的摩尔比为1‑3:1,所述三价膦的用量与化合物I的摩尔比为1‑3:1； [0046] 所述碘代反应温度控制在‑10℃至0℃； [0047] 所述S300中消除反应，即脱碘反应的反应温度控制在50℃至70℃。 [0048] 其中，所述三价膦可采用三苯基膦等三价膦。 [0049] 优选地，所述碘代试剂为单质碘和三苯基膦的组合物，单质碘用量与化合物I的摩尔比和三苯基膦用量与化合物I的摩尔比均为1.05:1。 [0050] 优选地，所述碘代反应温度控制在0℃。 [0051] 优选地，所述S300中消除反应，即脱碘反应的反应温度控制在50℃。 [0052] 优选地，所述碘代反应中溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环以及N,N‑二甲基甲酰胺中的一种，所述溶剂体积用量与化合物I重量的比值为3‑10ml：1g。 [0053] 优选地，所述碘代反应中溶剂为二氯甲烷，所述二氯甲烷体积用量与化合物I重量比值为5ml：1g。 [0054] 优选地，所述S300中消除反应，即脱碘反应中所述碱为咪唑、吡啶、三乙胺、二异丙胺以及1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯中的一种，所述碱的用量与化合物I的摩尔比为3‑5:1。 [0055] 优选地，所述S300中消除反应，即脱碘反应中所述碱为咪唑；所述咪唑的用量与化合物I的摩尔比为4:1。 [0056] 优选地，所述S200中，对化合物I进行磺酸酯化反应；将化合物I的17位羟基转化为易离去的磺酸酯基团，得到化合物II； [0057] 所述磺酸酯化反应试剂为甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯以及三氟甲磺酰氯的一种；所述磺酸酯化反应试剂的用量与化合物I的摩尔比为1‑3:1； [0058] 所述磺酸酯化反应温度控制在‑30℃至‑10℃； [0059] 所述S300中消除反应，即脱磺酸酯反应温度控制在40℃至80℃。 [0060] 优选地，所述磺酸酯化反应试剂为甲磺酰氯，甲磺酰氯用量与化合物I的摩尔比为1.05:1。 [0061] 优选地，采用甲磺酰氯、对甲苯磺酰氯以及三氟甲磺酰氯的一种或多种作为磺酸酯化反应试剂的磺酸酯化反应温度控制在‑20℃。 [0062] 优选地，所述S200中，对化合物I进行磺酸酯化反应；将化合物I的17位羟基转化为易离去的磺酸酯基团，得到化合物II； [0063] 所述磺酸酯化反应试剂为甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐以及三氟甲酸酐的一种；所述磺酸酯化反应试剂的用量与化合物I的摩尔比为1‑3:1； [0064] 所述磺酸酯化反应温度控制在‑20℃至0℃； [0065] 所述S300中消除反应，即脱磺酸酯反应的反应温度控制在40℃至80℃。 [0066] 优选地，所述磺酸酯化反应试剂为甲磺酸酐，甲磺酸酐用量与化合物I的摩尔比为1.05:1。 [0067] 优选地，采用甲磺酸酐、对甲苯磺酸酐以及三氟甲酸酐的一种或多种作为磺酸酯化反应试剂的磺酸酯化反应温度控制在‑10℃。 [0068] 优选地，所述S300中消除反应，即脱磺酸酯反应的反应温度控制在70℃。 [0069] 优选地，所述磺酸酯化反应中溶剂为二氯甲烷、四氢呋喃、二氧六环以及N,N‑二甲基甲酰胺中的一种，所述溶剂体积用量与化合物I重量的比值为3‑10ml：1g。 [0070] 优选地，所述磺酸酯化反应中溶剂为四氢呋喃，所述四氢呋喃体积用量与化合物I重量比值为5ml：1g。 [0071] 优选地，所述S300中消除反应，即脱磺酸酯反应中所述碱为吡啶、三乙胺、二异丙胺以及1,8‑二氮杂二环十一碳‑7‑烯中的一种，所述碱的用量与化合物I的摩尔比为2‑6:1。 [0072] 优选地，所述S300中消除反应，即脱磺酸酯反应中所述碱为三乙胺；所述三乙胺的用量与化合物I的摩尔比为2.2:1。 [0073] 优选地，所述S300中制得的雄烯酮经过醇重结晶制得纯品雄烯酮。 [0074] 优选地，所述醇重结晶中使用乙醇进行重结晶，所述乙醇的体积用量与底物雄烯酮重量的比值为10ml：1g。 [0075] 优选地，所述醇重结晶中的析晶温度为‑30℃至‑10℃。 [0076] 优选地，所述醇重结晶中的析晶温度为‑20℃。 [0077] 本发明提供的雄烯酮的合成方法，与现有的技术相比，具有以下有益效果：原料廉价易得；工艺简单、路线简短、对设备的要求低；无危险性试剂和操作，容易实现大规模工业化生产；合成过程无产生异构体杂质，目标产物雄烯酮收率高。附图说明 [0078] 为了更清楚地说明本发明实施例或现有技术中的技术方案，下面将对实施例或现有技术描述中所需要使用的附图作一简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施例，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动性的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。 [0079] 图1为本发明提供的雄烯酮的合成方法的工艺路线图； [0080] 图2为本发明提供的实施例1的化合物I的1H‑NMR氢谱图； [0081] 图3为本发明提供的实施例1的化合物I的13C‑NMR碳谱图； [0082] 图4为本发明提供的实施例1的目标产物雄烯酮的1H‑NMR氢谱图； [0083] 图5为本发明提供的实施例1的目标产物雄烯酮的13C‑NMR碳谱图； [0084] 图6为本发明提供的实施例1的目标产物雄烯酮的HPLC结果示意图。 