一种制备高纯度阿法沙龙的方法 |
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| 申请号 | CN202311394322.4 | 申请日 | 2023-10-26 | 公开(公告)号 | CN117510567A | 公开(公告)日 | 2024-02-06 |
| 申请人 | 长沙启晟合研医药科技有限公司; | 发明人 | 郑良彬; 陈善文; 戴红升; 张梦航; 敬华波; | ||||
| 摘要 | 本 发明 属于有机合成领域，具体公开了一种制备高纯度阿法沙龙的方法；包括以下步骤：包括以下步骤(1)‑(3)：(1)以化合物A为起始原料，使用红 铝 还原，后处理获得化合物B；(2)以化合物B为原料，加入酸和膦 试剂 ，在偶氮试剂存在条件下反应，后处理除去膦化物，精制获得化合物C；(3)以化合物C为原料，用氢 氧 化钠 水 解 ，后处理，经混合 溶剂 二次精制获得高纯度化合物D，即阿法沙龙；该制备方法以较低的原料成本，高选择性、高收率、便于分离纯化获得高纯度的阿法沙龙，非常适宜于后续的工业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种制备高纯度阿法沙龙的方法，其特征在于，包括以下步骤(1)‑(3)： |
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| 说明书全文 | 一种制备高纯度阿法沙龙的方法技术领域[0001] 本发明属于有机合成领域，具体公开了一种制备高纯度阿法沙龙的方法。 背景技术[0002] 阿法沙龙是70年代至80年代由GSK开发上市，为固醇类麻醉药，是一种GABAAR激动药。在中枢神经系统(central nervous system，CNS)中，γ‑氨基丁酸(GABA)受体以两种形式存在：GABAA受体(GABAAR)和GABAB受体(GABABR)。GABAAR在大脑调节记忆、意识及睡眠中具有重要的作用。阿法沙龙作为GABAAR的激动药，具有镇静、麻醉、抗惊厥和神经保护作用。该药具有起效快、恢复快和较安全的特点。由于早期制备注射液的辅料为蓖麻油，容易引起过敏副作用而从人用药物中退市。现阶段主要作为兽药，用于全麻的诱导、短小手术及外科处置，或作为其他全麻的辅助药。直到最近，多篇专利(WO2011088503A1、CN107261152A、CN201180013975、CN202110443005)报道阿法沙龙用环糊精衍生物作为赋形剂，在非临床研究中发现该类型的制剂可降低过敏性副作用，该研究结果使阿法沙龙再次成为了当前静脉注射类麻醉药品的热点。因此，研究和开发阿法沙龙及其关键中间体的合成方法具有十分重要的意义。阿法沙龙分子中甾体环的A,B环为反式结构，其中存在5αH和3αOH两个特殊的手性结构，它们是整个合成过程的难点。 [0003] 目前，阿法沙龙的合成方法主要有三种： [0004] 一是，通过金属氨溶液制备5α‑H，然后再通过选择性还原试剂制备3‑α‑OH，如方法1(参见：Zonglei Zhang,et al.First Synthesis of a C‑Homosteroid from Pregn‑4‑ene‑3,11,20‑trione[J].HelveticaChimica Acta,2011,94.)。 [0005] 二是，通过Pd催化剂加不同的助剂一步制备5α‑H和3β‑OH，然后3β‑OH与甲磺酰氯酯化，最后在DMF与亚硝酸钾作用下发生构型翻转生成3α‑OH产物，如方法2(参见：Barbora Slavíkov,et al.Allopregnanolone and Pregnanolone Analogues Modifified in the C Ring:Synthesis and Activity.Journal of Medicinal Chemistry，2013,56(6),2323‑2336.)。 [0006] 三是通过稀有金属和助剂选择性地还原制备以3‑α‑OH为主导的产物，最后通过大位阻的醚化试剂在一定实验条件下只与β‑OH反应，从而通过溶剂精制得到纯的产品，如专利WO2020006596报道的方法(如方法3)。 [0007] 上述方法存在以下缺点： [0008] 方法一：阿法沙龙合成时使用还原剂三异丁基硼氢化钾，价格昂贵，不利于工业化生产，而且反应时生成超过10％的异构体，难以纯化，无法获得合格纯度的阿法沙龙。 [0009] 方法二：用钯炭还原后，有多种异构体产生，且难以分离纯化。使用贵金属催化，成本很高，不利于商业化生产。 [0010] 方法三，通过贵金属不对称还原获得，存在20％左右的异构体，同样是使用贵金属催化，成本高，后处理需要柱层析，收率低，难以工业化。以上三种方法虽然所用不同原料来制备阿法沙龙，由于阿法沙龙异构体难以精制去除，因此，如何用一种可以工业化的方法，以较低的成本，高选择性高纯度地获得产品成为了合成阿法沙龙的关键。而现有方法要么价格昂贵，要么异构体含量太高，难以分离纯化，且收率低。 [0011] 以下为方法一至三的反应式： [0012] 方法一： [0013] [0014] 方法二： [0015] [0016] 方法三： [0017] 发明内容[0018] 为了解决上述问题，本发明公开了一种制备阿法沙龙的方法，该制备方法以较低的原料成本，高选择性、高收率、便于分离纯化获得高纯度的阿法沙龙，非常适宜于后续的工业化生产。 [0019] 本发明包括以下技术方案： [0020] 一种制备高纯度阿法沙龙的方法，包括以下步骤(1)‑(3)： [0022] (2)以化合物B为原料，加入酸和膦试剂，在偶氮试剂存在条件下反应，后处理除去膦化物，精制获得化合物C； [0024] [0025] 进一步的，上述一种制备高纯度阿法沙龙的方法，所述步骤(1)包括以下具体步骤： [0027] [0028] 所述溶剂选自四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚，二氧六环中的一种；进一步优选的，所述溶剂选自四氢呋喃。 [0029] 采用红铝较硼氢化钠，专一性高，3‑β‑OH：3‑α‑OH＝99：1，可以有效避免20位羰基的还原，当量1.2～2.0当量，低于1.2当量，反应不完全，高于2.0当量，会过度还原。溶剂可选四氢呋喃，甲基四氢呋喃，乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚，二氧六环，产物在乙醚，异丙醚，乙二醇二甲醚溶解性差，反应较差，在四氢呋喃，甲基四氢呋喃，二氧六环中优选四氢呋喃。温度控制在0℃附近，过低反应很慢，且难以完全反应，过高则容易过度还原。反应时间控制在3～5小时。 [0030] 进一步的，上述一种制备高纯度阿法沙龙的方法，所述步骤(2)包括以下具体步骤： [0031] 0℃下在溶剂中加入酸，膦试剂，无水无氧处理，缓慢滴加偶氮二甲酸二异丙酯，然后反应10min，加入以化合物B并室温反应8‑16h,加络合剂，搅拌3h过滤除膦化物，然后从甲醇中结晶得到化合物C；反应式如下： [0032] [0033] 所述溶剂选自乙醚，二氯甲烷，甲苯，乙酸乙酯，乙腈，DMF和四氢呋喃中的一种； [0034] 所述酸选自甲酸，乙酸，三氟乙酸，苯甲酸，对硝基苯甲酸中的一种； [0035] 所述膦试剂选自三邻甲基苯基膦，三丁基膦和三苯基膦中的一种； [0036] 所述偶氮试剂选自DEAD,DIAD和TMAD中的一种； [0037] 所述络合剂选自二氯化锌，氯化镁和溴化钙中的一种。 [0038] 优选的，所述溶剂选自四氢呋喃，所述膦试剂选自三苯基膦，所述偶氮试剂选自DIAD，所述络合剂选自溴化钙。 [0039] 化合物B经过此步的反应与精制，可以很容易除去异构体，得到高纯度单一产物。 [0040] 进一步的，所述硝基苯甲酸，三苯基膦，DIAD相比化合物B的当量为1.0～2.0eq；溴化钙相比化合物B的当量为1.0‑4.0eq。 [0041] 优选的，所述硝基苯甲酸，三苯基膦，DIAD相比化合物B的当量为1.5eq；所述溴化钙相比化合物B的当量为3.0eq。 [0042] 进一步的，上述一种制备高纯度阿法沙龙的方法，所述步骤(3)包括以下具体步骤： [0043] 10～20℃下在溶剂中加入化合物C，然后加入碱并室温反应2‑4h，加冰醋酸调pH值到7，萃取浓缩，经混合溶剂甲基叔丁基醚：正庚烷打浆，四氢呋喃：正庚烷重结晶，得到高纯度化合物D；反应式如下 [0044] [0045] 所述溶剂选自甲醇，乙醇，异丙醇，甲醇‑水，四氢呋喃‑水，乙醇‑水，异丙醇‑水，甲醇‑四氢呋喃‑水，乙醇‑四氢呋喃‑水，异丙醇‑四氢呋喃‑水中的一种； [0047] 优选的，所述溶剂选自甲醇‑四氢呋喃‑水，所述碱选自氢氧化钠。 [0048] 另一方面，本发明公开了一种阿法沙龙，由上述方法制备获得。 [0049] 相比现有技术，本发明具有如下有益效果: [0050] 本发明制备工艺简单，选择性高，收率高；使用的是常规操作和常规试剂，三步反应可有效的去除3‑β‑OH异构体，得到高纯度产品。本工艺适应于工业化大生产，促进了阿法沙龙及其衍生物制备工艺的技术革新，为阿法沙龙相关药物制备提供了稳定可靠的原料支持，同时对其他甾体化合物的制备也提供了思路。附图说明 [0051] 图1为实施例7产物的色谱图； [0052] 图2为实施例8产物的色谱图； [0053] 图3为实施例9产物的色谱图； [0054] 图4为实施例9产物的核磁图谱。 具体实施方式[0055] 为使本发明的目的、技术方案和优点更加清楚，下面将结合本发明实施例，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有作出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0056] 以下实施例中所使用的材料均可自常规方式购买得到； [0057] 实施例中的底物为化合物A； [0058] TLC，薄层层析； [0059] 当量的定义为与主要原料的摩尔比； [0060] 术语“重量收率”的定义如下： [0061] 重量收率＝(目标产物重量/反应物重量)×100％； [0062] 其中：反应物重量为化合物A的重量。 [0063] 实施例1 [0064] 制备例(第一步) [0065] (1)：向2L反应瓶中加入700ml四氢呋喃，加入35g(1.00eq)化合物A。氮气置换(之后操作全程氮气保护),降温至‑5℃，控制温度‑10～0℃，滴加36.7g(1.2eq)红铝的甲苯溶液。控制温度‑10～‑0℃搅拌反应4h，‑10℃下滴加40ml甲醇，并搅拌10分钟。控温至‑20℃滴加10％盐酸200ml，并0℃搅拌30分钟。升温至15℃，加入130ml二氯甲烷，搅拌，过滤，滤饼用30ml二氯甲烷淋洗，减压浓缩得到粗品。加入130ml二氯甲烷，搅拌，加入100ml 0.5N的盐酸，搅拌，分液，有机相减压浓缩，加入500ml甲基叔丁基醚，回流1小时；缓慢降温至20℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤。将滤饼烘干得到31g白色产品化合物B，纯度 94.57％，重量收率：88％。 [0066] 实施例2 [0067] 制备例(第一步) [0068] (1)向2L反应瓶中加入700ml四氢呋喃，加入35g(1.00eq)化合物A。氮气置换(之后操作全程氮气保护)，降温至‑15℃，控制温度‑20～‑10℃，滴加45.9g(1.5eq)红铝的甲苯溶液。控制温度‑20～‑10℃搅拌反应4h，‑10℃下滴加40ml甲醇，并搅拌10分钟。控温至‑20℃滴加10％盐酸200ml，并‑20℃搅拌30分钟。升温至15℃，加入130ml二氯甲烷，搅拌，过滤，滤饼用30ml二氯甲烷淋洗。