一种倍他米松的生产工艺及其生产装置 |
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| 申请号 | CN202210815054.8 | 申请日 | 2022-07-11 | 公开(公告)号 | CN115057904B | 公开(公告)日 | 2023-06-27 |
| 申请人 | 西安国康瑞金制药有限公司; | 发明人 | 王培文; 张铧镔; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及药物化学领域，特别涉及一种倍他米松的生产工艺及其生产装置，包括如下步骤：S1：以每1000ml 过冷 水 加入3mol 氟化氢 气体的比例，将氟化氢气体混入足量的高压 真空 气体并控制氟化氢气体输送管线上的氟化氢 电子 阀 的启闭将氟化氢气体间歇式的由高压真空气体压入混合罐内部，并由高压真空气体将氟化氢充分的分散在过冷水中以形成氟化酸水溶液备用；本发明中，由于采用了高压真空气体将氟化酸水溶液经加压阀周期性的压入至反应罐的底部，使得在反应过程中，由于高压真空气体形成的高压气流使得氟化酸水溶液在反应罐的底部被形成气爆，氟化酸水溶液经在反应罐的底部被充分的分散，加快了反应速度，从而提高反应效率。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种倍他米松的生产工艺，其特征在于：包括如下步骤： |
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| 说明书全文 | 一种倍他米松的生产工艺及其生产装置技术领域[0001] 本发明涉及药物化学领域，特别涉及一种倍他米松的生产工艺及其生产装置。 背景技术[0002] 倍他米松(Betamethasone)，化学名称为：6β‑甲基‑11β、17α、21‑三羟基‑9α氟‑孕甾‑1、4‑二烯‑3、20‑二酮，又称培他美松、贝皮质醇、贝氟美松、培氟美松，属于肾上腺皮质激素类药物，为地塞米松的同分异构体，作用与泼尼松龙和地塞米松相同，具有抗炎、抗风湿、抗过敏和抑制免疫等多种药理作用；该原料药目前中国、美国以及欧洲药典等均有收载。 [0003] 传统的倍他米松的制备方法，是以《全国原料药工艺汇编》(国家医药管理总局，一九八零)中倍他米松的工艺为参考进行的；目前，倍他米松在制作过程中，反应中的混合溶剂需要超低温度反应，反应时间长，反应效率低。 发明内容[0004] 本发明的目的在于提供一种倍他米松的生产工艺及其生产装置，主要解决了现有技术中所提出的技术问题。 [0005] 为实现上述目的，本发明提供如下技术方案： [0006] 一种倍他米松的生产工艺，包括如下步骤： [0007] S1：以每1000ml过冷水加入3mol氟化氢气体的比例，将氟化氢气体混入足量的高压真空气体并控制氟化氢气体输送管线上的氟化氢电子阀的启闭将氟化氢气体间歇式的由高压真空气体压入混合罐内部，并由高压真空气体将氟化氢充分的分散在过冷水中以形成氟化酸水溶液备用； [0009] S3：控制第一二通阀打开，使得蓄冷箱中的‑70℃的冷气流经冷气管、第一二通阀、第一开关阀、第一进口进入至温控区，温控区的低温气体经传导片对反应罐内部进行制冷，当反应罐的温度降低到3℃以下时，打开第二二通阀和回流阀，使得冷气流经第一出口、第二开关阀进行冷气流的循环； [0010] S4：冷气流进入循环后，启动搅拌器低速搅拌，启动第三开关阀、第一计量泵向反应罐中加入3000ml的混合物A，关闭第三开关阀、第一计量泵，然后打开第四开关阀和第二计量泵、第五开关阀，并控制第四开关阀的启闭，使得氟化酸水溶液周期性的混入足量的高压真空气体将氟化酸水溶液经加压阀压入至反应罐的底部形成充分分散以进行，开环上氟反应，反应过程中，保持步骤中的冷气流循环，使得反应罐内部温度保持在‑55℃，低速搅拌； [0011] S5：反应完毕后打开第六开关阀和径流管将反应后的产物输送至静置罐，静置30min,分离水相，保留油相； [0012] 