具体实施方式[0085] 为使本发明实施例的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合附图对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述。显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0086] 本发明提供如下所示实施例： [0087] 实施例1： [0088] 1.化合物I的制备 [0089] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和50g钯碳(50％含水量，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑20℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.2MPa，恒温恒压反应8小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1000g,粗品收率99％)。 [0090] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0091] 将化合物I(500g,1.724mol)、三乙胺(383g,3.79mol，2.2eq)溶解于2.5L的四氢呋喃中，氮气保护，将上述体系降温至‑10℃，再滴加入甲磺酸酐(510g,1.81mol，1.05eq)，控制反应温度不超过0℃。加完后，再将恒温反应4小时。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至70℃，5小时反应结束。将反应液倒入1L的冰水中，室温搅拌10分钟，分层，水相使用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品490g；再将其溶于4900mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(423g，1.56mol，收率90.3％)。其总收率为89.4％。 [0092] 采用核磁共振对化合物I进行测试表征，采用核磁共振、高效液相色谱法对产物雄烯酮进行测试表征，所述高效液相色谱法的测试参数为：HPLC设备型号：Agilent1260；色谱柱：EclipseXBD‑C18，4.6*250mm，5um；SN:VSNH080079；流动相：乙腈；检测波长：200nm；流速：1.0mL/min；压力：34.9bar；柱温：30℃；进样量：10uL。 [0093] 所述化合物I的表征结果如图2‑3所示，具体数据如下： [0094] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.70–0.75(m，1H),0.76(s，3H)，0.82–0.85(m，1H),0.85–1.00(m，1H),1.02(s,3H)，1.05‑1.10(m,1H)，1.21–1.34(m，4H),1.43‑1.45(m，3H), 1.45‑1.63(m，4H),1.68‑1.71(m，1H),1.83(dt,J＝12.4，3.3Hz,1H)2.00–2.11(m，3H), 2.24–2.31(m，2H),2.33–2.44(m，1H),3.64(t,J＝8.6Hz，1H)ppm；13C NMR(125MHz，CDCl3)： δ＝11.1，11.5，21.1，23.4，28.8,30.5,31.3,35.5，35.8，36.7，38.1，38.6，43.0，44.7， 46.8，50.9，54.0，81.8，211.9ppm；HRMS(CI):m/z calcd.C19H31O2[M+H]+291.2319； found291.2316。 [0095] 所述纯品雄烯酮的表征结果如图4‑5所示，具体数据如下： [0096] 1H NMR(500MHz,CDCl3):δ＝0.78(s,3H),0.82‑0.85(m，1H),0.95‑1.04(m,1H),1.05(s,3H),1.30‑1.45(m,5H),1.50‑1.74(m,4H),1.74‑1.77(m,2H),1.77‑1.88(m,1H), 1.91‑1.99(m,1H),2.08‑2.12(m,2H),2.25‑2.42(m,3H),5.69‑5.71(m,1H),5.83‑5.85(m, 1H)；13C NMR(125MHz,CDCl3):δ＝11.5，17.1，21.4，28.9，31.8，32.0，34.0，35.9，38.2， 38.4，44.8，45.6，46.9，54.6，55.9，129.3，143.8，212.0。 [0097] 实施例2： [0098] 1.化合物I的制备 [0099] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和50g钯碳(50％含水量，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑20℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.2MPa，恒温恒压反应8小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1000g,粗品收率99％)。 [0100] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0101] 将化合物I(500g,1.724mol)、三乙胺(383g,3.79mol，2.2eq)溶解于2.5L的四氢呋喃中，氮气保护，将上述体系降温至‑20℃，再滴加入甲磺酰氯(206g,1.81mol，1.05eq)，控制反应温度不超过‑10℃。加完后，再将恒温反应2小时。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至70℃，5小时反应结束。将反应液倒入1L的冰水中，室温搅拌10分钟，分层，水相使用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品495g,再将其溶于4900mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(424g，1.56mol，收率90.3％)。其总收率为89.4％。 [0102] 实施例3： [0103] 1.化合物I的制备 [0104] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和50g钯碳(50％含水量，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑20℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.2MPa，恒温恒压反应8小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1000g,粗品收率99％)。 [0105] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0106] 将化合物I(500g,1.724mol)溶解于2L的吡啶中，氮气保护，将上述体系降温至0℃，再滴加二氯亚砜(246g,2.07mol，1.2eq)，控制反应温度不超过10℃。滴加结束后，再将恒温反应。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至120℃，12小时反应结束。减压蒸馏回收吡啶，得到的粗品混合物再溶于二氯甲烷和水，使用酸调节至pH<5,静置、分层后水相再使用二氯甲烷萃取。合并有机相分别使用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品350g,再将其溶于3500mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(335g，1.22mol，收率71％)。其总收率为70.3％。 [0107] 实施例4： [0108] 1.化合物I的制备 [0109] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和50g钯碳(50％含水量，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑20℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.2MPa，恒温恒压反应8小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1000g,粗品收率99％)。 [0110] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0111] 将化合物I(500g,1.724mol)、三苯基膦(497g,1.896mol，1.1eq)、咪唑(467g,6.88mol，4eq)溶解于2.5L的四氢呋喃中，氮气保护，将上述体系降温至10℃，再分批加入四溴化碳(629g,1.896mol，1.1eq)，控制反应温度不超过10℃。结束后，再将恒温反应4小时。 TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至70℃，10小时反应结束。减压蒸馏回收四氢呋喃，得到的粗品混合物再溶于二氯甲烷和水，分层后水相再使用二氯甲烷萃取。合并有机相分别使用4M稀盐酸、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品1109g。粗品经过快速硅胶柱分离三苯氧膦后，得雄烯酮420g，再将其溶于4200mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(399g，1.46mol，收率85％)。其总收率为84.2％。 [0112] 实施例5： [0113] 1.化合物I的制备 [0114] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和50g钯碳(50％含水量，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑20℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.2MPa，恒温恒压反应8小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1000g,粗品收率99％)。 [0115] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0116] 将化合物I(500g,1.724mol)、三苯基膦(497g,1.81mol，1.05eq)、咪唑(467g,6.88mol，4eq)溶解于2.5L的二氯甲烷中，氮气保护，将上述体系降温至0℃，再分批加入碘(460g,1.81mol，1.05eq)，控制反应温度不超过0℃。