一种芸苔素内酯中间体的制备方法 |
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| 申请号 | CN202211231788.8 | 申请日 | 2022-09-30 | 公开(公告)号 | CN117843707A | 公开(公告)日 | 2024-04-09 |
| 申请人 | 上海皓元医药股份有限公司; | 发明人 | 孙敏; 周后佳; 夏斌; 丁福斗; 蔡伶俐; 张宪恕; 郑保富; 高强; | ||||
| 摘要 | 本 发明 属于 植物 生长调节剂 的制备领域，涉及一种芸苔素内酯中间体的制备方法，特别涉及丙酰芸苔素内酯、28‑高芸苔素内酯和24‑表芸苔素内酯中间体的制备方法。本发明提供新的制备方法包含如下步骤：在 溶剂 中，将化合物2，在氮‑ 氧 自由基催化剂作用下，与 氧化剂 进行氧化反应，得到化合物1，合成路线如下Ⅰ所示：其中 表示：“ 碳 碳单键”或“碳碳双键”；R表示：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)卤代烷基、(C3‑C8)环烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)卤代烷氧基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基；优选为甲基或乙基。本发明操作简单，条件优化，绿色环保，转化率高，成本低，收率高，适合工业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种式1化合物的制备方法，其特征在于，反应式如下Ⅰ所示： |
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| 说明书全文 | 一种芸苔素内酯中间体的制备方法技术领域背景技术[0002] 20世纪80年代初，美国农业部所属研究所从油菜花粉中提取到一种具有甾体骨架结构的化合物，被命名为油菜甾醇内酯(Brassinolide，也叫芸苔素内酯)。芸苔素内酯是一种新型绿色环保植物生长调节剂，其通过适宜浓度芸苔素内酯浸种和茎叶喷施处理，可以促进蔬菜、瓜类、水果等作物生长，改善品质，提高产量，色泽艳丽，叶片更厚实；也能使茶叶的采叶时间提前，令瓜果含糖份更高，个体更大，产量更高，更耐储藏。 [0003] 目前，大多数植物生长调节剂只能在较短时间内发挥作用，需多次重复使用且作用单一。而芸苔素内酯与这类植物生长调节剂相比，具有明显的优势，它能调节植物本身所需多种酶和激素，充分发挥植物自身潜能和生长优势，增强生命活力和抗旱耐涝能力，大幅提高产量和改善品质，同时还能减少农药、化肥的使用量，避免生态环境的污染和降低作物种植成本，明显增长效益。市场上使用比较多芸苔素内酯包括：丙酰芸苔素内酯、28‑高芸苔素内酯和24‑表芸苔素内酯。 [0004] 1979年，Thompson等(Thompson，M.J.；J.Org.Chem.1979,26,5002)首次发表了24‑表芸苔素内酯的全合成工作。他们使用便宜易得的麦角甾醇作为起始原料，经由磺酸酯化、水解、氧化、还原、重排、磺酸酯化、消除、双羟化和内酯化共九步反应制得。该方法步骤较长，总收率偏低，其中中间体3的制备采用了三氧化铬/吡啶氧化体系，会产生大量含重金属离子的废液和固废，对环境污染严重。 [0005] 1993年，McMorris等(McMorris，T.C.；J.Org.Chem.1993,58,2338)报道了一种改进的方法合成得到24‑表芸苔素内酯。他们在Thompson等人的基础上优化了合成路线，并将合成步骤减少到七步，但氧化步骤仍然使用大量三氧化铬/吡啶体系制造中间体3，造成严重的污染问题，且总收率仅有10％左右。 [0006] CN 101812114A公开采用四氧化锇/间‑氯过氧化苯甲酸氧化体系制备中间体3，其中四氧化锇是易挥发的剧毒固体粉末，价格昂贵，成本高，对操作人员要求高。 [0007] CN 111004303A公开采用二氧化锰/空气体系制备中间体3，以甲醇为溶剂，通入空气进行氧化。尽管二氧化锰经煅烧可以重复利用，由于需要通入空气，会释放大量甲醇气体，累积后可能会达到爆炸极限，有一定的安全隐患。 [0009] 目前现有的芸苔素内酯中间体制备方法存在成本高、环境污染、安全隐患或收率低的问题。因此如何在低成本、绿色环保、安全的前提下，开发出一种新的普适制备芸苔素内酯中间体的方法，尤其涉及丙酰芸苔素内酯、28‑高芸苔素内酯和24‑表芸苔素内酯中间体的制备方法。 发明内容[0010] 本发明提供一种芸苔素内酯中间体的新的制备方法，特别适用于合成丙酰芸苔素内酯、28‑高芸苔素内酯和24‑表芸苔素内酯中间体的制备方法，目的在于改进现有方法存在重金属污染、毒性大、危险系数高、反应产物需经柱层析纯化、成本高、收率低等缺点。 [0011] 本发明的第一方面提供一种式1化合物的制备方法，其合成路线如下Ⅰ所示： [0012] [0013] 其中 表示：“碳碳单键”或“碳碳双键”；R表示：(C1‑C4)烷基、(C1‑C4)卤代烷基、(C3‑C8)环烷基、(C1‑C4)烷氧基、(C1‑C4)卤代烷氧基、(C2‑C6)烯基、(C2‑C6)炔基；优选为甲基或乙基； [0014] 包含如下步骤： [0015] 在溶剂中，将式2化合物，在氮‑氧自由基催化剂作用下，与氧化剂进行氧化反应，得到式1化合物。 [0016] 作为本发明的进一步改进，所述式2化合物非限制性选自以下化合物或任意组成的组： [0017] [0018] [0019] 作为本发明的进一步改进，所述式2化合物与氧化剂的摩尔比为1:(0.5～3)，优选为1:(1～2)。 [0020] 作为本发明的进一步改进所述氧化剂选自次氯酸钠、亚氯酸钠、高氯酸钠、高碘酸钠、或三氯异氰脲酸，优选为次氯酸钠。 [0021] 作为本发明的进一步改进，所述次氯酸钠为水溶液，所述次氯酸钠水溶液中次氯酸钠有效成分为0.1～0.2mol，优选为0.1～0.15mol，更优选为0.133mol、0.134mol、0.135mol、0.136mol、0.137mol、0.138mol、0.139mol。 [0022] 作为本发明的进一步改进，所述溶剂选自芳香族烃、酮、酯或水中的一种或几种组合；所述芳香族烃选自苯、甲苯或二甲苯；所述酮选自N‑甲基哌啶酮或丙酮；所述酯选自乙酸乙酯、乙酸丁酯或醋酸异丙酯；优选为甲苯和水，丙酮和水或醋酸异丙酯和水。 [0023] 作为本发明的进一步改进，所述溶剂由两种溶剂组成，优选为有机溶剂和水组成，所述有机溶剂与水的体积比为(0.1～10):1，优选为(1～10):1；在本发明的一些具体实施方式中，所述有机溶剂与水的体积比选自V甲苯：V水＝2:1，V丙酮：V水＝2:1或V醋酸异丙酯：V水＝2:1。 [0025] 作为本发明的进一步改进，所述氮‑氧自由基优选为ABNO、AZADO、1‑Me‑AZADO、1‑Me‑ABNO、oxa‑AZZDO、TsN‑AZZDO、DiAZADO、去甲托烷‑N‑氧基、7‑氮杂双环[2.2.1]庚烷‑N‑氧基、3‑BocNH‑ABNO或3‑AcNH‑ABNO。 [0026] 作为本发明的进一步改进，所述氧化反应中加入助催化剂，所述助催化剂选自溴化物，优选为次溴酸钠，溴化氢，溴化钾或溴化钠。 [0027] 作为本发明的进一步改进，所述氮‑氧自由基催化剂与助催化剂的摩尔比为1:(0.1～5)，优选为1:(1～2)，更优选为1:1。 [0028] 作为本发明的进一步改进，所述式2化合物与氮‑氧自由基催化剂的摩尔比为1:(0.001～0.1)，优选为1:(0.01～0.05)，更优选为1:(0.02～0.05)。 [0029] 作为本发明的进一步改进，所述氧化反应中不添加相转移催化剂，相转移催化剂选自季铵盐相转移催化剂，优选为四丁基溴化铵。 [0031] 作为本发明的进一步改进，所述式2化合物与碱的摩尔比为1:(1～5)，优选为1:(2～2.5)。 [0033] 作为本发明的进一步改进，所述氧化反应通过简单分离得到式1化合物。 [0034] 本发明未对分离步骤特别限定，可以采用本领域已知的分离步骤，只要能实现本发明的目的即可。例如，分离步骤可以包括但不限于：静置分层、减压浓缩、降温、搅拌、柱层析或过滤等。在分离步骤中用到的溶剂可以采用本领域已知的常规溶剂。 [0035] 本发明的第二方面提供将式1化合物的制备方法应用于制备丙酰芸苔素内酯、28‑高芸苔素内酯和24‑表芸苔素内酯中间体。 [0036] 本发明用到的化学试剂简称对照表如下表1所示： [0037] 表1 [0038] [0039] 与现有技术相比，本发明的有益效果在于： [0040] 1、本发明避免使用三氧化铬/吡啶(PCC氧化)、重铬酸钾吡啶(PDC氧化)等包含重金属试剂造成的严重污染，更加绿色环保； [0041] 2、本发明提供一种新的氧化合成芸苔素内酯的方法，该方法操作简单，条件优化，转化率高，成本低，收率高，适合工业化生产。 具体实施方式[0042] 为便于本领域技术人员理解本发明内容，下面结合具体实施例，进一步阐述本发明的技术方案。应理解，这些实施例不是针对本发明权利要求书请求保护的范围和精神做出限制。本发明所用原料、试剂或溶剂无特殊说明均由商业化渠道购得，未注明具体条件的实验方法，通常按照本领域常规条件进行。 [0043] 方案1： [0044] [0045] 将化合物2‑1加入到反应瓶中，依次加入溶剂A，碱，催化体系，降温缓慢滴加次氯酸钠水溶液至反应完全。反应完全后，简单分离后得到产品。 [0046] 方案2： [0047] [0048] 将化合物2‑2将入到反应瓶中，依次加入溶剂A，碱，催化体系，降温缓慢滴加次氯酸钠水溶液至反应完全。反应完全后，简单分离后得到产品。 [0049] 实施例1.1 [0050] 将化合物2‑1(50g,0.121mol)加入到1L反应瓶中，依次加入300mL甲苯，150mL水，碳酸氢钠(23.5g,0.278mol)，溴化钾(0.72g,0.006mol)，催化剂ABNO(0.84g,0.006mol)，降温至0～10℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.133mol)直至反应完全。反应完全后，静置分层，分出水相，有机相减压浓缩后得粗品，粗品柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)得45g产品，收率为90％。 [0051] 1H‑NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.171～5.112(1H,m),5.047–4.988(1H,m),2.436–2.405(1H,d),2.039–2.000(2H,m),1.936–1.863(3H,m),1.832–1.659(4H,m),1.560–1.381(7H,m),1.294–1.060(8H,m),1.029–0.996(6H,m),0.845–0.778(9H,m),0.723–0.692(4H,m)。 [0052] 实施例1.2 [0053] 将化合物2‑1(50g,0.121mol)加入到1L反应瓶中，依次加入300mL丙酮，150mL水，碳酸氢钠(23.5g,0.278mol)，溴化钾(0.72g,0.006mol)，催化剂ABNO(0.84g,0.006mol)，降温至0～10℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.133mol)直至反应完全。反应完全后，浓缩掉丙酮，过滤得粗品，粗品柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)得43g产品，收率为86％。 [0054] 实施例1.3～1.15参照方案1的操作方法以及实施例1.1或实施例1.2操作条件，改变溶剂种类及用量、反应温度、反应时间、催化体系种类及用量或碱的种类及用量以制备产物1‑1，具体如下表2所示： [0055] 表2 [0056] [0057] [0058] 实施例2.1 [0059] 将化合物2‑2(50g,0.126mol)加入到1L反应瓶中，依次加入300mL甲苯，150mL水，碳酸氢钠(24.5g,0.290mol)，溴化钾(0.72g,0.006mol)，催化剂ABNO(0.84g,0.006mol)，降温至0～10℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.139mol)直至反应完全。反应完全后，静置分层，分出水相，有机相减压浓缩后得粗品，粗品柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)得46g产品，收率为92％。 [0060] 1H‑NMR(400MHz,CDCl3):δ＝5.801(1H,s),5.287–5.143(2H,m),2.289–2.238(1H,m),2.148–2.079(3H,m),1.998–1.948(1H,m),1.880–1.811(1H,q),1.800–1.681(10H,m),1.562–1,464(2H,m),1.410–1.345(3H,m),1.166–1.132(1H,m),1.099(3H,s),1.064–1.047(3H,d),0.939–0.922(3H,d),0.860–0.829(6H,t),0.769–0.746(1H,t),0.688(1H,s)。 [0061] 实施例2.2 [0062] 将化合物2‑2(50g,0.126mol)加入到1L反应瓶中，依次加入300mL丙酮，150mL水，碳酸氢钠(24.5g,0.290mol)，溴化钾(0.72g,0.006mol)，催化剂ABNO(0.84g,0.006mol)，降温至0～10℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.139mol)直至反应完全。反应完全后，浓缩掉丙酮，过滤得粗品，粗品柱层析(正己烷：乙酸乙酯＝5：1)得43g产品，收率为86％。 [0063] 实施例2.3～2.17参照方案2的操作方法以及实施例2.1或实施例2.2操作条件，改变溶剂种类及用量、反应温度、反应时间、催化体系种类及用量或碱的种类及用量以制备产物1‑2，具体如下表3所示： [0064] 表3 [0065] [0066] [0067] 对比例1 [0068] 将化合物2‑1(20g,0.048mol)加入到1L反应瓶中，依次加入250mL醋酸异丙酯，加入60mL水，碳酸氢钠(9.4g,0.111mol)，溴化钾(0.29g,0.0024mol)，催化剂TEMPO(0.38g,0.00624mol)，降温至‑10～10℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.053mol)。 原料不发生反应。 [0069] 对比例2 [0070] 将化合物2‑1(50g,0.121mol)加入到1L反应瓶中，依次加入300mL二氯甲烷，150mL水，碳酸氢钠(23.5g,0.278mol)，溴化钾(0.72g,0.006mol)，催化剂ABNO(0.84g,0.006mol)，降温至‑10～10℃，缓慢滴加次氯酸钠水溶液(次氯酸钠有效成分0.133mol)。原料变坏，无目标产物产生。 |
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