一种地屈孕酮中间体及其制备方法 |
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申请号 | CN202311701056.5 | 申请日 | 2023-12-12 | 公开(公告)号 | CN117700473A | 公开(公告)日 | 2024-03-15 |
申请人 | 山东成武泽大泛科化工有限公司; | 发明人 | 李善勇; 谢兴雨; 胡小慧; 夏斌; 丁福斗; 张宪恕; 金飞敏; 杨绍波; 郑保富; 高强; | ||||
摘要 | 本 发明 属于有机合成领域,具体涉及一种合成地屈孕 酮 中间体及其制备方法,包括以下步骤:包括如下步骤:(1)将式3化合物,在 有机 溶剂 和无机 碱 存在下,进行 水 解 反应得到式4化合物;(2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物。本发明还提供了以廉价易得的黄体酮为起始原料,经多步反应得地屈孕酮;具有合成路线简短、成本低、纯化简单,收率高、避免有毒 试剂 的使用等优点;易于实现工业化大生产。 | ||||||
权利要求 | 1.一种式5化合物的制备方法,反应式如下所示: |
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说明书全文 | 一种地屈孕酮中间体及其制备方法技术领域[0001] 本发明涉及一种地屈孕酮中间体及其制备方法,属于药物和化学技术领域。 背景技术[0002] 地屈孕酮(Dydrogesterone,CAS:152‑62‑5),化学名为9β,10α‑孕甾‑4,6‑二烯‑3,20‑二酮,又称去氢孕酮,是由荷兰雅培公司生产的用于保胎及预防流产,以及由于内源性孕酮不足引起的各种疾病如痛经、子宫内膜异位症、继发性闭经、月经周期不规则、功能失调性子宫出血、经前期综合征、孕激素缺乏所致先兆性流产或习惯性流产、黄体不足所致不孕症等。目前有达芙通(Duphaston,地屈孕酮片)和芬吗通(Femoston,雌二醇片/雌二醇地屈孕酮片复合包装)两种产品在多个国家和地区销售。与天然孕激素(如黄体酮)相比,由于 6,7位烯的存在和9,10位相反构型,在消化吸收和代谢过程中稳定,不易被破坏,可用于口服,且没有常见激素的副作用。地屈孕酮分子结构式如下: [0003] [0005] [0007] [0008] 专利CN110818760B报道了以黄体酮为起始原料,经过羰基保护、溴化、消除、光照开环、光照合环、脱保护、异构化等步骤得到地屈孕酮。该路线的关键步骤在于两次光照反应,两步光照反应的收率只有30%左右,且所需设备复杂,不适于工业化生产。 [0009] [0010] 文献Recueil des Travaux Chimiques des Pays‑Bas(1971),90:27‑32报道了以黄体酮为原料,通过乙二醇对双酮的保护、溴化、脱溴、高压汞灯光照再重排得到地屈孕酮的路线。这条路线中乙二醇的保护收率比较低(32‑67%The Journal of OrganicChemistry,1952,vol.17,p.1369,1373),溴化和脱溴也存在很多的异构导致两步收率比较低(49%),在关键的光照步骤收率也仅仅为22%,不利于工业化生产。 [0011] [0012] 专利CN114957369B报道了如下制备地屈孕酮的路线,该路线经过光化学、生物发酵、双键转移、氧化、烯胺化、氧化6步得到最终产物。路线中光化学和生物发酵两步收率仅达7%,导致整条路线收率较低,不利于工业放大,反应式如下: [0013] [0014] 专利CN114957372B报道了如下制备地屈孕酮的路线,该路线经过光化学、氧化、双键转移、水解、氧化、烯胺化、氧化7步得到最终产物。路线中光化学收率在加滤光剂的情况下仅达24.5%,不加滤光剂收率仅9%,收率较低,不利于工业放大,反应式如下: [0015] [0016] 目前地屈孕酮的合成主要有两个思路,1)采用9,10位构型与地屈孕酮相同的孕甾烷类化合物为底物,构建20位羰基,存在的问题是步骤长,操作复杂,导致最终产率低;2)通过光反应构建9,10位构型,其中难点是双键移位构建5,7‑二烯和光反应过程,存在的问题是5,7‑二烯不易实现或者原子经济性差,光反应收率不高等。 [0017] 因此,目前急需要开发一种新的地屈孕酮的制备方法。 发明内容[0018] 为了解决上述报道中存在的技术问题,本发明提供了一种合成地屈孕酮的新方法,以及新的地屈孕酮中间体及其制备方法。 [0020] 本发明第一方面提供一种式5化合物的制备方法,反应式如下所示: [0021] [0022] 包括如下步骤: [0024] (2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物; [0026] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(1)式3化合物与无机碱的摩尔比为1:(1~5),优选为1:(1.5~3); [0028] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(1)的有机溶剂的体积用量(mL)为式3化合物质量用量(g)的2~10倍,优选为4~6倍; [0029] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(1)水解反应的温度为15~45℃; [0030] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(1)水解反应的反应时间为1~5h; [0031] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(1)水解反应反应完全后,过滤滤除无机碱(例如碳酸钾),滤液减压浓缩,剩余物溶于水,稀盐酸调pH至5‑6,用乙酸乙酯萃取、无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到化合物4。 [0032] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)还原反应包含式4化合物,在醚类溶剂或腈类溶剂与醇类溶剂的混合溶剂中,还原剂存在下反应; [0034] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)式4化合物与还原剂的摩尔比为1:(1~5),优选为1:(1.1~2); [0035] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)的醚类选自四氢呋喃、乙醚一种或组合; [0036] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)的腈类溶剂选自乙腈; [0037] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)的醇类溶剂选自甲醇、乙醇、异丙醇一种或组合; [0038] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)的醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(mL)为式4化合物质量用量(g)的1~10倍,优选为3~5倍; [0039] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)的醚类溶剂或腈类溶剂的体积用量(mL)为醇类溶剂的体积用量(mL)的1~10倍,优选为1~3倍; [0040] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)还原反应的反应温度为‑20~10℃,优选为‑15~0℃; [0041] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)还原反应的反应时间为5~18h,优选为10~15h; [0042] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(2)反应完全后,将反应液缓慢倒入冰水中,随后缓慢滴加冰醋酸,析出的固体后,抽滤,用水淋洗滤饼;可选择性地再将滤饼溶于二氯甲烷中,用水和饱和食盐水洗涤,有机相减压浓缩,剩余物溶于甲醇,减压蒸馏,待剩余混合物体积至1/6~1/3,放于0~5℃析晶,抽滤,选择性地使用冷甲醇洗涤,滤饼55‑60℃鼓风烘干,得到化合物5。 [0043] 本发明第二方面提供一种式6化合物的制备方法,反应式如下所示: [0044] [0045] 包括如下步骤: [0046] (1)将式3化合物,在有机溶剂和无机碱存在下,进行水解反应得到式4化合物; [0047] (2)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物; [0048] (3)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物。 [0049] 包括以下方法: [0050] 步骤(1)和(2)的制备方法引用上述第一方面所有技术方案。 [0052] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(3)所述光化学反应分两个阶段进行,第一阶段在200‑300nm波长范围的LED灯照射下发生开环,第二阶段在300‑400nm波长范围的高压汞灯下发生闭环;优选第一阶段LED灯照射下发生开环的主波长为254nm,第二阶段高压汞灯灯下发生闭环的主波长为365nm; [0053] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(3)光化学反应的第一阶段或第二阶段的反应时间为5~15h,优选8~12h; [0055] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(3)光化学反应的温度为0~40℃,优选5~25℃; [0056] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(3)的碱选自三乙胺,二异丙基乙基胺,三异丙胺、吡啶、三甲基吡啶等中的一种或多种; [0057] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(3)的碱的体积用量(mL)为有机溶剂的体积用量(L)的2~10倍,优选为4~6倍; [0058] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(3)中有机溶剂的体积用量(L)为式6化合物质量用量(g)的0.1~0.5倍,优选为0.2~0.3倍; [0059] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(3)光化学反应反应完成后,将反应液减压蒸干溶剂,然后加入乙醇,配制成质量浓度为2.3%至3%的悬浮液,过滤,将得到的澄清溶液置入5℃以下析晶6小时,过滤,得到固体化合物6。 [0060] 本发明第三方面提供一种式3化合物的制备方法,反应式如下所示: [0061] [0062] 将式2化合物,在乙酰氯和乙酸酐存在下,进行双键转移反应得到式3化合物; [0063] 作为本发明的进一步改进,所述双键转移反应式2化合物与乙酰氯的摩尔质量比为1:(1~10),优选1:(1.1~5),例如1:4.4; [0064] 作为本发明的进一步改进,所述双键转移反应乙酸酐的体积用量(mL)为式2化合物质量用量(g)的3~10倍,优选为4~8倍; [0065] 作为本发明的进一步改进,所述双键转移反应的反应温度为30~80℃,优选40~60℃; [0066] 作为本发明的进一步改进,所述双键转移反应的反应时间为5~20小时,优选为6~15小时,再优选8~12小时; [0067] 作为本发明的进一步改进,所述双键转移反应反应完成后,反应液冷至室温,反应液在75℃左右减压浓缩,放置室温后滴加甲醇,再加入丙酮,减压旋去溶剂,剩余物再次溶于丙酮,减压浓缩至混合物体积至1/3~1/2,放于0~5℃析晶,2小时后过滤,洗涤,滤饼55‑60℃烘干,得化合物3。 [0068] 本发明第四方面提供一种新关键中间体式3化合物,结构如下: [0069] [0070] 本发明第五方面提供所述式3化合物在制备地屈孕酮或者其中间体中的应用,具体一种地屈孕酮的制备方法,包含步骤如下: [0071] [0072] 包括如下步骤: [0073] (1)将式2化合物,在乙酰氯和乙酸酐存在下,进行双键转移反应得到式3化合物; [0074] (2)将式3化合物,在有机溶剂和无机碱存在下,进行水解反应得到式4化合物; [0075] (3)将式4化合物进行还原反应得到式5化合物; [0076] (4)将式5化合物进行光化学反应得到式6化合物; [0077] (5)将式6化合物在有机溶剂中,四甲基哌啶氧化物(TEMPO)、溴化钾和次氯酸钠体系条件下进行氧化反应得到式7化合物; [0078] (6)将式7化合物在有机溶剂中,叔丁基对苯二酚、盐酸乙醇中进行双键转移反应得到地屈孕酮。 [0079] 包括以下方法: [0080] 步骤(1)~(4)的制备方法引用上述第一、二、三方面所有技术方案。 [0081] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(5)氧化反应,包含如下步骤:将化合物7溶于二氯甲烷中,加入四甲基哌啶氧化物(TEMPO)和溴化钾,保持0~5℃搅拌,于该温度下滴加7.5%次氯酸钠水溶液,加完后搅拌30分钟。 [0082] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(5)氧化反应反应完成后,加入硫代硫酸钠饱和溶液淬灭,有机相用饱和硫代硫酸钠和3%稀盐酸水各洗涤一次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到的粗品溶于正庚烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中(体积比3:1),0~5℃析晶1小时,抽滤,滤饼用正庚烷洗涤,滤饼在55~60℃鼓风烘干,得到式7化合物。 [0083] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(6)双键转移反应,包含如下步骤:将化合物8溶于二氯甲烷中,加入叔丁基对苯二酚,搅拌,氮气保护下,于0~10℃将质量分数35%盐酸乙醇溶液滴入,滴完后,保持0~10℃下反应2小时。 [0084] 作为本发明的进一步改进,所述步骤(6)双键转移反应反应完成后,加去离子水淬灭反应,有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤至中性,有机相浓缩,再用乙醇溶解,浓缩,反复1~3次,再浓缩至约混合物体积至1/3~1/2,放于‑20℃析晶并冷冻2小时,过滤,滤饼用冷乙醇洗涤,滤饼再悬浮于正庚烷打浆2小时,过滤,用正庚烷洗涤,滤饼在55‑60℃鼓风烘干,得到地屈孕酮。 [0085] 与现有技术相比,本发明具有以下有益效果: [0086] 本申请以廉价易得的黄体酮为起始原料,经氧化、双键移位、酯水解、还原、构型转换、氧化、双键移位得到地屈孕酮;具有合成路线简短、成本低、纯化简单,收率高、避免有毒试剂的使用等优点;易于实现工业化大生产。 [0087] 本申请化合物4和化合物5制备的两步摩尔收率70%,现有技术两个羰基同时还原收率仅60%,不同底物碳酸钾水解收率最高也仅85%;本申请相对于现有技术有明显技术优势。 [0089] 化合物7光反应,现有技术不另外添加抗氧化剂、促进光反应剂、微反应器、滤光等,光反应均不足收率30%,本申请收率达到39%,收率提高9%。 具体实施方式[0090] 下面结合具体实施例,进一步阐述本发明。应理解,这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。 [0091] 下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明,均为常规方法;下述实施例中所用的试剂、材料等,如无特殊说明,均可从商业途径得到。 [0092] 实施例1 [0093] 化合物2的合成: [0094] [0095] 将黄体酮(100g,0.318mol)溶于1L甲苯中,再注入2L乙酸,搅拌均匀后,氮气保护下,分批次加入DDQ(108.3g,0.477mol),加完后搅拌均匀,放于110℃回流,反应5小时,TLC检测原料消失,停止反应,反应液冷至室温,过滤除去不溶物,真空蒸出甲苯和乙酸(回收使用),剩余物溶于300mL丙酮,加入5%的NaOH水溶液1L,产物析出,抽滤,滤饼烘干得到化合物2(89g,收率89.6%)。 [0096] 1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ7.05(d,J=10.0Hz,1H),6.24(dd,J=10.0,2.0Hz,1H),6.08(s,1H),2.56‑2.43(m,2H),2.40‑2.33(m,1H),2.12(s,3H),2.10‑2.04(m,1H),1.96(dt,J=8.0,6.0Hz,1H),1.67(ddd,J=16.0,8.8,3.6Hz,5H),1.50‑1.38(m,2H),1.32‑1.24+ (m,1H),1.23(s,3H),1.16‑1.01(m,3H),0.70(s,3H).LC‑MS:313.13[M+1] . [0097] 实施例2 [0098] 化合物3的合成: [0099] [0100] 将化合物2(100g,0.320mol)溶于500mL乙酸酐中,向其中加入100mL乙酰氯,室温搅拌均匀后,放于50℃搅拌,反应8‑12小时,TLC检测,原料消失,停止反应,反应液冷至室温,反应液在75℃左右减压浓缩,放置室温后滴加50mL甲醇,再加入100mL丙酮,减压旋去溶剂,剩余物再次溶于100mL丙酮,减压浓缩至剩余50mL丙酮,放于0℃析晶,2小时后过滤,冷丙酮洗涤,滤液重复该操作至无产物,滤饼55‑60℃烘干,得化合物3(103g,收率90.8%)。 [0101] 1H‑NMR(400MHz,CDCl3)δ6.99(d,J=8.0Hz,1H),6.71(d,J=8.0Hz,1H),5.30(s,1H),2.70‑2.52(m,3H),2.31(t,J=9.2Hz,1H),2.27(s,3H),2.19(s,3H),2.09(dd,J=9.2, 2.8Hz,1H),1.92‑1.67(m,5H),1.42‑1.37(m,2H),1.31(s,3H),1.30‑1.15(m,3H),0.82(s,+ 3H).LC‑MS:355.29[M+1] . [0102] 实施例3 [0103] 化合物4的合成: [0104] [0105] 将化合物3(100g,0.282mol)溶于500mL甲醇中,加入碳酸钾(78g,0.564mol),室温搅拌2小时,TLC检测原料消失,过滤滤除碳酸钾,滤液减压浓缩,剩余物溶于水,稀盐酸调pH至5‑6,用乙酸乙酯萃取(100mL×3),合并有机相用无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,剩余物油泵抽干即得到86.4g化合物4。 [0106] 实施例4 [0107] 化合物5的合成: [0108] [0109] 将化合物4(100g,0.320mol)溶于400mL四氢呋喃中,加入200mL甲醇,降温至‑10~‑15℃,该温度下分批加入硼氢化钠(14.53g,0.384mol),加完后保持‑10~‑5℃条件下反应,大约12小时后TLC检测反应完全后,将反应液缓慢倒入冰水中,边加边搅拌,而后缓慢滴加20mL冰醋酸,析出的固体后,抽滤,用水淋洗滤饼,再将滤饼溶于300mL二氯甲烷中,用水和饱和食盐水洗涤,有机相减压浓缩,剩余物溶于甲醇,减压蒸馏,将上述二氯甲烷除去后,得到剩余混合物约50mL,放于0℃析晶,抽滤并用冷甲醇洗涤,滤饼55‑60℃鼓风烘干,得到化合物5(71g,产率70.1%)。 [0110] 实施例5 [0111] 化合物6的合成: [0112] [0113] 向5L四口圆底烧瓶中加入化合物5(10g,31.6mmoL)、2.5L MTBE、12.5mL三乙胺,搅拌至澄清。氮气置换三次除氧,冰盐浴降温至10‑20℃。开启蠕动泵,使反应液循环。开启灯管(254nm,75w)光照10小时,中间体转化率等于98.11%。将上述1.2L开环反应液通过水泵打进2L夹套瓶的外层里,并且用氮气钢瓶向其中鼓入氮气。