一类2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法专利检索-含有直接连在糖化物基团的杂原子上的杂环基的化合物专利检索查询-专利查询网

一类2,3,4-三羟基氮糖苷类化合物的合成方法
申请号	CN202310045892.6	申请日	2023-01-30	公开(公告)号	CN116120386A	公开(公告)日	2023-05-16
申请人	三峡大学;			发明人	姚辉; 黄年玉; 王能中; 高靖雨; 李怡; 杜思洁;
摘要	本发明提供一类2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，将钯催化剂、膦配体和半乳烯糖加入到有机溶剂及胺中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，当半乳烯糖原料完全消失后，将锇酸钾二水合物、氮甲基吗啉氮氧化物（50%水溶液）加入到反应液中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，即可得到2,3,4‑三羟基氮糖苷，所述的胺的结构式为R1‑NH‑R2,其中R1包括烷基、氢；R2包括烷基、苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种。本发明采用了两步一锅法反应，反应高效，后处理简易。
权利要求	1.一类2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，包括以下步骤：第一步，将钯催化剂、膦配体和半乳烯糖加入到有机溶剂及胺中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程；第二步，当半乳烯糖原料完全消失后将氧化剂、添加剂加入到反应液中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，即可得到2,3,4‑三羟基氮糖苷，所述的反应式如下： 1 2 所述R选自硅基、烷基、苄基、苯基、三苯基甲基、苯甲酸酯的任意一种；R选自氢、烷基、 3 烷氧基；R选自苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种。 2.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的五元或六元杂环基包括吡啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、喹啉基中的任意一种。 3.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应配体包括Xantphos、PPh3、DPPB、DPPF、t‑BuXphos中的任意一种。 4.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应中钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3中的任意一种。 5.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第一步反应中钯催化剂、膦配体、半乳烯糖、胺的摩尔比为(0.01‑0.05):(0.01‑0.05):1: (0.5‑2)。 6.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的有机溶剂选自四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的任意一种。 7.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第二步反应中氧化剂包括锇酸钾或锇酸钾二水合物。 8.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第二步反应中添加剂为氮甲基吗啉氮氧化物，其中氮甲基吗啉氮氧化物为30‑50％的水溶液。 9.根据权利要求1所述的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，其特征在于，所述的第二步反应中氧化剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的0.05‑0.1倍，添加剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的1‑1.5倍。 10.采用权利要求1‑9任一项所述的方法制备得到的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物，该 1 类化合物的结构式为：所述R选自硅基、烷基、苄基、苯基、三苯基甲基、苯 2 3 甲酸酯的任意一种；R选自氢、烷基、烷氧基；R选自苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种；其中优选的结构式包括如下：中的任意一种。
