一种二氟烯酮的制备及其转化为二氟乙酸酯及酰胺的方法专利检索-含有碳氢卤素或氧的正系甾族化合物在17β位上被1条两个碳原子的链所取代专利检索查询-专利查询网

一种二氟烯酮的制备及其转化为二氟乙酸酯及酰胺的方法
申请号	CN202410003868.0	申请日	2024-01-02	公开(公告)号	CN117843519A	公开(公告)日	2024-04-09
申请人	南京工业大学;			发明人	冯超; 张弛; 傅莉莹;
摘要	本发明涉及有机合成的技术领域，具体涉及一种二氟烯酮的制备及其原位与胺，醇等反应转化为相应的二氟乙酰胺和二氟乙酸酯的方法。本发明通过在氮气氛围下，将氟化钾，胺或醇与二氟溴酰基硅化合物依次加入反应溶剂中，得到混合物。将此混合物在25℃下搅拌至反应完全，过滤后分离提纯即得到二氟乙酰胺或二氟乙酸酯化合物。本发明的制备方法操作简便(高度活泼的二氟烯酮原位产生参与反应)，实现了二氟乙酰胺/二氟乙酸酯的高效合成，避免了高挥发性二氟乙酰氯的使用。本发明所使用的二氟溴酰基硅可以便捷地以较大规模制备，且可通过蒸馏提纯。本发明制备方法涉及的反应条件具有良好的底物耐受性，可以适用于脂肪胺，芳香胺和各种一，二级醇。
权利要求	1.利用原位产生的二氟烯酮与胺或醇反应制备二氟乙酰胺或二氟乙酸酯类化合物制备方法，其特征在于：该类化合物的分子结构式如下式(I)所示： 1 2 式(I)中，R为1‑金刚烷基，4‑甲砜基苯基或其他烷基，环烷基，芳基。R为苄基或其他烷基。 2.权利要求1所述的二氟乙酰胺或二氟乙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，该方法包括以下步骤： (1)在氮气氛围下，将活化剂、胺或醇和二氟烯酮前体依次加入到反应溶剂中，得到混合物。 (2)将步骤(1)所述混合物在合适温度下搅拌反应至结束，将反应粗产物经过滤，减压浓缩后硅胶柱层析分离可得到预期的二氟乙酰胺或二氟乙酸酯类化合物。 3.根据权利要求2所述的二氟乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，二氟烯酮前体 3 4 5 为二氟溴乙酰基硅化合物，分子结构式如下式(II)所示，其中R ，R，R为烷基或苯基，可以相同也可以不同。 4.根据权利要求2所述的二氟乙酰胺类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中， 1 所述胺为一级脂肪胺或芳香胺；R为1‑金刚烷基，4‑甲砜基苯基或其他烷基，环烷基，芳基。 5.根据权利要求2所述的二氟乙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述醇为一级或二级醇。 6.根据权利要求2所述的二氟乙酰胺或二氟乙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，所述活化剂为氟化钾，碳酸铯、乙酸钠其中一种。 7.根据权利要求2所述的二氟乙酰胺或二氟乙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，活化剂，胺/醇，二氟烯酮前体的摩尔比为(1.0～5.0)∶1.0∶(1.0～5.0)，混合溶液中胺/醇的浓度在0.1M到1M之间。 8.根据权利要求2所述的二氟乙酰胺或二氟乙酸酯类化合物的制备方法，其特征在于，在步骤(1)中，所述反应溶剂为乙腈，四氢呋喃中的一种；在步骤(2)中，所述混合物在25摄氏度下搅拌反应10小时。
说明书全文	一种二氟烯酮的制备及其转化为二氟乙酸酯及酰胺的方法技术领域 [0001] 本发明涉及有机合成技术领域，尤其涉及一种二氟溴乙酰基硅原位生成二氟烯酮及后续转化成为二氟乙酸酯/二氟乙酰胺类化合物的研究。背景技术 [0002] 二氟烯酮是一种高度活泼的含氟化合物，具有比其他卤代烯酮(二氯烯酮，二溴烯酮)更高的反应活性。由于其自身的不稳定性(寿命大约微秒级)，二氟烯酮只能在极端条件下被检测到。直到2005年，首个过渡金属络合的二氟烯酮配合物被分离鉴定，这一结构的存在才首次得到确认(Angew.Chem.Int.Ed.2004，43，6366)。由于二氟烯酮极高的反应活性和不稳定性，自从1968年首例报道以来，除了一例报道(J.Fluorine Chem.1987，37，177)，二氟烯酮在合成化学中几乎没有得到应用。 [0003] 目前，二氟烯酮的产生方法主要通过锌粉与二氟卤代酰氯的反应，分别是锌与溴二氟乙酰氯的反应(J.Org.Chem.1968，33，816)和锌与氯二氟乙酰氯的反应(J.Fluorine Chem.1987，37，177)。这两种方法的通用缺陷都在于锌粉需要预先活化且酰氯需要缓慢滴加。此外，前一种方法中的溴二氟乙酰氯制备路线复杂危险，不易得到。后一种方法中的氯二氟乙酰氯沸点低(20℃)，操作不便。在此背景下，开发操作简便且实用的二氟烯酮制备新策略具有重要意义。 [0004] 本发明研究了通过利用二氟溴乙酰基硅作为一类全新的二氟烯酮前体在温和条件下原位产生二氟烯酮的方法。由于二氟烯酮的高反应活性，在体系中胺/醇存在的条件下会迅速发生加成反应，转化为相应的二氟乙酸酯/二氟乙酰胺类化合物。这类结构是含氟化合物的重要子类，也是重要的合成中间体，其高效制备具有重要价值(WO2011102439A1，CN103113220A，CN102875379A，CN101270050A等)。发明内容 [0005] 本发明的目的是提供一种二氟烯酮的产生方法以及其在二氟乙酸酯和二氟乙酰胺制备中的应用。 [0006] 本发明是这样实现的，在活化试剂作用下，二氟溴乙酰基硅化合物可以原位产生二氟烯酮中间体，与体系中的胺和醇发生加成反应得到二氟乙酰胺/二氟乙酸酯类化合物，本发明方法的反应式可如下式(III)所示： [0007] [0008] 式(III)中，R1为1‑金刚烷基，4‑甲砜基苯基或其他烷基，环烷基，芳基；R2为苄基，3 4 5 孕烯醇酮分子片段或其他烷基；R，R，R为烷基或苯基，可以相同也可以不同。 [0009] 本发明涉及的方法包括以下步骤： [0010] (1)在氮气氛围下，将二氟溴乙酰基硅、胺/醇和活化剂按摩尔比为(1.0‑5.0)∶1.0∶(1.0‑5.0)依次加入到反应溶剂中，得到混合物；其中，活化剂为氟化钾、碳酸铯、乙酸钠或者其它的活化试剂。 [0011] (2)将步骤(1)所述混合物在合适温度下搅拌反应至结束，将反应粗产物经短硅胶柱层析分离可得到预期的二氟乙酰胺/二氟乙酸酯类化合物。 [0012] 优选地，在步骤(1)中，所述胺为R1基团取代的胺类化合物；其中，R1为1‑金刚烷基，2 2 4‑甲砜基苯基或其他烷基，环烷基，芳基；所述醇为R 基团取代的醇类化合物；其中，R为苄基，孕烯醇酮分子片段或其他烷基。 [0013] 优选地，在步骤(1)中，所述反应溶剂为乙腈；在步骤(2)中，所述混合物在25摄氏度下搅拌反应10小时。 [0014] 相比于现有技术的不足，本发明具有以下优点： [0015] (1)相比之前使用难以制备或低沸点的二氟溴乙酰氯和二氟氯乙酰氯作为二氟烯酮前体，本方法使用了二氟溴乙酰基硅化合物作为替代，性质更稳定，操作上也更方便。二氟溴酰基硅化合物可参考文献中方法(J.Org.Chem.2004，69，6323)以十克级规模制备，且可通过蒸馏方式进行纯化。 [0016] (2)相比之前方法需要缓慢滴加二氟溴乙酰氯和二氟氯乙酰氯，本发明使用的方法可以一锅加入，操作上更加简便，装置也可以简化。 [0017] (3)本发明使用的方法使用成本低廉的氟化钾，乙酸钠等作为活化试剂，避免了之前方法中性质活泼的活化锌粉使用。附图说明 [0018] 图1是本发明实施例中化合物1的氢谱； [0019] 图2是本发明实施例中化合物1的氟谱； [0020] 图3是本发明实施例中化合物1的碳谱； [0021] 图4是本发明实施例中化合物2的氢谱； [0022] 图5是本发明实施例中化合物2的氟谱； [0023] 图6是本发明实施例中化合物2的碳谱； [0024] 图7是本发明实施例中化合物3的氢谱； [0025] 图8是本发明实施例中化合物3的氟谱； [0026] 图9是本发明实施例中化合物3的碳谱；具体实施方式 [0027] 为了使本发明的目的、技术方案及优点更加清楚明白，以下结合附图及实施例，对本发明做出进一步的详细说明。应当理解，此处所描述的具体实施例仅仅用以解释本发明，并不用于限定本发明。 [0028] 实施例1 [0029] [0030] 在氮气氛围下，将二氟溴乙酰基三乙基硅(0.3mmol，1.5equiv.)、1‑金刚烷胺(0.2mmol，1.0equiv.)和氟化钾(0.3mmol，1.5equiv.)依次加入到反应溶剂乙腈(3mL)中，所得混合物在25摄氏度下搅拌反应10小时，然后将反应混合物通过过滤器过滤，乙酸乙酯1 洗涤，减压浓缩后粗产物经硅胶柱层析分离可得到目标化合物1(30.3mg，66％yield)。