一种甾族类衍生物调节剂的合成方法 |
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| 申请号 | CN202310835037.5 | 申请日 | 2023-07-07 | 公开(公告)号 | CN117362378A | 公开(公告)日 | 2024-01-09 |
| 申请人 | 江苏豪森药业集团有限公司; | 发明人 | 王小雷; 徐宁; 单文俊; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种甾族类衍 生物 调节剂的合成方法。本发明涉及一种式(Ⅰ)化合物的合成方法，具体的，本发明涉及一种以式(Ⅱ)化合物为起始原料，经 硼 氢化‑ 氧 化、氧化、溴代、取代步骤，制备得到式(Ⅰ)化合物的方法。本发明合成方法收率、纯度高， 稳定性 好，操作简单，适于式(Ⅰ)化合物的工业化生产。 | ||||||
| 权利要求 | 1.式(Ⅰ)化合物的合成方法，其特征在于，包括如下步骤：式(Ⅴ)化合物与3‑氰基吡唑在反应溶剂中，在碱存在条件下，经取代反应，得到式(Ⅰ)化合物；其中所述反应溶剂选自水、四氢呋喃水溶液和/或乙腈，优选乙腈， |
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| 说明书全文 | 一种甾族类衍生物调节剂的合成方法技术领域[0001] 本发明属于生物医药领域，具体涉及到式(Ⅰ)化合物，1‑(2‑((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)‑3‑羟基‑3,13,15–三甲基十六氢‑1H‑环戊并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑3‑腈的合成方法。 背景技术[0002] GABAA受体是细胞膜上的化学门控通道，属于离子型受体。广泛分布于神经系统内，可与抑制性神经递质GABA(γ‑氨基丁酸)结合，导致氯离子通道开放，引起神经元的抑制。GABAA受体调节剂(四氢孕酮)是GABAA受体的正性调节剂。四氢孕酮与突触内GABAA受体调节剂结合后能够增加该受体上的氯离子通道开放频率，是氯离子内流增加，从而增加Phasic电流，产生快速抑制效应，降低神经兴奋性，从而产生抗焦虑抗抑郁作用。 [0003] PCT/CN2019/074134公开了一种甾族类衍生物调节剂，1‑(2‑((3R,5R,8R,9R,10S,13S,14S,15R,17S)‑3‑羟基‑3,13,15–三甲基十六氢‑1H‑环戊并[a]菲‑17‑基)‑2‑氧代乙基)‑1H‑吡唑‑3‑腈，其为1类GABAA受体变构调节剂，具体合成路线及结构(式(Ⅰ))如下所示： [0004] [0005] 该路线中使用式(Ⅱ)作为起始物料，通过硼氢化氧化反应得到式(Ⅲ)，式(Ⅲ)通过PCC氧化得到式(Ⅳ)，式(Ⅳ)通过液溴进行溴代反应得到式(Ⅴ)，进一步与3‑氰基吡唑取代得到式(Ⅰ)。 [0006] 该合成路线中氧化步骤氧化剂为PCC可能会引入重金属，且反应体系粘稠放大难以后处理，需使用柱层析分离使用柱层析分离。取代步骤使用高效液相色谱柱分离，操作繁琐耗时，不利于工业化生产。溴化步骤使用液溴作溴化试剂，液溴为易挥发液体，有极强烈的毒害性与腐蚀性，存取不方便。取代步骤收率过低，仅为20.2％。 [0007] 综上，该合成路线后处理繁琐、使用高毒试剂且整体收率低，成本高，不利于工业化生产。 发明内容[0008] 本发明的目的在于解决上述技术问题，提供一种操作简单、收率高、适合工业化生产的式(Ⅰ)的合成工艺，其工艺步骤如下： [0009] 式(Ⅴ)化合物与3‑氰基吡唑在反应溶剂中，在碱存在条件下，经取代反应，得到式(Ⅰ)化合物粗品，与精制溶剂混合，并进行析晶得到精制式(Ⅰ)化合物；其中所述反应溶剂选自水、四氢呋喃水溶液和/或乙腈；优选乙腈。 [0010] [0012] 进一步地，式(Ⅴ)化合物：3‑氰基吡唑：碱的摩尔比选自1：1.0～2.0：1.0～3.0，优选1：1.05：2.0。 [0013] 本发明还提供了式(Ⅴ)化合物的合成方法，包括以下步骤：式(Ⅳ)化合物在催化剂存在条件下，与溴代试剂反应得到式(Ⅴ)化合物。 [0014] [0015] 进一步地，溴代试剂选自溴素、N‑溴代琥珀酰亚胺或其组合，优选N‑溴代琥珀酰亚胺。 [0016] 进一步地，式(Ⅳ)化合物与溴代试剂的摩尔比选自1：1.0～2.0，优选1：1.1～1.2。 [0017] 本发明还提供了式(Ⅳ)化合物的合成方法，包括以下步骤：式(Ⅲ)化合物在反应溶剂中，与氧化剂反应得到式(Ⅳ)化合物。 [0018] [0019] 进一步地，所述氧化剂为有机氧化剂，优选IBX。 [0020] 进一步地，反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯/二甲亚矾组合溶液，优选乙酸乙酯和乙酸乙酯/二甲亚矾组合溶液。 [0021] 本发明还提供了式(Ⅲ)化合物的合成方法，包括以下步骤：式(Ⅱ)化合物与硼氢化试剂、氧化剂反应得到式(Ⅲ)化合物。 [0022] [0023] 进一步地，所述硼氢化试剂选自硼烷或9‑BBN，优选硼烷。 [0024] 进一步地，所述氧化剂为双氧水。 [0025] 进一步地，式(Ⅱ)化合物、硼氢化试剂、氧化剂的摩尔比选自1：1.0～2.0：1.0～2.0；优选1：1.0～1.5：1.0～1.5。 [0026] 本发明提供了式(Ⅰ)的合成工艺，其工艺步骤如下： [0027] a.式(Ⅱ)化合物与硼氢化试剂、氧化剂反应得到式(Ⅲ)化合物， [0028] [0029] b.式(Ⅲ)化合物与氧化剂反应得到式(Ⅳ)化合物， [0030] [0031] c.式(Ⅳ)化合物与溴代试剂反应，得到式(Ⅴ)化合物， [0032] [0033] d.式(Ⅴ)化合物与3‑氰基吡唑在碱存在条件下经取代反应得到式(Ⅰ)化合物。 [0034] [0035] 进一步地，所述步骤a‑d在反应溶剂中反应，所述反应溶剂选自水、四氢呋喃、乙酸乙酯、二甲亚砜、无水甲醇、乙腈的一种或几种。 [0036] 根据本发明所述式(Ⅰ)化合物的合成方法，步骤b中，式(Ⅱ)化合物与硼氢化试剂、氧化剂反应后，加入淬灭剂。 [0038] 进一步地，式(Ⅱ)化合物与淬灭剂的摩尔比选自1：2～10，优选1：2。 [0039] 进一步地，步骤a中滴加硼氢化试剂温度选自0～35℃， [0040] 更进一步地，步骤a中硼氢化试剂反应温度选自20～30℃。 [0041] 进一步地，步骤a中氧化剂反应温度选自10～30℃。 [0042] 进一步地，步骤a中氧化反应的时间控制在2～4小时，优选2～3小时。 [0043] 进一步地，将步骤a得到将式(Ⅲ)所示的化合物与精制溶剂混合，并进行析晶。 [0044] 更进一步地，所述精制溶剂选自乙酸乙酯和/或正庚烷，优选乙酸乙酯和正庚烷。 [0045] 更进一步地，所述析晶是降温析晶。 [0046] 更进一步地，将步骤a中乙酸乙酯和正庚烷的体积比选自1：3～6，优选1：4。 [0047] 更进一步地，本发明步骤a是将式(Ⅱ)化合物加入四氢呋喃，氮气置换。在0～10℃条件下，滴加硼氢化试剂。升温至20～30℃反应。降温至0～10℃，滴加NaOH水溶液。滴毕，控温10～30℃，滴加氧化剂反应。控温10～20℃，滴加淬灭剂，搅拌过夜。静置，分液，水相用乙酸乙酯萃取，用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。浓缩物加入精制溶剂精制，并经析晶步骤，得式(Ⅲ)化合物。 [0048] 根据本发明所述式(Ⅰ)化合物的合成方法，步骤b中氧化剂为有机氧化剂，优选IBX。 [0049] 更进一步地，步骤b中化合物(Ⅲ)与氧化剂的摩尔比选自1：1～3，优选1：1.5～1.8。 [0050] 进一步地，步骤b中反应溶剂选自二氯甲烷、乙酸乙酯、乙酸乙酯/二甲亚矾组合溶液；优选乙酸乙酯、乙酸乙酯/二甲亚矾组合溶液；更优选乙酸乙酯/二甲亚矾组合溶液。 [0051] 更进一步地，乙酸乙酯和二甲亚砜的体积比选自15：1。 [0052] 进一步地，步骤b中化合物(Ⅲ)与氧化剂的反应温度选自50～100℃，优选70～80℃。 [0053] 进一步地，将步骤b得到将式(Ⅳ)所示的化合物与精制溶剂混合，并进行析晶。 [0054] 更进一步地，所述精制溶剂选自乙酸乙酯和/或正庚烷，优选乙酸乙酯和正庚烷。 [0055] 更进一步地，乙酸乙酯和正庚烷的体积比选自1:3～1:6，优选1:5。 [0056] 更进一步地，所述步骤b是将式(Ⅲ)化合物、氧化剂加入到反应溶剂中，搅拌，控温反应。降至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯冲洗。滤液依次用硫代硫酸钠水溶液、饱和碳酸氢钠水溶液和饱和氯化钠水溶液洗涤。无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加入有机溶剂，搅拌，加热至70～80℃，溶清。降温至室温，搅拌析晶，过滤，干燥，得式(Ⅳ)化合物。 [0058] 进一步地，式(Ⅳ)化合物与催化剂的摩尔比选自1：0.1。 [0059] 进一步地，步骤c在反应溶剂中反应，所述反应溶剂选自甲醇、乙醇、DMF的一种或几种，优选甲醇。 [0060] 进一步地，步骤c中反应温度选自0～35℃，优选20～35℃。 [0061] 进一步地，步骤c中反应时间选自2～5小时，优选2～3小时。 [0062] 更进一步地，本发明步骤c是将式(Ⅳ)化合物加入反应溶剂、加入对甲苯磺酸一水合物，控温，分批加入溴代试剂，保温反应。向反应液中滴加硫代硫酸钠和碳酸氢钠混合溶液，搅拌，过滤，干燥，得式(Ⅴ)化合物。 [0063] 根据本发明所述式(Ⅰ)化合物的合成方法，所述步骤d的反应温度选自0～30℃，优选10～20℃。 [0064] 进一步地，步骤d中反应时间选自1～6小时，优选5～6小时。 [0065] 进一步地，将步骤d得到式(Ⅰ)化合物与精制溶剂混合，并进行析晶，任选地，在精制前，加入萃取剂萃取。 [0066] 进一步地，所述精制溶剂选自乙酸乙酯和/或正庚烷，优选乙酸乙酯和正庚烷。 [0067] 进一步地，所述萃取剂为乙酸乙酯和水。 [0068] 更进一步地，乙酸乙酯和正庚烷的体积比选自1：3～6，优选1：3。 [0069] 更进一步地，所述步骤d是将式(Ⅴ)化合物、碱，3‑氰基吡唑和反应溶剂混合，降温至0～20℃反应。过滤，乙酸乙酯洗涤，饱和氯化铵溶液萃取，水相用乙酸乙酯萃取，有机相用饱和氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。浓缩物与乙酸乙酯混合，加热溶清，滴加正庚烷，降温至10℃得式(Ⅰ)化合物。 [0070] 本发明步骤a显著降低了硼氢化试剂的用量，并能够制备得到高纯度、高收率的式(Ⅲ)化合物。 [0071] 本发明步骤b使用IBX作为氧化剂，不引入重金属，制备工艺简单，能够获得高纯度，高收率的式(Ⅳ)化合物。 [0072] 本发明步骤c使用N‑溴代琥珀酰亚胺作为溴代试剂，更加安全，易于储存，制备工艺简单，且能够获得高纯度，高收率的式(Ⅴ)化合物。 [0073] 本发明步骤d中，使用特定反应溶剂及精制方法，能够获得高纯度、高收率的，操作简单，更适合工业化生产。 [0074] 综上，本发明的合成工艺能够使用少的反应物，就能够获得高收率高纯度的目标产物，操作简单、安全性高、更适合工业化生产。 具体实施方式[0075] 为了清楚地说明本发明的技术方案及技术效果，下面将结合实施例，对本发明做进一步详细说明。 [0076] 实施例1式(Ⅲ)化合物的合成 [0077] [0078] 将式(Ⅱ)化合物63g(0.2mol)加入四氢呋喃630ml，氮气置换。控制温度0～10℃，滴加硼烷四氢呋喃溶液260mL(0.26mol)。