说明书全文	一类2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法技术领域 [0001] 本发明主要关于一类2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，属于有机合成技术领域。背景技术 [0002] 氮糖苷是碳水化合物的重要组成部分，广泛存在于自然界和临床药物中。其中最著名的氮糖苷类是核苷酸，它不仅可以作为DNA/RNA的重要组成部分。作为肿瘤治疗如卡培他滨和氟达拉滨、抗病毒治疗如溴夫定和免疫调节的临床药物。氮糖苷blasticidin作为一类重要的天然抗生素在农药领域如杀稻瘟菌素被用来防治水稻稻瘟病和极毛杆菌素菌引起的病害。另一类常见的氮糖苷是糖肽和糖蛋白，它们通常在生物系统中起到酶、激素和抗体的作用。在天然产物和药物分子中发现了许多其它的氮糖苷，并显示出多种生物活性，例如糖原磷酸化酶抑制剂和半乳糖苷酶抑制剂。但是目前研究氮糖苷的研究中，胺类底物大多限制在酰胺、磺酰胺和杂环胺，而研究芳香胺、脂肪胺氮糖苷的寥寥无几，因此开发高效的合成芳香胺、脂肪胺为底物的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物意义重大。 [0003] 已报道的为数不多的氮糖苷的合成往往是通过1‑卤代糖、1‑氨基糖和1‑氰基糖进行反应。上述方法往往有产物都是带有保护基的氮糖苷，需要进一步脱保护才能得到多羟基的氮糖苷进行生物活性研究。另外在合成上存在立体选择性低、所需原料的本身结构较为复杂、催化剂用量大等局限性。发明内容 [0004] 针对上述技术问题，本发明采用高活性的3,4‑碳酸酯半乳烯糖与钯催化剂、锇氧化物开发出了一种高区域选择性与立体选择性的氮糖基化与氧化反应串联一锅法方法合成2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物。 [0005] 一类2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物的合成方法，包括以下步骤： [0006] 第一步，将催化剂、配体和半乳烯糖加入到有机溶剂及胺中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程； [0007] 第二步，当半乳烯糖原料完全消失后将氧化剂、添加剂加入到反应液中，室温下搅拌反应，TLC检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，即可得到2,3,4‑三羟基氮糖苷，所述的反应式如下： [0008] [0009] 所述R1包括硅基、烷基、苄基、苯基、三苯基甲基、苯甲酸酯的任意一种；R2‑NH‑R3,2 3 其中R包括氢、烷基、烷氧基；R包括苯基、取代苯基、五元或六元杂环基中的任意一种； [0010] 通常的烯糖氮苷类化合物存在不稳定，难以分离提纯的问题，本发明采用了一锅法连续反应，中间产物未经分离提纯直接进行第二步反应，顺利得到了2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物。 [0011] 所述的五元或六元杂环基包括吡啶基、吡嗪基、咪唑基、噻吩基、噻唑基、喹啉基中的任意一种。 [0012] 所述的第一步反应配体包括Xantphos、PPh3、DPPB、DPPF、t‑BuXphos中的任意一种。 [0013] 所述的第一步反应钯催化剂包括Pd(PPh3)4、Pd(acac)2、Pd2(dba)3、Pd2(dba)3·CHCl3中的任意一种。 [0014] 所述的第一步反应钯催化剂、膦配体、半乳烯糖、胺的摩尔比为(0.01‑0.05):(0.01‑0.05):1:(0.5‑2)。 [0015] 所述的第二步反应氧化反应氧化剂包括锇酸钾和锇酸钾二水合物。 [0016] 所述的第二步反应氧化反应添加剂为氮甲基吗啉氮氧化物(50％水溶液)。 [0017] 所述的第二步反应氧化反应氧化剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的0.05‑0.1倍，添加剂的添加量为半乳烯糖摩尔量的1‑1.5倍。 [0018] 所述的溶剂包括四氢呋喃、二氯甲烷、甲苯、氯仿中的任意一种。 [0019] 采用本发明的方法制备得到的2,3,4‑三羟基氮糖苷类化合物，该类化合物的结构式为：其中优选的结构式包括如下： [0020] [0021] 中的任意一种。 [0022] 关键性的步骤为第一步钯催化氮糖苷化反应结束都不进行提纯直接进行第二步锇氧化双羟基化反应，可以得到高产物和高纯度目标产物。如果第一步与第二步分步进行纯化，不进行一锅法操作，中间体不稳定易分解，产率和产物纯度都会大大降低。