减压浓缩得到粗品，加入130ml二氯甲烷，搅拌，加入100ml0.5N的盐酸，搅拌，分液，有机相减压浓缩，加入500ml甲基叔丁基醚，回流1小时；缓慢降温至20℃，搅拌2小时，过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤。将滤饼烘干得到20.4g白色产品化合物B，纯度90.53％，重量收率：68％。 [0069] 实施例3 [0070] 制备例(第一步) [0071] 向2L反应瓶中加入700ml四氢呋喃，加入35g(1.00eq)化合物A。氮气置换(之后操作全程氮气保护)，降温至5℃，控制温度0～10℃，滴加36.7g(1.2eq)红铝的甲苯溶液。控制温度0～10℃搅拌反应4h，‑10℃下滴加40ml甲醇，并搅拌10分钟。控温至‑20℃滴加10％盐酸200ml，并‑20℃搅拌30分钟。升温至15℃，加入130ml二氯甲烷，搅拌，过滤，滤饼用30ml二氯甲烷淋洗。减压浓缩得到粗品，加入130ml二氯甲烷，搅拌，加入100ml 0.5N的盐酸，搅拌，分液，有机相减压浓缩，加入500ml甲基叔丁基醚，回流1小时；缓慢降温至20℃，搅拌2小时；过滤，滤饼用少量甲基叔丁基醚洗涤。将滤饼烘干得到31.5g白色产品化合物B，纯度 94.42％，重量收率：90％。 [0072] 实施例4 [0073] 制备例(第二步) [0074] 向500mL反应瓶中加入300mL四氢呋喃，加入28.4g(1.2eq)三苯基膦，加入18.2g(1.2eq)对硝基苯甲酸；氮气置换(之后操作全程氮气保护)，5℃下滴加21.9g(1.2eq)DIAD，搅拌10分钟，分批加入30g(1.0eq)化合物B，20℃下反应16小时向反应瓶中加入100mL四氢呋喃，加入43.2g溴化钙；25℃搅拌3小时，过滤，滤饼用60ml四氢呋喃洗涤。滤液减压浓缩，加入300ml甲醇，降温至5℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用30ml甲醇洗涤，烘干得到30.39g白色产品化合物C，HPLC纯度94.4％，重量收率：101.3％ [0075] 实施例5 [0076] 制备例(第二步) [0077] 向500mL反应瓶中加入300mL四氢呋喃，加入35.5g(1.5eq)三苯基膦，加入22.7g(1.5eq)对硝基苯甲酸；氮气置换(之后操作全程氮气保护)，5℃下滴加27.4g(1.5eq)的DIAD，搅拌10分钟，分批加入30g(1.0eq)化合物B，20℃下反应16小时向反应瓶中加入100mL四氢呋喃，加入43.2g溴化钙；25℃搅拌3小时，过滤，滤饼用60ml四氢呋喃洗涤。滤液减压浓缩，加入300ml甲醇，降温至5℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用30ml甲醇洗涤，烘干得到38.5g白色产品化合物C，HPLC纯度95.52％，重量收率：128.3％ [0078] 实施例6 [0079] 制备例(第二步) [0080] 向500mL反应瓶中加入300mL四氢呋喃，加入42.5g(1.8eq)三苯基膦，加入27.3g(1.8eq)对硝基苯甲酸；氮气置换(之后操作全程氮气保护)，5℃下滴加32.8g(1.8eq)DIAD，搅拌10分钟，分批加入30g(1.0eq)化合物B，20℃下反应16小时向反应瓶中加入100mL四氢呋喃，加入43.2g溴化钙，25℃搅拌3小时，过滤，滤饼用60ml四氢呋喃洗涤。滤液减压浓缩，加入300ml甲醇，降温至5℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用30ml甲醇洗涤，烘干得到37.8g白色产品化合物C，HPLC纯度91.09％，重量收率：126％。 [0081] 实施例7 [0082] 制备例(第三步) [0083] 向500mL反应瓶中加入150ml四氢呋喃，加入30g化合物C，搅拌溶清。