滴毕，升温至20～30℃反应，待TLC检测式(Ⅱ)化合物反应完全，降温至0～10℃，滴加NaOH水溶液(16g氢氧化钠溶于200ml水)。滴毕，控温10～30℃，滴加30％双氧水溶液33.4g(0.5mol)，继续反应，滴毕，保温反应2小时。控温10～20℃，滴加硫代硫酸钠水溶液(99.2g五水硫代硫酸钠溶于630ml水)，搅拌过夜。静置，分液，水相用乙酸乙酯630ml萃取，收集有机相。有机相用氯化钠溶液洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液(63ml/252ml)，搅拌，加热至70～80℃，溶清。降温至20～30℃，搅拌析晶3小时，降至0～10℃，过滤，干燥，得白色固体式(Ⅲ)化合物50.1g，纯度为97.9％，摩尔收率75.2％。 [0079] 实施例2式(Ⅳ)化合物的合成 [0080] [0081] 将式(Ⅲ)化合物(50g，0.15mol)、2‑碘酰基苯甲酸(IBX)(63g，0.225mol)加入乙酸乙酯和二甲亚砜(750ml/75ml)中，搅拌，升温至70～80℃。控温70～80℃，反应3.5小时。降至室温，过滤。滤液用乙酸乙酯200ml冲洗。滤液依次用硫代硫酸钠水溶液(74.4g溶于500ml水)、饱和碳酸氢钠水溶液500ml和饱和氯化钠水溶液(300ml)洗涤。无水硫酸钠干燥，抽滤，滤液减压浓缩。向浓缩物中加入乙酸乙酯/正庚烷的混合溶液(40ml/200ml)，搅拌，加热至70～80℃，溶清。降温至室温，搅拌析晶3小时，过滤，干燥，得白色固体式(Ⅳ)化合物(34.5g，0.104mol)。纯度为98.9％，摩尔收率69.2％。 [0082] 实施例3式(Ⅴ)化合物的合成 [0083] [0084] 将式(Ⅳ)化合物33.2g(0.1mol)加入无水甲醇溶剂(300ml)中，溶清后，加入对甲苯磺酸一水合物1.9g(0.01mol)，控温25～35℃，分批加入N‑溴代琥珀酰亚胺(NBS)19.58g(0.11mol)。反应2小时。向反应液中滴加硫代硫酸钠和碳酸氢钠混合溶液(5g五水硫代硫酸钠，20g碳酸氢钠溶于600ml水)，搅拌，过滤，干燥，得黄色固体式(Ⅴ)化合物34.6g(84.10mmol)。摩尔收率93.2％。 [0085] 实施例4式(Ⅰ)化合物的合成 [0086] [0087] 将式(Ⅴ)化合物37g(90mmol)、碳酸钾24.9g(180mmol)，3‑氰基吡唑8.8g(94.5mmol)和乙腈(450ml)加入到反应瓶中，降温至0～20℃，反应4.5小时。过滤，并用74ml乙酸乙酯洗涤滤饼。滤液用饱和氯化铵溶液225ml萃取，水相用乙酸乙酯225ml萃取，合并有机相并用饱和氯化钠溶液200ml洗涤，无水硫酸钠干燥，过滤，滤液减压浓缩至干。浓缩物中加入乙酸乙酯160ml加热回流溶清后关闭加热并滴加正庚烷480ml，室温搅拌，1小时，降温至10℃，搅拌1小时。过滤，干燥，得粗品30g。将粗品和乙酸乙酯210ml加入到反应瓶中，加热回流溶解后热过滤，滤液中补加乙酸乙酯30ml加热溶清后，关闭加热并滴加正庚烷630ml。降至室温搅拌3小时，降温至10℃，搅拌1小时。过滤，滤饼干燥得白色固体式(Ⅰ)化合物28g(66.10mmol)。纯度为99.58％。收率为73.5％。 [0088] MS m/z(ESI):424.1[M+H]+. [0089] 1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.48(d,J＝2.4Hz,1H),6.73(d,J＝2.4Hz,1H),5.07–4.84(m,2H),2.55(t,J＝8.1Hz,1H),2.33–1.06(m,25H),0.98(d,J＝7.0Hz,3H),0.84(s, 3H)。 |
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