加完后，再将恒温反应2小时。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至50℃，4小时反应结束。将反应液倒入1L的饱和硫代硫酸钠中，室温搅拌1小时，分层，水相使用二氯甲烷萃取一次，合并有机相分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品1209g,粗品经过快速硅胶柱分离三苯氧膦后，得雄烯酮480g；再将其溶于4800mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(431g，1.57mol，收率91.2％)。其总收率为90.3％。 [0117] 实施例6： [0118] 1.化合物I的制备 [0119] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和20g钯碳(无水，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑30℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.1MPa，恒温恒压反应4小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1062g,粗品收率105％)。 [0120] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0121] 将化合物I(500g,1.724mol)溶解于2L的吡啶中，氮气保护，将上述体系降温至0℃，再滴加二氯亚砜(246g，2.07mol，1.2eq)，控制反应温度不超过10℃。滴加结束后，再将恒温反应。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至120℃，12小时反应结束。减压蒸馏回收吡啶，得到的粗品混合物再溶于二氯甲烷和水，使用酸调节至pH<5,静置、分层后水相再使用二氯甲烷萃取。合并有机相分别使用饱和碳酸氢钠、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品350g,再将其溶于3500mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(335g，1.22mol，收率71％)。其总收率为74.6％。 [0122] 实施例7： [0123] 1.化合物I的制备 [0124] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和20g钯碳(无水，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑30℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.1MPa，恒温恒压反应4小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1062g,粗品收率105％)。 [0125] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0126] 将化合物I(500g,1.724mol)、三苯基膦(497g，1.896mol，1.1eq)、咪唑(467g,6.88mol，4eq)溶解于2.5L的四氢呋喃中，氮气保护，将上述体系降温至10℃，再分批加入四溴化碳(629g,1.896mol，1.1eq)，控制反应温度不超过10℃。结束后，再将恒温反应4小时。 TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至70℃，10小时反应结束。减压蒸馏回收四氢呋喃，得到的粗品混合物再溶于二氯甲烷和水，分层后水相再使用二氯甲烷萃取。合并有机相分别使用4M稀盐酸、饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品1109g。粗品经过快速硅胶柱分离三苯氧膦后，得雄烯酮420g，再将其溶于4200mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(399g，1.46mol，收率85％)。其总收率为89.3％。 [0127] 实施例8： [0128] 1.化合物I的制备 [0129] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和20g钯碳(无水，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑30℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.1MPa，恒温恒压反应4小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1062g,粗品收率105％)。 [0130] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0131] 将化合物I(500g,1.724mol)、三苯基膦(497g,1.81mol，1.05eq)、咪唑(467g，6.88mol，4eq)溶解于2.5L的二氯甲烷中，氮气保护，将上述体系降温至0℃，再分批加入碘(460g,1.81mol，1.05eq)，控制反应温度不超过0℃。