烟酸核苷或烟酰胺核苷衍生物及其还原的衍生物作为增加NAD+的前体的用途 |
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| 申请号 | CN201780038245.5 | 申请日 | 2017-04-20 | 公开(公告)号 | CN109640984A | 公开(公告)日 | 2019-04-16 |
| 申请人 | 可劳迈戴斯有限公司; | 发明人 | 瑞安·德林杰; 特洛伊·鲁尼穆斯; 马克·莫里斯; 阿伦·埃里克森; 哈迪·卡西尔; 玛丽·E·米高德; | ||||
| 摘要 | 提供了如下组合物，其包括烟酸核苷(“NAR”)及其衍 生物 ，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)；或烟酸核苷还原形式(“NARH”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)；或烟酰胺核苷(“NR”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)；烟酰胺核苷还原形式(“NRH”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)；或其盐或前药，这些组合物用于食物或饮料应用、药物配制品或作为膳食补充剂。提供了使用以上化合物促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)或NADH的细胞内 水 平增加以提高细胞和组织存活或整 体细胞 和组织健康的方法。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种用于增加受试哺乳动物细胞内NAD+的方法，该方法包括： |
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| 说明书全文 | 烟酸核苷或烟酰胺核苷衍生物及其还原的衍生物作为增加NAD+的前体的用途 技术领域[0002] 本发明涉及如下组合物，其包括烟酸核苷(“NAR”)及其衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)；或烟酸核苷还原形式(“NARH”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)；或烟酰胺核苷(“NR”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)；烟酰胺核苷还原形式(“NRH”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)- 1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)；或其盐或前药，这些组合物用于食物或饮料应用、药物配制品或作为膳食补充剂。本发明进一步涉及使用以上化合物促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活或整体细胞和组织健康的方法。 背景技术[0003] 烟酸(nicotinic acid)和烟酰胺(统称为尼克酸(niacins))是烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的维生素形式。真核生物可以通过来自色氨酸的犬尿氨酸途径从头合成NAD+(Krehl,等人Science[科学](1945)101:489-490；Schutz和Feigelson,J.Biol.Chem.[生物化学杂志](1972)247:5327-5332)并且尼克酸补充预防色氨酸不足的饮食的人群中出现的烟酸缺乏症。众所周知，烟酸被磷酸基化为烟酸单核苷酸(NaMN)，然后腺苷酸化形成烟酸腺嘌呤二核苷酸(NaAD)，后者又被酰胺化形成NAD+(Preiss和Handler,J.Biol.Chem.[生物化学杂志](1958)233:488-492；出处同上,493-50)。 [0004] 烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)是一种酶辅因子，其对于与还原-氧化反应和能量代谢相关的若干种酶的功能是必需的。(Katrina L.Bogan&Charles Brenner,Nicotinic Acid,Nicotinamide,and Nicotinamide Riboside:A Molecular Evaluation of NAD+Precursor Vitamins in Human Nutritions[烟酸、烟酰胺和烟酰胺核苷：人体营养中NAD+前体维生素的分子评价],28 Annual Review of Nutrition[营养学年度回顾]115(2008))。NAD+在氨基酸、脂肪酸和碳水化合物的细胞代谢中起电子载体的作用。(Bogan&+ Brenner 2008)。NAD 作为去乙酰化酶的活化剂和底物起作用，去乙酰化酶是一种蛋白质脱乙酰酶家族，其与低等生物的代谢功能和延长的寿命有关。(Laurent Mouchiroud等人,The NAD+/Sirtuin Pathway Modulates Longevity through Activation of Mitochondrial UPR and FOXO Signaling[NAD+/去乙酰化酶途径通过激活线粒体UPR和FOXO信号调节寿+ 命],154Cell[细胞]430(2013))。NAD的辅酶活性与其生物合成和生物利用度的严格调控使其成为重要的代谢监测系统，其明显涉及年老过程。 [0005] 一旦在细胞内转化为NAD(P)+，维生素B3被用作细胞内两种类型的修饰的共底物，其控制许多必需的信号传导事件(腺苷二磷酸核糖基化和脱乙酰化)，并且是超过400种还原氧化酶的辅因子，因此控制新陈代谢。这通过一系列代谢终点来表明，这些代谢终点包括关键调节蛋白的去乙酰化、增加的线粒体活性、和氧消耗。重要的是，如果以次优的细胞内浓度存在，NAD(P)(H)-辅因子家族可以促进线粒体功能障碍和细胞损伤。维生素B3缺乏通过NAD+消耗产生明显的细胞活性受损，且通过烟酸(“NA”)、烟酰胺(“Nam”)、和烟酰胺核苷(“NR”)补充剂的另外的NAD+生物利用度的有益效果主要在细胞和组织(代谢和线粒体功能受损的地方)中观察到。 [0006] 有趣的是，补充烟酸(“NA”)与烟酰胺(“Nam”)虽然在急性维生素B3缺乏症中起关键作用，但与烟酰胺核苷(“NR”)补充相比，并未表现出相同的生理结果，即使在细胞水平上也是如此，所有三种代谢物都负责NAD+生物合成。这强调了B3-维生素组分的药代动力学和生物分布的复杂性。 [0007] 据信大部分细胞内NAD+经由烟酰胺(“Nam”)的有效补救而再生，而从头合成型NAD+从色氨酸获得。(Anthony Rongvaux等人,Reconstructing eukaryotic NAD metabolism[重建真核NAD代谢],25BioEssays[生物学论文集]683(2003))。至关重要的是，这些补救和从头途径显然取决于维生素B1、B2和B6的功能形式，以经由磷酸核糖苷焦磷酸盐中间体产生NAD+。烟酰胺核苷(“NR”)是维生素B3的唯一形式，其中NAD+可以独立于维生素B1、B2和B6的方式产生，并且使用烟酰胺核苷(“NR”)产生NAD+的补救途径在大多数真核生物中表达。 [0008] 供给补救途径的主要NAD+前体是烟酰胺(“Nam”)和烟酰胺核苷(“NR”)。(Bogan&Brenner 2008)。研究表明，烟酰胺核苷(“NR”)用于保守的补救途径，通过形成烟酰胺单核苷酸(“NMN”)导致NAD+合成。进入细胞后，烟酰胺核苷(“NR”)被NR激酶(“NRK”)磷酸化，产生NMN，然后通过烟酰胺单核苷酸腺苷酰转移酶(“NMNAT”)转化为NAD+。(Bogan&Brenner 2008)。因为NMN是在线粒体中可以转化为NAD+的唯一代谢物，烟酰胺(“Nam”)和烟酰胺核苷(“NR”)是两种候选NAD+前体，其可以补充NAD+并且从而改善线粒体燃料氧化。关键的区别是烟酰胺核苷(“NR”)具有至NAD+合成的直接的两步途径，其绕过补救途径的速率限制步骤(烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”))。烟酰胺(“Nam”)需要NAMPT活性来产生NAD+。这强化了烟酰胺核苷(“NR”)是非常有效的NAD+前体的事实。相反，膳食NAD+前体和/或色氨酸的缺乏导致烟酸缺乏症—一种以皮炎、腹泻和痴呆为特征的疾病。(Bogan&Brenner 2008)。总之，NAD+是正常线粒体功能所必需的，并且因为线粒体是细胞的发电站，所以NAD+是细胞内能量产生所必需的。 [0009] NAD+最初被表征为氧化还原酶的辅酶。虽然NAD+、NADH、NADP和NADPH之间的转换不会伴随总辅酶的损失，但是发现NAD+也在细胞中被周转用于未知目的(Maayan,Nature[自然](1964)204:1169-1170)。去乙酰化酶，如酿酒酵母的Sir2及其同源物在消耗等量NAD+的情况下使赖氨酸残基脱去乙酰基，并且这种活性是Sir2作为转录沉默子所必需的。(Imai,等人,Cold Spring Harb.Symp.Quant.Biol.[冷泉港定量生物学专题论文集] (2000)65:297-302)。NAD+依赖性脱乙酰化反应不仅是基因表达改变所需要的，而且还是核糖体DNA重组抑制和响应卡路里限制的寿命延长所需要的(Lin,等人,Science[科学] (2000)289:2126-2128；Lin,等人,Nature[自然](2002)418:344-348)。Sir2消耗NAD+产生 2′-和3′O-乙酰化ADP-核糖加烟酰胺和脱乙酰化多肽的混合物(Sauve,等人,Biochemistry[生物化学](2001)40:15456-15463)。其他酶(包括聚(ADP核糖)聚合酶和cADP核糖合酶)也是NAD+依赖性的并且产生烟酰胺和ADP核糖基化产物(Ziegler,Eur.J.Biochem.[欧洲生物化学杂志](2000)267:1550-1564；Burkle,Bioessays[生物学论文集](2001)23:795-806)。 [0010] NAD+的非辅酶特性对NAD+生物合成具有新的意义。图1描述了NAR、NR和其他代谢中间体如何转化为NAD+。简而言之，NAR的生物合成途径直接进行到NaMN，然后到NaAD，并且最终形成NAD+。 [0010] 最近示出了NAR是NAD+前体(V.Kulikova,等人,J.Biol.Chem.[生物化学杂志],出版中的论文,出版于2015年9月18日)。Kulikova等人证明了NAR在低微摩尔浓度(约1微摩尔)下支持细胞存活，而需要10倍多的NR来维持生存力。Kulikova等人还证明了NAR可以独立于NAPRT产生NAD+(因为NR可以独立于NAMPRT(又称Nampt)产生NAD+，尽管在更高的浓度下)。 [0011] 如果如本文所述的NAR或其衍生物、盐或前药可用于药物、食物或饮料或膳食补充剂中以增强细胞中的NAD+水平，这将代表对本领域的有用贡献。 