含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物及其制法与用途 |
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| 申请号 | CN201810871934.0 | 申请日 | 2018-08-02 | 公开(公告)号 | CN108912188B | 公开(公告)日 | 2021-10-22 |
| 申请人 | 淮海工学院; | 发明人 | 刘玮炜; 王蕾; 刘秀坚; 殷龙; 吴煜然; 任抒婷; 孙慧敏; 刘书豪; 王有宪; 史大华; 曹志凌; | ||||
| 摘要 | 本 发明 涉及一种含 氨 基 葡萄糖 分子的香豆 酮 噻唑衍 生物 。本发明还涉及该含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的合成方法，该方法具体包括以下步骤：先将2‑脱 氧 ‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与氨气反应合成中间体糖基硫脲，其再与2‑(溴乙酰基)香豆酮反应生成N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺。本发明合成方法操作简单安全、环境污染小、收率高、后处理简单。合成出的此类化合物对乙酰胆 碱 酯酶有强的抑制作用，在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面，具有广阔的应用前景。 | ||||||
| 权利要求 | 1.一种含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物，其特征在于，其结构式如下式： |
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| 说明书全文 | 含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物及其制法与用途技术领域背景技术[0002] 阿尔茨海默病（Alzheimer’s Disease,简称AD）是一种渐进性神经退化失调症，其表现为记忆功能衰减及识别能力障碍，是老年期痴呆病的主要发病原因。患者的病理改变 为神经元缺失、神经纤维缠结（NFTs）和老年斑（SP）的出现。AD的发病机制复杂，目前较能被 接受的病理为胆碱能缺失学说，该学说认为AD患者大脑内的神经递质——乙酰胆碱（AChE） 的缺失是致病的关键原因。临床研究表明乙酰胆碱酯酶抑制剂能够抑制乙酰胆碱酯酶的活 性，减少脑内乙酰胆碱的分解，从而缓解AD症状。因此，临床上把乙酰胆碱酯酶抑制剂作为 治疗AD的首选药物，如：利斯的明、多奈哌齐、他克林、石杉碱甲和加兰他敏等。 [0003] 香豆酮是氧杂环的重要分支，天然香豆酮类化合物具有抗炎、抗癌、抗病毒、抗结核和抗老年痴呆等活性。噻唑环是重要有机五元硫氮杂环，能作用于体内受体、离子通道和 酶等，是重要的药效基团。氨基葡萄糖是一种具有多羟基的活性分子，水溶性强。因此，本发 明利用活性基团1,3‑噻唑环将香豆酮与氨基葡萄糖相连，增加香豆酮分子的水溶性，提高 生物利用度，以期得到更高的生物和药理活性。 [0004] 虽然现有的AChE抑制剂已经成为治疗AD的主流药物，但是存在较多副反应，在临床应用上受到限制，因此，寻找并开发不良反应小且能阻止胆碱能神经元进行性退化的新 型AChE抑制剂已经成为药物研究的热点。 发明内容[0006] 本发明的目的在于克服现有技术的不足，提供了一种快速，高效，高产合成含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的方法。 [0007] 本发明另一个目的在于提供上述含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物在乙酰胆碱酯酶抑制方面的应用。 [0008] 本发明所要解决的技术问题是通过以下技术方案来实现的。本发明是一种含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物，其特点是：其结构式如式所示： [0009] [0010] 其中，所述的R选自‑H；5‑Br‑；5‑CH3O‑；5‑F‑；4‑CH3O‑；5‑CH3‑；5‑Cl‑； 3‑C2H5O‑；3‑CH3O‑；5‑NO2‑；4‑C2H5O‑；3，5‑2F‑；3，5‑2Cl‑；2‑C2H5O‑； 2‑C2H5‑；6‑F‑；5‑I‑；3‑NO2‑；4‑C2H5‑；3‑CH3‑。 [0011] 本发明所要解决的技术问题还可以通过以下的技术方案来进一步实现。本发明还公开了一种如以上技术方案所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的合成方法，其 特点是，其步骤如下： [0012] （1）2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖制备: 先将2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为(1‑1.5) : (1‑1.5) : (3.0‑3.5) : (1‑1.5)，反应温度为0℃， 反应时间为1‑2小时。 [0013] （2）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲制备：将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与氨气反应得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲；反应以二氯甲烷为溶剂，反应温度为10‑30℃，反 应时间为0.3‑1小时。 [0014] （3）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺制备：将N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮反应得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺；反应以乙醇为溶剂，N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为(1‑1.5) : (1‑1.5)，反应温度为10‑30℃，反应时 间为0.5‑1小时；取代醛的取代基选自‑H；5‑Br‑；5‑CH3O‑；5‑F‑； 4‑CH3O‑；5‑CH3‑； 5‑Cl‑； 3‑C2H5O‑；3‑CH3O‑；5‑NO2‑；4‑C2H5O‑；3,5‑2F‑；3,5‑2Cl‑；2‑C2H5O‑；2‑C2H5‑；6‑F‑；5‑I‑；3‑NO2‑；4‑C2H5‑；3‑CH3‑。 [0015] 本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖的优选的制备方法如下：用乙腈将2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时 间为1‑1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应温度为0℃，反应时间为 0.5‑1小时，反应液减压蒸馏，乙醇溶液重结晶得2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄 基‑β‑D‑吡喃葡萄糖(化合物Ⅴ)。 [0016] 本发明所述的合成方法的步骤（1）所述的原料2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐的优选的制备方法如下：先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反 应得到氨基葡萄糖，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖稀 夫碱；氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:1‑1.5，反应温度为10‑30℃，反应时间为 0.5‑2小时；氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1‑2，反应温度为10‑30℃， 反应时间为2‑8小时；继而与溴化苄、氢化钠在N,N‑二甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基 苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖四苄基醚；希夫碱与溴化苄的摩尔比为1:4‑10，反应温度为0‑15 ℃，反应时间为5‑10小时；希夫碱与氢化钠的摩尔比为1:4‑10，反应温度为0‑15℃，反应时 间为5‑10小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑ β‑D‑吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1: 1.2‑2，反应温度为50‑80℃，反应时间为0.5‑1小时。 [0017] 本发明所述的合成方法的步骤（2）所述的N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲制备方法如下：用二氯甲烷将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑ 苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖溶解，向该溶液中通入氨气，反应温度为10‑30℃，反应时间为0.3‑1 小时，得产物N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲。 [0018] 本发明所述的合成方法的步骤（3）所述的N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑2‑氨基‑4‑取代‑1,3‑噻唑优选制备方法如下：将N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮在乙醇中反应，得到N‑(1,3,4,6‑ 四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺，2‑(溴乙酰基)香豆酮与N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲的摩尔比为(1‑1.5) : (1‑1.5)，反应温度为10‑40℃，反应时间为0.5‑1小时。 [0019] 本发明所述的合成方法的步骤（3）中，N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为1:1‑1.5。 [0020] 本发明所述的一种含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物可以在制备治疗或者预防阿尔茨海默病药物中得到应用。 [0021] 本发明合成方法的路线如下： [0022] [0023] 本发明的优点主要是：采用Hantzsch法合成含氨基葡萄糖分子的香 豆酮噻唑衍生物，操作简便、安全且产率高，反应副产物较少，产物容 易分离纯化；拓宽了该方法的适 用范围；在氨基葡萄糖结构中引入香豆 酮噻唑结构，有望得到生物活性更高的物质；合成 的目标化合物对乙酰 胆碱酯酶有强的抑制活性，最强的活性其IC50达到2.93μM，其活性高 于对照药利斯的明，因此合成的此类衍生物在制备抗乙酰胆碱酯酶药物 方面，具有广阔的 应用前景。 具体实施方式[0024] 通过下述实施例子将有助于理解本发明，但并未限制本发明的内容。 [0025] 实施例1，一种含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物，其分子式 如下式： [0026] [0027] 实施例2，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑 衍生物的合成方法，其步骤如下： [0028] (1)2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1，3，4，6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖制备：先将 2‑脱氧‑2‑氨基‑1，3，4，6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺 进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1，3，4，6‑四 ‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2‑脱氧‑2‑氨基‑1，3，4，6‑四 ‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔 比为1∶1∶3∶1，反应温度为0℃，反应时间为1小时。 [0029] （2）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲制备：将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与氨气反应得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲；反应以二氯甲烷为溶剂，反应温度为10℃，反应时 间为1小时。 [0030] （3）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺制备：将N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮反应，得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺；反应以乙醇为溶剂，N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为1:1，反应温度为20℃，反应时间为0.6小时；取 代醛的取代基选自‑H；5‑Br‑；5‑CH3O‑；5‑F‑； 4‑CH3O‑；5‑CH3‑； 5‑Cl‑；3‑C2H5O‑；3‑CH3O‑； 5‑NO2‑；4‑C2H5O‑；3,5‑2F‑；3,5‑2Cl‑；2‑C2H5O‑；2‑C2H5‑；6‑F‑；5‑I‑；3‑NO2‑；4‑C2H5‑；3‑CH3‑。 [0031] 实施例3，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的合成方法，其步骤如下： [0032] （1）2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖制备: 先将2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.1:3.1:1.1，反应温度为0℃，反应时间为2小时。 [0033] （2）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲制备：将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与氨气反应得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲；反应以二氯甲烷为溶剂，反应温度为20℃，反应时 间为0.5小时。 [0034] （3）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺制备：将N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮反应，得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺；反应以乙醇为溶剂，N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为1:1.1，反应温度为20℃，反应时间为0.7小时； 取代醛的取代基选自‑H；5‑Br‑；5‑CH3O‑；5‑F‑； 4‑CH3O‑；5‑CH3‑； 5‑Cl‑；3‑C2H5O‑；3‑CH3O‑；5‑NO2‑；4‑C2H5O‑；3,5‑2F‑；3,5‑2Cl‑；2‑C2H5O‑；2‑C2H5‑；6‑F‑；5‑I‑；3‑NO2‑；4‑C2H5‑； 3‑CH3‑。 [0035] 实施例4，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的合成方法，其步骤如下： [0036] （1）2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖制备: 先将2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐、二硫化碳与三乙胺进行反应，再与对甲苯磺酰氯反应得到2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖；反应以乙腈为溶剂，2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为1:1.2:3.2:1.2，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时。 [0037] （2）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲制备：将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖与氨气反应得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲；反应以二氯甲烷为溶剂，反应温度为15℃，反应时 间为0.6小时。 [0038] （3）N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺制备：将N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮反应，得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺；反应以乙醇为溶剂，N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为1:1，反应温度为30℃，反应时间为0.5小时；取 代醛的取代基选自‑H；5‑Br‑；5‑CH3O‑；5‑F‑； 4‑CH3O‑；5‑CH3‑； 5‑Cl‑；3‑C2H5O‑；3‑CH3O‑； 5‑NO2‑；4‑C2H5O‑；3,5‑2F‑；3,5‑2Cl‑；2‑C2H5O‑；2‑C2H5‑；6‑F‑；5‑I‑；3‑NO2‑；4‑C2H5‑；3‑CH3‑。 [0039] 实施例5，实施例2‑4所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑的合成方法中：步骤（2）所述的N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲的具体制备方法如下：将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖溶于二氯甲烷，通入氨气反应得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲；反应温度为25 ℃，反应时间为0.4小时。 [0040] 实施例6，实施例2‑4所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑的合成方法中：步骤（2）所述的N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲的具体制备方法如下：将2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖溶于二氯甲烷，通入氨气反应得到N‑(1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑2‑脱氧‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)硫脲；反应温度为30 ℃，反应时间为0.3小时。 [0041] 实施例7，实施例2‑4所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑的合成方法中：步骤（1）所述的2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐的制备方法如下：先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对 甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖稀夫碱；氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:1‑ 1.3，反应温度为15‑30℃，反应时间为0.5‑2小时；氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的 摩尔比为1:1‑2，反应温度为10‑30℃，反应时间为2‑8小时；继而与溴化苄、氢化钠在N,N‑二 甲基甲酰胺溶剂下反应制得对甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖四苄基醚；希夫碱与溴化 苄的摩尔比为1:4‑10，反应温度为0‑15℃，反应时间为5‑10小时；希夫碱与氢化钠的摩尔比 为1:4‑10，反应温度为0‑15℃，反应时间为5‑10小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得 2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为1:1.2‑2，反应温度为50‑80℃，反应时间为0.5‑1小时。 [0042] 实施例8，实施例2‑4所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑的合成方法中：步骤（1）所述的2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐的制备方法如下：先将市售氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠反应得到氨基葡萄糖，再与对甲氧基苯甲醛反应得到对 甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖稀夫碱；氨基葡萄糖盐酸盐与氢氧化钠摩尔比为1:1.5， 反应温度为20℃，反应时间为1小时；氨基葡萄糖盐酸盐与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1: 1.5，反应温度为20℃，反应时间为6小时；继而与溴化苄、氢化钠在N,N‑二甲基甲酰胺溶剂 下反应制得对甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖四苄基醚；希夫碱与溴化苄的摩尔比为1: 7，反应温度为10℃，反应时间为7小时；希夫碱与氢化钠的摩尔比为1:7，反应温度为10℃， 反应时间为7小时；最后在丙酮溶剂中与浓盐酸反应制得2‑脱氧‑2‑氨基‑1,3,4,6‑四‑O‑苄 基‑β‑D‑吡喃糖盐酸盐，对甲氧基苯甲醛缩‑β‑D‑氨基葡萄糖四苄基醚与浓盐酸的摩尔比为 1:1.2，反应温度为65℃，反应时间为1小时。 [0043] 实施例9，实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑的合成方法，其步骤如下： [0044] （1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比 为1:1.5，反应温度30℃，反应时间0.5小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:2，反 应温度30℃，反应时间2小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物 Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:4，1:4，反应温度为15℃，反应时间5小时； 化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:2.5，反应温 度为50℃，反应时间1小时； [0045] （2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.2小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反 应温度为0℃，反应时间为1.5小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比 为1.1:1.1:3.2:1.1。 [0046] （3）化合物Ⅵ的制备：用二氯甲烷将化合物Ⅴ溶解并通入氨气，合成化合物Ⅵ，反应温度为20℃，反应时间为0.5小时。 [0047] （4）化合物VII的制备：将Ⅵ与不同取代的2‑(溴乙酰基)香豆酮反应得到VII；反应以乙醇为溶剂，Ⅵ与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为1.1:1.3，反应温度为25℃，反应时间 为0.6小时。 [0048] 实施例10，实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑的合成方法，其步骤如下： [0049] （1）化合物Ⅳ（化合物的代号与前述的反应路线中的一致，下同）的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比 为1:2，反应温度10℃，反应时间1小时；化合物Ⅰ与对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1.6，反应 温度20℃，反应时间4小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物 Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:8，1:8，反应温度为5℃，反应时间9小时； 化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:1.5，反应温 度为70℃，反应时间1小时； [0050] （2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1.5小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反 应温度为0℃，反应时间为1小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为 1:1.2:3.3:1.2。 [0051] （3）化合物Ⅵ的制备：用二氯甲烷将化合物Ⅴ溶解并通入氨气，合成化合物Ⅵ，反应温度为15℃，反应时间为0.7小时。 [0052] （4）化合物VII的制备：将Ⅵ与不同取代的2‑(溴乙酰基)香豆酮反应得到VII；反应以乙醇为溶剂，Ⅵ与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为1.2:1 ，反应温度为10℃，反应时间为 1小时。 [0053] 实施例11，实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑的合成方法，其步骤如下： [0054] （1）化合物Ⅳ的制备：化合物Ⅰ先与氢氧化钠反应，再与对甲氧基苯甲醛作用，得化合物Ⅱ，化合物Ⅰ与氢氧化钠的摩尔比为1:1，反应温度10℃，反应时间0.5小时；化合物Ⅰ与 对甲氧基苯甲醛的摩尔比为1:1，反应温度10℃，反应时间8小时；化合物Ⅱ在冰水浴条件下 与溴化苄、氢化钠作用，合成化合物Ⅲ，化合物Ⅱ与溴化苄、氢化钠的摩尔比分别为1:10，1: 10，反应温度为0℃，反应时间10小时；化合物Ⅲ与盐酸在丙酮中反应，合成化合物Ⅳ，化合 物Ⅲ与盐酸的摩尔比为1:1.2，反应温度为80℃，反应时间0.5小时； [0055] （2）化合物Ⅴ的制备：用乙腈将化合物Ⅳ溶解，搅拌下滴加三乙胺，与二硫化碳反应，反应温度为0℃，反应时间为1小时，再向该溶液中滴加对甲苯磺酰氯的乙腈溶液，反应 温度为0℃，反应时间为0.5小时，化合物Ⅳ与二硫化碳、三乙胺、对甲苯磺酰氯的摩尔比为 1:1:3:1。 [0056] （3）化合物Ⅵ的制备：用二氯甲烷将化合物Ⅴ溶解并通入氨气，合成化合物Ⅵ，反应温度为20℃，反应时间为0.6小时。 [0057] （4）化合物VII的制备：将Ⅵ与不同取代的2‑(溴乙酰基)香豆酮反应得到VII；反应以乙醇为溶剂，Ⅵ与2‑(溴乙酰基)香豆酮的摩尔比为1:1.5，反应温度为35℃，反应时间为 0.5小时。 [0058] 实施例12，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的合成实验： [0059] （1）将化合物Ⅳ10 g溶于50 mL乙腈搅拌，加入三乙胺2.5 mL二硫化碳1.3mL，上述混合物在0℃反应1.5小时，随后加入3.8 g对甲苯磺酰氯，在0℃反应1小时；过滤，减压蒸出 溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得7.6g白色固体，即为2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3, ‑1 4,6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖，产率75%，mp. 56‑57℃，IR (KBr) v/cm : 3433, 3030, 1 2873, 2078, 1454, 1359, 1313, 1068；H NMR(400 MHz, DMSO), δ: 7.45 ‑ 7.25 (m, 18H), 7.24 ‑ 7.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 4H), 4.73 ‑ 4.62 (m, 2H), 4.61 ‑ 4.48 (m, 3H), 3.95 ‑ 3.87 (m, 2H), 3.67 (ddd, J= 14.3, 11.7, 6.9 Hz, 3H), 3.54(dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H)。 [0060] （2）将化合物Ⅴ5g溶于20mL二氯甲烷，反应液于25℃通入氨气，反应1小时得化合物Ⅵ；将Ⅵ与2‑(溴乙酰基)香豆酮反应得到VII；反应以乙醇为溶剂，反应温度为28℃，反应 时间为0.6小时，反应液减压蒸馏，乙醇重结晶，干燥，得到最终产物VII，即N‑(1,3,4,6‑四‑ O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺,产率85%。