加完后，再将恒温反应2小时。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至50℃，4小时反应结束。将反应液倒入1L的饱和硫代硫酸钠中，室温搅拌1小时，分层，水相使用二氯甲烷萃取一次，合并有机相分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品1209g,粗品经过快速硅胶柱分离三苯氧膦后，得雄烯酮480g；再将其溶于4800mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(431g，1.57mol，收率91.2％)。其总收率为95.8％。 [0132] 实施例9： [0133] 1.化合物I的制备 [0134] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和20g钯碳(无水，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑30℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.1MPa，恒温恒压反应4小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1062g,粗品收率105％)。 [0135] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0136] 将化合物I(500g,1.724mol)、三乙胺(383g,3.79mol，2.2eq)溶解于2.5L的四氢呋喃中，氮气保护，将上述体系降温至‑10℃，再滴加入甲磺酸酐(510g,1.81mol，1.05eq)，控制反应温度不超过0℃。加完后，再将恒温反应4小时。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至70℃，5小时反应结束。将反应液倒入1L的冰水中，室温搅拌10分钟，分层，水相使用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品490g；再将其溶于4900mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(423g，1.56mol，收率90.3％)。其总收率为94.8％。 [0137] 实施例10： [0138] 1.化合物I的制备 [0139] 在10L的高压反应釜中分别加入睾酮，即睾丸素(1000g,3.472mol)，甲醇(5000mL,5v/w)和20g钯碳(无水，5％钯含量),氮气置换保护，接着开启搅拌并降温至≤‑30℃，再将氮气置换成氢气，并保持釜内压力0.1MPa，恒温恒压反应4小时，TLC监测反应结束后，使用氮气置换三次，然后将物料退出，过滤回收催化剂，滤饼使用甲醇洗涤，合并滤液减压浓缩回收甲醇，再进行真空干燥，保证甲醇含量<1％,得到化合物I粗品,白色固体(1062g,粗品收率105％)。 [0140] 2.目标产物雄烯酮的制备 [0141] 将化合物I(500g,1.724mol)、三乙胺(383g,3.79mol，2.2eq)溶解于2.5L的四氢呋喃中，氮气保护，将上述体系降温至‑20℃，再滴加入甲磺酰氯(206g,1.81mol，1.05eq)，控制反应温度不超过‑10℃。加完后，再将恒温反应2小时。TLC监控化合物I反应结束后，缓慢加热至70℃，5小时反应结束。将反应液倒入1L的冰水中，室温搅拌10分钟，分层，水相使用乙酸乙酯萃取一次，合并有机相分别使用饱和氯化钠洗涤、无水硫酸钠干燥、过滤、浓缩，得到雄烯酮粗品495g,再将其溶于4900mL的乙醇加热溶清后，缓慢降温至‑20℃，搅拌析晶5小时，过滤洗涤得纯品雄烯酮(424g，1.56mol，收率90.3％)。其总收率为94.8％。 [0142] 对比例1： [0143] Kagan,M.Z.,Zinkevich,E.P.Segal,G.M.,Bioorg.Khim,1979,5(8),1158‑60(Russ).文中以5α‑雄甾‑3β‑醋酸酯‑17‑酮为原料，在五氯化磷和F3B.OEt2/C6H6的作用下生成5α‑雄甾‑3β‑醋酸酯‑16‑氯‑17‑酮，然后在金属钠、液氨及氢化锂铝作用下发生还原消除反应生成5α‑雄甾‑3β‑醇‑16‑烯‑17‑酮，然后通过铬试剂氧化制得目标产物雄烯酮。文中描述了其具体方法实施，其反应总收率为27％。 [0144] 对比例2： [0145] Philip J.Cox，Tetrahedron,1984,40,3153‑3158.文中以表雄酮为原料经过四步反应生成目标产物，将表雄酮、水合肼及乙醇反应生成腙，接着将腙在与I2/二氧六环以及碱的催化下生成碘烯，然后以金属钠脱碘生成雄甾‑16‑烯‑3β‑醇，最后通过三氧化铬和吡啶氧化生成目标化合物雄烯酮，文中描述了具体方法实施，其反应总收率为34％。 [0146] 与对比例1‑2相比，本发明实施例所示合成方法原料为睾酮，原料廉价易得，且其工艺简单、路线简短、对设备的要求低；对比例1‑2的方法中采用了金属钠等危险试剂，且最后一步使用铬试剂，而本发明实施例所示合成方法中无危险性试剂和操作，容易实现大规模工业化生产；且本发明实施例所示合成方法合成过程无产生异构体杂质，目标产物雄烯酮收率高。 [0147] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。 |
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