发明内容[0012] 在一个实施例中，本披露提供了含有NAR与载体组合的药物组合物，其在给予后增加NAD+水平。 [0014] 或具有化学式(IIa)的化合物或其盐、溶剂化物或前药： [0015] 其中R1、R6、R7和R8如在此下文所述；并且 [0017] 图1描绘了NAD+生物合成途径。示出了烟酸核苷(NAR)和烟酰胺核苷(NR)。 [0018] 图2描绘了在一个实施例中NAR和NR随着以天为单位的时间变化的浓度(％wt/wt)示出了在4℃下的水溶液中的温度稳定性，其中对于NAR的pH可以在2.5、3.5和6.2变化，并且对于NR的pH可以在2.5、3.5和4.7变化。 [0019] 图3描绘了在另一个实施例中NAR和NR随着以天为单位的时间变化的浓度(％wt/wt)示出了在25℃下的水溶液中的温度稳定性，其中对于NAR的pH可以在2.5、3.5和6.2变化，并且对于NR的pH可以在2.5、3.5和4.7变化。 [0020] 图4描绘了在另一个实施例中NAR和NR随着以天为单位的时间变化的浓度(％wt/wt)示出了在40℃下的水溶液中的温度稳定性，其中对于NAR的pH可以在2.5、3.5和6.2变化，并且对于NR的pH可以在2.5、3.5和4.7变化。 [0021] 图5描绘了在另一个实施例中NAR和NR随着以天为单位的时间变化的浓度(％wt/wt)示出了在pH 2.5的水溶液中的pH稳定性，其中温度可以在4℃、25℃和40℃变化。 [0022] 图6描绘了在另一个实施例中NAR和NR随着以天为单位的时间变化的浓度(％wt/wt)示出了在pH 3.5的水溶液中的pH稳定性，其中温度可以在4℃、25℃和40℃变化。 [0023] 图7描绘了在另一个实施例中NAR和NR随着以天为单位的时间变化的浓度(％wt/wt)示出了在pH 4.7(NR)和pH 6.2(NAR)的水溶液中的pH稳定性，其中温度可以在4℃、25℃和40℃变化。 [0024] 图8描绘了在另一个实施例中在补充有NAD+前体(烟酰基核苷测试化合物)的培养24小时的海拉细胞，相对于对照。 [0025] 图9描绘了图8的海拉细胞培养物作为相对于对照的NAD的倍数增加。 [0026] 图10描绘了在另一个实施例中在补充有NAD+前体(烟酰基核苷测试化合物)的培养24小时的HepG2细胞，相对于对照。 具体实施方式[0027] 在一方面，提供了如下组合物，其包括烟酸核苷(“NAR”)及其衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)；或烟酸核苷还原形式(“NARH”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)；或烟酰胺核苷(“NR”)的衍生物，这些衍生物包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)；烟酰胺核苷还原形式(“NRH”)的衍生物，包括1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)；或其盐或前药，这些组合物用于食物或饮料应用、药物配制品或作为膳食补充剂。因此排除了用作单一活性成分的烟酰胺核苷。 [0028] 本文提供了使用以上化合物促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(“NAD+”)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活和整体细胞和组织健康的方法。 [0029] 在另外的实施例中，提供了药物组合物，其含有NAR、NRH、和/或NARH衍生物、NR衍生物、其前药、溶剂化物、或盐。在另外的实施例中，本发明涉及使用NAR、NRH、和/或NARH衍生物、NR衍生物、其前药或盐促进细胞和组织中的烟酰胺腺嘌呤二核苷酸(NAD+)的细胞内水平增加以提高细胞和组织存活以及整体细胞和组织健康的方法。在另外的实施例中，本发明涉及其他确定的NAD+前体分子(“NMN”、“NaMN”和它们的还原形式)的衍生物，其可以增加或提高NAD+的细胞内水平。 [0030] 可以被处理以延长其寿命或防止细胞凋亡的细胞包括正常的、健康的哺乳动物(或人)细胞、或遗传修饰的细胞或生物体，例如单细胞细菌或酵母。可以进行处理以延长它们的寿命或抵抗凋亡的其他细胞包括用于生产、消耗或食物的细胞，例如，来自非人类哺乳动物的细胞(诸如肉)或植物细胞(诸如蔬菜)。考虑了基于细胞的组织或器官系统的处理。考虑患病的、生长停滞的或免疫受损的细胞的处理。 [0031] 在另一个实施例中，本文中描述的这些化合物可以用于细胞培养中以上调NAD+。 [0032] 在另外的实施例中，本文描述的化合物可以用于“体外受精”(IVF)方法，例如，体外细胞培养。 [0033] 烟酰胺核苷(“NR”)是具有化学式(I)的吡啶鎓化合物： [0034] 烟酰胺核苷(“NR”)能以还原形式(“NRH”)作为具有化学式(I-H)的1,4-二氢吡啶化合物获得： [0035] 在一个具体方面中，化合物(I)可以被进一步衍生为具有化学式(Ia)的NR衍生物、其前药或盐： [0036] 其中R6选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(O)R’、–C(O)OR’、–C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基和取代的或未取代的杂环； [0037] R’选自下组，该组由以下各项组成：氢、–(C1-C8)烷基、–(C1-C8)环烷基、芳基、杂芳基、杂环、芳基(C1-C4)烷基和杂环(C1-C4)烷基；和 [0038] R7和R8独立地选自下组，该组由以下各项组成：氢、–C(O)R’、–C(O)OR’、–C(O)NHR’、取代的或未取代的(C1-C8)烷基、取代的或未取代的(C1-C8)环烷基、取代的或未取代的芳基、取代的或未取代的杂芳基、取代的或未取代的杂环、取代的或未取代的芳基(C1-C4)烷基和取代的或未取代的杂环(C1-C4)烷基。 [0039] 在一个具体方面中，化合物(I-H)可以被进一步衍生为具有化学式(I-Ha)的NRH衍生物、其前药或盐： [0040] 其中R6、R’、R7和R8是如上针对具有化学式(Ia)的化合物所定义的。 [0041] 在一个优选实施例中，在具有化学式(I)的烟酰胺核苷化合物中，核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(Ia)的化合物，确切地说具有化学式(1)的2’,3’,5’-三乙酰基-烟酰胺核苷(“NR三乙酸酯”或“NRTA”)。替代名称包括：1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酰胺或1-(3-甲酰胺基-吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NR三乙酸酯”或“NRTA”，1)，全部具有化学式(1)： [0042] 在另一个优选实施例中，在具有化学式(I-H)的1,4-二氢烟酰胺化合物中，核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(I-Ha)的化合物，确切地说具有化学式(2)的2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酰胺核苷(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”)。替代名称包括：1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酰胺或1-(3-甲酰胺基-1,4-二氢吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NRH三乙酸酯”或“NRH-TA”，2)，全部具有化学式(2)： [0043] 具有化学式(2)的化合物根据WO 2015/014722(将其通过引用而特此结合在此)来制备。 [0044] 烟酸核苷(“NaR”或“NAR”)是具有化学式(II)的吡啶鎓化合物： [0045] 烟酸核苷(“NAR”)能以还原形式(“NARH”)作为具有化学式(II-H)的1,4-二氢吡啶化合物获得： [0046] 其中R1选自氢(II-Ha)和(C1-C4)烷基(II-Hb)，及其前药或盐。 [0047] 具有化学式(II-H)的化合物可以根据WO 2015/014722(将其通过引用而结合)来制备。取决于R1的选择，具有化学式(II-H)的化合物包括烷基1-(β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸酯或可替代地烷基1,4-二氢烟酸酯核苷(“烷基NARH”)，其中R1选自(C1-C4)烷基(II-Hb)；并且包括1-(β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸，其中R1选自氢(II-Ha)。 [0048] 在一个具体方面中，具有化学式(II)的化合物可以被进一步衍生为具有化学式(IIa)的NAR衍生物、其前药、溶剂化物或盐： [0049] 其中R1、R6、R’、R7和R8是如上针对具有化学式(Ia)、(I-Ha)和(II-H)的化合物所定义的。 [0050] 在一个优选实施例中，在烟酸核苷化合物中，具有化学式(II)的化合物的核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(IIa)的NAR衍生物、其前药或盐，确切地说具有化学式(3)的1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”)，其中R1是氢。替代名称包括：1-(2’,3’,5’)-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-烟酸或1-(3-羧基-吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NAR三乙酸酯”或“NARTA”，3)，全部具有化学式(3)： [0051] 在一个具体方面中，具有化学式(II-H)的化合物可以被进一步衍生为具有化学式(II-Hc)的NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐： [0052] 其中R1、R6、R’、R7和R8是如上针对具有化学式(Ia)、(I-Ha)、(II-H)和/或(IIa)的化合物所定义的。 [0053] 在一个优选实施例中，在1,4-二氢吡啶化合物中，具有化学式(II-H)的化合物的核糖部分上的羟基基团的游离氢可以被乙酰基基团(CH3-C(＝O)-)取代，以形成具有化学式(II-Hc)的NARH衍生物、其前药、溶剂化物或盐，确切地说具有化学式(4)的化合物，取决于R1的选择，其包括烷基2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酸酯核苷(“烷基NARH三乙酸酯”)，可替代地称为烷基1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸酯(“烷基NARH三乙酸酯”)，其中R1选自(C1-C4)烷基；并且包括2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酸核苷(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)，可替代地称为1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”)，其中R1选自氢 [0054] 其中R1选自氢和(C1-C4)烷基，及其盐、溶剂化物或前药。 [0055] 在一个特别优选的实施例中，R1是氢(化合物4a)，还称为2’,3’,5’-三乙酰基-1,4-二氢烟酸核苷(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”，4a)或1-(2’,3’,5’-三乙酰基-β-D-呋喃核糖基)-1,4-二氢烟酸或可替代地1-(3-羧基-1,4-二氢吡啶-1-基)-β-D-核苷-2’,3’,5’-三乙酸酯(“NARH三乙酸酯”或“NARH-TA”，4a)。具有化学式(4a)的化合物根据WO 2015/014722(将其通过引用而特此结合在此)来制备。 [0056] 具有化学式(4)的化合物，其中R1是氢(“NARH三乙酸酯”、“NARH-TA”，4a)，还可以作为共轭碱盐存在，其中氢被盐平衡离子(如但不限于钠、钾、锂、镁等)替代。参考：the latest edition of Remington’s Pharmaceutical Sciences[最新版本的雷明顿药物科学](Mack Publishing Co.[马克出版公司],伊斯顿,宾夕法尼亚州)；S.Berge等人,Pharmaceutical Salts[药用盐],66J.Pharm.Sci.[药物科学杂志]1(1977)(和其中引用的文献)；和L.D.Bighley等人,Salt Forms of Drugs and Absorption[盐形式的药物和吸收],Encyclopedia Pharm.Tech.[制药工艺学百科全书]第13卷453(J.Swarbrick编辑,Marcel Dekker,Inc.[马塞尔·德克尔公司]1996)(和其中引用的文献)；全部通过引用结合在此。 [0057] 在一个实施例中，具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物具有某些性质，这些性质据信提高体内或体外NAD+生物合成。例如，这些化合物的还原形式具有增加的亲脂性。 [0058] 在另一个方面，具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物作为NAD+前体用于提供某些健康益处是有用的。由于NAD+水平随着年龄或衰老过程而降低，因此预期补充一种或多种化合物将有助于维持受试者的健康NAD+水平。 [0059] 不受理论束缚，据信，如在图1中描绘的NAD+生物合成途径中可以看出，烟酰胺核苷(“NR”，I)通过NR激酶(“NRK”)经由磷酸化作用转化为烟酰胺单核苷酸(“NMN”，III)。然后，通过烟酰胺单核苷酸腺苷转移酶(“NMNAT”)，烟酰胺单核苷酸(“NMN”，III)转化为NAD+。烟酰胺单核苷酸(“NMN”，III)是在线粒体中可以转化为NAD+的唯一代谢物，因此烟酰胺和烟酰胺核苷(“NR”，I)是可以补充NAD+和促进线粒体燃料氧化的两种候选NAD+前体。然而，烟酰胺核苷(“NR”，I)具有至NAD+合成的直接的两步途径，其绕过补救途径的限速步骤(经由烟酰胺磷酸核糖基转移酶(“NAMPT”)的活性，将烟酰胺转化为烟酰胺单核苷酸(“NMN”，III))。Kulikova等人(出版中，2015)还证明了NAR可以独立于NAPRT产生NAD+(因为NR可以独立于NAMPRT(又称Nampt)产生NAD+，尽管在更高的浓度下)。图1进一步描述了NAR、NR和其他代谢中间体如何转化为NAD+。简而言之，NAR的生物合成途径直接进行到NaMN，然后到NaAD，并且最终形成NAD+。 [0060] 在一个替代性实施例中，并且不受理论束缚，使用还原性(1,4-二氢)形式的NR或NAR例如NRH和NARH等(包括其他还原的烟酰基核苷)可以通过替代的生物合成途径来介导以产生NAD+或在旁路机制中介导直接产生NADH。已经示出，还原的烟酰基核苷是NRK1和NRK2的不良底物(未公开的数据)。已经提出了NADH的非NRK介导的途径，其可以通过还原形式的NMN(即“NMNH”)绕过已知的产生NAD的途径。例如，NRH可以使用核苷转运蛋白进入细胞，然后可以作为非NRK核苷激酶的底物转化为NMNH。以同样的方式，NARH可以转换为NAMNH。在该假设的延伸中，NMNH将被直接转化为NADH，从而绕过NAD代谢。最后，使用这种替代机制，增加的NADH产量最终可以提高NAD+水平。 [0061] 递送NAD+前体的一种方式是作为食物或饮料或膳食补充剂。NAR是用于此类用途的有用的NAD+前体。进行了若干项配制品，以测试NAR在不同温度和pH条件下与NR相比在水溶液中的稳定性，如下所述。 [0062] 实例1 [0063] 在1000ppm水溶液(w/v)中在2.5、3.5和4.7pH水平上制备烟酰胺核苷(NR)。在1000ppm水溶液(w/v)中在2.5、3.5和6.2pH水平上制备烟酸核苷(NAR)。将六个样品溶液等分到各小密封小瓶中，用作分析的单个样品拉伸点。如图2-7所示，将样品溶液等分试样在4℃、25℃和40℃下保持研究持续时间。如图2-7所示，在整个研究中分别监测NR和NAR的浓度。 [0064] 结果 [0065] 与NR相比，在所有测量的pH水平下，NAR在低温(4℃)和环境温度(25℃)下表现出更高的稳定性。在4℃下，140天后NAR测定大于95％。通常在较高温度和较低pH下，NAR的稳定性在数周内随时间显著降低；然而，在相同的测试参数下进行比较时，NAR稳定性始终超过NR稳定性。 [0067] 在某些实施例中，对于一种或多种烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐，乳清和/或酪蛋白的结合也可用于稳定在任何液体配制品中的该一种或多种化合物。特别地添加这些蛋白质(单独或与其他蛋白质组合)以稳定液体中的烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐构成本发明的递送方法的另一个实施例。有用的配制品可包括膳食补充剂、饮料、能量饮料等。 [0068] 在一方面，本发明令人惊讶地证明了将NAD+前体递送至有其需要的受试哺乳动物的新方法。在一个具体实施例中，描述了用于将选自烟酰胺核苷(“NR”)、烟酸核苷(“NAR”)和烟酰胺单核苷酸(“NMN”)或其衍生物或其还原的吡啶衍生物、或其盐、溶剂化物或前药的至少一种化合物递送给需要所述一种化合物或多种化合物的受试者的方法。在另一个实施例中，本发明涉及用于将选自NR、NAR和NMN的或其衍生物、或其还原的吡啶衍生物、或其盐、溶剂化物或前药的至少一种化合物与硫胺素(维生素B1)、核黄素(维生素B2)、烟酸(维生素B3)和吡哆醇(维生素B6)中的至少一种的组合递送给需要所述一种化合物或多种化合物的受试者的方法。在还另一个实施例中，本发明涉及用于治疗和/或预防与维生素B3缺乏和/或受益于增加的线粒体活性相关的、或具有涉及维生素B3缺乏和/或受益于增加的线粒体活性的病因的症状、疾病、失调、或病症的方法。 [0069] 不受理论束缚，在另一个实施例中，据信给予或递送选自烟酰胺核苷衍生物(“NR(I)衍生物”)、烟酸核苷(“NAR”，II)和烟酰胺单核苷酸(“NMN”，III)或其衍生物(包括“还原的”1,4-二氢吡啶基)或其盐的至少一种化合物，或者可替代地一起给予或递送具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物将治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关或具有涉及维生素B3缺乏的病因的和/或将受益于线粒体活性增加的症状、疾病、失调或病症。如本说明书中所用，术语“衍生物”可包括前药或如上所述的还原的衍生物。 [0070] 维生素B3(也称为烟酸或尼克酸)是具有式(IV)的吡啶化合物： [0071] 不受理论束缚，据信，如可以在图1中描绘的NAD+生物合成途径中可见，维生素B3(“烟酸”或“尼克酸(niacin)”，IV)经由若干个中间体转化为NAD+。还已知尼克酸包括与烟酰胺(“Nam”)的混合物。出于本披露的目的，本领域技术人员可以理解，维生素B3还可以包括烟酰胺(Nam)或烟酰胺核苷(NR，I)或由其组成。当需要描述用于本发明的实施例中的有效组合物或混合物时，这些变体术语可以同义或互换使用。 [0072] 维生素B1(也称为硫胺素)是具有式(V)的化合物： [0073] 维生素B2(也称为核黄素)是具有式(VI)的化合物： [0074] 维生素B6(也称为吡哆醇，最常见的形式是作为补充剂给出)是具有式(VII)的化合物： [0075] 不受理论束缚，在又另一个实施例中，据信含有选自烟酰胺核苷衍生物(“NR(I)衍生物”)、烟酸核苷(“NAR”，II)和烟酰胺单核苷酸(“NMN”，III)或其盐(彼此组合使用)至少一种化合物，或可替代地与具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)、和(II-Hc)的化学式的化合物一起，或可替代地与选自维生素B1(“硫胺素”，V)、维生素B2(“核黄素”，VI)、维生素B3(“烟酸”或“尼克酸”，IV)和维生素B6(“吡哆醇”，以补充剂的形式，VII)的一种或多种维生素一起的食品或饮料产品将有效地向需要其的受试者以协同方式提供比以单独提供更高水平的NAD+。 [0076] 预期的是递送选自烟酰胺核苷衍生物(“NR(I)衍生物”)、烟酸核苷(“NAR”，II)和烟酰胺单核苷酸(“NMN”，III)或其盐至少一种化合物，或者可替代地与具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)、和(II-Hc)的化学式的化合物一起，任选地与选自维生素B1(“硫胺素”，V)、维生素B2(“核黄素”，VI)、维生素B3(“烟酸”或“尼克酸”，IV)、和维生素B6(“吡哆醇”，以补充剂的形式，VII)的一种或多种维生素组合将有效地提供给有其需要的受试者比分开提供时更高水平的NAD+，并且提供比单独的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物(包括“还原的”衍生物)或其盐或前药、或维生素(IV、V、VI、和/或VII)更高水平的NAD+。 [0077] 定义 [0079] 如本文所用，术语“烟酰基(nicotinyl)”和“烟碱(nicotinoyl)”是可互换的。一个有用的实例是3-烟酰基(3-nicotinoyl)或3-烟碱(3-nicotinyl)，其中羰基(C＝O)可以在吡啶的3-位置上用作连接体。此外，术语“烟酰基核苷”可包括例如烟酰胺核苷或烟酸核苷。 [0080] 如在此所用的，术语“营养医学上可接受的载体”和“药学上可接受的载体”意指与配制品中的其他成分兼容并且对使用者无害的任何载体、稀释剂或赋形剂。有用的赋形剂包括微晶纤维素、硬脂酸镁、硬脂酸钙、任何可接受的糖(例如，甘露醇、木糖醇)，并且针对化妆品使用，基于油的赋形剂(oil-base)是优选的。 [0081] 除非另外规定，如在此所用的，术语“烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有指定数目的碳原子(即，C1-C6意指一至六个碳)的直链、支链或环状链烃(环烷基)。实例包括甲基、乙基、丙基、异丙基、丁基、异丁基、叔丁基、戊基、新戊基、己基、环己基以及环丙基。最优选的是(C1-C3)烷基，特别是乙基、乙基和异丙基。 [0082] 除非另外规定，如在此所用的，术语“烯基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有所述数目的碳原子的稳定的单不饱和或双不饱和直链(不饱和意指碳-碳双键(–CH＝CH–))、支链或环状烃基。实例包括乙烯基、丙烯基(烯丙基)、巴豆基、异戊烯基、丁二烯基、1,3-戊二烯基、1,4-戊二烯基、环戊烯基、环戊二烯基以及高级同系物和异构体。代表烯烃的官能团由–CH＝CH-CH2–和CH2＝CH-CH2–示例。 [0083] 如在此所用的，术语“取代的烷基”或“取代的烯基”分别意指被一个、两个或三个取代基取代的如上所定义的“烷基”或“烯基”。取代基可以例如选自下组，该组由以下各项组成：卤素、–OH、–NH2、–N(CH3)2、–CO2H、–CO2(C1-C4)烷基、甲氧基、乙氧基、三氟甲基、–C(＝O)NH2、–SO2NH2、–C(＝NH)NH2、–C≡N和–NO2，优选地选自卤素和–OH。取代的烷基的实例包括但不限于2,2-二氟甲基、2-羧基环戊基和3-氯丙基。 [0084] 除非另外规定，如在此所用的，术语“炔基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有所述数目的碳原子的稳定的含有碳-碳三键的基团(–C≡C–)、支链或环状烃基。实例包括乙炔基和炔丙基。 [0085] 除非另外规定，如在此所用的，术语“烷氧基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指经由氧原子连接至分子的剩余部分的如上所定义的具有指定数目的碳原子的烷基基团，例如像甲氧基、乙氧基、1-丙氧基、2-丙氧基(异丙氧基)以及高级同系物和异构体。优选的是(C1-C3)烷氧基，特别是乙氧基和甲氧基。 [0086] 如在此所用的，术语“氨甲酰基(carbamyl)”或“氨基甲酰基(carbamoyl)”意指基团–C(＝O)NRR’，其中R和R’独立地选自氢或烃基官能团，或其中组合的R和R’形成杂环。氨甲酰基基团的实例包括：–C(＝O)NH2和–C(＝O)N(CH3)2。 [0087] 除非另外规定，如在此所用的，术语“氰基”，其本身或作为另一个取代基的一部分意指–C≡N基团。 [0088] 除非另外规定，如在此所用的，术语“杂烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指由所述数目的碳原子和一个或两个选自下组的杂原子组成的稳定的直链或支链烷基基团，该组由以下各项组成：氧、氮和硫，并且其中氮和硫原子可以任选被氧化并且氮杂原子可以任选被季铵化。一个或多个杂原子可以位于杂烷基基团的任何位置，包括杂烷基的其余部分和与其连接的片段之间，以及连接到杂烷基基团中最远端的碳原子。实例包括：–O-CH2-CH2-CH3、–CH2-CH2-CH2-OH、–CH2-CH2-NH-CH3、–CH2-S-CH2-CH3以及–CH2-CH2-S(＝O)-CH3。多达两个杂原子可以是连续的，例如像–CH2-NH-OCH3或–CH2-CH2-S-S-CH3。 [0089] 除非另外规定，如在此所用的，术语“卤基(halo)”或“卤素(halogen)”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指单价氟、氯、溴或碘原子。 [0090] 除非另外规定，如在此所用的，术语“硝基”，其本身或作为另一个取代基的一部分意指–NO2基团。 [0091] 如在此所用的，术语“(Cx-Cy)全氟烷基”(其中x [0092] 如在此所用的，术语“芳香族的”通常是指具有一个或多个具有芳香族特征的多不饱和环(即具有(4n+2)个离域π(pi)电子，其中n为整数)的碳环或杂环。 [0093] 除非另外规定，如在此所用的，术语“芳基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指含有一个或多个环(典型地一个，两个或三个环)的碳环芳香族体系，其中这些环能以悬垂方式被附接在一起(如联苯基)或可以稠合(如萘)。实例包括苯基；蒽基；和萘基。优选的是苯基和萘基，最优选的是苯基。 [0094] 除非另外规定，如在此所用的，术语“杂环”、“杂环基”或“杂环的”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指由碳原子和至少一个独立地选自下组的杂原子组成的未取代或取代的稳定的单环或多环杂环体系，该组由以下各项组成：N、O和S，并且其中氮和硫杂原子可以任选地被氧化，并且氮原子可以任选被季铵化。除非另有说明，否则杂环系统可以连接在提供稳定结构的任何杂原子或碳原子上。 [0095] 除非另外规定，如在此所用的，术语“杂芳基”或“杂芳香族的”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指具有芳香族特征的杂环。类似地，术语“杂芳基(C1-C3)烷基”意指一至三个碳亚烷基链附接到杂芳基基团的官能团，例如–CH2-CH2-吡啶基。术语“取代的杂芳基(C1-C3)烷基”意指杂芳基基团被取代的杂芳基(C1-C3)烷基官能团。多环杂芳基可以包括稠环。实例包括吲哚、1H-吲唑、1H-吡咯并[2,3-b]吡啶等。多环杂芳基可以包括部分饱和的一个或多个环。实例包括二氢吲哚、四氢喹啉和2,3-二氢苯并呋喃基。 [0096] 非芳香族杂环的实例包括单环基团如：氮杂环丙烷、氧杂环丙烷、硫杂环丙烷、氮杂环丁烷、氧杂环丁烷、硫杂环丁烷、吡咯烷、吡咯啉、咪唑啉、吡唑烷、二氧戊环、环丁砜、2,3-二氢呋喃、2,5-二氢呋喃、四氢呋喃、噻吩烷、哌啶、1,2,3,6-四氢吡啶、哌嗪、N-甲基哌嗪、吗啉、硫代吗啉、吡喃、2,3-二氢吡喃、四氢吡喃、1,4-二噁烷、1,3-二噁烷、高哌嗪、高哌啶、1,3-二氧杂环庚烷、4,7-二氢-1,3-二氧杂环庚烯以及六亚甲基氧化物。 [0097] 杂芳基基团的实例包括：吡啶基、吡嗪基、嘧啶基特别是2-和4-嘧啶基、哒嗪基、噻吩基、呋喃基、吡咯基特别是2-吡咯基、咪唑基、噻唑基、噁唑基、吡唑基特别是3-和5-吡唑基、异噻唑基、1,2,3-三唑基、1,2,4-三唑基、1,3,4-三唑基、四唑基、1,2,3-噻二唑基、1,2,3-噁二唑基、1,3,4-噻二唑基以及1,3,4-噁二唑基。 [0098] 多环杂环包括芳香族和非芳香族多环杂环两者。多环杂环的实例包括：吲哚基，特别是3-、4-、5-、6-和7-吲哚基；二氢吲哚基；吲唑基，特别是1H-吲唑-5-基；喹啉基；四氢喹林基；异喹啉基，特别是1-和5-异喹啉基；1,2,3,4-四氢异喹啉基；噌啉基；喹喔啉基，特别是2-和5-喹喔啉基；喹唑啉基；酞嗪基；1,8-萘啶基；1,4-苯并二噁烷基；香豆酰基；二氢香豆酰基；萘啶基，特别是3,4-和1,5-萘啶基；苯并呋喃基，特别是5-、6-和7-苯并呋喃基；2,3-二氢苯并呋喃基；1,2-苯并异噁唑基；苯并噻吩基，特别是3-、4-、5-、6-和7-苯并噻吩基； 苯并噁唑基；苯并噻唑基，特别是2-苯并噻唑基和5-苯并噻唑基；嘌呤基；苯并咪唑基，特别是2-苯并咪唑基；苯并三唑基；硫代黄嘌呤基；咔唑基；咔啉基；吖啶基；吡咯双烷基；吡咯并[2,3-b]吡啶基，特别是1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基；以及喹嗪基。特别优选的是4-吲哚基、5-吲哚基、6-吲哚基、1H-吲唑-5-基以及1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-5-基。 [0099] 杂环基以及杂芳基部分的前述列举意图是代表性的而不是限制性的。 [0100] 除非另外规定，如在此所用的，术语“取代的”意指原子或原子团已被替代氢作为附接至另一个基团的取代基。对于芳基和杂芳基基团，除非另外规定，术语“取代的”是指任何水平的取代，即允许这种取代的单-、二-、三-、四-或五-取代。独立地选择取代基，并且取代可以在任何化学上可及的位置处。 [0101] 除非另外规定，如在此所用的，术语“芳基(C1-C3)烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指(C1-C3)亚烷基链附接至芳基基团的官能团，例如–CH2-CH2-苯基。实例包括芳基(CH2)–和芳基(CH(CH3))–。除非另外规定，如在此所用的，术语“取代的芳基(C1-C3)烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指芳基基团被取代的芳基(C1-C3)烷基官能团。优选的是取代的芳基(CH2)–。类似地，除非另外规定，如在此所用的，术语“杂环(C1-C3)烷基”，其本身或作为另一个取代基的一部分，意指(C1-C3)亚烷基链附接至杂环基团的官能团，例如吗啉代-CH2-CH2–。如在此所用的，术语“取代的杂芳基(C1-C3)烷基”意指杂芳基基团被取代的杂芳基(C1-C3)烷基官能团。 [0102] 本发明化合物或衍生物的盐 [0103] 本发明的化合物可以采取盐的形式。术语“盐”包括游离酸或游离碱的作为本发明化合物的另外的盐。除非另外规定，如在此所用的，术语“药学上可接受的盐”是指具有在可用于药物应用的范围内的毒性特征的盐。 [0104] 适合的药学上可接受的酸加成盐可以制备自无机酸或有机酸。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。适当的有机酸可以选自：脂肪族；脂环族；芳香族；芳脂族；杂环；羧酸；和磺酸类的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸以及半乳糖醛酸。在具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物的实例中，含有吡啶基或稠环吡啶(如氮杂吲哚)的化合物可以分离为无机酸或强有机酸(例如，盐酸或三氟乙酸)的盐。在具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物(即，含有氨基基团的化合物)的实例中，所述化合物可以分离为无机酸或强酸(例如，盐酸或三氟乙酸)的盐。 [0105] 本发明化合物的适合的药物上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，例如像钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺(例如像，N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)和普鲁卡因)制成的有机盐。 [0106] 所有这些盐可以通过常规手段从对应的具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物通过使例如适当的酸或碱与具有选自(Ia)、(I-Ha)、(IIa)、(II-H)、(II-Ha)、(II-Hb)和(II-Hc)的化学式的化合物反应来制备。优选地，盐处于结晶形式，并且优选地通过从适合的溶剂中结晶盐来制备。本领域技术人员应知道如何制备和选择适合的盐形式，例如如在以下文献中所描述的：P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Handbook of Pharmaceuticals Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：性质，选择和使用](Wiley-VCH 2002)，通过引用结合在此。 [0107] 给予途径 [0108] 化合物可以通过任何途径来给予，包括但不限于口服、舌下、经颊、眼睛、肺部、直肠和肠胃外给予，或作为口腔喷雾或鼻腔喷雾(例如，喷雾状的蒸汽、液滴或固体微粒的吸入)。肠胃外给予包括例如静脉内、肌内、动脉内、腹膜内、鼻内、阴道内、膀胱内(例如，向膀胱)、真皮内、透皮、局部或皮下给予。还考虑在本发明的范围内的是将一种或多种NR、NAR、NRH或NARH衍生物(包括其前药、溶剂化物或盐)以控制的配制品的形式滴注至患者的体内，其中药物的全身性或局部释放在稍晚的时间发生。例如，考虑将药物注射或输注到肝脏中。例如，药物可以被定位于储存处用于至循环的缓释。这些化合物仅排除母体衍生物“NR”本身(I)。 [0109] 以前没有证明过用于治疗和/或预防在哺乳动物受试者例如人类中与维生素B3缺乏相关或具有涉及维生素B3缺乏的病因的和/或将受益于线粒体活性增加的症状、疾病、失调或病症的本方法(该方法包含如本文所述单独给予或提供烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐，或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合一起给予或提供)的实施例。 [0110] 此外，在哺乳动物受试者中用于治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的、或具有涉及维生素B3缺乏的病因的症状、疾病、失调、或病症和/或受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、失调、或病症的本方法的实施例解决了现有技术中的局限性，以治疗或预防与维生素B3缺乏相关的、或具有涉及维生素B3缺乏的病因的症状、疾病、失调、或病症和/或受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、失调、或病症。 [0111] 在某些实施例中，本发明提供用于治疗和/或预防与维生素B3缺乏相关的、或具有涉及维生素B3缺乏的病因的症状、疾病、失调、或病症的方法。根据描述的方法可以治疗和/或预防的与维生素B3缺乏相关的、或具有涉及维生素B3缺乏的病因的示例性症状、疾病、失调、或病症包括消化不良、疲劳、口疮、呕吐、循环不良、口中灼烧、舌红肿、和抑郁。严重的维生素B3缺乏可以引起称为糙皮病的病症，其是特征在于皮肤破裂、鳞片状，痴呆，和腹泻的过早衰老的病症。以过早或加速衰老为特征的其他病症包括科凯恩综合征、Neill-Dingwall综合征、早衰等。 [0112] 在某些实施例中，本发明提供用于治疗和/或预防受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、失调、或病症的方法。增加的线粒体活性是指增加线粒体活性而同时保持线粒体的总数(例如，线粒体质量)、增加线粒体的数量从而增加线粒体活性(例如，通过刺激线粒体生物发生)、或其组合。在某些实施例中，受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、失调、或病症包括与线粒体功能障碍相关的症状、疾病、失调、或病症。 [0113] 在某些实施例中，用于治疗和/或预防受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、失调、或病症的方法可以包括鉴定经受线粒体功能障碍的受试者。可以涉及分子遗传学、病理学、和/或生化分析的用于诊断线粒体功能障碍的方法总结在Bruce H.Cohen和Deborah R.Gold,Mitochondrial cytopathy in adults:what we know so far[成人线粒体细胞病：到目前为止我们所知道的],68Cleveland Clinic J.Med.[克利夫兰诊所医学杂志]625(2001)。用于诊断线粒体功能障碍的一种方法是Thor-Byrneier量表(参见例如Cohen&Gold 2001；S.Collins等人,Respiratory Chain Encephalomyopathies:A Diagnostic Classification[呼吸链脑肌病：诊断分类],36European Neurology[欧洲精神病学]260(1996))。 [0114] 线粒体对几乎所有类型的真核细胞的存活和正常功能至关重要。几乎任何细胞类型中的线粒体都可以具有影响其功能的先天性或后天性缺陷。因此，影响呼吸链功能的线粒体缺陷的临床显著体征和症状是异质的且可变的，这依赖于细胞中缺陷线粒体的分布和它们的缺陷的严重性、以及对受影响细胞的生理需求。具有高能量需求的不分裂的组织(例如神经组织、骨骼肌、和心肌)对线粒体呼吸链功能障碍特别敏感，但任何器官系统都可以受到影响。 [0115] 与线粒体功能障碍相关的症状、疾病、失调、和病症包括以下症状、疾病、失调、和病症，其中线粒体呼吸链活性的缺陷促成哺乳动物中此类症状、疾病、失调、或病症的病理学发展。这包括1)线粒体呼吸链的一种或多种组分的活性的先天遗传缺陷，其中此类缺陷是由以下引起的：a)衰老过程中的氧化损伤；b)细胞内钙升高；c)受影响的细胞暴露于一氧化氮；d)缺氧或缺血；e)线粒体轴突运输中微管相关的缺陷；或f)线粒体解偶联蛋白的表达。 [0116] 受益于增加的线粒体活性的症状、疾病、失调、或病症通常包括例如其中自由基介导的氧化损伤导致组织变性的疾病、其中细胞不适当地经受细胞凋亡的疾病、以及其中细胞不能经受细胞凋亡的疾病。将受益于线粒体活性增加的示例性症状、疾病、失调或病症包括例如AD(阿尔茨海默病)、ADPD(阿尔茨海默病和帕金森病)、AMDF(家族性肌阵挛-小脑性共济失调-耳聋综合征)、自身免疫病、狼疮、红斑狼疮、SLE(系统性红斑性狼疮)、白内障、癌症、CIPO(伴有肌病和眼肌麻痹的慢性肠假性梗阻)、先天性肌营养不良、CPEO(慢性进行性眼外肌麻痹)、DEAF(母系遗传耳聋或氨基糖甙类诱导的耳聋)、DEMCHO(痴呆和舞蹈病)、糖尿病(I型或II型)、DID-MOAD(尿崩症、糖尿病、视神经萎缩、耳聋)、DMDF(糖尿病和耳聋)、张力失常、运动不耐、ESOC(癫痫、中风、视神经萎缩与认知衰退)、FBSN(家族性双侧纹状体坏死)、FICP(致死性的婴儿心肌病、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征相关的心肌病)、GER(胃肠反流)、HD(亨廷顿病)、KSS(卡恩斯-塞尔综合征)、“迟发型”肌病、LDYT(Leber遗传性视神经病变和张力失常)、Leigh综合征、LHON(Leber遗传性视神经病变)、LIMM(致死性婴儿线粒体肌病)、MDM(肌病和糖尿病)、线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征(MELAS)(线粒体脑肌病、乳酸酸中毒和卒中样发作)、MEPR(肌阵挛型癫痫和精神运动回归)、MERME(MERRF/线粒体脑肌病伴高乳酸血症和卒中样发作综合征重叠疾病)、MERRF(肌阵挛型癫痫和破碎红纤维)、MHCM(母系遗传的肥厚型心肌病)、MICM(母系遗传的心肌病)、MILS(母系遗传的Leigh氏综合征)、线粒体脑心肌病、线粒体脑肌病、MM(线粒体肌病)、MMC(母系肌病和心肌病)、MNGIE(肌病和眼外肌麻痹、神经病、胃肠道、脑病)、多系统线粒体疾病(肌病、脑病、失明、听力损失、周围神经病)、NARP(神经源性肌无力、共济失调和视网膜色素变性；该基因座的替代表型被报道为利氏病)、PD(帕金森病)、皮尔森综合征、PEM(进行性脑病)、PEO(进行性眼外肌麻痹)、PME(进行性癫痫性肌阵挛)、PMPS(皮尔森骨髓胰腺综合征)、银屑病、RTT(Rett综合征)、精神分裂症、SIDS(婴儿猝死综合征)、SNHL(感觉神经性耳聋)、各种家族表达(从痉挛性下肢轻瘫至多系统进行性障碍&致命性心肌病至躯干共济失调、构音障碍、听力重度损失、精神回归、上睑下垂、眼肌瘫痪、远端气旋(distal cyclones)和糖尿病的临床表现范围)、或遗传性少年型糖尿病。 [0117] 其他将受益于线粒体活性增加的症状、疾病、失调或病症包括例如弗里德赖希共济失调和其他的共济失调、肌萎缩侧索硬化(ALS)和其他的运动神经原病、黄斑变性、癫痫、阿尔佩斯综合征、多重线粒体DNA缺失综合征、线粒体DNA缺失综合征、复合物I缺乏、复合物II(SDH)缺乏、复合物III缺乏、细胞色素c氧化酶(COX、复合物IV)缺乏、复合物V缺乏、腺嘌呤核苷酸转运体(ANT)缺乏、丙酮酸脱氢酶(PDH)缺乏、乙基丙二酸尿症伴乳酸酸血症、难治性癫痫伴随感染期间衰退、亚斯伯格综合征伴随感染期间衰退、自闭症伴随感染期间衰退、注意缺陷多动障碍(ADHD)、大脑性瘫痪伴随感染期间衰退、失读症伴随感染期间衰退、物质遗传的血小板减少症和白血病、MARIAHS综合征(线粒体共济失调、复发性感染、失语症、低尿酸血症/髓鞘形成减少、癫痫和二羧酸尿症)、ND6张力失常、周期性呕吐综合征伴随感染期间衰退、3-羟基异丁酸尿症伴随乳酸酸血症、糖尿病伴随乳酸酸血症、尿苷反应性神经系统综合症(URNS)、扩张型心肌病、脾淋巴瘤、或肾小管酸中毒/糖尿病/共济失调综合征。 [0118] 在其他实施例中，本披露提供用于治疗经受线粒体失调的哺乳动物(例如人类)的方法，这些线粒体失调由以下引起但不限于：创伤后的头部受损和脑水肿、卒中(本发明方法用于治疗或预防再灌注性损伤)、路易体痴呆、肝肾综合征、急性肝衰竭、NASH(非酒精性脂肪性肝炎)、癌症的抗转移/引发分化(prodifferentiation)疗法、特发性充血性心力衰竭、心房颤动(非瓣膜)、沃-帕-怀综合征(Wolff-Parkinson-White Syndrome)、特发性心肌梗死、急性心肌梗死中再灌注性损伤的预防、家族性偏头痛、肠道易激综合症、非Q波心肌梗死的二级预防、经前期综合征、肝肾综合征中肾功能衰竭的预防、抗磷脂抗体综合征、子痫/子痫前期、更年期不孕症、缺血性心脏病/心绞痛、和多系统萎缩(Shy-Drager)和未分类的家族性自主神经异常综合征。 [0119] 在仍另一个实施例中，提供了用于治疗与药理学药物相关的副作用相关的线粒体失调的方法。与线粒体失调相关的药学试剂的类型包括逆转录酶抑制剂、蛋白酶抑制剂、DHOD抑制剂及等等。逆转录酶抑制剂的实例包括例如叠氮胸苷(AZT)、司他夫定(D4T)、扎西他滨(ddC)、地达诺新(DDI)、非阿尿苷(Fluoroiodoarauracil)(FIAU)、拉米夫定(3TC)、阿巴卡韦及等等。蛋白酶抑制剂的实例包括例如利托那韦、茚地那韦、沙奎那韦、奈非那韦及等等。二氢乳清酸脱氢酶(DHOD)抑制剂的实例包括例如来氟米特、布喹那及等等。 [0120] 逆转录酶抑制剂不仅抑制逆转录酶，还抑制对于线粒体功能是必须的聚合酶γ。抑制聚合酶γ活性(例如，用逆转录酶抑制剂)因此导致了线粒体功能障碍和/或减少的线粒体数量，其在患者中表现为高乳酸血症。这种类型的病症可以受益于线粒体数量的增加和/或线粒体功能的改善。 [0121] 线粒体疾病的常见症状包括心肌症、肌无力和萎缩、发育延迟(涉及运动、语言、认知或执行功能)、共济失调、癫痫、肾小管酸中毒、周围神经病变、视神经病变、自主神经病变、神经源性肠功能障碍、神经性耳聋、神经源性膀胱功能障碍、扩张型心肌病、偏头痛、肝衰竭、乳酸血症、和糖尿病。 [0122] 在示例性实施例中，本发明提供了通过将治疗有效量的至少一种烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与至少一种维生素(IV、V、VI、VII)组合给予哺乳动物(例如人类)用于治疗将受益于线粒体活性增加的疾病或失调的方法。示例性的疾病或失调包括例如神经肌肉障碍(例如，弗里德赖希共济失调、肌营养不良、多发性硬化等等)、神经元不稳定性的障碍(例如，癫痫障碍、偏头痛等)、发展迟缓、神经退行性疾病(例如，阿尔茨海默病、帕金森病、肌萎缩侧索硬化等)、缺血、肾小管酸中毒、年龄相关的神经退化和认知减退、化疗疲劳、年龄相关的或化疗诱发的绝经或月经周期或排卵不规律、线粒体肌病、线粒体损伤(例如钙累积、兴奋性中毒、暴露于一氧化氮、缺氧等)、和线粒体反常。 [0123] 最近定义了弗里德希共济失调(FA)(最常见的遗传性共济失调)的基因缺陷并被定义为“共济蛋白(frataxin)”。在FA中，经过一段时间的正常发育后，协调缺陷通常在30与40岁之间会导致瘫痪和死亡的进展。受影响最严重的组织是脊髓、外周神经、心肌、和胰腺。 患者通常失去运动控制并且受限于轮椅，并且通常被心力衰竭和糖尿病折磨。FA的遗传基础涉及编码共济蛋白的基因的内含子区域中的GAA三核苷酸重复。这些重复的存在导致基因的转录和表达降低。共济蛋白涉及线粒体铁含量的调节。当细胞共济蛋白含量低于正常值时，过量的铁在线粒体中累积，这促进氧化损伤从而导致线粒体变性和功能障碍。当共济蛋白基因内含子中存在中间数量的GAA重复时，可以不发展共济失调的严重临床表型。然而，这些中等长度的三核苷酸延伸在25％至30％的患有非胰岛素依赖性糖尿病的患者中被发现(与约5％的非糖尿病群体相比)。在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合可用于治疗患有与共济蛋白缺乏或缺陷相关的失调(包括弗里德赖希共济失调、心肌功能障碍、糖尿病、和糖尿病样周围神经病并发症)的哺乳动物(例如，人类)。 [0124] 肌肉营养不良是指涉及神经肌肉结构和功能恶化的疾病家族，其通常导致骨骼肌萎缩和心肌功能障碍。在肌肉营养不良的情况下，在特定蛋白质(肌营养不良蛋白)的突变或缺陷与其病因有关。具有肌营养不良蛋白基因失活的小鼠显示出肌营养不良的一些特征，并且线粒体呼吸链活性具有约50％的缺陷。在大多数情况下，神经肌肉退化的最终共同途径是钙介导的线粒体功能损伤。在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合可用于降低肌肉功能能力减退速率并且用于提高患有肌肉营养不良的哺乳动物(例如人类)的肌肉功能状态。 [0125] 癫痫通常存在于患有线粒体致细胞病变的患者中，其涉及一系列癫痫发作严重程度和频率，例如缺乏、强直、失张力、肌阵挛、和癫痫持续状态，发生在孤立事件中或每天多次。在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI和/或VII)组合可用于治疗患有继发于线粒体功能障碍的癫痫的哺乳动物(例如人类)(包括减少癫痫活动的频率和严重程度)。 [0126] 神经系统或神经心理学发展的延迟通常发生在患有线粒体疾病的儿童中。神经连接的发育和重塑需要强烈的生物合成活性，特别是涉及神经元膜和髓磷脂的合成，两者都需要嘧啶核苷酸作为辅因子。尿苷核苷酸参与糖的活化和糖转移至糖脂和糖蛋白。胞苷核苷酸衍生自尿苷核苷酸，并且对于主要的膜磷脂成分(如磷脂酰胆碱)的合成是至关重要的，该磷脂酰胆碱从胞苷二磷酸胆碱接受其胆碱部分。在线粒体功能障碍的情况下(由于线粒体DNA缺陷或任何获得性或条件性缺陷(如兴奋毒性或一氧化氮介导的线粒体功能障碍))或导致受损的嘧啶合成的其他条件下，细胞增殖和轴突延伸在神经元互连和环路发展中的关键阶段受损，导致神经心理学功能(如语言、运动、社交、执行功能、和认知技能)的延迟或停止发展。例如，在自闭症中，脑磷酸盐化合物的磁共振波谱测量表明存在膜和膜前体的整体性合成不足(global undersynthesis)(通过降低的尿苷二磷酸糖水平，以及参与膜合成的胞苷核苷酸衍生物表示)。以发育延迟为特征的失调包括蕾特氏综合征(Rett’s Syndrome)、普遍的发育延迟(或PDD-NOS“未另外指定的普遍发育延迟”以区别于自闭症等特定亚类)、自闭症、阿斯伯格综合症、和注意力缺陷/多动障碍(ADHD)，这被认为是执行功能下神经回路发展的延迟或滞后。在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI和/或VII)组合可用于治疗患有神经发育迟缓(例如，涉及运动、语言、执行功能和认知技能)、或神经系统中的神经和神经心理学发育以及非神经组织如肌肉和内分泌腺体的躯体发育的其他延迟和停滞的哺乳动物(例如人类)。 [0127] 氧不足导致线粒体呼吸链活性的直接抑制(通过剥夺细胞的复合物IV中的细胞色素c再氧化的末端电子受体)，以及间接地抑制(特别是在神经系统中，经由继发性缺氧后兴奋毒性和一氧化氮形成)两者。在如脑缺氧、心绞痛、或镰状细胞贫血危象的病症中组织相对缺氧。在此类情况下，增加线粒体活性的化合物对受影响的组织提供免受缺氧的有害影响的保护、减少继发性延迟细胞死亡、并加速从缺氧组织应激和损伤中恢复。在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI和/或VII)组合可用于治疗和/或预防缺血性或缺氧性脑损伤后延迟的细胞死亡(在脑缺血发作后约2至5天发生的海马或皮质等区域的细胞凋亡)。 [0128] 在患有线粒体疾病的患者中经常观察到由于肾功能障碍导致的酸中毒，无论潜在的呼吸链功能障碍是先天性的还是由局部缺血或细胞毒性剂(如顺铂)引起的。肾小管酸中毒通常需要给予外源碳酸氢钠以维持血液和组织pH。在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI和/或VII)组合可用于治疗和/或预防肾小管酸中毒和由线粒体呼吸链缺陷引起的其他形式的肾功能障碍。 [0129] 在经受氧化应激或癌症化学疗法药物(如顺铂)的细胞中的线粒体DNA损伤比核DNA损伤更持久、持续时间更长，这是由于线粒体DNA较大的易损性和较低的修复效率两者。尽管线粒体DNA比核DNA对损伤可以更敏感，但在某些情况下，它对化学致癌物的诱变具有相对抗性。这是因为线粒体通过破坏其缺陷的基因组而不是试图修复它们来对一些类型的线粒体DNA损伤做出响应。这导致细胞毒性化学疗法后一段时间的全身线粒体功能障碍。化学疗法药物(如顺铂、丝裂霉素、和环磷酰胺)的临床应用通常伴有衰弱的“化学疗法疲劳”(长期的虚弱和运动不耐受)，即使从此类试剂的血液学和胃肠道毒性恢复后也可以持续存在。在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI和/或VII)组合可用于治疗和/或预防与线粒体功能障碍有关的癌症化疗副作用。 [0130] 在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI和/或VII)组合可用于治疗和/或预防线粒体肌病。线粒体肌病的范围从眼外肌的轻度、缓慢进行性无力至严重、致命的婴儿肌病和多系统脑肌病。已经定义了一些综合征，它们之间有一些重叠。影响肌肉的已经建立的综合征包括进行性外眼肌麻痹、Kearns-Sayre综合征(伴有眼肌麻痹、色素性视网膜病变、心脏传导缺陷、小脑性共济失调、和感觉神经耳聋)、MELAS综合征(线粒体脑肌病、乳酸酸酸中毒、和卒中样发作)、MERFF综合征(肌阵挛性癫痫和破碎红肌纤维)、肢带分布无力、和婴儿肌病(良性或严重和致命)。用经修饰的Gomori三色染色剂染色的肌肉活检标本显示由于线粒体过度积累导致的破碎红色纤维。可检测到底物转运和利用、Krebs循环、氧化磷酸化、或呼吸链中的生物化学缺陷。已经描述了许多线粒体DNA点突变和缺失，以母体、非转基因(nonmendlian)遗传模式传递。在核编码的线粒体酶中发生突变。 [0131] 在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合可用于治疗患有线粒体毒性损伤例如由于钙累积、兴奋性中毒、暴露于一氧化氮、引起毒性损伤的药物或缺氧的毒性损伤的患者。 [0132] 细胞损伤的基本机制(特别是在可兴奋的组织中)涉及过量的钙进入细胞(由于通过质膜的渗漏或细胞内钙处理机制的缺陷导致)。线粒体是集钙的主要位点，并且优先地利用来自呼吸链的能量用于摄取钙而不是用于ATP合成，这导致线粒体衰竭的螺旋下降，因为线粒体中的钙摄取导致能量转导的能力降低。 [0133] 用兴奋性氨基酸过度刺激神经元是中枢神经系统中细胞死亡或损伤的常见机制。谷氨酸受体的激活(特别是称为NMDA受体的亚型的激活)导致线粒体功能障碍，部分是通过兴奋毒性刺激期间细胞内钙的升高。相反，线粒体呼吸缺陷和氧化磷酸化使细胞对兴奋毒性刺激敏感，这导致在暴露于对正常细胞无害的兴奋毒性神经递质或毒素水平时的细胞死亡或损伤。 [0134] 一氧化氮(约1微摩尔)抑制细胞色素氧化酶(复合物IV)，并且从而抑制线粒体呼吸；此外，长时间暴露于一氧化氮(NO)会不可逆地降低复合物I活性。NO的生理或病理生理浓度由此抑制嘧啶生物合成。一氧化氮涉及多种神经变性疾病(包括中枢神经系统的炎症和自身免疫疾病)，并且参与神经元的兴奋毒性和缺氧后损伤的介导。 [0135] 氧是呼吸链中的末端电子受体。氧不足损害电子传递链活性，这导致经由氧化磷酸化的减少的嘧啶合成以及减少的ATP合成。如果提供尿苷和丙酮酸(或用于氧化NADH以优化糖酵解ATP产生的类似有效试剂)，人类细胞在几乎厌氧条件下增殖并保持活力。 [0136] 在某些实施例中，烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合可用于治疗和/或预防与线粒体反常相关的疾病或失调。 [0137] 编码呼吸链组分的线粒体DNA的转录需要核因子。在神经元轴突中，线粒体必须来回穿梭到细胞核以维持呼吸链活动。如果轴突运输受到缺氧或影响微管稳定性的药物(如紫杉醇)的损害，远离细胞核的线粒体会发生细胞色素氧化酶活性的丧失。因此，用烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合进行治疗可用于促进核-线粒体相互作用。 [0138] 线粒体是自由基和活性氧类的主要来源，由于线粒体呼吸链的溢出，尤其是当一个或多个呼吸链组分中的缺陷损害电子从代谢中间体到分子氧的有序转移时。为了减少氧化损伤，细胞可以通过表达线粒体解偶联蛋白(“UCP”)来补偿，其中已经鉴定了若干种。UCP-2响应于氧化损伤、炎性细胞因子、或过量脂质负荷(例如脂肪肝和脂肪性肝炎)而转录。UCP通过释放线粒体内膜上的质子梯度来减少线粒体中活性氧的溢出，这实际上浪费了代谢产生的能量并作为减少氧化损伤的权衡使细胞易受能量胁迫的影响。 [0139] 根据本发明的烟酰基化合物(I衍生物、II和III)或其还原的衍生物的盐 [0140] 使用本发明的烟酰基化合物(I衍生物、II、和III)的方法可以采取盐的形式。术语“盐”包括游离酸或游离碱的加成盐，该游离酸或游离碱是本发明方法中的烟酰基化合物(I衍生物、II和III)或其衍生物。术语“药学上可接受的盐”是指在药物应用中提供效用的范围内具有毒性概况的盐。 [0141] 合适的药学上可接受的酸加成盐可以由无机酸或有机酸制备。无机酸的实例包括盐酸、氢溴酸、氢碘酸、硝酸、碳酸、硫酸以及磷酸。适当的有机酸可以选自：脂肪族；脂环族；芳香族；芳脂族；杂环；羧酸；和磺酸类的有机酸，其实例包括甲酸、乙酸、丙酸、琥珀酸、乙醇酸、葡糖酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、葡糖醛酸、马来酸、富马酸、丙酮酸、天冬氨酸、谷氨酸、苯甲酸、邻氨基苯甲酸、4-羟基苯甲酸、苯乙酸、扁桃酸、双羟萘酸(帕莫酸)、甲磺酸、乙磺酸、苯磺酸、泛酸、三氟乙酸、三氟甲磺酸、2-羟基乙磺酸、对甲苯磺酸、对氨基苯磺酸、环己基氨基磺酸、硬脂酸、海藻酸、β-羟基丁酸、水杨酸、半乳糖二酸以及半乳糖醛酸。在本发明使用烟酰基化合物(I衍生物、II和III)或其衍生物，即含有氨基和吡啶基团的化合物的实例中，所述化合物可以分离为无机酸或强有机酸(例如，盐酸或三氟乙酸)的盐。 [0142] 本发明方法的烟酰基化合物的适合的药物上可接受的碱加成盐包括例如金属盐，包括碱金属、碱土金属和过渡金属盐，例如像钙、镁、钾、钠和锌盐。药学上可接受的碱加成盐还包括由碱性胺(例如像，N,N-二苄基乙二胺、氯普鲁卡因、胆碱、二乙醇胺、乙二胺、葡甲胺(N-甲葡糖胺)、氨丁三醇(三(羟甲基)氨基甲烷)和普鲁卡因)制成的有机盐。 [0143] 任选地在其中存在碱性平衡离子、或阴离子的情况下，所述碱性平衡离子或阴离子选自下组，该组由以下组成：氟离子、氯离子、溴离子、碘离子、甲酸根、乙酸根、抗坏血酸根、苯甲酸根、碳酸根、柠檬酸根、氨基甲酸根、甲酸根、葡萄糖酸根、乳酸根、甲基溴离子、甲基硫酸根、硝酸根、磷酸根、二磷酸根、琥珀酸根、硫酸根、三氟甲磺酸根、以及三氟乙酸根；并且 [0144] 任选地，碱性平衡离子或阴离子是内盐； [0145] 任选地碱性平衡离子、或阴离子是选自以下的经取代的或未经取代的羧酸的阴离子：一元羧酸、二元羧酸、或多元羧酸； [0146] 碱性平衡离子、或阴离子任选地是经取代的一元羧酸的阴离子，进一步任选地是经取代的丙酸的阴离子(丙酸根(propanoate或propionate))、或经取代的乙酸的阴离子(乙酸根)、或羟基-丙酸的阴离子、或2-羟基丙酸的阴离子(为乳酸；为乳酸根的乳酸阴离子)、或三卤代乙酸根(选自三氯乙酸根、三溴乙酸根、和三氟乙酸根)；和 [0147] 任选地碱性平衡离子、或阴离子是选自以下的未经取代的一元羧酸的阴离子：甲酸、乙酸、丙酸、或丁酸，分别为甲酸根、乙酸根、丙酸根、和丁酸根；和 [0148] 任选地碱性平衡离子、或阴离子是经取代的或未经取代的氨基酸(即，氨基-一元羧酸或氨基-二元羧酸)的阴离子，任选地选自谷氨基酸和天冬氨酸，分别为谷氨酸根和天冬氨酸根；和 [0149] 任选地碱性平衡离子、或阴离子是抗坏血酸的阴离子(为抗坏血酸根)；和 [0150] 任选地碱性平衡离子、或阴离子是选自氟离子、氯离子、溴离子、或碘离子的卤离子；和 [0151] 任选地碱性平衡离子、或阴离子是经取代的或未经取代的磺酸盐的阴离子，进一步任选地是三卤代甲磺酸盐(选自三氟甲磺酸盐、三溴甲磺酸盐、或三氯甲磺酸盐)的阴离子；和 [0152] 任选地碱性平衡离子、或阴离子是经取代的或未经取代的碳酸盐的阴离子，进一步任选地是碳酸氢盐的阴离子。 [0153] 所有这些盐都可以通过常规手段从相应的烟酰基化合物(I衍生物、II和III)或其衍生物通过使例如适宜的酸或碱与烟酰基化合物(I衍生物、II、和III)或其衍生物反应来制备。优选地，盐是以结晶形式，或可替代地以干燥或冷冻干燥形式。本领域技术人员应知道如何制备和选择适合的形式，例如如在以下文献中所描述的：P.H.Stahl&C.G.Wermuth,Handbook of Pharmaceutical Salts:Properties,Selection,and Use[药用盐手册：性质，选择和使用](Wiley-VCH 2002)。 [0154] 本发明的递送和给药系统 [0155] 本文所述的方法可包括每天或每隔一天或每周一次将高剂量的烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI和/或VII)组合，例如以丸剂的形式给予受试者。在每天将高剂量的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药、或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合给予受试者的实施例中，可以每天一次将烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合给予。在其他实施例中，每天给予两次或三次。 [0156] 在一些实施例中，将高剂量的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合以缓释配制品(例如通过将烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合包埋或封装进微型粒子中用于在至少12小时的时间段递送)给予受试者。在将烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合以缓释配制品给予受试者的实施例中，将高剂量的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合给予用于在例如至少约12、15、18、24或36小时或更长的时间段持续递送。在其他实施例中，给予其以经一天或多天的时间持续递送。在还其他实施例中，给予其以经一周或多周的时间持续递送。在另一个实施例中，可植入装置可用于在特定组织中，例如在耳朵或眼睛中进行持续递送或按时释放。 [0157] 在某些实施例中，将该烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合以营养食品配制品给予。“营养食品”是除了其营养益处之外提供另外的益处的任何功能性食品(包括饮料)。在一个优选的实施例中，提供营养食品，并且其含有单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)的组合的按重量计约0.1％至约99％，或约0.1％至约10％的烟酰基化合物(I衍生物、II和/或III)或其衍生物、前药或盐。在优选的实施例中，将如本文所述的高剂量的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合以单份食物或饮料给予。在优选的配制品中，提供了单次剂量形式(例如，一种8液量盎司的饮料，如水、调味水或果汁)，该单次剂量形式含有单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)的组合的一定量的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐，其生理效应等于或大于25mg的单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)的组合的总烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的生理效应。在其他实施例中，提供了单次剂量形式，该单次剂量形式含有单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)的组合的一定量的总烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐，其生理效应等于或大于约10、15、20、25、50、60、75、80、100、150、200或更多mg的单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐/8流体盎司的生理效应。在其他优选的实施例中，提供了单次剂量形式(例如一种食物，如营养棒)，该单次剂量形式含有单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐，其总量的的生理效应等于或大于单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的100mg烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的生理效应。在一些实施例中，每份该食物提供100至500千卡。在其他实施例中，提供了单次剂量形式，该单次剂量形式含有单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的总量的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐，其生理效应等于或大于约20、50、60、75、80、100、150、 200、250或更多mg的单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐/100至500kcal的生理效应。短语“单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的总量”是指存在于该单次剂量形式中的单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的总量。 [0158] 在不同的实施例中，含有单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的营养食品可以是任何种类的食物或饮料。例如，营养食品可包括饮品(如营养的饮品)，饮食饮品(例如，SlimfastTM、BoostTM等)，以及运动、草药和其他强化饮料。