附图说明 [0023] 图1为实施例1所述化合物的氢谱。 [0024] 图2为实施例1所述化合物的碳谱。具体实施方式 [0025] 本实施案例中所用到的实验试剂如下： [0026] 二(乙酰丙酮)钯(北京百灵威科技有限公司)、石油醚(沸程60‑90，天津市恒兴化学试剂制造有限公司)、乙酸乙酯(分析纯，天津市科密欧化学试剂有限公司)、无水硫酸钠(分析纯，国药集团化学试剂有限公司)、氘代丙酮(氘原子含量99.8％,TMS含量0.03％V/V,100.5mL/盒，瑞士ARMAR公司)、氘代氯仿(氘原子含量99.8％,TMS含量0.03％V/V,10 0.5mL/盒，瑞士ARMAR公司)；核磁管(5mm 100/pk 2ST500‑8,美国Norell公司)。 [0027] 本实施案例中所用到的实验仪器如下： [0028] ZXZM型旋片式真空泵(临海市谭氏真空设备有限公司)、DZF‑6020型真空干燥箱(上海新苗医疗器械制造有限公司)、SHBTHA循环水式多用途真空泵(上海豫康科教仪器设备有限公司)、CL‑4型平板磁力搅拌器(郑州长城科工贸有限公司)、EYELASBT100旋转蒸发仪(上海爱朗仪器有限公司)、FA2104B分析天平(上海越平科技仪器有限公司)、DFT01S集热式恒温加热磁力搅拌器(巩义市英峪予华仪器厂)、GZX‑9240MBE数显鼓风干燥箱(上海博迅实业有限公司医疗设备厂)、ZF‑6型三用紫外分析仪(上海嘉鹏科技有限公司)、Ultrashied 400MHz Plus核磁共振仪(瑞士Bruker公司)、API 4000LC‑MS/MS质谱仪(德国布鲁克道尔顿公司) [0029] 实施例1 [0030] [0031] 以3,4‑O‑碳酸酯半乳烯糖与邻硝基苯胺为例进行实验条件优化，具体如下： [0032] [0033] [0034] 注：除另外说明，所有试验采用0.1mmol半乳糖与0.15mmol邻硝基苯胺，5mol％钯催化剂，10mol％单齿磷配体(或5mol％双齿磷配体)在2.5mL溶剂中25℃下Schlenk管反应；分离产率；区域选择性与立体选择性由核磁氢谱测得＞99％。 [0035] 本发明的技术方案对反应条件进行了筛选优化。先确定氧化条件，在Xantphos做配体，DCM作溶剂的条件下进行筛选，发现当使用Pd(acac)2做催化剂时，糖苷化反应的收率最高。接下来，在确定最优催化剂的前体下对配体进行了筛选，发现当时用DPPB做配体时，收率最高能达到85％。最后是溶剂的筛选，优化结果表明，在THF作为溶剂的条件下，反应效果最好，收率能达到88％。同时，我们还做了空白实验，发现不加配体时反应难以进行。我们也对第二步氧化条件尝试了不对组合的氧化体系，实验结果表明K2OsO4·2H2O/NMO组合收率最高能达到89％。 [0036] 反应条件筛选实验表明，得到了2,3,4‑三羟基氮糖苷化合物最优的反应条件为在Pd(acac)2，作为催化剂、DPPB做配体、THF作为溶剂，且氧化条件使用K2OsO4·2H2O/NMO组合反应效果最好。 [0037] 在上述路线的情况下，本发明采用3,4‑O‑碳酸酯半乳烯糖为原料制备2,3,4‑羟基‑1‑氮糖的技术路线： [0038] [0039] 将二(乙酰丙酮)钯(Pd(acac)2,3.0mg,0.01mmol)，1,4‑双(二苯膦)丁烷(DPPB,4.3mg,0.01mmol)和3,4‑O‑碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2.5mL的四氢呋喃和邻硝基苯胺(0.15mmol)。25摄氏度搅拌，TLC检测反应进程，当烯糖原料完全消失后，加入氮甲基吗啉氮氧化物(NMO，50％水溶液)和锇酸钾二水合物，25摄氏度搅拌，TLC检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液做流动相进行柱层析获得2,3,4‑羟基‑1‑邻硝基苯氨基氮糖苷(总收率为89％) [0040] 实施例2 [0041] 将二(乙酰丙酮)钯(Pd(acac)2,3.0mg,0.01mmol)，1,4‑双(二苯膦)丁烷(DPPB,4.3mg,0.01mmol)和3,4‑O‑碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2.5mL的四氢呋喃和间硝基苯胺(0.15mmol)。25摄氏度搅拌，TLC检测反应进程，当烯糖原料完全消失后，加入氮甲基吗啉氮氧化物(NMO，50％水溶液)和锇酸钾二水合物，25摄氏度搅拌，TLC检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液做流动相进行柱层析获得2,3,4‑羟基‑1‑间硝基苯氨基氮糖苷(总收率为85％) [0042] [0043] 实施例3 [0044] 将二(乙酰丙酮)钯(Pd(acac)2,3.0mg,0.01mmol)，1,4‑双(二苯膦)丁烷(DPPB,4.3mg,0.01mmol)和3,4‑O‑碳酸酯半乳烯糖1(0.1mmol)加入2.5mL的四氢呋喃和对硝基苯胺(0.15mmol)。