分离水相：打开第十一开关阀，将水相分离至集水罐，至水相和油相的分离层，关闭第十一开关阀，打开第八开关阀，经第二出口将水相排到集水箱； [0013] 收集油相：打开第七开关阀，将油相收集至第一油相罐； [0014] S6：打开第九开关阀，油相经第一油相罐输送至析水罐，同时打开第十四开关阀加入6690ml过冷水进行水析；水析完毕后加入氢氧化钠溶液进行碱化得到含倍他米松的混合溶液B； [0015] 打开第十开关阀经第三出口将混合溶液B打出利用常规操作减压浓缩析出有机物和水，得到倍他米松固体。 [0016] 优选的，在步骤中，反应完毕后，控制第一二通阀关闭，打开第二二通阀和回流阀，使得冷气流经第一出口、第二开关阀回流至蓄冷箱；待90％以上的冷气完成回流后，打开风机，关闭第一出口、第二开关阀；第一二通阀导通与热管道的连接，热气流经热管道、第一二通阀、第一开关阀、第一进口进入至温控区，使得反应罐内部的温度逐渐回升到3℃附近；然后关闭风机、第一二通阀、第一开关阀。 [0017] 一种倍他米松的生产装置，适用于上述生产工艺制作倍他米松，包括支座，在所述支座上设置有罐体； [0018] 所述罐体包括： [0019] 设置在顶部的上盖，在所述上盖上分别设置有加压阀、第二加料口、在所述上盖和所述反应罐之间设置有隔离板； [0020] 所述加压阀的加压混合管路延伸至所述反应罐的底部； [0021] 所述反应罐，设置在所述上盖的下部，所述反应罐的外部设置有传导片，在所述传导片的外侧设置有绕反应罐周侧形成的一个密封的温控区，所述温控区的外侧是所述罐体的壳体； [0022] 所述反应罐内设置有搅拌器，所述搅拌器通过搅拌轴连接所述上盖上部的电机； [0023] 所述搅拌轴和所述电机之间通过联轴器连接； [0024] 在所述反应罐的下部设置有隔离座，所述隔离座的内部设置有第六开关阀，所述第六开关阀经径流管连接第一静置罐，在所述第一静置罐的底部设置有第十一开关阀和第七开关阀，所述第十一开关阀经管路连接至集水罐，所述第七开关阀经管路连接至第一油相罐； [0025] 所述集水罐的一侧通过第二出口经第八开关阀连接至集水箱； [0026] 所述第一油相罐的底部设置有第九开关阀，所述第九开关阀经管路连接析水罐，所述析水罐的底部设置第三出口，所述第三出口处设置第十开关阀； [0028] 所述集水罐和所述第一油相罐与所述析水罐之间设置有第二支撑板，所述第二支撑板两侧固定在所述内衬板上； [0029] 在所述支撑座的右侧设置有氢氧化钠溶液罐； [0030] 所述析水罐的内壁顶端设置有第一加料口，且所述第一加料口的一端延伸至罐体的外部并连接有单向阀，所述单向阀的另一端经管路和第十四开关阀连接有过冷水箱。 [0031] 优选的，还包括高压真空气体罐，所述高压真空气体罐经高压管路和第十二开关阀连接有混合罐，所述混合罐的顶端设置有高压装置，所述高压装置的顶端通过混合管路与混合罐的内壁底端相连接，所述混合管路的另一端经流量计和氟化氢电子阀连接有氟化氢气体罐。 [0032] 优选的，所述第二加料口经冷气管和第三开关阀连接有混合物A储蓄罐，且所述混合物A储蓄罐经管路和三通阀与混合罐的内壁底端相连接。 [0033] 优选的，还包括电控箱，在所述电控箱的上部设置有隔离基板，在所述隔离基板上部设置有蓄冷箱，所述蓄冷箱的上部设置有基座，在所述基座的右侧设置有制热风机，中间设置有支撑座，在所述支撑座上部设置有制冷机组，所述制冷机组通过制冷管路、电磁阀连接至蓄冷箱。 [0034] 优选的，所述电控箱内设置有控制装置，所述控制装置与所述电机、第一开关阀～第十四开关阀分别电连接。 [0035] 与现有技术相比，本发明的有益效果是： [0036] 本发明中，由于采用了高压真空气体将氟化酸水溶液经加压阀周期性的压入至反应罐的底部，使得在反应过程中，由于高压真空气体形成的高压气流使得氟化酸水溶液在反应罐的底部被形成气爆，氟化酸水溶液经在反应罐的底部被充分的分散，加快了反应速度，从而提高反应效率。