另外，营养食品可包括用于人类或动物食用的食物，例如烘焙食物(例如面包、薄饼、饼干、薄脆饼干、椒盐卷饼、比萨饼和卷)、即食早餐谷物、热谷物、面食产品、零食(例如水果零食、咸味零食、谷物零食、营养棒、和微波爆米花)、乳制品(例如酸奶、奶酪、和冰淇淋)、糖果(例如硬糖、软糖、和巧克力)、饮料、动物饲料、宠物食物(例如狗粮和猫粮)、水产养殖食物(例如鱼食和虾饲料)、以及特殊用途食物(例如婴儿食物、婴儿配方食物、医院食物、医疗食物、运动食物、高性能食物或营养棒、或强化食物)、用于家庭或食物服务的食物预混合物或混合物(例如汤或肉汁的预混物、甜点混合物、晚餐混合物、烘焙混合物(例如面包混合物和蛋糕混合物、以及烘焙花(baking flower)))。在某些实施例中，食物或饮料不包括葡萄、桑椹、蓝莓、覆盆子、花生、奶、酵母、或其提取物中的一种或多种。 [0159] 在某些实施例中，用于将本发明的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐单独或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合递送给有其需要的哺乳动物(例如人类)的方法、和治疗和/或预防哺乳动物(例如人类)的与维生素B3缺乏相关或具有涉及维生素B3缺乏的病因的和/或将受益于线粒体活性增加的症状、疾病、失调或病症的方法包括递送或给予婴儿配方食品。 [0160] 有用的组合物可以包括单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)的组合的选自烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐。 [0161] 考虑了NR(I)衍生物、或NAR(II)和/或NMN(III)、或其衍生物的口服配制品。在人类个体中，一种或多种烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的有用的治疗剂量范围可以是但不限于从约0.1mg至约10,000mg。另一个适合的剂量范围是从约100mg至约1000mg。另一个适合的剂量范围是从约5mg至约500mg。另一个适合的剂量范围是从约50mg至约500mg。烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐可以被口服地或局部地配制为药物或营养医学组合物，分别包括药学上或营养医学上可接受的载体。在含有一种或多种烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的药物组合物的一个实施例中，基于组合物的总重量，一种或多种化合物的合适的水平的范围可以是按重量计从约0.01％至约50％。在含有烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的药物组合物的另一个实施例中，基于组合物的总重量，一种或多种化合物的合适的水平的范围可以是按重量计从约0.1％至约10％。 [0162] 合适的脂肪源的实例通常包括高油酸红花油、大豆油、分馏椰子油(中链甘油三酯(MCT油))、高油酸葵花籽油、玉米油、菜籽油、椰子油、棕榈油和棕榈仁油、海洋油、棉籽油、核桃油、小麦胚芽油、芝麻油、鱼肝油、和花生油。视情况而定，可以利用上面列出的任何单一脂肪或其任何组合。其他合适的脂肪将对于本领域的普通技术人员应是容易和显而易见的。 [0163] 用于本发明的方法的营养配方可以包装并密封在单次或多次使用的容器中，然后在环境条件下储存长达约36个月或更长，更典型地从约12至约24个月。对于多次使用的容器，这些包装可以由最终用户重复打开然后覆盖，其条件是所覆盖的包装然后在环境条件(例如，避免极端温度)下储存并且在约一个月左右的时间内使用内容物。 [0164] 本领域已知用于口服配制品的组合物(其对于哺乳动物(例如人类)是可口的)，该组合物可用于递送膳食补充剂组合物，该膳食补充剂组合物包含单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)的组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐。用于递送的婴儿膳食补充剂组合物(包含单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐)例如可以与惰性稀释剂或与可吸收的可食用载体一起口服给予，或者可以将其包装在硬壳或软壳明胶胶囊中、或者可以将其压制成片剂、或者可以将其直接掺入饮食的食品中。对于口服给予，包含单独的或与维生素(IV、V、VI、和/或VII)的组合的烟酰基化合物(I衍生物、II、和/或III)或其衍生物、前药或盐的膳食组合物可以掺入赋形剂，并以可摄取的片剂、口含片、锭剂、胶囊、酏剂、悬浮液、糖浆、糯米纸囊剂等形式使用。片剂、锭剂、丸剂、胶囊剂等还可以包含以下各项：可以添加粘合剂，例如黄蓍胶、阿拉伯胶、玉米淀粉或明胶；赋形剂，例如磷酸氢钙；崩解剂，例如玉米淀粉、马铃薯淀粉、海藻酸等；润滑剂，例如硬脂酸镁；以及甜味剂，例如蔗糖、乳糖或糖精，或调味剂，例如薄荷油、冬青油或樱桃香精。当单位剂型是胶囊时，除上述类型的材料之外，它可以包含液体载体。各种其他材料可以作为包衣存在或以其他方式修饰剂量单位的物理形式。例如，可以用紫胶、糖或两者包覆片剂、丸剂或胶囊。糖浆剂或酏剂可含有活性化合物、作为甜味剂的蔗糖、作为防腐剂的对羟苯甲酸甲酯和对羟苯甲酸丙酯、染料以及如樱桃或橙风味的调味剂。水包油乳液可能更适合婴儿或儿童口服使用，因为它们是水溶性的，因此它们的油性被掩盖。此类乳液在制药科学中是熟知的。 [0165] 实例A [0166] 材料与方法：海拉细胞培养 [0167] 海拉细胞(第5-9代)在含有10％血清的细胞培养基DMEM中生长，并接种在6孔板中过夜，其密度为每孔3x 105个细胞，每孔含有1ml培养基。将孔中的内容物吸出，用PBS洗涤孔，并且添加2mL的新鲜细胞培养基。向每个孔中添加2μL的新鲜制备的相应NAD+前体(烟酰基核苷测试化合物)在水中的100mM溶液，使每孔的最终浓度为100μM，并且然后在37℃下孵育24h。吸出培养基并用PBS洗涤孔，并且对于每种条件，按照制造商方案(生物测定系统公司(BioAssay Systems),加利福尼亚州海沃德)，分离1x105个细胞并使用ENZYCHROMTM NAD+/NADH分析试剂盒(E2ND-100)进行分析。该标准测定提供了在565nm处的NAD+/NADH的定量比色测定。表1 NAD％vs对照 STDEV 对照 100.0 0.0 NR 141.0 18.2 NR TA 199.3 180.8 NRH 557.1 274.2 NRH TA 146.5 35.1 NAR 295.3 259.2 NAR TA 172.6 75.8 NARH 147.0 81.4 NARH TA 177.9 76.7 环 178.0 49.9 [0168] 在表1中，该测试化合物是如上所述，而术语“环”是指2’，3’-二乙酰-5’-烟酰基核糖内酯，其是在内酯环开环后1-(2’，3’-二乙酰-β-D-呋喃核糖基)-烟酸的前体；进一步酯酶水解提供NAR。另一种有用的环衍生物是还原的同系物2’，3’-二乙酰-5’-(1，4-二氢烟酰基)核糖内酯，其是在内酯环开环后1-(2’，3’-二乙酰-β-D-呋喃核糖基)-1，4，-二氢烟酸的前体；进一步酯酶水解提供NARH。 [0169] 结果和讨论 [0170] 如表1中所示，与对照(在不存在处理化合物的情况下测量的细胞中的NAD含量)相比，每种烟酰基衍生物示出显著的且可再现的增加。 [0171] 此外，图9示出与NAD相对于对照的倍数增加相同的数据。图8示出了相对于对照(在不存在处理化合物的情况下测量的细胞中的NAD含量)在补充有100μM的相应NAD+前体(烟酰基核苷测试化合物)的生长培养基中培养24小时的海拉细胞(n＝4)的绝对NAD值(μM)的测量值。确定每个重复数据集的对照值。 [0172] 实例B [0173] 材料与方法：HepG2细胞培养 [0174] HepG2细胞(第5-10代)在含有10％的FBS血清和1％的pen-strep的细胞培养基EMEM中生长。将细胞接种在具有平底低蒸发盖的Corning(REF 353046)6孔组织培养板中。将密度为每孔(每孔含有1mL的培养基)3x 105个细胞在37℃孵育24小时过夜。将孔中的内容物吸出，用PBS洗涤孔，并且添加2mL的新鲜细胞培养基。每孔含有2μL新鲜制备的相应NAD+前体(烟酰基核苷测试化合物)在水中的100mM溶液，使每孔的最终浓度为100μM，并且在37℃下孵育24h。吸出培养基并用PBS洗涤孔，并且对于每种条件，按照制造商方案(生物测定系统公司(BioAssay Systems),加利福尼亚州海沃德)，分离1x105个细胞并使用 ENZYCHROMTM NAD+/NADH分析试剂盒(E2ND-100)(批号BH01A04)进行分析。 [0175] 结果和讨论 [0176] 如图10中所示，与对照(在不存在处理化合物的情况下测量的细胞中的NAD含量)相比，若干种烟酰基衍生物示出显著的且可再现的增加。图10示出了相对于对照(在不存在处理化合物的情况下测量的细胞中的NAD含量)在补充有100μM的相应NAD+前体(烟酰基核苷测试化合物)的生长培养基中培养24小时的HepG2细胞的绝对NAD值(μM)的测量值。确定每个重复数据集的对照值。 [0177] 在描述目前要求保护的发明的上下文中(尤其是权利要求书的上下文中)，术语“一个/一种(a/an)”、“所述(the)”以及相似指代词的使用应解释为涵盖单数和复数两者，除非在此另外指示或明显地与上下文矛盾。在此叙述值的范围仅旨在用作个别参考所述范围内的每个单独数值的简写方法，除非在此另外指示，并且将每个单独数值结合在说明书中，就好像它在此个别引用一样。术语“约”的使用旨在描述高于或低于该范围中的所述值大约±10％的值；在其他实施例中，这些值可以在高于或低于该范围中的所述值大约±5％的值的范围内；在其他实施例中，这些值可在高于或低于该范围中的所述值大约±2％的值的范围内；在其他实施例中，这些值可在高于或低于该范围中的所述值大约±1％的值的范围内。上述范围旨在根据上下文确定，并且未隐含进一步限制。在此描述的所有方法能以任何适合的顺序进行，除非在此另外指示或明显地与上下文矛盾。在此提供的任何和所有实例或示例性语言(例如，“如”)的使用仅旨在更好地描述本发明并且不对本发明的范围构成限制，除非另外声明。说明书中的任何语言都不应当解释为指示任何未要求保护的要素为实践本发明所必需的。 [0178] 尽管在前述说明书中，已经就本发明的某些实施例对其进行了描述，并且为了说明的目的已经提出了许多细节，但是对本领域普通技术人员显而易见的是本发明易受另外的实施例的影响并且在此所描述的某些细节可以在不偏离本发明的基本原则下进行相当大的改变。 [0179] 本文所引用的所有参考文献均通过引用以其全文而并入。在不偏离本发明的精神或基本属性的情况下，可以将其体现为其他具体形式，并且因此应该参考指明本发明的范围的所附权利要求书，而非参考前述说明书。 |
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