25摄氏度搅拌，TLC检测反应进程，当烯糖原料完全消失后，加入氮甲基吗啉氮氧化物(NMO，50％水溶液)和锇酸钾二水合物，25摄氏度搅拌，TLC检测反应进程，当上步反应产物完全消失后，终止反应，萃取收集有机相，减压蒸馏除去溶剂得到粗产物，然后采用石油醚/乙酸乙酯溶液做流动相进行柱层析获得2,3,4‑羟基‑1‑对硝基苯氨基氮糖苷(总收率为79％) [0045] [0046] 底物范围 [0047] 苯胺类：制备步骤参考实施例1中最优方案 [0048] [0049] 芳杂环类：制备步骤参考实施例1中最优方案 [0050] [0051] 芳仲胺类：制备步骤参考实施例1中最优方案 [0052] [0053] 脂肪胺类：制备步骤参考实施例1中最优方案： [0054] [0055] 基于不同糖供体(替换R1基团)制备氮苷的底物范围：制备步骤参考实施例1中最优方案。 [0056] [0057] 波谱数据 [0058] (2R,3R,4R,5R,6R)‑2‑(((tert‑butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)‑6‑((2‑nitrophenyl)amino)tetrah ydro‑2H‑pyran‑3,4,5‑triol [0059] [0060] 1H NMR(400MHz,Chloroform‑d)δ8.32(d,J＝7.8Hz,1H),8.20(dd,J＝8.6,1.6Hz,1H),7.68‑7.62(m,4H),7.45–7.37(m,2H),7.37–7.29(m,3H),7.26(brs,2H),7.19(t,J＝ 7.5Hz,2H),7.09(dd,J＝8.7,1.2Hz,1H),6.83(ddd,J＝8.4,7.0,1.3Hz,1H),5.05(dd,J＝ 8.9,7.8Hz,1H),4.21(t,J＝3.5Hz,1H),4.14–4.02(m,3H),3.96(d,J＝4.2Hz,2H),3.54(s, 1H),2.76(s,2H),1.03(s,9H). [0061] 13C NMR(100MHz,Chloroform‑d)δ143.9,136.3,135.9,135.7,133.9,132.8,132.3,130.1,130.0,127.9,127.8,126.6,118.1,116.1,81.4,72.4,71.3,71.0,68.3, 65.1,26.9,19.2. [0062] (2R,3R,4R,5R,6R)‑2‑(((tert‑butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)‑6‑((3‑nitrophenyl)amino)tetrah ydro‑2H‑pyran‑3,4,5‑triol [0063] [0064] 1H NMR(400 MHz,acetone‑d6)δ7.77‑7.68(m,4H),7.66‑7.65(m,1H),7.54‑7.47(m,1H),7.45‑7.28(m,8H),7.25‑7.22(m,1H),6.36(d,J＝8.1 Hz,1H),5.02‑4.98(m,1H),4.38(d,J＝3.2 Hz,1H),4.24‑4.20(m,1H),4.15‑4.06(m,3H),3.98‑3.83(m,4H),1.02(s, 9H). [0065] 13C NMR(100 MHz,acetone‑d6)δ150.0,149.5,136.3,136.3,134.2,134.0,130.6,130.5,130.4,128.5,128.4,120.5,112.7,108.4,82.8,74.5,72.6,71.0,68.8,64.9,27.0, 19.6. [0066] (2R,3R,4R,5R,6R)‑2‑(((tert‑butyldiphenylsilyl)oxy)methyl)‑6‑((4‑nitrophenyl)amino)tetrah ydro‑2H‑pyran‑3,4,5‑triol [0067] [0068] 1H NMR(400 MHz,acetone‑d6)δ8.02‑8.00(m,2H),7.75‑7.70(m,4H),7.46‑7.30(m,6H),6.99‑6.89(m,3H),5.00(dd,J＝8.9,7.6 Hz,1H),4.44(s,1H),4.26‑4.02(m,4H),3.97‑3.83(m,4H),1.04(s,9H). [0069] 13C NMR(100 MHz,acetone‑d6)δ154.4,139.3,136.4,134.2,130.6,128.5,128.4,126.4,113.6,82.3,74.8,72.6,71.1,68.6,64.9,27.1,19.7。

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