H NMR(400MHz，Chloroform‑d)δ5.90(br，1H)，5.74(t，J＝54.7Hz，1H)，2.13‑2.06(m，3H)， 19 2.03‑1.98(m，6H)，1.71‑1.65(m，6H). F NMR(377MHz，Chloroform‑d)δ‑125.06(d，J＝ 13 54.2Hz，2F). C NMR(101MHz，Chloroform‑d)δ161.5(t，J＝23.4Hz)，108.6(t，J＝ 253.9Hz)，52.7，41.2，36.2，29.4.HRMS(ESI，m/z)：calculated for[M+H]+：230.1351，found：230.1354。该化合物的核磁氢谱、氟谱和碳谱分别如图1、图2和图3所示。 [0031] 实施例2 [0032] [0033] 在氮气氛围下，将二氟溴乙酰基三乙基硅(0.3mmol，1.5equiv.)、4‑甲砜基苯胺(0.2mmol，1.0equiv.)和氟化钾(0.3mmol，1.5equiv.)依次加入到反应溶剂乙腈(3mL)中，所得混合物在25摄氏度下搅拌反应10小时，然后将反应混合物通过过滤器过滤，乙酸乙酯1 洗涤，减压浓缩后粗产物经硅胶柱层析分离可得到目标化合物2(31.9mg，64％yield)。H NMR(400MHz，Dimethyl sulfoxide‑d6)δ11.14(br，1H)，7.93‑7.84(m，4H)，6.39(t，J＝ 19 53.5Hz，1H)，3.16(s，3H). F NMR(377MHz，Dimethyl sulfoxide‑d6)δ‑125.49(d，J＝ 13 53.3Hz，2F). C NMR(101MHz，Dimethyl sulfoxide‑d6)δ161.8(d，J＝26.1Hz)，142.3，+ 136.8，128.9，120.7，108.7(t，J＝246.7Hz)，44.2.HRMS(ESI，m/z)：calculated for[M+H] ： 250.0344，found：250.0340.该化合物的核磁氢谱、氟谱和碳谱分别如图4、图5和图6所示。 [0034] 实施例3 [0035] [0036] 在氮气氛围下，将二氟溴乙酰基三乙基硅(0.3mmol，1.5equiv.)、孕烯醇酮(0.2mmol，1.0equiv.)和氟化钾(0.3mmol，1.5equiv.)依次加入到反应溶剂乙腈(3mL)中，所得混合物在25摄氏度下搅拌反应10小时，然后将反应混合物通过过滤器过滤，乙酸乙酯1 洗涤，减压浓缩后粗产物经硅胶柱层析分离可得到目标化合物3(16.6mg，21％yield)。H NMR(400MHz，Chloroform‑d)δ5.87(t，J＝53.5Hz，1H)，5.44‑5.38(m，1H)，4.84‑4.73(m， 1H)，2.59‑2.50(m，1H)，2.49‑2.35(m，1H)，2.27‑2.09(m，4H)，2.08‑1.88(m，4H)，1.78‑1.57 19 (m，4H)，1.56‑1.40(m，3H)，1.23‑1.12(m，3H)，1.08‑0.97(m，4H)，0.63(s，3H). F NMR 13 (377MHz，Chloroform‑d)δ‑126.48(d，J＝53.1Hz，2F). C NMR(101MHz，Chloroform‑d)δ 209.8，162.1(t，J＝28.5Hz)，138.8，123.3，106.8(t，J＝249.4Hz)，63.7，56.9，49.9，44.1， 38.8，37.7，36.9，36.6，31.8，31.7，27.4，24.6，22.9，21.1，19.3，13.3.HRMS(ESI，m/z)： + calculated for[M+H]：395.2392，found：395.2393.该化合物的核磁氢谱、氟谱和碳谱分别如图7、图8和图9所示。 [0037] 以上所述仅为本发明的部分实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内所作的任何修改、等同替换或改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

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