附图说明 [0037] 为了更清楚地说明本发明具体实施方式或现有技术中的技术方案，下面将对具体实施方式或现有技术描述中所需要使用的附图作简单地介绍，显而易见地，下面描述中的附图是本发明的一些实施方式，对于本领域普通技术人员来讲，在不付出创造性劳动的前提下，还可以根据这些附图获得其他的附图。 [0038] 图1为本发明的一种倍他米松的生产工艺流程图； [0039] 图2为本发明中用于图1制作倍他米松的装置结构示意图。 [0040] 图中：电控箱1、隔离基板2、蓄冷箱3、基座4、制热风机5、支撑座6、电磁阀7、制冷管路8、制冷机组9、热管道10、回流管11、冷气管12、第一二通阀13、上盖14、搅拌轴15、联轴器16、电机17、加压阀18、第二计量泵19、第二加料口20、第一计量泵21、温控区22、第一进口 23、第一开关阀24、第一出口25、第二开关阀26、第六开关阀27、径流管28、静置罐29、内衬板 30、第七开关阀31、第十一开关阀32、罐体33、第十三开关阀34、第二出口35、第八开关阀36、第二二通阀37、第一油相罐38、第三开关阀39、第九开关阀41、流量计42、混合管路43、高压装置44、高压管路45、混合罐46、混合物A储蓄罐47、第十二开关阀48、析水罐49、氟化氢电子阀50、高压真空气体罐51、氟化氢气体罐52、第三出口53、第十开关阀54、支座55、过冷水箱 56、集水箱57、氢氧化钠溶液罐58、第四开关阀59、第一加料口60、第十四开关阀61、单向阀 62、第五开关阀64、集水罐65。 具体实施方式[0041] 下面将结合本发明实施例中的附图，对本发明实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅仅是本发明一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本发明中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本发明保护的范围。 [0042] 如图1所示，本发明提供一种倍他米松的生产工艺，包括如下步骤： [0043] S1：以每1000ml过冷水加入3mol氟化氢气体的比例，将氟化氢气体混入足量的高压真空气体并控制氟化氢气体输送管线上的氟化氢电子阀50的启闭将氟化氢气体间歇式的由高压真空气体压入混合罐46内部，并由高压真空气体将氟化氢充分的分散在过冷水中以形成氟化酸水溶液备用； [0044] S2：将倍他米松环氧水解物与有机溶剂混合形成质量浓度为20％‑30％的倍他米松环氧水解物的混合物，标记为混合物A备用； [0045] S3：控制第一二通阀13打开，使得蓄冷箱3中的‑70℃的冷气流经冷气管12、第一二通阀13、第一开关阀24、第一进口23进入至温控区22，温控区22的低温气体经传导片对反应罐内部进行制冷，当反应罐的温度降低到5℃以下时，打开第二二通阀37和回流阀，使得冷气流经第一出口25、第二开关阀26进行冷气流的循环； [0046] S4：冷气流进入循环后，启动搅拌器低速搅拌，启动第三开关阀39、第一计量泵21向反应罐中加入3000ml的混合物A，关闭第三开关阀39、第一计量泵21，然后打开第四开关阀59和第二计量泵19、第五开关阀64，并控制第四开关阀59的启闭，使得氟化酸水溶液周期性的混入足量的高压真空气体将氟化酸水溶液经加压阀18压入至反应罐的底部形成充分分散以进行，开环上氟反应，反应过程中，保持步骤3中的冷气流循环，使得反应罐内部温度保持在‑50℃至‑60℃范围内(包含‑55℃)，低速搅拌； [0047] S5：反应完毕后打开第六开关阀27和径流管28将反应后的产物输送至静置罐29，静置30min,分离水相，保留油相； [0048] 