加入90ml甲醇，升温至35℃，滴加氢氧化钠(5.1g)的水溶液30ml，控制温度35℃，搅拌反应3小时，加入30ml水，冷却至10℃，加入冰醋酸调PH值为7，浓缩，加入300ml二氯甲烷，150ml水，搅拌20分钟，分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤，浓缩，加入甲基叔丁基醚150ml，升温回流1小时，加正庚烷150ml，降温至20℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1:1混合溶剂 30ml洗涤。将滤饼加入到250ml反应瓶中，加入40ml四氢呋喃，升温至50℃搅拌溶清，缓慢滴加入40ml正庚烷，降温至5℃，搅拌1小时，过滤，将滤饼烘干得到10.1g白色固体，纯度 100％，重量收率33.7％。色谱图如图1所示。 [0084] 实施例8 [0085] 制备例(第三步) [0086] 向500mL反应瓶中加入150ml四氢呋喃，加入30g化合物C，搅拌溶清。加入90ml甲醇，降温至15℃，滴加碳酸钠(13.6g)的水溶液30ml，控制温度15℃，搅拌反应3小时，加入30ml水，冷却至10℃，加入冰醋酸调PH值为7，浓缩，加入300ml二氯甲烷，150ml水，搅拌20分钟，分液，有机相用碳酸钠溶液洗涤，浓缩，加入甲基叔丁基醚150ml，升温回流1小时；回流1小时，加正庚烷150ml，降温至20C，搅拌2小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1:1混合溶剂洗涤。将滤饼加入到250ml反应瓶中，加入40ml四氢呋喃，升温至50℃搅拌溶清，缓慢滴加入40ml正庚烷，降温至5℃，搅拌1小时，过滤。将滤饼烘干得到12.5g白色产品，纯度 100％，重量收率41.7％。色谱图如图2所示。 [0087] 实施例9 [0088] 制备例(第三步) [0089] 向500mL反应瓶中加入150ml四氢呋喃，加入30g化合物C，搅拌溶清。加入90ml甲醇，降温至15℃，滴加氢氧化钠(5.1g)的水溶液30ml，控制温度15℃，搅拌反应3小时，加入30ml水，冷却至10℃，加入0冰醋酸调PH值为7，浓缩，加入300ml二氯甲烷，150ml水，搅拌，分液，有机，相用碳酸钠溶液洗涤，浓缩，加入甲基叔丁基醚150ml，升温回流1小时，加正庚烷 150ml，降温至20℃，搅拌2小时。过滤，滤饼用甲基叔丁基醚：正庚烷＝1:1混合溶剂洗涤。将滤饼加入到250ml反应瓶中，加入50ml四氢呋喃，升温至50℃搅拌溶清，缓慢滴加入50ml正庚烷，降温至5℃，搅拌1小时，过滤，滤饼用正庚烷洗涤。将滤饼烘干得到13.7g白色产品，纯度99.9％。重量收率45.5％。色谱图如图3所示。1H‑NMR(400MHz,CDCl3(TMS)，δ(ppm):0.56(s,3H)，0.99(s,3H)，1.14–1.30(m,5H)，1.34‑1.43(m,1H)，1.46–1.57(m,4H)，1.71–1.81(m,7H)，2.01(s,3H)，2.12‑2.24(m,2H)，2.25‑2.56(m,2H)，2.72(t,1H)，4.04(brs,1H)；核磁图谱如图4所示。 [0090] 由以上实施例1‑9可知，本发明制备工艺简单，选择性高，收率高；使用的是常规操作和常规试剂，三步反应可有效的去除3‑β‑OH异构体，得到高纯度产品。本工艺适应于工业化大生产，促进了阿法沙龙及其衍生物制备工艺的技术革新，为阿法沙龙相关药物制备提供了稳定可靠的原料支持，同时对其他甾体化合物的制备也提供了思路。 [0091] 以上仅仅是本发明的有限几种优选实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对本发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。 |
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