mp. 100‑101‑1 1 ℃，IR (KBr) v/cm : 3430, 3028, 2870, 1619, 1516, 1491, 1059, 907. H NMR(500 MHz, DMSO), δ:8.18 (d, J = 9.0 Hz, 1H, N‑H), 7.65‑7.62 (m, 1H, Ar‑H), 7.59 (d, J = 8.0 Hz, 1H, Ar‑H), 7.40‑7.35 (m, 4H, Ar‑H), 7.34‑7.28 (m, 5H, Ar‑H), 7.27‑7.17 (m, 13H, Ar‑H), 7.13 (s, 1H, Ar‑H), 7.06 (s, 1H, Ar‑H), 4.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H, HGlu), 4.76‑4.62 (m, 3H, ‑CH2Ph), 4.65‑4.54 (m, 5H, ‑CH2Ph), 3.79‑3.70 (m, 3H, HGlu), 3.64‑3.58 (m, 3H, HGlu). [0061] 实施例13，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的合成实验： [0062] （1）将化合物Ⅳ20 g溶于100 mL乙腈搅拌，加入三乙胺5 mL二硫化碳2.5 mL，上述混合物在0℃反应2小时，随后加入7.5g对甲苯磺酰氯，在0℃反应0.5小时；过滤，减压蒸出 溶剂。剩余物用乙醇重结晶，过滤，干燥得17g白色固体，即为2‑脱氧‑2‑异硫氰酸酯‑1,3,4, ‑1 6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖，产率85%，mp. 56‑57℃，IR (KBr) v/cm : 3433, 3030, 1 2873, 2078, 1454, 1359, 1313, 1068；H NMR(400 MHz, DMSO), δ: 7.45 ‑ 7.25 (m, 18H), 7.24 ‑ 7.17 (dd, J = 7.3, 1.9 Hz, 2H), 4.81 (dd, J = 16.7, 9.8 Hz, 4H), 4.73 ‑ 4.62 (m, 2H), 4.61 ‑ 4.48 (m, 3H), 3.95 ‑ 3.87 (m, 2H), 3.67 (ddd, J= 14.3, 11.7, 6.9 Hz, 3H), 3.54(dd, J=11.7, 6.9 Hz, 1H)。 [0063] （2）将化合物Ⅴ10g溶于50mL二氯甲烷中搅拌，反应液于30℃通入氨气，反应0.5小时得化合物Ⅵ；将Ⅵ与6‑甲氧基香豆酮反应得到VII；反应以乙醇为溶剂，反应温度为20℃， 反应时间为0.8小时，反应液减压蒸馏，乙醇重结晶，干燥，得到最终产物VII，即N‑(1,3,4, 6‑四‑O‑苄基‑β‑D‑吡喃葡萄糖‑2‑基)‑4‑(6‑甲氧基香豆酮‑2‑基)‑1,3‑噻唑‑2‑胺，产率‑1 85%。mp. 118‑120℃，IR (KBr) v/cm : 3432, 3029, 2863, 1622, 1549, 1491, 1070, 1 907；H NMR(500 MHz, DMSO),δ: 8.13 (d, J = 9.0 Hz, 1H, N‑H), 7.50 (d, J = 8.5 Hz, 1H, Ar‑H), 7.40‑7.35 (m, 4H, Ar‑H), 7.34‑7.28 (m, 4H, Ar‑H), 7.27‑7.15 (m, 13H, Ar‑H), 6.99 (s, 1H, Ar‑H), 6.96 (s, 1H, Ar‑H), 6.90‑6.86 (m, 1H, Ar‑ H), 4.84 (d, J = 12.5 Hz, 1H, HGlu), 4.77‑4.69 (m, 4H, ‑CH2Ph), 4.64‑4.53 (m, 4H, ‑CH2Ph), 3.82 (s, 3H, ‑OCH3), 3.79‑3.69 (m, 3H, HGlu), 3.64‑3.57 (m, 3H, HGlu). [0064] 实施例14，一种如实施例1所述的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物的合成方法实验： [0065] （1）实验方法参照实施例12‑13； [0066] （2）制备化合物VII的反应条件、产物收率和取代基结构如下表所示： [0067] [0068] （3）对制得的化合物进行乙酰胆碱胆碱酯酶抑制实验： [0069] 采用碘化乙酰胆碱(ATCI)为底物，二硫硝基苯甲酸(DTNB)为显色剂，在96孔板上测定样品对AChE的抑制活性。在96孔板中加入样品10 μL(甲醇溶解)，AChE酶液20 μL，使用 Synergy HT全自动酶标仪，在410 nm波长下，读取每孔光密度OD值(样品本底OD值)，25 ℃ 保温20 min后，加入底物与显色剂以及磷酸缓冲液至总体积为200 μL，底物与显色剂终浓 度分别为0.5 μmol/L和0.25 mmol/L，20 ℃保温20 min后，读取每孔的OD值，并记录数据。 用如下公式来计算酶活性： [0070] 抑制率（%）=[(B‑S) / B] ×100%； [0071] 其中B为加空白甲醇时的吸光度变化值，S为样品的吸光度变化值。测定5 个浓度的样品，绘制剂量‑抑制率曲线，计算其IC50 值。每个样品重复测定三次，结果用平均值±标 准偏差表示。 [0072] 结果测得合成的目标化合物氨糖噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作用，其中产物c具有最佳活性，其IC50 = 2.93 ± 0.26μM，比治疗轻到中度阿尔茨海默 病的利凡斯的明的活性要好，各产物活性如下表所示： [0073] [0074] 综上可知，本发明采用操作简单安全、适用范围广的方法合成出含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物，且此方法后处理简便、收率高，是一种快速高效的合成方法；同时 合成出的含氨基葡萄糖分子的香豆酮噻唑衍生物对乙酰胆碱酯酶均有不同程度的抑制作 用，因而此类结构化合物可在制备抗乙酰胆碱酯酶药物方面具有广阔的应用前景，可以用 来制备治疗或者预防阿尔茨海默病的药物。 |
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