分离水相：打开第十一开关阀32，将水相分离至集水罐65，至水相和油相的分离层，关闭第十一开关阀32，打开第八开关阀36，经第二出口35将水相排到集水箱57； [0049] 收集油相：打开第七开关阀31，将油相收集至第一油相罐38； [0050] S6：打开第九开关阀41，油相经第一油相罐38输送至析水罐49，同时打开第十四开关阀61加入6320ml‑7060ml(包含6690ml)过冷水进行水析；水析完毕后加入氢氧化钠溶液进行碱化得到含倍他米松的混合溶液B； [0051] 打开第十开关阀54经第三出口53将混合溶液B打出利用常规操作减压浓缩析出有机物和水，得到倍他米松固体。 [0052] 其中，在步骤1中，反应完毕后，控制第一二通阀13关闭，打开第二二通阀37和回流阀，使得冷气流经第一出口25、第二开关阀26回流至蓄冷箱3；待90％以上的冷气完成回流后，打开风机，关闭第一出口25、第二开关阀26；第一二通阀13导通与热管道10的连接，热气流经热管道10、第一二通阀13、第一开关阀24、第一进口23进入至温控区22，使得反应罐内部的温度逐渐回升到5℃附近；然后关闭风机、第一二通阀13、第一开关阀24。 [0053] 其中，在步骤4中，开环上氟反应中，由于采用了高压真空气体将氟化酸水溶液经加压阀18周期性的压入至反应罐的底部，使得在反应过程中，由于高压真空气体形成的高压气流使得氟化酸水溶液在反应罐的底部被形成气爆，氟化酸水溶液经在反应罐的底部被充分的分散，加快了反应速度。 [0054] 参考图2所示，本发明提供一种倍他米松的生产装置，适用于上述生产工艺制作倍他米松，包括支座55，在支座55上设置有罐体33； [0055] 罐体33包括： [0056] 设置在顶部的上盖14，在上盖14上分别设置有加压阀18、第二加料口20、在上盖14和反应罐之间设置有隔离板； [0057] 加压阀18的加压混合管路43延伸至反应罐的底部； [0058] 反应罐，设置在上盖14的下部，反应罐的外部设置有传导片，在传导片的外侧设置有绕反应罐周侧形成的一个密封的温控区22，温控区22的外侧是罐体33的壳体； [0059] 反应罐内设置有搅拌器，搅拌器通过搅拌轴15连接上盖14上部的电机17； [0060] 搅拌轴15和电机17之间通过联轴器16连接； [0061] 在反应罐的下部设置有隔离座，隔离座的内部设置有第六开关阀27，第六开关阀27经径流管28连接第一静置罐29，在第一静置罐29的底部设置有第十一开关阀32和第七开关阀31，第十一开关阀32经管路连接至集水罐65，第七开关阀31经管路连接至第一油相罐 38； [0062] 集水罐65的一侧通过第二出口35经第八开关阀36连接至集水箱57； [0063] 第一油相罐38的底部设置有第九开关阀41，第九开关阀41经管路连接析水罐49，析水罐49的底部设置第三出口53，第三出口53处设置第十开关阀54； [0064] 第一静置罐29、集水罐65和第一油相罐38之间设置有第一支撑板，第一支撑板两侧固定在内衬板30上，内衬板30设置在罐体33的内壁上； [0065] 集水罐65和第一油相罐38与析水罐49之间设置有第二支撑板，第二支撑板两侧固定在内衬板30上； [0066] 在支撑座6的右侧设置有氢氧化钠溶液罐58； [0067] 析水罐49的内壁顶端设置有第一加料口60，且第一加料口60的一端延伸至罐体33的外部并连接有单向阀62，单向阀62的另一端经管路和第十四开关阀61连接有过冷水箱56。 [0068] 使用时，首先通过第二加料口20向反应罐内加入过冷水，然后通过高压真空气体将氟化酸水溶液经加压阀18压入至反应罐的底部与过冷水进行反应，使得在反应过程中，由于高压真空气体形成的高压气流使得氟化酸水溶液在反应罐的底部被形成气爆，氟化酸水溶液经在反应罐的底部被充分的分散，加快了反应速度，从而提高反应效率；并且，可以通过密封的温控区22来保证反应罐的温度处于一定范围内，避免外界温度对反应罐内的反应环境造成一定的影响；等反应完毕后打开第六开关阀27和径流管28将反应后的产物输送至静置罐29，静置30min,分离水相，保留油相； [0069] 分离水相时：打开第十一开关阀32，将水相分离至集水罐65，至水相和油相的分离层，关闭第十一开关阀32，打开第八开关阀36，经第一出口25将水相排到集水箱57； [0070] 收集油相时：打开第七开关阀31，将油相收集至第一油相罐38； [0071] 然后打开第九开关阀41，将油相经第一油相罐38输送至析水罐49，同时，打开第十四开关阀61加入6320ml‑7060ml(包含6690ml)过冷水进行水析；水析完毕后加入氢氧化钠溶液进行碱化得到含倍他米松的混合溶液B，最后打开第十开关阀54经第三出口53将混合溶液B打出，再利用常规操作减压浓缩析出有机物和水，得到倍他米松固体。 [0072] 作为本发明的一种实施方式，还包括高压真空气体罐51，高压真空气体罐51经高压管路45和第十二开关阀48连接有混合罐46，混合罐46的顶端设置有高压装置44，高压装置44的顶端通过混合管路43与混合罐46的内壁底端相连接，混合管路43的另一端经流量计42和氟化氢电子阀50连接有氟化氢气体罐52。 [0073] 其中，氟化酸水溶液形成如下：打开连接过冷水箱56上的过冷水管上的第十三开关阀34，向混合罐46加入定量的过冷水；关闭第十三开关阀34，再打开氟化氢气体罐52上的氟化氢电子阀50，氟化氢气体经过流量计42输送至高压装置44处；同时打开第十二开关阀48，使得高压真空气体从高压真空气体罐51中导出并经过高压管路45与氟化氢气体在高压装置44内部的混合管路43中进行混合；在此过程中，周期性的控制氟化氢电子阀50的启闭，使得氟化氢气体周期性的由高压真空气体压入混合罐46内部。 [0074] 作为本发明的一种实施方式，第二加料口20经第一计量泵21和第三开关阀39连接有混合物A储蓄罐47，且混合物A储蓄罐47经管路和三通阀与混合罐46的内壁底端相连接；可以将混合罐46内生成的混合物A储存在混合物A储蓄罐47内，便于后续使用。 [0075] 作为本发明的一种实施方式，还包括电控箱1，在电控箱1的上部设置有隔离基板2，在隔离基板2上部设置有蓄冷箱3，蓄冷箱3的上部设置有基座4，在基座4的右侧设置有制热风机5，中间设置有支撑座6，在支撑座6上部设置有制冷机组9，制冷机组9通过制冷管路 8、电磁阀7连接至蓄冷箱3。 [0076] 等混合物A制备完成后，可以控制第一二通阀13打开，使得蓄冷箱3的冷气流经冷气管12、第一二通阀13、第一开关阀24、第一进口23进入至温控区22，温控区22的低温气体经传导片对反应罐中的进行制冷，当反应罐的温度降低到5℃以下时，打开第二二通阀37和回流阀，使得冷气流经第一出口25、第二开关阀26进行冷气流的循环。 [0077] 作为本发明的一种实施方式，电控箱1内设置有控制装置，控制装置与电机17、第一开关阀24～第十四开关阀61分别电连接；便于通过控制装置来实现多组阀门的开启与关闭，并实现电机17转速的精准控制。 [0078] 上述中，高压真空气体与氟化氢气体在混合管路43中混合后，并由混合管路43高速的压入至过冷水中，高压真空气体一方面提供了高压气流使得氟化氢气体能够在过冷水中被充分分散；同时，高压真空气体与氟化氢气体混合后将氟化氢气体进行了一定的稀释，使得在反应过程中不会产生大量的热，同时过冷水吸收反应过程中的热量，使得反应过程加速，从而提高反应效率。 [0079] 最后应说明的是：以上各实施例仅用以说明本发明的技术方案，而非对其限制；尽管参照前述各实施例对本发明进行了详细的说明，本领域的普通技术人员应当理解：其依然可以对前述各实施例所记载的技术方案进行修改，或者对其中部分或者全部技术特征进行等同替换；而这些修改或者替换，并不使相应技术方案的本质脱离本发明各实施例技术方案的范围。 |
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