开启高压汞灯(365nm,1000w),光照反应10小时,化合物6产率约43%。将反应液转移至可蒸馏的储罐中,减压蒸干溶剂,然后加入435克的乙醇,配制成质量浓度为2.3%的悬浮液,过滤,将得到的澄清溶液置入5℃的冰箱中6小时,产物析出,过滤,得到白色固体化合物6(3.9g,收率39%)。 [0114] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.58(t,J=2.0Hz,1H),5.40(t,J=2.0Hz,1H),3.91‑3.80(m,1H),3.53‑3.37(m,1H),2.25‑2.14(m,2H),2.09‑1.91(m,1H),1.90‑1.75(m,3H),1.74‑1.58(m,2H),1.57‑1.50(m,4H),1.50‑1.43(m,2H),1.37(s,1H),1.36‑1.30(m,1H),1.30‑ 1.26(m,1H),1.25(s,1H),1.24‑1.15(m,2H),1.14(s,2H),1.12(s,3H),0.94(s,3H).LC‑MS: + 317.36[M+1] . [0115] 实施例6 [0116] 化合物7的合成: [0117] [0118] 将化合物6(100g,0.316mol)溶于200mL二氯甲烷中,加入四甲基哌啶氧化物(TEMPO)(1.23g,7.9mmol)和溴化钾(1.88g,15.80mmol),保持0‑5℃搅拌,于该温度下滴加次氯酸钠水溶液660mL(7.5%,0.664mol),加完后搅拌30分钟,TLC检测原料消失,加入硫代硫酸钠饱和溶液100mL淬灭,有机相用饱和硫代硫酸钠和3%稀盐酸水100mL各洗涤一次,有机相无水硫酸钠干燥,过滤,浓缩,得到的粗品溶于正庚烷和甲基叔丁基醚的混合溶剂中(体积比3:1),0‑5℃析晶1小时,抽滤,滤饼用正庚烷洗涤,滤饼在55‑60℃鼓风烘干,得到化合物7(86g,收率87.1%)。 [0119] 实施例7 [0120] 地屈孕酮的合成: [0121] [0122] 将化合物7(100g,0.32moL)溶于1L二氯甲烷中,加入叔丁基对苯二酚(1g,6.02mmol)搅拌均匀,氮气保护下,于0‑10℃将1.2L盐酸乙醇溶液(质量分数35%)滴入,滴完后,保持0‑10℃下2小时,TLC检测底物几乎消失,加去离子水淬灭反应,将反应液倒入分液漏斗分液,有机相用碳酸氢钠饱和溶液洗涤至中性,有机相浓缩,再用200mL乙醇溶解,浓缩,反复1‑3次,再浓缩至约100mL乙醇,放于‑20℃析晶并冷冻2小时,过滤,滤饼用冷乙醇洗涤,滤饼再悬浮于正庚烷打浆2小时,过滤,用正庚烷洗涤,滤饼在55‑60℃鼓风烘干,得白色固体地屈孕酮(70g,收率70%)。 [0123] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ6.13‑6.19(m,2H),5.66(s,1H),2.41‑2.56(m,4H),2.19‑2.29(m,2H),2.12(s,3H),1.98‑1.94(m,2H),1.62‑1.87(m,7H),1.31‑1.55(m,1H),1.29(s,+ 3H),0.69(s,3H).LC‑MS:313.15[M+1] . [0124] 对比实施例1 [0125] 化合物5的合成: [0126] [0127] 取2L的反应瓶,向其中加入无水CaCl2(6.9g,0.062mol)、吡啶(40.1g,0.508mol)、400mL甲醇和400mL四氢呋喃,室温下搅拌溶解,溶解后降温至‑12℃左右,分批加入硼氢化钠(12.8g,0.338mol),随后加入化合物3(100g,0.282mol),加完后保持体系温度‑8℃左右反应,反应12小时,TLC监测,原料几乎无剩余,将反应液缓慢倒入1L冰水中,边加边搅拌,待固体析出完毕搅拌20分钟,向体系中缓慢滴加20mL冰醋酸,抽滤,水淋洗。将固体用300mL二氯甲烷溶解,分去水层,有机相减压浓缩以除去大部分溶剂,加入甲醇并继续浓缩,直至二氯甲烷几乎除去,保留甲醇约50mL,降温至0℃析晶1小时,抽滤,冷甲醇淋洗,滤饼55‑60℃鼓风烘干,得到化合物5(48g,收率53.8%)。 [0128] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.62(t,J=2.0Hz,1H),5.61(t,J=2.0Hz,1H),4.18‑4.08(m,1H),3.58‑3.44(m,1H),2.49‑2.31(m,1H),2.24‑2.10(m,2H),2.04‑1.86(m,2H), 1.68‑1.47(m,6H),1.47(s,1H),1.46‑1.39(m,1H),1.38‑1.37(m,1H),1.37(s,1H),1.36‑ 1.34(m,1H),1.32(ddd,J=7.2,3.2,1.2Hz,1H),1.29‑1.25(m,1H),1.23(q,J=3.6Hz,1H), 1.21(dd,J=3.6,2.0Hz,1H),1.19‑1.15(m,1H),1.14(s,1H),1.12(s,3H),0.94(s,3H).LC‑+ MS:317.34[M+1]。 |